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NEUROIMAGEN en

PSIQUIATRIA

Técnicas de Neuroimagen e Indicaciones Clínicas en Trastornos Mentales Frecuentes Compilada

John Elber Tafur C

Versión Compilada By

John Elber Tafur C. NEUROHEALTH Neurociencias Aplicadas Lima – Perú

2014

Copyright © La presente publicación posee reservados todos los derechos. Quedan rigurosamente establecidos, los derechos de reproducción sin la autorización escrita de los titulares del “Copyright”.

El uso de los conceptos vertidos en la presente publicación electrónica requiere un adecuado entrenamiento, está reservado a Profesionales de la Salud Mental. Por lo tanto su lectura requiere una formación especializada para su correcta interpretación y aplicación.

El uso de la presente publicación para usos no académicos es ilegal

Neuroimagen en Psiquiatría Dr. Miguel Bernardo Arroyo Consultor Senior Servicio de Psiquiatría. Profesor Titular de Psiquiatría. Director del Programa Esquizofrenia Clínic (PEC). Hospital Clínic Universitari. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM. Presidente electo de la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica (SEPB)

Dr. Eduard Parellada Arrolyo Consultor Servicio de Psiquiatría. Programa Esquizofrenia Clínic (PEC), Hospital Clínic Universitari. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM. Servicio de Psiquiatría. Servicio de Medicina Nuclear. Servicio de Radiodiagnóstico

Dra. Núria Pujol Grup Esquizofrenia Clínic. IDIBAPS. Hospital Clínic de Barcelona. CIBERSAM.Servicio de Psiquiatría. Servicio de Medicina Nuclear. Servicio de Radiodiagnóstico

El principal objetivo de este curso es proporcionar a los Psiquiatras y profesionales relacionados a la Salud Mental un conocimiento detallado sobre las bases anatomofuncionales de los trastornos mentales. Más que en un dominio minucioso de la estructura del sistema nervioso patológico, se insiste en conocimientos que puedan facilitar la labor clínica, además de ofrecer una introducción a las técnicas y los diseños experimentales de neuroimagen que se utilizan en la investigación en psiquiatría y neurociencia cognitiva.

Objetivos •Ofrecer las bases teóricas de cada una de las técnicas de neuroimagen estructural y funcional, así como las ventajas y limitaciones de cada una de las mismas según la patología de estudio. •Brindar los conocimientos actualizados sobre los abordajes actuales de neuroimágenes para el estudio de procesos mórbidos subyacentes a los trastornos mentales, así como sus potenciales aplicaciones clínicas (detección precoz, diagnóstico, seguimiento, respuesta a tratamientos). •Desarrollar de una manera sistemática una formación fundamental en Neurociencias, dando a conocer las aportaciones prácticas de éstas a la psiquiatría. •Ofrecer los principios y conceptos esenciales que rigen el estudio científico de las imágenes cerebrales para poder interpretar mejor los datos obtenidos.

Dr. Miquel Bernardo Arroyo (Director) Consultor Senior Servicio de Psiquiatría. Profesor Titular de Psiquiatría. Director del Programa Esquizofrenia Clínic (PEC). Hospital Clínic Universitari. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. IBERSAM Presidente electo de la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica (SEPB)

Metodología del curso El curso está compuesto por tres módulos lectivos, que abordan diversos temas que pretenden cubrir el abanico de la formación en la interpretación de la neuroimagen en psiquiatría a partir de los principales objetivos expuestos. De esta forma, los objetivos del curso plantean las bases teóricas de cada una de las técnicas de neuroimagen estructural y funcional, así como las ventajas y limitaciones de cada una de las mismas según la patología de estudio; brindan los conocimientos actualizados sobre los abordajes actuales de neuroimágenes para el estudio de procesos mórbidos subyacentes a los trastornos mentales, así como sus potenciales aplicaciones clínicas (detección precoz, diagnóstico, seguimiento, respuesta a tratamientos) y desarrollan de una manera sistemática una formación fundamental en neurociencias, dando a conocer las aportaciones prácticas de las neurociencias a la psiquiatría. Bajo estas premisas teóricas, posteriormente en cada módulo se entra de una forma práctica en determinadas patologías importantes dentro de la psiquiatría, como puede ser la esquizofrenia y el trastorno bipolar, depresión mayor, trastorno de ansiedad o trastorno por déficit de atención con hiperactividad, entre otras. Los módulos alternan, por consiguiente, toda la información teórica sobre el tema con la exposición gráfica, mediante tablas y gráficos, y abundante iconografía de los aspectos más importantes a tener en cuenta en cada tema y patología, que además se resumen en una serie de puntos clave. Además, la propia evaluación en este curso pretende ser un elemento docente más. Aunque cada módulo lectivo, publicado en PDF acentúa los aspectos teóricos, también se han abordado las principales técnicas para poder proporcionar los principales conocimientos prácticos en el tema. De esta forma, como se ha indicado asimismo entre los objetivos, a nivel de habilidades se pretende que el estudio de cada una de las imágenes incorporadas sirva a su vez para aprender a interpretarlas. Además, uno de los aspectos que se pretende fomentar es el papel de tutores de los docentes del foro que se abrirá expresamente en la web del curso. Conscientes sus responsables de que se trata de una materia no demasiado trabajada en el tema de la formación sanitaria continuada, animamos a participar en el foro para crear un hilo de comunicación e intercambio de información entre los propios alumnos y éstos que favorezca el estudio de la materia. Como se ha indicado, en cada módulo se podrá encontrar la evaluación del mismo. Será necesario aprobar la evaluación de cada uno de los módulos para aprobar el curso y obtener la certificacion. Acreditación del curso Curso acreditado con 5,4 créditos por el Consell Català de Formació Continuada de les Professions Sanitàries-Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud.

MÓDULO 1

PRINCIPIOS

BÁSICOS

DE

LAS

TÉCNICAS

DE

NEUROIMAGEN

E

INDICACIONES CLÍNICAS EN PSIQUIATRÍA Eduard Parellada1, Francisco Lomeña2, Nuria Bargalló3, Miquel Bernardo1 Grup Esquizofrènia Clínic. IDIBAPS. Hospital Clínic de Barcelona. CIBERSAM. Psiquiatría. 2Servicio de Medicina Nuclear. 3Servicio de Radiodiagnóstico

1

Servicio de

Temario ◗ Introducción ◗ Tomografía computarizada ◗ Resonancia magnética (RM, RM-E, DTI, RM-f) ◗ Indicaciones clínicas de la tomografía computarizada y la resonancia magnética en psiquiatría ◗ Neuroimagen funcional isotópica ◗ Indicaciones clínicas de la SPECT y la PET en psiquiatría ◗ Conclusiones ◗ Bibliografía ◗ Evaluación

MÓDULO 2

NEUROIMAGEN DE LA ESQUIZOFRENIA Y EL TRASTORNO BIPOLAR Núria Pujol, Miquel Bernardo Grup Esquizofrènia Clínic. Hospital Clínic de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM Temario ◗ Introducción a la neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar ◗ Esquizofrenia Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Progresión de las alteraciones anatomo-funcionales en la esquizofrenia Bases anatomo-funcionales de la predicción de respuesta a tratamientos ◗ Trastorno bipolar Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Bases anatomo-funcionales de la predicción de respuesta a tratamientos Diferencias anatomo-funcionales entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar ◗ Conclusiones ◗ Bibliografía

MÓDULO 3 NEUROIMAGEN DE TRASTORNOS MENTALES FRECUENTES Núria Pujol, Miquel Bernardo Grup Esquizofrènia Clínic. Hospital Clínic de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM Temario ◗ Introducción ◗ Neuroimagen en Trastorno depresivo mayor Alteraciones estructurales Alteraciones funcionales Bases anatomo-funcionales de la predicción de respuesta a tratamientos ◗ Neuroimagen en Trastornos por ansiedad ◗ Neuroimagen en Trastorno obsesivo-compulsivo ◗ Neuroimagen en Trastorno por estrés postraumático ◗ Neuroimagen en Fobia social ◗ Neuroimagen en Trastorno de angustia sin agorafobia ◗ Neuroimagen en Trastorno de ansiedad generalizada ◗ Neuroimagen en Trastornos de personalidad Psicopatía y trastorno antisocial de la personalidad Trastorno límite de la personalidad Trastorno esquizotípico de la personalidad ◗ Neuroimagen en Trastornos adictivos ◗ Bibliografía ◗ Respuestas de los módulos

Módulo

1 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LAS TÉCNICAS DE NEUROIMAGEN E INDICACIONES CLÍNICAS EN PSIQUIATRÍA

CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA M Ó D U L O

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Principios básicos de las técnicas de neuroimagen e indicaciones clínicas en psiquiatría Eduard Parellada1, Francisco Lomeña2, Nuria Bargalló3, Miquel Bernardo1 Grup Esquizofrènia Clínic. IDIBAPS. Hospital Clínic de Barcelona. CIBERSAM. 1 Servicio de Psiquiatría. 2Servicio de Medicina Nuclear. 3Servicio de Radiodiagnóstico

Temario ◗ Introducción ◗ Tomografía computarizada ◗ Resonancia magnética (RM, RM-E, DTI, RM-f) ◗ Indicaciones clínicas de la tomografía computarizada y la resonancia magnética en psiquiatría ◗ Neuroimagen funcional isotópica ◗ Indicaciones clínicas de la SPECT y la PET en psiquiatría ◗ Conclusiones ◗ Bibliografía

Introducción C UR SO D E F OR M A C I ÓN C ONTI NUA D A

Neuroimagen en psiquiatría Director

Dr. Miquel Bernardo Arroyo Consultor Senior Servicio de Psiquiatría. Profesor Titular de Psiquiatría. Director del Programa Esquizofrenia Clínic (PEC). Hospital Clínic Universitari. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM

1. Neuroimagen fundamental para psiquiatras 2. Neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar 3. Neuroimagen de trastornos mentales frecuentes © 2012 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

La neuroimagen constituye una de las áreas de mayor innovación en biomedicina y ha experimentado un gran progreso con la aparición de nueva instrumentación y de nuevos conceptos en genética y biología molecular. Las distintas técnicas de neuroimagen ofrecen, in vivo, información estructural y funcional del sistema nervioso central (SNC) intracraneal. Las técnicas funcionales obtienen imágenes representativas de mecanismos bioquímicos, biológicos y/o fisiológicos del SNC, mientras que las estructurales permiten la visualización directa de las estructuras anatómicas que lo conforman. Por otro lado, la neuroimagen funcional está contribuyendo a la investigación y desarrollo de nuevos psicofármacos. Aunque los continuos progresos en las técnicas de neuroimagen han contribuido de una forma esencial al conocimiento psiquiátrico general, las indicaciones clínicas de estas técnicas en los trastornos psiquiátricos primarios continúan siendo limitadas. No obstante, algunas técnicas de neuroimagen estructural son fundamentales para descartar posibles causas médicas subyacentes a síntomas psiquiátricos. El objetivo de este módulo es exponer los principios básicos de las diversas técnicas de neuroimagen existentes y sus indicaciones generales en la práctica clínica. La revisión exhaustiva de la ingente literatura acerca de los hallazgos descritos en relación con estas técnicas de neuroimagen en

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la investigación de los distintos trastornos psiquiátricos queda fuera del marco de este primer módulo, y se irá presentando en los correspondientes módulos dedicados a la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros trastornos psiquiátricos (trastornos afectivos unipolares, trastorno obsesivocompulsivo, abuso de sustancias, etc.). Según la información que aportan, las técnicas de neuroimagen han sido subdivididas clásicamente en dos grandes grupos: las llamadas técnicas estructurales y las funcionales. Entre las primeras figuran la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), y entre las segundas la tomografía por emisión de positrones o PET (positron emission tomography) y la tomografía computarizada por emisión de fotón simple o SPECT (single photon emission computed tomography). Como veremos más adelante, algunas modalidades de RM también proporcionan datos sobre funcionalismo, como la RM funcional (RM-f) o la espectroscopia por RM (RM-E).

Tomografía computarizada La TC es una técnica de imagen basada en los rayos X (Rx). Un haz de Rx colimado atraviesa al paciente mientras todo el sistema realiza un movimiento circular. Se calcula el haz de Rx atenuado restante y, a diferencia de una radiografía convencional, donde se revela fotográficamente la penetración de los Rx en los tejidos, en la TC, los valores se envían a un ordenador. Éste analiza la señal recibida por el detector, reconstruye la imagen y la muestra en un monitor. Así pues, la diferencia mayor respecto a la placa radiográfica convencional es que la TC, al realizar el movimiento circular durante la adquisición de los Rx, obtiene una información bidimensional. Antes, a la TC se la denominaba TAC o tomografía axial computarizada, ya que casi siempre se obtienen cortes en el plano axial; sin embargo, dependiendo de la colocación del paciente, a veces se pueden obtener cortes coronales. Un aparato o escáner de TC está compuesto por un tubo de Rx, por detectores de los haces de Rx atenuados después de la exposición y por ordenadores que reconstruyen las imágenes a través de algoritmos de reconstrucción (figura 1).

