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Neuroimagen y Biomarcadores

Máster de Neuropsicología – UCM Martes, 17 de enero 2017

Ángel Martín Montes Facultativo Especialista Neurología Unidad de Trastornos Cognitivos y del Comportamiento Hospital Universitario La Paz

El término DEMENCIA hace referencia a un concepto exclusivamente clínico:

Auguste D. Primer caso descrito por Alois Alzheimer en 1910

ENFERMEDADES DEGENERATIVAS: E. Alzheimer, E. Parkinson, D. Frontotemporal, …

Criterios DSM-IV

“Trastorno cognitivo con repercusión en el funcionamiento social, laboral o cotidiano del individuo” INFECCIONES Y DAÑO CEREBRAL: OTRAS E. Traumatismos, ictus, NEUROLÓGICAS: encefalopatías, … sífilis, VIH, encefalitis, escl. Múltiple,…

ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS

DSM-V (2013) – TRASTORNO NEUROCOGNITIVO

TRASTORNO NEUROCOGNITIVO MENOR (DETERIORO COGNITIVO LEVE)

TRASTORNO NEUROCOGNITIVO MAYOR (DEMENCIA)

Cognición normal

Deterioro cognitivo Demencia ligero Modificado de Jack CR. Lancet Neurol

Enfermedades neurodegenerativas de etiología desconocida caracterizadas por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas asociado a otros síntomas y signos neurológicos

Cognición normal

Deterioro cognitivo Demencia ligero Modificado de Jack CR. Lancet Neurol



Enfermedades caracterizadas por el depósito progresivo de proteínas en neuronas, células gliales o espacio extracelular.



Diagnóstico definitivo – Estudio histológico del cerebro postmortem



Diagnóstico “posible/probable” – síntomas clínicos con apoyo de pruebas de Neuroimagen y Biomarcadores

Amplio espectro de síntomas y signos neurológicos

Trastornos sueño

Parkinsonismo

Alucinaciones Desorientación

Delirios

Depresión / apatía

Alteración Memoria

Epilepsia

Agitación / agresividad

Falta de atención

Desinhibición Dism. Fluencia

Anomia Agramatismo

Elevada superposición clínica y anatomo-patológica, sobre todo en fases avanzadas E.cuerpos de Lewy/ demencia EP

Alfa-sinucleinopatías Trastornos sueño

Parkinsonismo

Alucinaciones Desorientación

Delirios

Depresión / apatía

Alteración Memoria

Epilepsia

Agitación / agresividad

Falta de atención Desinhibición Dism. Fluencia

Anomia Agramatismo

Diagnóstico clínico: anamnesis, exploración y evaluación neuropsicológica

-Hasta un 14-20 % de errores diagnósticos (en su mayoría, falsos positivos para demencias degenerativas primarias) con los criterios clínicos clásicos de Demencia, incluso en centros con experiencia: - Implicaciones personales y familiares - Implicaciones médico-legales (procesos de incapacitación, conducción de vehículos, etc). - Implicaciones socio-sanitarias (gasto de recursos, empleo de fármacos no indicados (anticolinesterásicos, memantina, …), .. 19 % de los pacientes que estaban tomando fármacos para EA no tenían un deterioro cognitivo de causa degenerativa tras 8 años de seguimiento

- Desarrollo de biomarcadores para aumentar la sensibilidad del diagnóstico clínico y aproximarnos al diagnóstico molecular del proceso degenerativo. -Biomarcador: Característica biológica medible de la actividad normal o patológica del cerebro, que pueda emplearse para diagnosticar el riesgo, gravedad o progresión de la enfermedad, además de ser útil para monitorizar la respuesta a medidas terapéuticas. - Neuroimagen: TC, RM, SPECT, PET-FDG, PET-Amiloide, RM funcional - Líquido cefalorraquídeo: beta-amiloide, proteína TAU, proteína básica de mielina, neurofilamentos, alfa-sinucleína, … - Genéticos: polimorfismos (apoE4), mutaciones (APP, presenilina 1, presenilina 2, …). - Neurofisiológicos: electroencefalograma, magnetoencefalografía, …