Figura 1. Sala de exploración de TC. El «gantry» o anillo es donde están los tubos de Rx que se mueven juntamente con la mesa durante la exploración

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Desde que en 1972 Hounsfield desarrolló la primera TC hasta la actualidad, estos aparatos han experimentado una evolución tecnológica espectacular, siempre encaminada a mejorar el tiempo de adquisición y la calidad de las imágenes obtenidas. Las TC de primera generación tenían un tubo de Rx y un único detector que recorrían en zonas opuestas, y posteriormente calculaban la información obtenida; se requerían alrededor de 4-5 minutos para realizar un barrido de cortes. En cambio, los escáneres de última generación cuentan con una o varias coronas de detectores fijos por donde rota el tubo, y tienen unos tiempos de barrido inferiores a 3 segundos. Debido a esta rotación del tubo en relación con la corona de detectores, las TC de última generación también se denominan helicoidales. En la actualidad, no es infrecuente trabajar con aparatos de 32 o 64 coronas de detectores, y se están introduciendo en el mercado aparatos de doble tubo que permiten obtener información muy detallada de estructuras muy pequeñas, como las arterias coronarias. El mayor inconveniente de la TC es, sin duda, la dosis de Rx que recibe el paciente. Por eso, hoy en día se está trabajando en detectores que necesiten menor cantidad de Rx para obtener la misma información. A modo de ejemplo, cabe señalar que en un estudio cerebral la dosis de radiación efectiva es de alrededor de 1-2 mSv, casi la misma que recibe una persona como radiación de fondo (proveniente de fuentes naturales) en 4-8 meses (http://www.radiologyinfo.org). También es importante conocer las contraindicaciones de esta técnica. En el primer trimestre del embarazo, la TC está contraindicada. Únicamente con el consentimiento informado de la paciente y adoptando las máximas protecciones para la radiación puede utilizarse esta técnica durante el embarazo, y en situaciones excepcionales. Durante la realización de la TC, en ocasiones se administra un contraste intravenoso para estudiar mejor estructuras vasculares y lesiones parenquimatosas, ya que si existe una rotura de la barrera hematoencefálica el contraste administrado pasa al tejido cerebral. El contraste que se utiliza es un contraste yodado, por lo que está completamente contraindicado en pacientes alérgicos al yodo; también hay que administrarlo con cautela en los pacientes con insuficiencia renal leve, y está contraindicado en los casos de insuficiencia renal severa. En la tabla 1 se enumeran las ventajas y los riesgos de la TC.

Tabla 1. Ventajas e inconvenientes de la tomografía computarizada Ventajas

Inconvenientes

• Técnica muy accesible • Rapidez de adquisición • Es de elección para valorar el hueso o las calcificaciones • Tiene alta resolución espacial (tomografía computarizada helicoidal) • Permite realizar estudios angiográficos no invasivos • No genera claustrofobia (anillo)

• Utiliza radiación ionizante • Se administra contraste intravenoso yodado, contraindicado en caso de alergia al yodo y en la insuficiencia renal • Contraindicada en el embarazo (sobre todo durante el primer trimestre)

La interpretación de las imágenes obtenidas habitualmente la realiza un médico especialista en radiodiagnóstico; de todos modos, es aconsejable que el médico que indique la prueba tenga unos conocimientos básicos sobre la técnica para una mejor comprensión de los hallazgos. Las imágenes obtenidas por TC se muestran en una escala de grises. Básicamente, y al igual que sucede en la Rx convencional, las estructuras densas como el hueso se observan más blancas (hiperdensas), mientras que las estructuras menos densas como el aire o el agua aparecen más negras (hipodensas). Entre uno y otro extremo quedan los tejidos blandos y órganos como el cerebro o el hígado,

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que se visualizan en diferentes tonos de grises. Esta escala de grises está basada en las unidades Hounsfield, que representan la gama de densidades de los tejidos humanos. Las unidades Hounsfield van desde el –1.000 hasta el +1.000 pasando por el 0, que corresponde a la densidad del agua, tomada como referencia. En un estudio craneal, además de poder identificar correctamente el hueso del cráneo, que se muestra hiperdenso, y el líquido cefalorraquídeo (tanto en los espacios subaracnoideos como en el sistema ventricular), que se muestra hipodenso, también podremos identificar la sustancia blanca de la gris, distinguiendo estructuras como los ganglios basales. Las lesiones expansivas tumorales o infecciosas son fácilmente distinguibles, así como también las lesiones isquémicas, que se verán hipodensas, o hemorrágicas, que se verán hiperdensas (figura 2).

a

b

c

d

Figura 2. De izquierda a derecha: a) estudio TC normal. Obsérvese que el LCR del sistema ventricular (sv) es hipodenso y el hueso es hiperdenso (h), la sustancia blanca (sb) es discretamente hipodensa respecto al córtex cerebral (cc) y a los ganglios basales (gb). b) Infarto cortical (I) dependiente del territorio de la arteria cerebral media izquierda, que se muestra hipodenso respecto al parenquima cerebral. c) Hemorragia intraventricular (HV) y en ganglios basales (*). d) Tumor en hemisferio cerebral derecho que se muestra como una lesión heterogénea (T)

Resonancia magnética (RM, RM-E, DTI, RM-f) Aunque la aparición de la TC permitió obtener imágenes cerebrales in vivo, la aparición de las imágenes obtenidas mediante resonancia magnética en la década de los ochenta revolucionó el campo de la neuroimagen. A diferencia de la TC, la RM no utiliza radiaciones ionizantes, sino que obtiene imágenes utilizando un campo magnético. Es, por tanto, una técnica menos invasiva, ya que no irradiamos al paciente. La resonancia magnética nuclear (RMN) es un procedimiento físico mediante el cual ciertas partículas, como los electrones y los núcleos atómicos con un número impar de protones y/o de neutrones, pueden absorber selectivamente energía electromagnética de radiofrecuencia. El hidrógeno es el protón que forma parte de la molécula de agua, compuesto que conforma el 80% de nuestro organismo. Este protón tiene una carga eléctrica positiva que está en un movimiento constante, denominado spin (gira alrededor de un eje). La carga eléctrica en movimiento genera una corriente eléctrica y, como es sabido, las corrientes eléctricas inducen un campo magnético. Así pues, podríamos decir que cada protón se comporta como un pequeño imán. Si sometemos al cuerpo humano a un campo magnético, como por ejemplo un imán gigantesco, los protones de nuestro organismo, al ser como imanes, se alinearán con el campo magnético externo. Si detenemos el campo magnético, los protones volverán a su posición inicial, desprendiendo energía en forma de onda electromagnética que podemos recoger mediante un receptor de radio. Mediante fórmulas físicas, la onda electromagnética se transforma en imagen: la imagen de la RM, que se

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utiliza normalmente en la clínica. Resumiéndolo de forma muy sencilla, los pasos elementales en un estudio de RM son los siguientes: en primer lugar, se coloca al paciente dentro de un imán, lo que hace que los protones se orienten en la dirección del imán; a continuación, se envía una onda de radio a través de una bobina emisora, lo que hará que los protones cambien de dirección; luego se interrumpe la onda de radio, con lo que los protones volverán a su posición inicial, y por último, el paciente emitirá una señal que será recibida por una antena o bobina receptora y que se utilizará para, finalmente, reconstruir la imagen (figura 3).

Figura 3. Aparato de RM de 3T que consiste en un imán (cilindro), una mesa donde se coloca al paciente y unos ordenadores con los que se reconstruyen las imágenes

El tiempo que estos protones tardan en cambiar de dirección y volver a las posiciones iniciales se denomina tiempo de relajación. Hay dos tipos de relajación: la longitudinal (denominada T1) y la transversal (denominada T2), y el tiempo de relajación T1 o T2 varía según la composición de la molécula. Por ejemplo, los líquidos (como el líquido cefalorraquídeo [LCR]) tienen un T1 y T2 largos, mientras que la grasa tiene un T1 y T2 más cortos. Así pues, podemos considerar que los tiempos de relajación T1 y T2 son propiedades intrínsecas de los tejidos y que se van a comportar de forma diferente en las imágenes obtenidas mediante RM. Por eso la RM puede diferenciar distintos tejidos, porque existe un contraste entre ellos debido a sus distintas propiedades de relajación. La potencia del imán es un factor importante en relación con el contraste y la resolución de las imágenes. Sin embargo, la energía que recibe el organismo al someterse a un campo magnético potente es alta, y puede inducir quemaduras. De ahí que, para la aplicación clínica de la RM, se utilicen escáneres de 1, 1,5 o 3 teslas. La cantidad de energía electromagnética que puede recibir un individuo está regulada legalmente, y se denomina SAR (specific absorption rate). Cuanto mayor sea la potencia del imán, más SAR recibirá el individuo. Por eso resulta difícil trabajar en una RM de alto campo (de 7 teslas, por ejemplo), ya que sólo podrán obtenerse unos cuantos cortes antes de sobrepasar el SAR recomendado. En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas de adquisición, como las imágenes en paralelo, y se han diseñado nuevas antenas con múltiples canales de recepción que permiten obtener múltiples cortes con un SAR recomendado; gracias a ello, los equipos de RM de 3 teslas pueden ser utilizados para aplicaciones clínicas. Las principales contraindicaciones de la RM son la claustrofobia, ser portador de un marcapasos o de otros aparatos (como los neuroestimuladores) cuyo funcionamiento pueda alterarse al ser sometidos a

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un campo magnético, y ser portador de material ferromagnético, como prótesis antiguas o restos metálicos que puedan desplazarse dentro de un campo magnético. La RM está contraindicada asimismo en el primer trimestre del embarazo, aunque no se ha demostrado que se produzcan alteraciones fetales relacionadas con la exposición al campo magnético de un escáner. Únicamente en situaciones excepcionales y que supongan un riesgo de mortalidad para la madre, puede realizarse una RM en el primer trimestre, y siempre con consentimiento informado de la paciente. Igual que en la TC, en los estudios de RM se puede administrar un contraste intravenoso que mejore la visualización de los vasos, tejidos y lesiones. Normalmente se utilizan contrastes con una molécula de gadolinio que tiene la propiedad de alargar la relajación T1 y permite visualizar captaciones patológicas, como sucedería en casos de tumores o procesos infecciosos donde se ha lesionado la barrera hematoencefálica. Las ventajas e inconvenientes de la RM se esquematizan en la tabla 2.

Tabla 2. Ventajas e inconvenientes de la resonancia magnética Ventajas

Inconvenientes

• No utiliza radiaciones ionizantes • Mejor resolución y contraste entre tejidos • Obtención de imágenes en cualquier plano del espacio • Existen pocas reacciones alérgicas al contraste intravenoso (gadolinio), que es mucho menos nefrotóxico que el contraste yodado • Permite realizar estudios angiográficos • Permite obtener información metabólica y funcional cerebral

• Genera claustrofobia • Es más cara y menos accesible que la tomografía computarizada • La adquisición es más lenta y se ve perjudicada por el movimiento del paciente • No detecta demasiado bien el hueso ni las calcificaciones • Está contraindicada en el primer trimestre del embarazo, así como en portadores de marcapasos, algunas válvulas cardiacas y otros implantes

La interpretación de RM se realiza utilizando distintas imágenes obtenidas con diferentes secuencias de adquisición que potencian las propiedades T1 o T2 de los tejidos. Estas características se representan con imágenes en escala de grises; cuando la imagen es negra se denomina hipointensa o de baja señal, y cuando es blanca hiperintensa o de alta señal. En el estudio encefálico generalmente se obtienen secuencias potenciadas en T1 que característicamente muestran los espacios ricos en agua, como el LCR y los globos oculares, hipointensos y las zonas grasas, como el tejido celular subcutáneo o la grasa retroorbitaria, hiperintensas. En las secuencias T2, el líquido se observa hiperintenso y la grasa hipointensa. En general, las secuencias potenciadas en T1 tienen una mayor definición estructural que las secuencias T2, mientras que estas últimas son más sensibles para detectar patología cerebral, ya que las lesiones suelen acompañarse de un incremento de agua, fácilmente detectable con esta secuencia (figura 4). En la tabla 3 se señalan los comportamientos de los distintos tejidos en secuencias T1 y T2 de la RM, en comparación con la TC.

Tabla 3. Comportamientos de los distintos tejidos en secuencias T1 y T2 de la resonancia magnética (RM) y la tomografía computarizada (TC) Hueso Líquido cefalorraquídeo Grasa Sustancia gris

TC

RM T1

RM T2

Hiperdenso Hipodenso Hipodensa Ligeramente hiperdensa respecto a la sustancia blanca

Hipointenso Hipointenso Hiperintensa Ligeramente hipointensa respecto a la sustancia blanca

Hipointenso Hiperintenso Hipointensa Ligeramente hiperintensa respecto a la sustancia blanca

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Figura 4. Paciente con esclerosis múltiple. En la fila superior se muestran secuencias potenciadas en T1 que tienen mayor resolución espacial. El LCR de los ventrículos y de los espacios subaracnoideos se muestra hipointenso (lcr) y la grasa subcutánea (gs) hiperintensa, la sustancia blanca (sb) es más hiperintensa que la sustancia gris (sg). En esta secuencia las lesiones desmielinizantes (ld) se muestran hipointensas. En la fila inferior se muestran imágenes potenciadas en T2 en donde el LCR se ve hiperintenso, juntamente con las lesiones desmielinizantes, la sustancia blanca es más hipointensa que la sustancia gris

Se pueden utilizar varios métodos o secuencias para obtener imágenes potenciadas en T1 y T2. Aparte de las secuencias spin-eco, que son las más convencionales, pueden emplearse otras secuencias que aportan otras ventajas. La más utilizada es la secuencia FLAIR, que aunque está basada en la relajación T2, muestra el LCR hipointenso, lo que permite distinguir muy bien las lesiones que se sitúan muy cerca del LCR y de los espacios subaracnoideos (figura 5). Esta secuencia se utiliza de forma casi sistemática, y es muy útil para detectar patología vascular de pequeño vaso y lesiones desmielinizantes. Existen secuencias spin-eco rápidas, denominadas fast o turbo, que permiten obtener imágenes en un tiempo de adquisición menor. Como se emplean de forma habitual, es importante saber que en estas secuencias tanto las imágenes T1 como las T2 muestran la grasa hiperintensa. Otras secuencias que se utilizan a menudo son las adquiridas con técnica de gradiente-eco; estas secuencias tienen como peculiaridad que son más sensibles para detectar focos de calcio o de sangrado, sobre todo crónico (hemosiderina).

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Figura 5. Imagen axial de RM adquirida con la secuencia FLAIR. Obsérvese que el LCR se aprecia hipointenso. Existe una importante lesión bilateral occipital relacionada con neurotoxicidad después de la administración de un agente quimioterápico

Aunque en un estudio craneal habitualmente se utilizan secuencias que adquieren imágenes en dos dimensiones, con cortes en cualquiera de los tres planos del espacio, también se pueden obtener imágenes volumétricas o en 3D. Normalmente estas secuencias suelen ser potenciadas en T1 y logran una resolución espacial muy buena. La resolución espacial se mide mediante el tamaño del píxel (2D) o del vóxel (3D), dado que se trata de una imagen digital. Para realizar estudios de investigación destinados a valorar cambios muy sutiles en el cerebro, por ejemplo en la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas, es importante realizar estudios volumétricos con un tamaño de vóxel inferior o igual al milímetro. Con los nuevos escáneres ya es posible realizar estudios volumétricos con secuencias potenciadas en T2, lo que permite obtener información sobre cambios no sólo estructurales, sino también más fisiopatológicos. Aunque al principio la RM sólo proporcionaba información estructural, con los avances tecnológicos esta técnica de imagen ha evolucionado hasta proporcionar también información funcional. Así, se puede obtener información metabólica mediante la RM espectroscópica, información sobre el estado de la sustancia blanca mediante la RM por difusión y tensor de difusión, información sobre la perfusión cerebral mediante la RM de perfusión, y estudios de la activación del córtex cerebral mediante la RM funcional. A continuación se describen las distintas técnicas mencionadas.

Resonancia magnética espectroscópica Como ya se ha indicado, las imágenes por RM se obtienen mediante el análisis de la señal de los pulsos de radiofrecuencia que recibe el receptor (bobina) y que se analizan en el dominio del tiempo (T1, T2). Cuando la señal se analiza en el dominio de la frecuencia, es decir, descompuesta en ondas sencillas agrupadas por distintas frecuencias, se obtiene un espectro de frecuencias, que es la base de la espectroscopia por RM (RM-E).

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Mediante espectroscopia de hidrógeno es posible detectar multitud de picos, pero en condiciones normales los más importantes son el pico de N-acetil-aspartato, localizado a 2,02 ppm, el de creatina, a 3,03 ppm, el de colina, a 3,2 ppm y el de mioinositol, a 3,56 ppm. En circunstancias patológicas pueden aparecer picos no detectados normalmente, como el pico de lactato, a 1,32 ppm, o picos de lípidos libres, de 0,8 a 1,5 ppm. En la tabla 4 se describen las funciones de los metabolitos cerebrales más comúnmente observados en el cerebro.

Tabla 4. Metabolitos cerebrales observados mediante espectroscopia por resonancia magnética • N-acetil-aspartato (NAA). Es el pico principal. Tiene una concentración similar en la sustancia blanca y la gris. Es un marcador de integridad neuronal. Está afectado en la mayoría de procesos • Creatina (Cr). Es un marcador del metabolismo cerebral. Es el metabolito más estable y en ocasiones se utiliza como referencia interna. Su concentración es un poco mayor en la sustancia blanca que en la gris • Colina (Cho). Es un componente del metabolismo de la membrana celular e indica el turnover celular. Se incrementa en las neoplasias y en otras circunstancias en las que hay recambio celular. Su concentración es un poco superior en la sustancia blanca que en la gris • Mioinositol (mI). Es un marcador glial, localizado en los astrocitos, y refleja la degradación de mielina. También es un importante osmolito o regulador del volumen cerebral • Lactacto. Su presencia es patológica e indica necrosis o hipoxia • Lípidos. Indican necrosis y/o rotura de la vaina de mielina

Hay que tener en cuenta que, dependiendo del tiempo de eco (TE) utilizado, es decir, el tiempo en el que se envía un pulso de gradiente para provocar un desplazamiento de los spins del hidrógeno, alguno de estos picos no aparecerán, se invertirán o variarán su amplitud. Así pues, utilizando un TE largo (135-225) el pico de mioinositol no aparecerá y el pico de lactato se invertirá. La utilización de un escáner de alto campo (3T) permite separar las frecuencias de metabolitos e identificarlos mejor (identificándolos mejor) como el glutamato, implicado en varios procesos psiquiátricos. Existen dos técnicas de RM-E: la de vóxel único o univóxel y la multivóxel. La técnica de vóxel único obtiene una suma de los metabolitos del vóxel estudiado. La RM-E es muy sensible a la inhomogeneidad del tejido; por este motivo, si el vóxel de estudio está cerca de la calota craneal, donde hay lípidos, el espectro quedará muy artefactado por el pico de lípidos y no será valorable. Otra cuestión técnica que debe tenerse en cuenta es el tamaño del vóxel que va a utilizarse. Si el vóxel que se emplea es pequeño para evitar la contaminación del hueso, se perderá mucha señal y el espectro resultante tendrá demasiado ruido, lo que degradará el espectro. Mediante la RM-E multivóxel es posible adquirir múltiples espectros en un solo tiempo (hasta 256 espectros por plano). Esta técnica es muy útil cuando queremos estudiar una lesión focal, ya que proporciona información sobre los distintos componentes de la lesión (tejido necrótico, infiltración, edema, etc.), mientras que la univóxel es más útil para estudiar una enfermedad difusa, como la enfermedad de Alzheimer. Seleccionando sucesivamente diferentes picos, es posible obtener una imagen cuyo contraste se basa en la concentración del metabolito, es decir, obtener mapas de metabolitos en lo que se conoce como imagen espectroscópica (IE o SI), también llamada imagen por desplazamiento químico (IDQ o CSI) (figura 6).

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Figura 6. Estudios de espectroscopia con RM. En la fila superior se muestran estudios de RM-E con vóxel único. En la izquierda, se muestran los picos de metabolitos cerebrales normales. En la imagen de la derecha, se muestra un estudio de espectroscopia sobre una lesión de origen infeccioso (toxoplasmosis) observándose un incremento del lactato que muestra un pico invertido. En la fila inferior se muestra un estudio con espectroscopia multivóxel. En la imagen de la izquierda se representan los espectros de cada vóxel adquirido. La imagen de la izquierda representa una imagen de CSI (imagen de desplazamiento químico) en donde se obtienen mapas de los metabolitos. En este ejemplo la región de color rojo indica un mayor aumento de la creatina

Resonancia magnética por difusión y tensor de difusión Imágenes de resonancia magnética por difusión Las imágenes de RM ponderada para difusión (RMD) se basan en la difusión del agua en el tejido cerebral. La RMD mide el movimiento del agua entre otras moléculas. La dirección de las partículas de agua suele ser aleatoria (movimiento browniano). Sin embargo, las células y las interacciones químicas del cerebro presentan obstáculos a la difusión, de modo que no existe una difusión libre de las partículas de agua. Por este motivo la difusión de agua en los tejidos biológicos es referida como difusión aparente, que en la RMD se mide como coeficiente de difusión aparente. La RMD se ha utilizado ampliamente en el estudio del ictus, dado que permite apreciar cambios en la difusión del parénquima cerebral a las pocas horas de una lesión isquémica cerebral. Esto se debe a que se produce una alteración en la membrana celular: su permeabilidad aumenta, dejan-

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do que el agua del compartimiento extracelular penetre dentro de la célula y llegando a provocar muerte celular. Así pues, la RMD es una técnica muy sensible a los cambios de permeabilidad de la membrana celular. Debido a que el tiempo de adquisición de la secuencia de difusión es muy corto, y aunque en muchos casos no aporta información adicional, se puede realizar de forma habitual. Con este tipo de secuencias se obtiene una secuencia potenciada en T2m (denominada b0), que indica la potencia de la difusión, y la secuencia potenciada en difusión (b1000), que muestra los cambios de la difusión cerebral. Así pues, en el caso de edema celular (ictus) se aprecia un incremento de señal. El valor b representa la potencia de la difusión. Cuanto más alto es el valor de b, menor efecto T2 muestra la imagen obtenida y mayor efecto difusión. Habitualmente se utiliza un valor de b de 1.000. No hay que olvidar que estas secuencias están potenciadas en T2, por lo que, dependiendo del tipo de lesión observada, el efecto T2 de dicha lesión puede sumarse o confundirse con la señal aumentada por la alteración de la difusión. Por este motivo, se analizan tanto la imagen b0 como la imagen b1000, buscando diferencias entre ellas, dando lugar a una imagen paramétrica denominada CDA (en inglés ADC, apparent diffusion coefficient).

Imágenes de tensor de difusión Las imágenes de tensor de difusión o DTI (diffusion tensor imaging) se basan en la adquisición de las imágenes de difusión siguiendo diferentes direcciones del espacio. De esta forma se puede obtener información sobre las características direccionales de la difusión del agua en los distintos tejidos. En la sustancia blanca la difusión del agua extracelular se ve limitada por la dirección de las fibras, que obliga a seguir una dirección determinada, mientras que en la sustancia gris y sobre todo en el sistema ventricular (LCR) el movimiento de las partículas de agua es mucho más libre y aleatorio. Las partículas que difunden siguiendo una dirección predominante se caracterizan por tener una difusión anisotrópica, que se representa como un elipsoide con un eje principal; en cambio, la difusión isotrópica se produce en todas las direcciones del espacio, y se representa mediante una esfera. Para poder obtener DTI es necesario adquirir secuencias de difusión al menos en seis direcciones del espacio. Con la información obtenida se pueden calcular varios valores: el CDA, al que ya nos hemos referido antes; la difusión media (DM), que corresponde a la movilidad media de las partículas en el interior del tejido, y varios índices de la anisotropía, como la fracción de anisotropía (FA), que indica el grado de direccionalidad de la difusión. Cuando la difusión es completamente anisotrópica la FA tiene un valor de 1, mientras que si es isotrópica el valor es de 0. Algunos estudios apuntan que las alteraciones en la citoarquitectura o cambios glióticos microscópicos pueden producir alteraciones en la FA. Otra de las características de la DTI es la posibilidad de calcular la dirección de las fibras de sustancia blanca basándose en la dirección de la difusión en cada vóxel estudiado. De forma universal, las fibras que siguen una dirección en el plano x se muestran de color rojo, en el plano y en azul y en el plano z en verde. Así pues, las fibras comisurales como el cuerpo calloso se representan en rojo, las fibras de proyección como la vía corticoespinal en azul, y las vías asociativas como el fascículo longitudinal superior en verde. Con toda esta información también es posible reconstruir en 3D la dirección de las fibras, con lo que obtiene una imagen de tractografía. La tractografía da información muy útil al neurocirujano sobre las vías de abordaje y el riesgo de secuelas posquirúrgicas (figura 7).

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Figura 7. Estudio de DTI que muestra a la izquierda el mapa de FA. El color verde indica que las fibras tienen una dirección anteroposterior o viceversa, el rojo indica la dirección de las fibras de derecha a izquierda o viceversa y el color azul indica direccionalidad superoinferior o viceversa. En la imagen de la derecha se aprecia una imagen de tractografía que muestra las fibras de la vía corticoespinal y del cuerpo calloso

Imágenes de perfusión con resonancia magnética La RM también permite obtener información sobre la perfusión cerebral. En la actualidad existen dos técnicas que proporcionan información sobre la perfusión cerebral. La más utilizada, probablemente por su mayor resolución, es la que emplea contraste paramagnético inyectado en vena en forma de bolo. El contraste exógeno inyectado provoca unos cambios de susceptibilidad magnética durante su paso por el tejido. Con esta técnica, y calculando las diferencias de señal que se producen en los tejidos y el tiempo en que ocurren, podemos lograr información sobre el volumen sanguíneo cerebral (rCBV), el flujo sanguíneo cerebral (rCBF) y el tiempo medio de tránsito sanguíneo (rMTT). Suele utilizarse para estudiar el comportamiento de los tumores. Recientemente se ha desarrollado una técnica que permite obtener información de la perfusión cerebral con contraste endógeno (ASL); aunque de momento su resolución es baja, probablemente en un fututo próximo se utilice de forma habitual para valorar alteraciones en la perfusión cerebral, proporcionando imágenes similares a las de la SPECT.