En el momento actual, no son imprescindibles para el diagnóstico, pero…

Mejor caracterización de pacientes con síntomas leves

Útil en pacientes con síntomas poco específicos o dudosos

Progresión a demencia Empeoramiento precoz Selección de pacientes para ensayos farmacológicos Monitorización biológica de nuevos fármacos

NEUROIMAGEN EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS DEMENCIAS

Motivo de consulta: alteraciones cognitivas Hª clínica con informador/exploración neurológica/test de “screening” (MMSE/MoCa) Sospecha de deterioro cognitivo

si

no

Valoración Neuropsicológica/ Exploraciones complementarias

No deterioro o mínimo del anciano

Repercusión funcional

Si: demencia

NO: DCL

Revaluación



Estudio de laboratorio- análisis:  Hemograma

 Bioquímica  Vitamina B12, ácido fólico  Hormonas tiroideas

 Serologías: sífilis, VIH



Prueba de Neuroimagen estructural: TC o RM

TAC (Tomografía axial computerizada)

• • • •

Emplea radiaciones ionizantes (rayos X). Exploración breve (5 min) “Tubo abierto” Imagen de peor definición

RM (Resonancia Magnética)

• • • •

Emplea campos magnéticos. Exploración más prolongada (20-45 min) “Tubo cerrado” Mayor definición en la imagen, mejor valoración de lesiones pequeñas.



Excluir causas secundarias o potencialmente tratables: tumores, lesiones vasculares, hidrocefalia, encefalitis, …



Neuroimagen estructural como biomarcador:  Valorar el patrón de atrofia.  Co-existencia de lesiones vasculares.

TAC (Tomografía axial computerizada)

• Emplea radiaciones ionizantes (rayos X). • Exploración breve (5 min) • “Tubo abierto” • Imagen de peor definición

TC ANCIANO NORMAL

TC ANCIANO EA

Meningioma Frontal

Fístula dural

Infartos talámicos

Infarto estratégico



Permite la exclusión de lesiones estructurales  Vasculares (Demencia Vascular)

▪ Isquemias ▪ Hemorragias  Tumorales / Hidrocefalia / Hematoma subdural  Otras 

Escasa especificidad en enf. degenerativas  Normal en casos incipientes de demencia degenerativa  Atrofia cortical en casos avanzados (~ envejecimiento)  Atrofia focal en otras Demencias degenerativas 1as



Útil para dd demencias 2ªs



Escasa sensibilidad para dd demencias degenerativas 1ªs



Escasa sensibilidad para detección precoz de EA



Disponible y asequible

Primer Nivel Diagnóstico

RM (Resonancia Magnética)

• • • •

Emplea campos magnéticos. Exploración más prolongada (20-45 min) “Tubo cerrado” Mayor definición en la imagen, mejor valoración de lesiones pequeñas.

CORONAL

AXIAL / HORIZONTAL

SAGITAL



RM Estructural - SECUENCIAS:  Secuencias T1 y T2  FLAIR (Fluid attenuated inversion recovery)

 SE (Spin-Eco); Fast SE o turbo SE  DWI (Difusión)  GE (eco-gradiente)



Mayor diferenciación sustancia gris/blanca (atrofia)



Mayor capacidad para detectar hiperintensidades de sustancia blanca (HSB)



Permite valorar mejor el grado de atrofia cerebral o la presencia de atrofias focales.