Imágenes de actividad funcional con resonancia magnética Una de las aplicaciones de la RM que permite visualizar in vivo cambios cerebrales es la resonancia magnética funcional (RM-f), que utiliza los cambios de señal que se producen al iniciar una acción cerebral. Hay dos técnicas con las que es posible visualizar estos cambios: la más utilizada es la secuencia BOLD (blood oxygenation level-dependent), en la que la RM detecta los cambios en la oxigenación de la sangre que tienen lugar durante la actividad cerebral; el otro procedimiento visualiza los cambios en la perfusión cerebral que ocurren durante la activación neuronal. Los estudios de perfusión cerebral se han detallado en el apartado anterior. Se sabe que, cuando se inicia una acción cerebral, se produce una elevación excesiva de la oxihemoglobina (oxígeno ligado a la hemoglobina) arterial, a fin de prevenir el incremento de gasto ener-

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gético que se va a producir. Sin embargo, este exceso de oxígeno no se combustiona y retorna por el torrente venoso. Si se compara la cantidad de deoxihemoglobina (hemoglobina libre de oxígeno) presente en el torrente venoso en una fase de reposo cerebral y en una fase de actividad, se observa una disminución significativa de ella en la fase de esfuerzo cerebral. La deoxihemoglobina tiene la particularidad de ser paramagnética, es decir, que actúa como contraste endógeno, lo que explica estos cambios de señal por RM que se perciben si se compara una fase de reposo y una fase de actividad cerebral. Es importante subrayar que estos cambios de señal son muy sutiles, y en la mayoría de casos no detectables por el ojo humano. Por eso es necesario que las imágenes obtenidas se procesen mediante softwares capaces de medir vóxel a vóxel las intensidades de señal y, a través de programas estadísticos, determinar en que área cerebral se han producido cambios de señal estadísticamente significativos que indiquen que ha habido una actividad cerebral.

Figura 8. Estudio de RM funcional para el lenguaje utilizando un paradigma de reconocimiento de objetos presentados de forma visual. Obsérvese la activación de ambas áreas occipitales (a) relacionadas con la función visual, activación de área de Broca izquierda (b), activación de áreas motoras del lenguaje bilaterales (c) y activación parietal bilateral (working memory) (d)

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El primer paso para realizar un estudio funcional es establecer qué área cerebral queremos activar y qué paradigma va a ejercitar esa zona cerebral. Clásicamente las tareas que activan las áreas primarias son fáciles de realizar. Por ejemplo, para activar el área motora primaria sólo es necesario hacer un movimiento de los dedos. En cambio, si queremos estudiar funciones cognitivas, los paradigmas que deben utilizarse son más complejos y suelen provocar activaciones más difusas (figura 8). Siempre es un reto diseñar un paradigma selectivo para una tarea cognitiva. En general, para realizar estudios cognitivos con RM-f hay que disponer de material específico compatible con la RM que permita ejecutar estas tareas dentro del scan. Existen muchos estudios cognitivos que se basan en la RM-f y que han permitido demostrar in vivo alteraciones en pacientes con esquizofrenia, depresión y otros trastornos psiquiátricos. La posibilidad de llevar a cabo evaluaciones combinadas de imagen de actividad cerebral y de tractografía está permitiendo desarrollar estudios de conectividad entre distintas regiones del cerebro ante, por ejemplo, demandas cognitivas o sensoriomotoras. Investigaciones recientes han demostrado patrones de conectividad alterados en diversas patologías psiquiátricas.

Indicaciones clínicas de la tomografía computarizada y la resonancia magnética en psiquiatría Las indicaciones de la TC y RM en la práctica asistencial psiquiátrica cada vez son más amplias, y ya no se usan tan sólo cuando debe realizarse un diagnóstico diferencial con trastornos de causa no psiquiátrica. Aunque no existe un consenso total entre los clínicos que ejercen la psiquiatría a la hora de incluir las pruebas de neuroimagen estructural en la práctica asistencial habitual, éstas se consideran esenciales en el diagnóstico de demencias y déficit cognitivos, en la evaluación de cambios mentales más o menos súbitos, en pacientes con cáncer con capacidad de metastatizar al SNC, ante sospecha de accidente vascular cerebral, en pacientes con antecedentes de convulsiones y/o con un EEG anormal, en los traumatismos craneoencefálicos con coma o deterioro del estado mental, en enfermedades médicas con un porcentaje significativo de involucración del SNC (como el lupus, la diabetes mellitus o el SIDA), en los trastornos del movimiento y cuando existen signos focales neurológicos. Aparte de los trastornos médicos y neurológicos mencionados, la TC y la RM tienen un claro valor diagnóstico en las siguientes condiciones psiquiátricas: • Delírium y/o demencias de causa desconocida. • Primer episodio de síntomas psicóticos de etiología desconocida. • Trastorno de la conducta alimentaria del tipo de la anorexia. • Catatonía prolongada. • Primer episodio de trastorno afectivo después de los 50 años. • Cambio de personalidad después de los 50 años. • Historia de abuso de alcohol. En cualquier caso, la decisión de solicitar una prueba de neuroimagen como exploración complementaria siempre deberá producirse en un contexto clínico exhaustivo que incluya una detallada historia clínica y una exploración física, neurológica y psicopatológica completas.

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Para algunos autores, la TC puede tener un futuro menos brillante que la RM, entre otras razones porque emplea Rx y por su menor resolución de contraste para distinguir la lesión del tejido cerebral circundante. Las imágenes de la RM discriminan mejor que las de la TC la sustancia gris y la sustancia blanca, lo que resulta especialmente útil para la identificación de lesiones; la RM tiene mejor resolución de contraste lesional. La RM se considera la técnica de elección en la exploración de regiones como los lóbulos temporales, el cerebelo, las estructuras subcorticales, el tronco cerebral y la médula espinal. Asimismo, la RM ofrece una información superior a la de la TC en caso de sospecha de trastornos desmielinizantes de sustancia blanca, como la esclerosis múltiple, en las crisis focales epilépticas, la demencia, las lesiones isquémicas y las malformaciones vasculares. En cambio, la TC visualiza mejor las estructuras óseas y las calcificaciones, lo que la hace insustituible en la patología traumática craneal. La TC también es muy útil ante la sospecha de hemorragia cerebral, ya que es una técnica más disponible que la RM, y se recurre a ella siempre que esté contraindicada la RM (implantes metálicos, marcapasos). La RM se introdujo en la clínica en 1983 y representó un progreso fundamental en la imagen del SNC. Como ya se ha señalado, la RM no expone al paciente a radiaciones ionizantes. Tiene el inconveniente que los pulsos de radiofrecuencia ocasionan un ruido intenso. En algunos pacientes la RM genera claustrofobia, puesto que el individuo debe permanecer inmóvil y encerrado en un tubo estrecho durante al menos 20 minutos. En estos casos debe efectuarse una evaluación psicológica previa, ya que algunos pacientes psiquiátricos no resisten la prueba y requieren sedación. No obstante, algunos centros ya disponen de equipos abiertos de RM, que provocan menos ansiedad, aunque tienen menos potencia y ofrecen imágenes de menor resolución. Por otra parte, el paciente debe hallarse médicamente estable, ya que la monitorización y la intervención médicas están seriamente limitadas mientras se practica la prueba. En definitiva, aunque su uso sistemático en todo paciente psiquiátrico no está justificado, una prueba de neuroimagen estructural, especialmente de RM (si se dispone de ella), debería indicarse en todo paciente con manifestaciones psiquiátricas y que presente signos focales neurológicos, deterioro o cambios cognitivos, aparición súbita (sobre todo en la edad adulta) de síntomas afectivos y conductuales o un primer episodio psicótico, así como en la evaluación previa al inicio de terapia electroconvulsiva.

Neuroimagen funcional isotópica En este apartado se comentarán aspectos metodológicos de la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) y de la tomografía por emisión de positrones (PET).

Tomografía computarizada por emisión de fotón simple La SPECT es, como la PET, una exploración de medicina nuclear que permite tomar imágenes tomográficas del encéfalo. La técnica la introdujeron en 1963 Kuhl y Edwards, y en los años setenta se diseñaron las primeras gammacámaras rotatorias para practicar SPECT y aparecieron las gammacámaras digitales. De este modo se superaba el inconveniente de la gammagrafía convencional, en la que las estructuras cerebrales profundas o no aparecían o quedaban enmascaradas por los planos cerebrales más periféricos. En los años ochenta aparecieron las primeras gammacámaras de dos y tres cabezales detectores, y en la década de los noventa se perfeccionó el software de los ordenadores para procesar las imágenes de SPECT. En los últimos 5 años se han desarrollado los sistemas mixtos, acoplando a las gammacámaras de doble cabezal sistemas de tomografía por Rx de alta resolución.

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La SPECT es una tomografía de emisión, porque requiere la inyección previa de un trazador radiactivo, que ha de fijarse a los tejidos sanos o patológicos del SNC. La emisión de radiación desde los tejidos encefálicos permite la reconstrucción tomográfica del cerebro. Como el trazador radiactivo empleado para la SPECT utiliza siempre algún mecanismo fisiológico y/o bioquímico para introducirse en los tejidos o compartimentos del SNC, las imágenes de SPECT son mapas que representan la distribución e intensidad con que se produce ese mecanismo fisiológico y/o bioquímico, y que, por tanto, informan sobre el funcionalismo cerebral.

Base metodológica La SPECT requiere la administración sistémica previa de un trazador marcado con un radioisótopo emisor de fotones gamma, como los que se emplean para la gammagrafía convencional. La SPECT, así pues, no es más que una modificación metodológica del procedimiento gammagráfico. Se basa en obtener múltiples imágenes gammagráficas o proyecciones sobre un plano, desde todas las angulaciones posibles alrededor del cráneo. A partir de esas imágenes en dos dimensiones, el ordenador del tomógrafo reconstruye, por retroproyección filtrada o por métodos iterativos, el volumen del cerebro, que se representa como cortes, secciones o tomografías, paralelos a cualquier plano del espacio, aunque los más empleados sean los de eje axial, el eje transversal (frontooccipital o frontocerebeloso), el eje coronal y el eje sagital. La metodología de la SPECT cerebral es sencilla, aunque se requiere un meticuloso control de la calidad de la pureza radioquímica del trazador, de la sensibilidad y uniformidad de detección del tomógrafo y de la adquisición y procesamiento de las imágenes. La disponibilidad de la SPECT es amplia, ya que puede practicarse, con un coste económico aceptable, en casi todas las unidades de medicina nuclear.

Tomógrafos SPECT Un tomógrafo para SPECT puede ser una gammacámara tradicional montada en un sistema motorizado que le permita girar alrededor del paciente. El paciente, ya con el trazador en el cerebro, ha de estar acostado en la camilla del tomógrafo con el cráneo centrado en la circunferencia de giro de la gammacámara, para obtener con el mismo radio todas las proyecciones alrededor del cerebro. El número de proyecciones es opcional, pero se recomienda un número cercano a 120, es decir, una proyección cada 2 grados, hasta cubrir los 360 grados alrededor del cráneo. El tiempo de adquisición de todas las proyecciones programadas es de unos 40 minutos, durante los cuales el paciente debe permanecer inmóvil. Para la práctica de la SPECT actualmente se recomiendan las gammacámaras de dos cabezas detectoras (figura 9). La resolución espacial de estos sistemas, empleando colimación especial de alta resolución, es aceptable, ya que puede oscilar entre 10 y 12 mm. Hay tomógrafos SPECT de tres cabezas detectoras y sistemas neurodedicados, basados en cristales anulares de yoduro sódico o en sistemas multitubo, con mejor resolución morfológica, de entre 6 y 9 mm. Con un sistema de tres cabezas y con los neurodedicados pueden hacerse adquisiciones muy rápidas; éste es un factor indispensable en los estudios SPECT dinámicos, en los que, tras la inyección del trazador y con el paciente colocado en la camilla del sistema detector, se adquiere una sucesión de imágenes SPECT seguidas, con una secuencia corta de tiempo entre ellas. Esta modalidad de estudio sólo se emplea en investigación.