RM: ventajas



 Menos accesible  Movimiento  Metales…

 No invasiva  Mayor calidad de imagen

 Más información



TAC: ventajas  No contraindicaciones  Menor coste

 Rapidez

RM: desventajas



TAC: desventajas  Radiación  Axial…  Menor contraste

TUMOR CEREBRAL

ENCEFALITIS

HIDROCEFALIA

INFARTO CEREBRAL



Demencias degenerativas – depósito de proteínas – daño neuronal – muerte neuronal – atrofia (pérdida de volumen)



La RM cerebral estructural va a permitir valorar la existencia de atrofia cerebral (biomarcador) y su patrón de distribución (generalizada, focal, cortical, subcortical, …).



La atrofia cerebral difusa es un fenómeno esperable en el envejecimiento cerebral y no necesariamente se relaciona con la presencia de síntomas cognitivos.



Atrofia cerebral (FLAIR): ampliación de surcos, disminución del espesor de SG, menor volumen de SB, aumento de tamaño de ventrículos y espacio subaracnoideo. Técnicas volumétricas

 

Escala GCA (atrofia cortical global)

Atrofia cerebral difusa como consecuencia del envejecimiento en individuos sanos sin deterioro cognitivo

29 años

54 años

81 años



En algunas demencias degenerativas, el patrón de atrofia observado en las pruebas de imagen nos puede apoyar el diagnóstico clínico  Enfermedad de Alzheimer  Demencia frontotemporal



Atrofia cerebral generalizada, de predominio en lóbulo temporal medial – hipocampo

Serial coronal MRI: individual with initially mild AD

time 0

18 months

Dementia Research Group, Queen Square, London (UK)

36 months

AD-Control •Se: 70-100% •Sp: 76-96% AD-Other •Se: 79-100% •Sp: 69-96%



Microhemorragias:

Secuencias eco-gradiente o susceptibilidad magnética 

Asociación con angiopatía amiloide y EA – depósitos de amiloide en la pared de los vasos sanguíneos 

  

Presencia de lesiones de sustancia blanca (leucoaraiosis) – afectación de pequeño vaso (daño vascular). Frecuentemente se asocia daño vascular a E. Alzheimer. Demencias mixtas: vascular y degenerativa.



Permite descartar la presencia de causas secundarias: tumores, hidrocefalia, infartos cerebrales, etc.



RM como biomarcador:  La presencia de atrofia hipocampal apoya el

diagnóstico de E. Alzheimer.  La atrofia no se correlaciona con el grado de deterioro cognitivo inicialmente (otros factores implicados: reserva cognitiva, daño vascular asociado, etc).  La atrofia hipocampal progresa con la enfermedad.  Permite valorar la co-existencia de daño vascular.

   

 



Leucoaraiosis: Escala de Fazekas (FLAIR o T2) 0: Normal o lesión puntiforme única 1: Múltiples lesiones puntiformes 2: Confluencia de las lesiones 3: Lesiones extensas, confluentes Grado 1, normal en edad avanzada



Infartos en localizaciones estratégicas:



Demencia Frontotemporal / Degeneración lobar frontotemporal  Grupo de enfermedades degenerativas

clínicamente heterogéneo

 Depósito de proteínas en neuronas y células

gliales (TAU, TDP-43, ubiquitina, …).

 Varios síndromes clínicos, en ocasiones

superpuestos: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪

Demencia Frontotemporal variante conductual Demencia Frontotemporal variante semántica Afasia primaria progresiva no fluente Parálisis supranuclear progresiva Síndrome corticobasal Demencia frontotemporal asociada a ELA.



Demencia frontotemporal (DFT)- variante conductual – Atrofia frontal: 

Alteraciones de comportamiento: ▪ ▪ ▪ ▪





Disfunción ejecutiva – corteza dorsolateral

DFT variante semántica – atrofia de polo temporal anterior y corteza temporal lateral 



Pérdida de empatía – lóbulo frontal y corteza insular Desinhibición – corteza orbitofrontal. Conductas compulsivas – corteza orbitofrontal, lóbulo insular. Apatía – cíngulo anterior (lóbulo frontal medial).