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Figura 9. Gammacámara de dos cabezas detectoras

En la práctica clínica, casi todos los estudios de SPECT cerebral son de tipo estático; es decir, tras la inyección del trazador hay un tiempo de espera o de captación cerebral, y luego se coloca al paciente en el tomógrafo y se practica la adquisición de imágenes. Por ese motivo, los tomógrafos basados en la gammacámara de doble cabeza son los recomendados para los servicios de medicina nuclear con una asistencia de tipo general, mientras que la gammacámara de tres cabezas y los tomógrafos neurodedicados son los que se utilizan en centros de referencia para pacientes con patología neurológica y psiquiátrica. Las gammacámaras de dos y tres cabezas permiten obtener tomografías de transmisión, es decir imágenes de TC, mediante una fuente de emisión gamma externa (generalmente de Cs-137) o un tubo de Rx, incorporados al sistema detector. Estas imágenes se usan para corregir el artefacto de la atenuación producida por los tejidos del propio paciente, sobre todo la calota craneal. Hay modelos que incorporan en el cabezal detector un sistema de tubos de Rx y detectores, de disposición helicoidal, con 2, 4 o incluso 16 coronas. De esta forma, se obtienen imágenes de SPECT y de TC de alta resolución simultáneamente y pueden verse fusionadas imágenes de SPECT-TC. En la exploración del SNC es más interesante disponer de imágenes fusionadas SPECT-RM, para localizar anatómicamente las anomalías de la SPECT y para cuantificar la captación de las diferen-

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tes estructuras cerebrales. Como no se han diseñado tomógrafos mixtos SPECT-RM, esta fusión se lleva a cabo con un ordenador, mediante un programa de reorientación y corregistro matemáticos, a partir de los estudios 3D de SPECT y RM obtenidos en tomógrafos distintos. Estos programas permiten también reorientar distintos estudios SPECT obtenidos en el mismo paciente en circunstancias diversas (antes y después de un tratamiento, en fases evolutivas diferentes, etc.) para obtener imágenes de sustracción y poner de manifiesto diferencias en la captación del trazador. Otros programas permiten fusionar las imágenes SPECT a atlas estereotáxicos anatómicos, vasculares o funcionales del cerebro, para medir la captación cerebral regional. El programa Statistical Parametric Mapping (SPM) permite reorientar y normalizar los estudios SPECT de diferentes sujetos de una población homogénea y reproducir una imagen SPECT media para todo el grupo, que así puede compararse a otra población. La sustracción de las imágenes medias de ambas poblaciones permite conocer en qué regiones cerebrales se producen diferencias de captación estadísticamente significativas. Estas imágenes de diferencias de captación se representan sobre una RM 3D estándar potenciada en T1 y sobre las coordenadas del mapa esterotáxico de Talairach.

Trazadores SPECT Los radioisótopos emisores gamma con características físicas más adecuadas para la SPECT son el tecnecio 99 metaestable (Tc99m), el yodo 123 (I123) y el talio 201 (Tl201). El Tc99m se produce en generadores de molibdeno 99, almacenados en las unidades de medicina nuclear, y los trazadores se marcan con este radioisótopo en la propia unidad de medicina nuclear, por lo que tienen la mejor disponibilidad. Los trazadores marcados con I123 y Tl201 están menos disponibles, ya que se trata de preparados comerciales que un laboratorio farmacéutico debe dispensar, en 48-96 horas, cuando son necesarios. Según las características químicas de los trazadores marcados con estos radioisótopos, la SPECT valorará parámetros cerebrales distintos. Hay tres tipos de SPECT cerebral: la SPECT para valorar el flujo sanguíneo o la perfusión sanguínea cerebrales, la SPECT para detectar tejido tumoral intracraneal y la SPECT de neurotransmisión. En la tabla 5 se señalan los diversos trazadores empleados en la SPECT.

Tabla 5. Tomografía computarizada por emisión de fotón simple cerebral: trazadores y técnicas Trazador SPECT cerebral de perfusión • HMPAO-Tc99m • ECD-Tc99m SPECT cerebral de tumores • Cloruro-Tl201 • MIBI-Tc99m SPECT cerebral de neurotransmisión • IBZM-I123 • Epideprida-I123 • Ioflupano-I123 (FP-CIT) • Iomacenil-I123 • QNB-I123 • Ketanserina-I123

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Parámetro/tejido evaluado Perfusión/flujo sanguíneo

Tumores

Receptores D2 dopaminérgicos estriatales Receptores D2 dopaminérgicos extraestriatales Transportador de dopamina Receptores benzodiazepínicos Receptores muscarínicos Receptores serotoninérgicos

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SPECT cerebral de perfusión La SPECT cerebral de perfusión es la que ha tenido una mayor aplicación, y se ha empleado en patología muy diversa del SNC. Como su nombre indica, permite obtener imágenes de la distribución anatómica o regional de la perfusión sanguínea cerebral. Los trazadores utilizados para evaluar la perfusión sanguínea cerebral deben cumplir los siguientes requisitos: han de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) intacta, y su captación y distribución en el SNC debe ser proporcional al flujo sanguíneo cerebral (FSC); su extracción o captación cerebral tiene que ser rápida, aproximándose a un modelo angiográfico de primer paso; una vez retenido el trazador en el SNC, la captación cerebral ha de ser estable, no debiendo producirse una modificación en el tiempo ni de la concentración total ni de la distribución regional del trazador retenido hasta la adquisición de la exploración SPECT. De esta forma, las imágenes de SPECT representarán la perfusión sanguínea cerebral regional existente en el tiempo de captación (cercano al de inyección) del trazador. El HMPAO-Tc99m (hexametilenpropilenaminooxima-Tc99m) y el ECD-Tc99m (dímero de etilcisteinato-Tc99m) son los trazadores que se emplean habitualmente en la SPECT de perfusión cerebral. El HMPAO y el ECD son sustancias lipofílicas que atraviesan la BHE íntegra y se fijan en el tejido cerebral con rapidez: la captación cerebral máxima aparece en los 2 primeros minutos tras su inyección intravenosa. Quedan retenidos en las células del SNC porque se convierten en hidrofílicos. El HMPAO lo hace por inestabilidad química, aunque probablemente existe algún fenómeno de interacción con el glutatión intracelular. En el caso del ECD, es necesario un proceso metabólico de desesterificación para convertirse en hidrofílico. El ECD no fijado en el cerebro se elimina rápidamente por la orina, con lo que se obtiene mejor señal cerebro/fondo y una dosimetría más favorable que con el HMPAO, que se elimina más lentamente. La metodología de la SPECT de perfusión es sencilla. El paciente no requiere preparación previa, excepto con la medicación: hay que evitar sustancias tóxicas o medicamentos que puedan provocar cambios en el funcionalismo y la perfusión sanguínea cerebrales, sobre todo depresores del SNC y fármacos vasoactivos. La inyección del trazador ha de realizarse con el paciente en reposo y en ausencia de estímulos sensoriales y cognitivos. A los 10-15 minutos de la inyección se inicia la adquisición de la SPECT.

Imágenes normales y patológicas Las imágenes SPECT reconstruidas muestran que la distribución de la perfusión cerebral en un sujeto sano es casi simétrica, aunque puede existir una ligera asimetría global entre los dos hemisferios, a favor del hemisferio cerebral dominante. Se han descrito como no patológicas asimetrías de captación de hasta un 12%. La SPECT permite visualizar la perfusión sanguínea del cerebelo (figura 10), el córtex cerebral y las estructuras cerebrales grises subcorticales (ganglios de la base y tálamos). La perfusión de la sustancia blanca aparece muy inferior a la del córtex. En las imágenes SPECT corregidas por atenuación, los ganglios basales y tálamos muestran una captación similar a la de la sustancia gris cortical. El sistema ventricular, las cisuras y los surcos, que contienen LCR, no presentan captación alguna de HMPAO o ECD.

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Figura 10. Imágenes de SPECT cerebral de perfusión con HMPAO-Tc99m en un sujeto sano

Como el FSC (tanto en condiciones normales como en casi todas las situaciones patológicas) está acoplado al metabolismo neuronal, con los dos trazadores estamos valorando indirectamente el funcionalismo neuronal. Distintas patologías pueden alterar la distribución regional normal del HMPAO y del ECD. Las imágenes patológicas de perfusión que pueden observarse en la SPECT pueden ser de patrón focal o multifocal. El patrón focal se representa como un área cerebral sin captación (imagen fría), con captación disminuida (imagen hipocaptante) o con captación aumentada (imagen hipercaptante). Una imagen fría indica un área sin perfusión (isquemia intensa) o que el tejido cerebral sano ha sido sustituido por una lesión (infarto, hematoma, hemorragia, fibrosis, porencefalia). Una imagen hipocaptante es un área con menor perfusión (isquemia), con menor volumen celular (atrofia) o con menor funcionalismo (por desconexión, por desaferentación o diásquisis, por degeneración o muerte neuronal). Las imágenes hipercaptantes o calientes son menos frecuentes. Se han descrito en áreas cerebrales activadas o excitadas durante la inyección del trazador y, por tanto, con un mayor FSC (foco epiléptico en fase ictal, alucinaciones auditivas, episodios psicóticos...) y en estadios muy inflamatorios, iniciales, de las encefalitis. En la enfermedad vascular cerebral, se ha descrito en casos de hiperemia «de lujo» o de vasodilatación reactiva, tras un accidente vascular cerebral agudo. También se ha descrito en la fase ictal o sintomática de las migrañas, durante el periodo de congestión vascular. En estos casos, la focalidad neurológica suele coincidir con el área cortical hipercaptante. El patrón multifocal se produce cuando aparecen varias (más de tres) imágenes frías o hipocaptantes de carácter focal y de pequeña extensión. Un número elevado de lesiones puede producir un aspecto parcheado del cerebro. La demencia multiinfarto es el paradigma de patrón multifocal, aunque otras enfermedades de pequeño vaso (diabetes, lupus eritematoso sistémico, vasculitis por VIH, etc.) pueden provocar alteraciones similares. Las anomalías de perfusión detectadas por la SPECT son, a priori, inespecíficas. Cuando la SPECT se emplea con finalidad diagnóstica, sus hallazgos deben ser interpretados en el contexto clínico del paciente y teniendo en cuenta las alteraciones estructurales identificadas en la TC y la RM.

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Suele haber concordancia entre los defectos de captación detectados por la SPECT y la focalidad neurológica o la sintomatología psiquiátrica que sufre el paciente. Sin embargo, no siempre existe concordancia entre los hallazgos de la TC y/o la RM y los de la SPECT. La hipocaptación en la SPECT, como se ha comentado, puede estar provocada por la propia lesión detectada mediante TC o RM, aunque en muchas situaciones clínicas la SPECT muestra cambios más extensos o a distancia (por desconexión, desaferentación o diásquisis) y que se corresponden con regiones anatómicas estructuralmente normales. En otras ocasiones, sólo la SPECT es patológica, sin lesión tisular apreciable por TAC o RM convencional. Esta «disociación clínico-radiológica» no es infrecuente en la patología psiquiátrica. La interpretación visual de las imágenes de SPECT suele ser suficiente para la valoración clínica de un paciente. Cuando se desea hacer una aproximación cuantitativa del FSC con SPECT de perfusión, se efectúa una cuantificación relativa, es decir, se mide la captación en el área cerebral de interés y se relaciona con la de un área de referencia del mismo cerebro o con la captación total del cerebro. Estas regiones de interés (ROI) pueden dibujarse manualmente con el lápiz del ordenador o de forma automática, y pueden ser regulares o irregulares. Las áreas pueden estar ya dibujadas en un template en formato electrónico. El cociente ROI en el área que estudiar/ROI de referencia es una medida relativa del FSC que puede utilizarse para estudios longitudinales en el mismo paciente, o para comparaciones entre pacientes y/o entre pacientes y sujetos sanos. En cualquier caso, sea cual sea la metodología escogida para la cuantificación, es recomendable usar siempre la misma, establecer los rangos de normalidad en controles sanos, estratificados por edad, y conocer la variabilidad test-retest de la medida final.

SPECT cerebral de neurotransmisión En la SPECT se pueden usar como trazadores sustancias análogas o afines a sustratos, neurotransmisores, transportadores y neurorreceptores, para obtener imágenes tomográficas de la distribución cerebral de algunos de los distintos sistemas de neurotransmisión. Estos trazadores (tabla 5) se marcan con I123. Como en España el I123 no se produce, y su periodo de semidesintegración es de 13 horas, la disponibilidad de estos trazadores es limitada y ninguno de ellos está registrado como radiofármaco de uso clínico, excepto el ioflupano-I123 o FP-CIT-I123, que se emplea para el diagnóstico de los síndromes parkinsonianos clínicamente inciertos. Como medicación extranjera o por vía compasiva, pueden usarse la IBZM y el iomacenil, registrados en algunos países de la Comunidad Europea. El QNB-I123 (quinuclidinil-yodo-benzilato) fue uno de los primeros trazadores utilizados en la SPECT para evaluar in vivo los receptores colinérgicos muscarínicos en la investigación clínica de la enfermedad de Alzheimer. El iomacenil-I123 es un trazador que se fija en los receptores benzodiacepínicos. La SPECT con este trazador se ha empleado en la investigación de las epilepsias, ya que permite demostrar la presencia de una menor densidad de receptores GABA en los focos epileptógenos. También se ha usado en el estudio de ciertos trastornos de ansiedad y en el de los mecanismos de acción de ansiolíticos y tranquilizantes, además de como marcador de integridad de las sinapsis neuronales corticales en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

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Figura 11. Estudios de neurotransmisión dopaminérgica empleando IBZM-I123 (SPECT) y racloprida-C11 (PET) para visualizar la ocupación de receptores D2 por parte de distintos antipsicóticos de segunda generación. Cortesía de la Dra. Ana Catafau, Psychiatry CPDM, GSK, Barcelona (España)

Figura 12. SPECT cerebral de neurorreceptores D2 estriatales utilizando el radioligando IBZM-I123 en dos pacientes esquizofrénicos jóvenes, antes del tratamiento (izquierda) y después (derecha) del tratamiento durante 4 semanas con 10 mg de haloperidol (superior) y 10 mg de olanzapina (inferior). En las imágenes de la derecha se produce una importante disminución de la captación del radioligando puesto que éste debe competir con la ocupación ejercida por el haloperidol y la olanzapina a nivel del receptor D2 estriatal. Obsérvese que el índice de captación (IC= ganglios basales [BG]/córtex frontal [FC]) es mayor en el paciente tratado con olanzapina que en el tratado con haloperidol, lo que indica que olanzapina induce una menor ocupación de los receptores D2 estriatales que haloperidol. Tomada de Bernardo, Parellada, Lomeña, et al. Psych Res Neuroimaging. 2001; 107: 87-97

La yodobenzamida-I123 (IBZM-I123) presenta una elevada afinidad y selectividad por los receptores posinápticos D2 dopaminérgicos del estriado (caudado y putamen). La máxima captación del radioligando se produce en el estriado y a los 90 minutos aproximadamente de su administración. Mediante SPECT con IBZM-I123 se han llevado a cabo estudios que comparan la densidad de re-

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ceptores D2 entre pacientes esquizofrénicos nunca tratados (neuroleptic-naive) y controles. En el curso de los últimos años, la SPECT con IBZM-I123 también ha permitido evaluar el bloqueo de receptores D2 del estriado inducido por parte de los antipsicóticos típicos y los atípicos o de segunda generación, como clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, amisulprida, ziprasidona y paliperidona (figura 11). De este modo, es posible calcular el porcentaje de ocupación de los receptores D2 y establecer su relación con la respuesta clínica antipsicótica y con la aparición de efectos adversos extrapiramidales y neuroendocrinos (figura 12). El I123-epideprida permite rastrear los receptores D2 dopaminérgicos de las regiones extraestriatales, lo que reviste gran interés para comprender la acción de los antipsicóticos sobre la vía dopaminérgica mesolímbica. El ioflupano o FP-CIT-I123 permite valorar la integridad de la presinapsis dopaminérgica nigroestriatal, ya que este trazador es un análogo del transportador de la dopamina. Su máxima captación se produce a las 3-4 horas después de ser administrado por vía intravenosa. Su aplicación clínica en el estudio de los trastornos del movimiento es de gran actualidad. En investigación, la SPECT de transportador de la dopamina se ha utilizado para estudiar el mecanismo de acción de los psicoestimulantes, como la cocaína y los derivados anfetamínicos. La ketanserina y algunos análogos (RO91150) marcados con I123 son afines a los receptores 5-HT2 de la serotonina, y se están utilizando en el estudio de la acción de antipsicóticos atípicos, con mayor afinidad por los receptores 5-HT2 que por los D2. Así, recientemente mediante SPECT y RO91150-I123 se ha evaluado el bloqueo in vivo ejercido sobre los receptores 5-HT2A por parte de distintos antipsicóticos de segunda generación. El ADAM-I123 con afinidad por el transportador de la serotonina se ha empleado para evaluar el efecto de algunos antidepresivos.

Tomografía por emisión de positrones La PET es, como la SPECT, una exploración de medicina nuclear que permite obtener imágenes tomográficas del SNC. La PET es una tomografía de emisión, por lo que requiere la administración previa de un trazador radiactivo, en este caso marcado con un radioisótopo emisor de positrones. En 1975, Ter-Pogossian diseñó el primer tomógrafo PET con cristales detectores semejantes a los empleados por las gammacámaras. Los tomógrafos PET aplicaban los mismos algoritmos de reconstrucción de imágenes que empleaban la SPECT y la tomografía radiológica computarizada. En 1930, Lawrence había inventado el ciclotrón, un acelerador de partículas capaz de producir elementos radiactivos emisores de positrones, aptos para el marcaje de trazadores de uso médico. A principios de los años noventa aparecieron en el mercado los tomógrafos multianillo-multicristal de alta resolución, capaces de adquirir imágenes en 3D, lo que facilitó la expansión de esta técnica en la exploración del cuerpo entero y del cerebro. A partir de 2000 empezaron a fabricarse tomógrafos PET de pequeño tamaño (micro-PET) y una gran resolución, para el estudio de animales de laboratorio. Durante los últimos años se ha perfeccionado el software de los tomógrafos PET y se han desarrollado los sistemas híbridos o mixtos PET-TC. Como el trazador radiactivo empleado para la PET siempre utiliza algún mecanismo fisiológico y/o bioquímico para introducirse en los tejidos o compartimentos del SNC, las imágenes de PET son mapas que representan la distribución e intensidad con que se produce ese mecanismo fisiológico y/o bioquímico y que, por tanto, nos están informando sobre el funcionalismo cerebral; de ahí que la PET se defina, al igual que se hace con la SPECT, como una técnica de «neuroimagen funcional».

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Muchos trazadores PET son sustancias químicas análogas a moléculas endógenas (precursores, sustratos, enzimas, transmisores, transportadores, receptores...) que participan en distintos mecanismos químicos intracelulares. La captación de algunos de estos trazadores puede ser medida de forma absoluta con gran sensibilidad y reproducibilidad. Así, la PET es capaz de ofrecer, en imágenes tomográficas, la distribución regional de múltiples sucesos funcionales, no mesurables in vivo y de forma incruenta mediante ninguna otra tecnología. Debido a estas características, la PET es una de las técnicas actualmente reconocidas como de «imagen molecular».

Base metodológica de la PET Los trazadores para PET son sustancias marcadas con un elemento radiactivo emisor de positrones. El positrón es una partícula antielectrón, ya que tiene la misma masa que un electrón pero con carga eléctrica positiva. Una vez administrado, el trazador marcado con el radioisótopo emisor de

Figura 13. Fundamentos de la PET: arriba, molécula de FDG y esquemas de colisión-formación de pares de fotones (A) y detección por coincidencia (B). Abajo, aspecto exterior de un tomógrafo PET (izquierda) y aspecto interno de los detectores (derecha)

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positrones se distribuirá por los tejidos del SNC. Los positrones emitidos por el radioisótopo, tras recorrer unos pocos milímetros, interaccionan con los electrones del medio. La colisión positrónelectrón supone el aniquilamiento de las masas de estas partículas y la aparición de energía en forma de un par de fotones, con 511 keV de energía cada uno de ellos, de dirección casi coincidente y sentido contrario. Estos fotones interaccionarán con los detectores opuestos del tomógrafo. Este proceso se conoce como detección «por coincidencia» (figura 13). La detección de un gran número de coincidencias, a partir de los fenómenos de colisión-aniquilación que se producen en el SNC, permite la reconstrucción volumétrica del cerebro.

Tomógrafos PET Los tomógrafos PET están compuestos por un sistema detector conectado a un ordenador. Como se ha indicado, se basan en la detección simultánea de los pares de fotones que se han producido en los aniquilamientos positrón-electrón. Para ello, deben disponer de paquetes detectores de cristales de centelleo sólido opuestos. La configuración del tomógrafo varía según el tipo de cristal de centelleo empleado y la disposición de los paquetes detectores. Los sistemas PET conocidos como multianillo-multicristal son los de mejor resolución morfológica y los que deben emplearse en neuroimagen. Sus paquetes detectores están constituidos por múltiples y pequeños cristales de centelleo (germanato de bismuto, ortosilicato de lutecio y ortosilicato de gadolinio) acoplados a un fotomultiplicador. Los cristales se excitan al incidir en ellos los fotones y generan una señal luminosa, que es transformada en señal eléctrica ampliada por el fotomultiplicador; la señal eléctrica se digitaliza y es registrada por el ordenador del tomógrafo. Los paquetes detectores se colocan cubriendo toda la circunferencia de un anillo detector. El ordenador está diseñado para poder reconocer y memorizar todas las señales recogidas en coincidencia por los distintos pares opuestos de detectores y, a partir de ellas, reconstruir por retroproyección filtrada o por métodos iterativos el volumen del cerebro, que se representa en imágenes tomográficas o secciones paralelas a cualquier plano del espacio (figura 13). Un tomógrafo PET dispone de un número variable de anillos, con un número también variable de paquetes detectores en cada uno de ellos, dependiendo del modelo comercial. Con más paquetes detectores se incrementa la resolución del tomógrafo, y con más anillos pueden hacerse más secciones o cortes y de menor grosor. Los tomógrafos multianillo-multicristal actuales adquieren las imágenes en 3D; esto hace que sean muy sensibles y que detecten cambios mínimos en la concentración de los trazadores, que se sitúa en un rango pico-femtomolar/gramo de tejido. A pesar de adquirir en 3D, los tomógrafos mantienen una resolución morfológica de 4-8 mm, gracias a los algoritmos iterativos de reconstrucción y a los programas de corrección de radiación dispersa. La adquisición en 3D permite obtener estudios PET en modo estático y en modo dinámico. En la adquisición estática, el trazador se inyecta fuera del tomógrafo y, después de un tiempo de captación cerebral, se coloca al paciente en la camilla del tomógrafo para iniciar la toma de imagen. El modo dinámico requiere que el paciente esté reclinado en la camilla y tenga el cráneo dentro del tomógrafo antes de efectuar la inyección del trazador. Una vez se ha inyectado, o durante su administración en forma de perfusión continua, se toman imágenes seriadas (con una secuencia corta entre ellas) mientras el trazador entra en el SNC. Esta metodología es más compleja que la estática, pero es imprescindible para hacer muchos estudios de cuantificación absoluta de la captación cerebral de los trazadores, y su uso está limitado a la investigación. En los últimos años, han aparecido sistemas híbridos o mixtos que tienen alineados en el mismo cabezal detector un tomógrafo PET y tubos de Rx con sus detectores. Este sistema permite obtener en

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la misma exploración imágenes PET e imágenes de tomografía radiológica de alta resolución, y visualizarlas aisladas o fusionadas. El ordenador de la PET emplea la TC para corregir la atenuación. La fusión de imágenes PET y TC es sumamente útil en oncología extracraneal. Para el estudio del SNC es mucho más interesante la fusión PET-RM. La fusión se hace en un ordenador tipo PC con los programas adecuados, mediante corregistro de las adquisiciones en 3D de PET y de RM, obtenidas por separado en sus respectivos tomógrafos. La rigidez craneal y la buena resolución de las imágenes de PET y RM facilitan la reorientación espacial de ambas exploraciones. La fusión PET-RM permite comprobar cuál es la captación de trazador de las pequeñas estructuras cerebrales subcorticales y facilita los métodos de cuantificación. Hay algunos prototipos de tomógrafos integrados PET-RM que ya se están empleando en humanos, aunque aún están en la fase de pruebas previas a la aprobación por parte de las agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Para hacer investigación en animales de pequeño tamaño, como ratas y ratones de laboratorio, se han diseñado tomógrafos de pequeño tamaño, conocidos en el mundo nuclear como microtomógrafo PET o micro-PET. Emplean también sistemas multianillo-multicristal o detectores con cristales más grandes de yoduro sódico. Tienen gran resolución morfológica, que en algunos modelos llega a ser inferior a 2 mm. Han supuesto un paso importante en el desarrollo de la tecnología PET, ya que permiten explorar la función cerebral y la neurotransmisión sin tener que sacrificar al animal, un factor fundamental para hacer estudios longitudinales. El microtomógrafo ha hecho que la PET tenga un papel destacado en la fase experimental inicial de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos. Ya se han diseñado sistemas mixtos micro-PET/micro-TC y están comercialmente disponibles.

Trazadores Los radioisótopos más empleados para el marcaje de trazadores PET son C-11, N-13, O-15 y F-18. Se producen en un ciclotrón, que es un acelerador de partículas. Como alternativa, están los radioisótopos producidos en un generador. Estos últimos tienen la ventaja de su disponibilidad, ya que pueden almacenarse en la unidad PET, pero tienen menos aplicaciones. En la tabla 6 se recogen algunos radioisótopos emisores de positrones con uso biomédico.

Tabla 6. Radioisótopos emisores de positrones de uso biomédico Radioisótopo

Elemento

Vida media radiactiva

Producción

C-11 N-13 O-15 F-18 Cu-64 I-1245 Rb-82 Ga-68

Carbono Nitrógeno Oxígeno Flúor Cobre Yodo Rubidio Galio

20,4 minutos 10,0 minutos 2,05 minutos 109 minutos 12,7 horas 4,2 días 1,3 minutos 68,3 minutos

Ciclotrón Ciclotrón Ciclotrón Ciclotrón Ciclotrón Ciclotrón Generadores de Sr-82 Generadores de Ge-68

Los radioisótopos más utilizados son C-11, N-13, O-15 y F-18, ya que permiten marcar fácilmente cualquier sustancia, sustituyendo en las moléculas a los átomos de carbono, nitrógeno u oxígeno, o halogenándola y sustituyendo a un hidrógeno con F-18. Así, pueden utilizar como trazadores para PET compuestos como oxígeno O-15, agua O-15, CO-C-11 o fluorodesoxiglucosa F-18 (FDG), es decir, sustancias endógenas, presentes en la química celular y tisular del organismo de los ma-

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míferos. Se han marcado más de 6.000 sustancias con estos radioisótopos, y más de 500 de las marcadas reúnen las características físicas y químicas suficientes para ser usadas in vivo. En la tabla 7 se señalan algunos de los trazadores PET que pueden emplearse en el estudio del SNC.