Disminución de fluidez verbal semántica – Corteza temporal lateral

DFT (Afasia primaria progresiva no fluente) – atrofia de corteza perirrolándica y perisilviana izquierda: 

Disminución de fluencia verbal fonológica y agramatismos – Corteza perirrolándica, área de broca.



Caídas frecuentes



Limitación de los movimientos oculares.



Parkinsonismo



Alteración en funciones ejecutivas y lenguaje



Alteraciones de comportamiento.



Parkinsonismo asimétrico



Fenómeno de “mano alien”



Apraxia, alteración de funciones ejecutivas, alteración del lenguaje.



Atrofia asimétrica



Hallazgos inespecíficos:  Atrofia cortical y subcortical difusas.



Frecuente asociación también con lesiones vasculares: afectación de pequeño vaso





RM estructural

DIAGNÓSTICO CLÍNICO HABITUAL

RM funcional  RM con espectroscopia  RM funcional-conectividad

 Tractografía.

INVESTIGACIÓN

Aplicación de pulsos de radiofrecuencia en RM  obtención espectro de las frecuencias (descomposición de ondas sencillas agrupadas por frecuencias)  Espectro  compuesto de múltiples picos ordenados por sus frecuencias  El “área bajo pico” se caracteriza por su altura y por su localización en el espectro  Los picos + importantes son: NAA, Cr, Cho, mI  Ofrece información relevante en 

 Demencias  Tumores  Hipocampo en epilepsia lóbulo temporal



Requiere personal y equipamiento muy específicos y con controles de calidad muy estrictos.

Supresión del pico del agua





Estudio no invasivo del metabolismo cerebral Permite detectar sustancias clave (marcadores metabólicos)  NAA, Cre/Pcre, compuestos de colina, myo-Inositol NAA

Cre

MI Cho



N-Acetilaspartato  marcador neuronal



Creatina/Phosphocreatina  metabolismo global



Cholina - containing compounds  recambio de membranas



Myo-Inositol  marcador glial



El índice de atrofia es un marcador de progresión



El NAA se correlaciona con las escalas clínicas tanto en demencias como en controles



El NAA es un potencial marcador de progresión

    

Perfil metabólico: información complementaria Imprescindible control de calidad Posible diagnóstico precoz Marcador de progresión Se necesita:  Experiencia clínica  Confirmar valores en cada unidad. Uniformidad

 Cuantificación vs “ratios”...



Funcionamiento “en red” del cerebro.



Permite valorar la activación de distintas regiones cerebrales ante determinados estímulos.



“Resting state” – red neuronal por defecto (en reposo

GRUPO CONTROL

E. ALZHEIMER

A. DCL sin conversión a Demencia. B. DCL con evolución a Demencia.



Permite valorar la integridad de los tractos de sustancia blanca



Aplicación y desarrollo en otras patologías neurológicas: esclerosis múltiple



Investigación en demencias degenerativas y daño cerebral.

Motivo de consulta: alteraciones cognitivas Hª clínica con informador/exploración neurológica/test de “screening” (MMSE/MoCa) Sospecha de deterioro cognitivo

si

no

Valoración Neuropsicológica/ Exploraciones complementarias

No deterioro o mínimo del anciano

Repercusión funcional

Si: demencia

NO: DCL

Revaluación

 

Estudio de laboratorio – análisis Neuroimagen estructural (TC y RM)  Descartar causas secundarias.  RM cerebral permite apoyar el diagnóstico de algunas

demencias degenerativas

DIAGNÓSTICO (70 %)



Diagnóstico diferencial (pese a la anamnesis, exploración, evaluación neuropsicológica y prueba de imagen existen dudas sobre el diagnóstico):  PET-FDG, SPECT cerebral  PET-amiloide

 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ▪ Normal envejecimiento ▪ Síndromes depresivos ▪ Cuadros neuropsiquiátricos