Tabla 7. Trazadores para la tomografía por emisión de positrones útiles para el estudio del sistema nervioso central Trazador

Parámetro evaluado

Agua O-15 Gas O-15 Fluorodesoxiglucosa F-18 (FDG) Dimetil-oxazolidindiona-C-11 DOPA-C-11 WIN-C-11 Racloprida C-11 Metilespiperona C-11 FLB457-C-11 Fallypride C-11 DASB-C-11 WAY-C11 Flumazenil C-11 PK-11195-C-11 Misonidazol C-11 Anexina C-11 PIB-C-11

Flujo sanguíneo cerebral Consumo de oxígeno Consumo de glucosa pH tisular cerebral DOPA descarboxilasa Transportador de dopamina Receptores D2 dopaminérgicos (estriatales) Receptores D2 dopaminérgicos (estriatales) Receptores D2 extraestriatales Receptores D2 extraestriatales Transportador de serotonina Receptores serotoninérgicos Receptores GABA-benzodiacepina Receptores de la benzodiacepina periféricos Hipoxia Apoptosis Betaamiloide, sistema nervioso central

Como puede observarse en la tabla 6, el periodo de semidesintegración radiactiva de los emisores de positrones producto de ciclotrón es muy corto, excepto para el F-18, que es de 109 minutos. El empleo de trazadores marcados con O-15, N-13 y C-11 se limita exclusivamente a aquellas unidades PET con ciclotrón propio. Los trazadores marcados con F-18 y estables in vitro pueden ser sintetizados en una unidad central de radiofarmacia que disponga de ciclotrón y ser distribuidos, en forma de monodosis, a otros centros con tomógrafo PET pero sin ciclotrón. Por el momento, la FDG es el único trazador PET registrado como radiofármaco medicamento que puede ser dispensado por laboratorios radiofarmacéuticos a las unidades PET.

Cuantificación La PET permite la cuantificación tanto absoluta como relativa de sus imágenes. La cuantificación relativa de la PET se hace por procedimientos similares a los que emplea la SPECT. Se mide la captación en el área cerebral de interés y se relaciona con la de un área de referencia del mismo cerebro o con la captación total del cerebro. Las regiones de interés (ROI) pueden ser regulares o irregulares y dibujarse manualmente con el lápiz del ordenador o de forma automática. La fusión con imágenes de RM permite dibujarlas o situarlas con más precisión. Las áreas pueden estar dibujadas ya en un atlas esterotáxico en formato electrónico. Existen programas que reorientan el estudio PET de cada sujeto a estos atlas, que pueden ser anatómicos, funcionales o vasculares (este último, que define los territorios tributarios de las diferentes arterias cerebrales, es especialmente útil en la enfermedad vascular cerebral).

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Una forma automática de cuantificar la captación relativa en la PET es el cálculo del SUV (standard uptake value). Consiste en dibujar una ROI sobre el área que queremos valorar. El ordenador calcula automáticamente el valor del SUV como la captación en la ROI en relación con la dosis de trazador administrada, corregida por el peso o la superficie corporal del paciente. El cociente ROI en el área que estudiar/ROI de referencia y el SUV son medidas relativas de la captación que sirven para cuantificar en estudios longitudinales en el mismo paciente o para establecer comparaciones entre pacientes y/o entre pacientes y sujetos sanos. Los mismos programas que se usan para fusionar por corregistro las imágenes 3D de PET y RM permiten también normalizar los distintos estudios PET de cada paciente a una resonancia magnética estándar, y reorientarlos entre sí para hacer estudios comparativos, por ejemplo estudios longitudinales (antes y después de un tratamiento, en fases evolutivas diferentes, etc.) o entre poblaciones de sujetos sanos y pacientes. El programa SPM permite normalizar y reorientar los estudios PET de diferentes sujetos de una población homogénea y reproducir una imagen PET media para todo el grupo, que de este modo puede compararse con otra población. Mediante la sustracción de las imágenes medias de ambas poblaciones, es posible conocer en qué regiones cerebrales se producen diferencias de captación estadísticamente significativas. Estas imágenes de diferencias de captación se representan sobre una RM 3D estándar potenciada en T1 y sobre las coordenadas del mapa esterotáxico de Talairach. Para algunos trazadores PET de farmacocinética conocida, puede hacerse cuantificación absoluta de la captación cerebral. El ordenador del tomógrafo PET aplica el modelo matemático multicompartimental correspondiente a cada trazador. Para ello debe efectuarse un estudio PET dinámico desde el momento de la inyección del trazador, para conocer el ritmo de captación. En algunos estudios la cuantificación se efectúa en el «primer paso» sanguíneo del trazador por el cerebro, tras su inyección intravenosa en bolo. En otros estudios la cuantificación se realiza en «equilibrio» cuando la captación cerebral se ha estabilizado, tras una perfusión continua intravenosa del trazador. Puede emplearse un método mixto, de inyección en bolo más perfusión continua. Deben conocerse la dosis inyectada y la concentración y el aclaramiento del trazador en sangre arterial, mediante extracciones periódicas por un catéter emplazado generalmente en la arteria radial. Para medir la concentración de trazador, hay que saber si pueden aparecer metabolitos marcados en sangre, separarlos por cromatografía, y medir únicamente el trazador marcado. A partir de estos datos el ordenador calcula la captación absoluta. Si el trazador es el análogo de una sustancia endógena cerebral, se podrá calcular una imagen paramétrica (del parámetro medido). Como se administran «trazas» del análogo marcado, nunca modifica los mecanismos químicos en los que se introduce. De esta forma, podemos visualizar y cuantificar en imágenes tomográficas parámetros fisiológicos o bioquímicos del SNC, como pueden ser la distribución regional del FSC o el consumo regional de glucosa o de oxígeno. Estos parámetros se cuantifican en valores absolutos como mililitros o micromoles por 100 gramos de tejido por minuto. A los datos absolutos o paramétricos se les puede aplicarse el programa SPM. En cualquier caso, sea cual sea la metodología escogida para la cuantificación, es recomendable usar siempre la misma para cada trazador, establecer los rangos de normalidad en controles sanos, estratificados por edad, y conocer la variabilidad test-retest de la medida final.

Estudios PET de flujo sanguíneo cerebral El método más empleado para valorar el FSC es la administración intravenosa (en forma de bolo) de agua O-15 y la adquisición de una PET cerebral en modo dinámico. El agua O-15 se difunde li-

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bremente en casi su totalidad por la barrera hematoencefálica, con una extracción del 80-90% por parte de la sustancia gris. Esta técnica ha permitido medir el FSC global y regional. Se ha cifrado el FSC global en valores aproximados a 50 mL/100 g de tejido/min. Con la PET con agua O-15 pueden hacerse estudios de neuroactivación cognitiva, sensorial y motora. La tarea de neuroactivación, al igual que para la RM funcional, debe realizarse en el tomógrafo durante el momento de inyección del agua O-15, y se ha de mantener durante varias inyecciones de agua O-15, para tener suficientes imágenes de la distribución del FSC durante la tarea de neuroactivación y durante el reposo o tarea control. La cuantificación final se hace aplicando el programa SPM, que permite distinguir en qué áreas cerebrales se produce un aumento o una disminución de FSC estadísticamente significativos y relacionados con la tarea de neuroactivación. Con las cuantificaciones en ROI/VOI puede calcularse el porcentaje de incremento o de disminución en las áreas cerebrales que presenten cambios. La necesidad de ciclotrón y la complicada metodología requerida para efectuar la inyección del trazador (T1/2 del O-15 de 2 minutos) en los estudios de FSC con PET y agua O-15 ha hecho que su aplicación quede limitada a centros de investigación de excelencia en neurociencias.

Estudios PET del metabolismo cerebral El principal sustrato metabólico del cerebro es la glucosa, que mediante su oxidación provee de la energía suficiente al SNC. La FDG es un análogo de la glucosa y es el trazador PET empleado para explorar el metabolismo cerebral global y regional. La FDG utiliza los mismos transportadores de membrana insulinodependientes GLUT-1 que la glucosa para entrar en las células cerebrales, cuya expresión responde a la situación de hipoglucemia y utiliza también el transportador de glucosa GLUT-3, más relacionado con la demanda funcional neuronal. En el interior de la célula, y por la acción de las hexocinasas, se fosforila convirtiéndose en FDG-6-fosfato. La FDG-6-fosfato no vuelve a ser fosforilada para seguir la vía glucolítica de la glucosa normal y queda retenida en la célula. Este atrapamiento celular es proporcional al consumo celular de glucosa. El paciente debe estar en ayunas 4-6 horas antes de la inyección intravenosa de FDG, para que presente niveles bajos de glucemia. En los pacientes diabéticos o con intolerancia a los hidratos de carbono hay que hacer un correcto tratamiento hipoglucemiante, administrando, si es necesario, insulina rápida antes de la exploración. No se recomienda administrar la FDG con glucemias superiores a 140 mg/dL, y nunca debe hacerse con glucemias por encima de 200 mg/dL. La captación cerebral de FDG es progresiva, y alcanza un plateau de máxima captación a partir de los 30 minutos. Para muchos autores, la forma más precisa de visualizar y medir el metabolismo o consumo cerebral de glucosa in vivo es la PET con FDG. Los estudios PET dinámicos cuantificados han permitido cifrar el consumo de glucosa, que en estado de reposo se sitúa en el rango de 23-30 μmol/100 g/min, correspondiendo a la sustancia gris cerebral 40-60 μmol/100 g/min y a la sustancia blanca alrededor de 15 μmol/100 g/min. En los estudios clínicos se hace la inyección de FDG y, a los 30-45 minutos, se procede a adquirir un estudio en modo estático. Las imágenes de captación de FDG muestran el metabolismo cerebral regional. Su aspecto es muy similar al de las imágenes tomográficas cerebrales de FSC, mos-

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Figura 14a. Secuencia de cortes transversales de PET con FDG-F18. Se visualiza el metabolismo regional encefálico normal en un sujeto sano

tradas por la SPECT de perfusión y la PET con agua O-15, dado el acoplamiento FSC-metabolismofunción. La captación es casi simétrica, mayor en la sustancia gris cortical cerebral y menor en la cerebelosa. La captación en la sustancia gris es bastante homogénea, aunque suele existir algo más en el estriado y el parietal, cerca del surco parietooccipital (figura 14a). La captación se modifica, al igual que las imágenes de FSC, dependiendo de la edad y el sexo del paciente. El cerebro senil suele presentar menor captación frontal y cambios por la atrofia corticosubcortical existente. En las mujeres, la captación global cerebral durante la fase estrogénica del ciclo menstrual aumenta hasta un 20%. Con la PET con FDG pueden realizarse estudios de neuroactivación cognitiva, sensorial o motora, al igual que se hace con la RM funcional y la PET con agua O-15. La tarea de neuroactivación, al contrario de lo que exigen la RM y la PET con agua O-15, se efectúa fuera del tomógrafo y ha de mantenerse durante el periodo de captación cerebral, desde minutos antes del momento de inyección de la FDG hasta 20-30 minutos después. La FDG es el único trazador PET que puede ser empleado sin necesidad de tener ciclotrón propio y es también el único trazador PET disponible para uso clínico. Las agencias de evaluación de tecnología sanitaria han establecido cuáles son las indicaciones clínicas de la PET con FDG, y lo han hecho en función de criterios de medicina basada en la evidencia y de argumentos de coste/beneficio e impacto clínico. En el SNC esas indicaciones son: la evaluación de la posibilidad de efectuar tratamiento quirúrgico en las epilepsias parciales resistentes al tratamiento médico y en las epilep-

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Figura 14b. Secuencia de cortes transversales de PET con FDG-F18. Se visualiza un hipometabolismo cortical frontal, de predominio izquierdo, con hipometabolismo subcortical ipsilateral (ganglios de la base y tálamos) en un sujeto con deterioro cognitivo y trastornos de conducta post-AVC en territorio de la arteria cerebral anterior izquierda

sias infantiles no filiadas; el diagnóstico diferencial de una demencia tipo Alzheimer frente a una demencia frontotemporal (figura 14b), y el diagnóstico diferencial entre recidiva y radionecrosis en pacientes con gliomas ya tratados.

Estudios PET de neurotransmisión La PET puede utilizar como trazadores radioligandos con afinidad altamente específica para los distintos sistemas de neurotransmisión química descritos en el SNC. En la tabla 7 se recogen algunos de estos radioligandos. Cualquier sustancia con afinidad química por neurotransmisores, receptores o transportadores puede ser marcada con C-11 y convertirse en un trazador PET para el estudio de un sistema de neurotransmisión determinado. La metodología (inyección en bolo/perfusión, tiempo y duración de la adquisición) y las imágenes obtenidas varían según el trazador empleado y el sistema de neurotransmisión estudiado. La exploración permite visualizar y cuantificar, por cualquiera de los métodos antes señalados, la densidad y distribución de los precursores, receptores o transportadores y la afinidad del radioligando. Pueden efectuarse estudios de intervención farmacológica para bloquear receptores o desplazar neurotransmisores y cuantificar el porcentaje de ocupación y disponibilidad de receptores.