 DIAGNÓSTICO  Fases iniciales, DCL

 D.D tipos de demencia Desde que se detectan los primeras alteraciones funcionales hasta que aparecen los hallazgos clínicos pueden pasar entre 5 y 10 años

• • • • •

S = SINGLE Único P = PHOTON Fotón E = EMISSION Emisión C = COMPUTED Computarizada T = TOMOGRAPHY Tomografía

OBTENCION IMAGEN SPECT Impulso eléctrico Coordenadas X, Y Z

Radiofarmaco 99m Tc-HMPAO

133Xe

  123I-IMP  99mTc-HMPAO  99mTc-ECD

SPECT NORMAL

Dopaminérgicos postsinápticos: D2; D1

recaptación presináptica

(IBZM-DAT SCAN) Colinérgicos-muscarínicos Serotoninérgicos

Opiáceos Benzodiacepínicos



Valora perfusión cerebral. Patrón más frecuente  Hipocaptación temporal y parietal

 Bilateral y simétrica



Menor deterioro cognitivo  afectación unilateral



Mayor deterioro cognitivo  afectación bilateral y occipital

PROBABILIDAD DE DEMENCIA TIPO ALZHEIMER EN FUNCIÓN DE LOS HALLAZGOS DEL SPECT       

Normal ..................................... 19 % Defecto bilateral TP ................ ..82 % Defecto bilateral TP y otros .... 77 % Defecto unilateral TP............... 57 % Defecto frontal ..................... 42 % Defectos pequeños múltiples.. 0 % Otros ................................. 18 %

P E T

Emisión y proceso de aniquilición del positón

Positrones Emisión

Tomografía

Tomografía por Emisión de Positrones (PET)

Elemento diana

Isótopo radiactivo F-18

Acelerador neutrones

Imagen PET

Síntesis de FDG –F-18

Cámara PET Imagen PET



Valora metabolismo cerebral. Patrón más frecuente  Hipometabolismo temporal y parietal

SPECT Isótopos emisores de radiación   99mTc-HMPAO

PET Isótopos emisores de positrones  18F-fluordexoxigucosa

(FDG)

DIFERENCIAS ENTRE SPECT Y PET SPECT

PET

Gammacámara

Cámara PET

SPECT  Isótopo disponible  Menor coste  Imágenes baja resolución (5-8 mm)

PET Precisa ciclotrón Mayor coste Imágenes alta resolución (3-5 mm)  Detección precoz E.A   

En DETERIORO COGNITIVO LEVE

Sensibilidad Especificidad PET-FDG SPECT

93 %

74 %

78 %

71%

Johnson y cols. Neurology 1998; 50:1563 Silverman y cols. J. Nucl. Med. 1999; 40:5



Demencia Cuerpos de Lewy:



Degeneración FrontoTemporal:



Comportamental: polo temporal anterior izquierdo



APP no fluente: opérculo frontal izquierdo, AMS, ínsula



APP semántica: lóbulo temporal



Demencia vascular:



Defectos focales, patrón parcheado



Características moleculares de la enfermedad de Alzheimer:  Depósitos de beta-amiloide –

Placas seniles  Depósitos de proteína TAU hiperfosforilada – Ovillos neurofibrilares 

El PET nos permite usar trazadores que se fijan de forma específica a las placas amiloides

PET-PIB  Emplea el denominado Pittsburgh Compound B (11C-PIB).  Trazador que se une in vivo a las placas que contienen beta-amiloide.  Técnica de elevado coste económico (vida media del PIB muy corta). Amyloid plaques

Pittsburgh Compound B (PIB)

Rabinovici and Jagust

-Disponible en algunos centros. -Aplicación clínica reducida. -Elevado coste. -Empleo en investigación: selección de pacientes para ensayos clínicos y

valoración de respuesta biológica al tratamiento.

S 88% (84−91); E 85% (81−88)



Recomendaciones PET-Amiloide:

-

Demencia de inicio precoz (