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Figura 15. Evaluación de RD2 extraestriatales mediante PET con F18-fallypride. Cortesía de Abi-Dargham, APA Meeting 2008

Aunque se han empleado radioligandos para todos los sistemas de neurotransmisión conocidos, el sistema dopaminérgico es probablemente el más estudiado, y puede servir de ejemplo. La PET con el radioligando DOPA-F-18 permite evaluar la capacidad de descarboxilación o síntesis de dopamina a partir del precursor tirosina. Esta PET mide la disponibilidad de dopamina, que se localiza en la región terminal de las neuronas presinápticas estriatales y corticales extraestriatales. La mayor concentración se produce en los cuerpos estriatales. Una captación estriatal normal supone la integridad de la vía nigroestriatal. La neurona dopaminérgica presináptica también se puede valorar con radioligandos afines a los transportadores de dopamina. El altropano C-11 presenta afinidad por el transportador proteico de la dopamina, mientras que el DTBZ-C-11 la presenta por el transportador vesicular de la dopamina. Los receptores de la familia D2, estriatales, pueden ser explorados con trazadores como racloprida C-11, mientras que los D1 corticales pueden ser evaluados mediante trazadores experimentales como el NNC112-C-11. De modo análogo a la SPECT, se han realizado diversos estudios, empleando PET con racloprida C-11, de ocupación de receptores dopaminérgicos D2 por parte de distintos antipsicóticos (figura 11). Los estudios de PET de ocupación de receptores por parte de los antipsicóticos han encontrado una ventana terapéutica óptima de ocupación, cifrada en el 65-80% de los receptores. Así, mientras que ocupaciones por encima del 65-70% de los receptores son suficientes para obtener un efecto antipsicótico, una ocupación receptorial por encima del 80% se asocia a un mayor riesgo de presentar síntomas extrapiramidales. Por su parte, el fallypride C-11 (figura 15) permite rastrear los receptores D2 extraestriatales (tálamo, giro hipocampal...). Una de las aplicaciones de la PET de neurotransmisión es su empleo en el diseño y desarrollo de nuevos psicofármacos incluso en fases preclínicas. Así, pueden contribuir a la identificación de nuevas dianas terapéuticas (sobre sistemas de neurotransmisores y/o receptores); examinar la biodistribución y penetración en la barrera hematoencefálica de fármacos candidatos; determinar dosis terapéuticas eficaces o conocer de forma precisa el mecanismo de acción de fármacos candidatos.

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Indicaciones clínicas de la SPECT y la PET en psiquiatría Como hemos visto, entre las técnicas de neuroimagen funcional destacan las isotópicas como la PET y la SPECT. La utilidad clínica de estas técnicas de neuroimagen funcional en los trastornos psiquiátricos primarios probablemente sea prometedora en el futuro, pero es bastante limitada en la actualidad. Sin embargo, sí tienen una creciente utilidad clínica en la evaluación de diversos trastornos neuropsiquiátricos, como las demencias, el deterioro cognitivo, la epilepsia, los trastornos del movimiento, sobre todo los parkinsonismos (primarios y/o secundarios al tratamiento antipsicótico), y las lesiones cerebrales postraumáticas. Hace aproximadamente una década que la Academia Americana de Neurología ya estableció la utilidad clínica de la SPECT, particularmente en el estudio de la enfermedad vascular cerebral, las demencias y la epilepsia. En la enfermedad vascular cerebral, se observan áreas de isquemia hipocaptante cuando la TC y la RM aún son negativas. Sin embargo, su sensibilidad es baja. En las demencias se encuentra un patrón de hipoperfusión temporoparietal bilateral o unilateral en la enfermedad de Alzheimer, y patrones de hipoperfusión frontal en las demencias frontales, como la enfermedad de Pick (figura 16, a y b). En las demencias multiinfarto se detectan múltiples áreas de hipoactividad. En la epilepsia, el foco epileptógeno temporal es captado como hiperactivo durante la crisis comicial, y esto tiene utilidad en la detección prequirúrgica de focos ictales en las epilepsias resistentes a tratamiento farmacológico. En psiquiatría, las indicaciones clínicas de la PET y la SPECT cerebral que pueden considerarse mejor establecidas son: 1) el diagnóstico diferencial de las demencias, 2) el diagnóstico diferencial de la seudodemencia depresiva, y 3) la evaluación de ciertos trastornos neuropsiquiátricos complejos. En el diagnóstico diferencial de las demencias la SPECT replica los hallazgos de la PET con FDG, y ha permitido identificar los patrones de perfusión cerebral antes citados que, aunque no son específicos, ayudan a diferenciar la demencia tipo Alzheimer de otros tipos de demencia degenerativa (frontotemporales) o de las vasculares.

Figura 16a. Imágenes transversales de SPECT de perfusión con HMPAO: patrón de hipoperfusión parietal y temporal bilateral en enfermedad de Alzheimer

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Figura 16b. Imágenes transversales de SPECT de perfusión con HMPAO: patrón de hipoperfusión frontal bilateral en demencia frontal, tipo Pick

La PET y la SPECT también son útiles para ayudar a distinguir la demencia tipo Alzheimer del síndrome de demencia de la depresión o seudodemencia depresiva (depresión que se manifiesta clínicamente como una demencia), cuya SPECT muestra hipocaptación frontal, con frecuencia de predominio prefrontal izquierdo. Por último, la PET y la SPECT cerebrales pueden ser útiles en la evaluación de determinados trastornos neuropsiquiátricos complejos, como la psicosis frente a la epilepsia del lóbulo temporal; la depresión frente a la demencia-SIDA; el Alzheimer frente a la afasia progresiva, y las demencias y los trastornos de conducta con disociación clínico-radiológica estructural y trastornos psiquiátricos secundarios a otras enfermedades sistémicas o neurológicas degenerativas, traumáticas, vasculares o tumorales (figura 14b). De hecho, la PET y la SPECT han mostrado una mayor sensibilidad que la TC y la RM en la evaluación diagnóstica de las lesiones cerebrales postraumáticas, especialmente en aquellos traumatismos cerebrales leves que cursan con síntomas neuropsiquiátricos persistentes (cognitivos, afectivos o conductuales) pero con TC y RM normales. En estos casos, por ejemplo, la SPECT cerebral de perfusión ha identificado áreas de hipoperfusión en áreas cerebrales identificadas estructuralmente como normales mediante TC y RM. De todos modos, en la actualidad el valor pronóstico de estos hallazgos anómalos en la SPECT sigue siendo incierto y requiere investigaciones futuras. En cuanto a las indicaciones clínicas de la PET y la SPECT de neurorreceptores, entre los trazadores o radioligandos disponibles para evaluar receptores serotoninérgicos 5-HT2, dopaminérgicos D2, colinérgicos y benzodiazepínicos, transportadores de serotonina (SERT) y transportadores presinápticos de dopamina (DAT) mediante FP-CIT-I123, cabe mencionar la utilidad clínica de este último radioligando para efectuar el diagnóstico diferencial de los síndromes parkinsonianos. En efecto, puesto que el FP-CIT-I123 se une al DAT del estriado (caudado y putamen), permite obtener información sobre la integridad de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, corroborando o descartando la afectación de éstas en pacientes con parkinsonismo clínicamente incierto. De este

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Figura 17a. Imágenes transversales de SPECT cerebral de transportador de la dopamina, empleando como trazador ioflupano o FP-CIT-I123. Estriado (caudado y putamen) normal en sujeto con parkinsonismo inducido por antipsicóticos

Figura 17b. Imágenes transversales de SPECT cerebral de transportador de la dopamina, empleando como trazador ioflupano o FP-CIT-I123. Hipocaptación putaminal en paciente con enfermedad de Parkinson, que refleja la pérdida neuronal nigroestriatal

modo, diferenciará a los pacientes con temblor esencial o parkinsonismos secundarios de origen farmacológico, que presentan una SPECT normal, de los que tienen un parkinsonismo degenerativo como la enfermedad de Parkinson o los parkinsonismos plus (parálisis supranuclear progresiva, enfermedad por cuerpos de Lewy, etc.), que cursarán con hipocaptación estriatal de FP-CITI123, particularmente hipocaptación putaminal en estadios iniciales, o incluso premotores de la enfermedad, hasta llegar a una intensa hipocaptación estriatal con afectación de uno o de ambos caudados en estadios avanzados de la enfermedad (figura 17 a y b). Según indican algunos resultados preliminares, la SPECT podría emplearse en el diagnóstico precoz, incluso preclínico en pacientes con riesgo genético, de la enfermedad de Parkinson, para así iniciar lo antes posible alguna de las nuevas terapias neuroprotectoras.

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La IBZM es útil en el diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Parkinson, que cursa sin afectación de la neurona estriatal posináptica y, por tanto, con captación normal de IBZM en los ganglios basales, y aquellos parkinsonismos degenerativos, como la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica, que presentan afectación neuronal estriatal postsináptica, y que en la SPECT mostrarán hipocaptación estriatal de IBZM. Es muy probable que la SPECT y la PET de neurorreceptores tengan un futuro muy prometedor en psiquiatría a medida que se desarrollen nuevos radioligandos y aumente la disponibilidad de los existentes.

Conclusiones Sin duda, la neuroimagen es una de las áreas emergentes y con una mayor innovación tecnológica en biomedicina. Estamos ante un área de conocimiento con un campo interdisciplinario, que abarca desde el desarrollo del software y la compleja instrumentación necesarios para su ejecución hasta el desarrollo de radioligandos. Aunque en el futuro puede contribuir en gran medida a la validación del diagnóstico psiquiátrico, en el momento actual su utilidad clínica en los trastornos psiquiátricos primarios continúa siendo limitada. La solicitud de una prueba de neuroimagen como exploración complementaria debe realizarse en un contexto clínico de obtención exhaustiva de información sobre el proceso patológico que afecta al paciente; por ello, ninguna prueba de neuroimagen puede sustituir nunca a una completa historia clínica o la consulta de un especialista. Sin duda, el buen juicio clínico sigue siendo insustituible. Por otra parte, la interpretación de la prueba de neuroimagen debe ser efectuada por un experto. Para el psiquiatra, hasta ahora y la mayoría de las veces, es una prueba que permite descartar patología «orgánica», por lo que muchas veces lo positivo es obtener unos resultados negativos que confirman por exclusión la existencia de patología psiquiátrica. En el futuro, la neuroimagen podría contribuir a validar el diagnóstico de los trastornos psiquiátricos, establecer fenotipos e identificar nuevos marcadores biológicos, así como a definir nuevos factores pronósticos y predictores de respuesta terapéutica. Por otro lado, ya se está convirtiendo en una herramienta imprescindible en el desarrollo de nuevos psicofármacos.

Bibliografía Arango C, Crespo B, Bernardo M. Neuroimagen en psiquiatría. Madrid: Ars Médica, 2003. Cabrero FJ. Imagen radiológica. Principios físicos e instrumentación. Barcelona: Masson, 2004 Frankle WG. Neuroreceptor imaging studies in schizophrenia. Harv Rev Psychiatry. 2007; 5: 212-232. McRobbie DW, Moore EA. MRI from picture to proton. Cambridge: Cambridge University Press, 2007. Mercader JM. Neurorradiología diagnóstica y terapéutica. Barcelona: Masson, 2004. Nord M, Farde L. Antipsychotic occupancy of dopamine receptors in schizophrenia. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 97-103. Small GW, Bookheimer SY, Thompson PM, Cole GM, Huang SC, Kepe V, et al. Current and future uses of neuroimaging for cognitively impaired patients. Lancet Neurol. 2008; 7: 161-172. Tatsch K, Asenbaum S, Bartenstein P, Catafau A, Halldin C, Pilowsky LS, et al.; European Association of Nuclear Medicine. European Association of Nuclear Medicine procedure guidelines for brain neurotransmission SPET using (123)I-labelled dopamine D(2) transporter ligand. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002; 29: BP30-BP35. Wong DF, Tauscher JT, Gründer G. The role of imaging in proof of concept for CNS drug discovery and development. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 187-203. Yudofsky SC, Kim HF, eds. Neuropsychiatric Assessment (Review of Psychiatry Series; Oldham JM and Riba MB, series ed). Washington: American Psychiatric Publishing, 2004.

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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA

Neuroimagen en psiquiatría EVAL UAC I ÓN

M ÓD UL O

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El presente documento sirve de apoyo a la realización del cuestionario on-line por parte del alumno. La evaluación consta de 20 preguntas. Debe responder correctamente 16 de las 20 preguntas de la evaluación (en su versión on-line) para obtener la acreditación

1. Las ventajas de la tomografía computarizada respecto a la resonancia magnética: a) Rapidez de adquisición de las imágenes. b) Se puede realizar durante todo el embarazo, sin riesgo alguno para el feto. c) El contraste administrado no es yodado, por lo que no existe riesgo de alergia. d) Es la técnica que detecta mejor el calcio y las estructuras óseas. e) La a y la d son ciertas. 2. ¿Cuáles de estas afirmaciones es cierta con respecto a las imágenes de TC? a) La sangre reciente se observa hipodensa. b) La sangre antigua se observa hiperdensa. c) El LCR se observa hiperdenso. d) La sangre reciente se observa hiperdensa. e) El calcio se observa hipodenso. 3. ¿Cuál de estos casos no es una contraindicación para realizar un estudio de RM? a) Segundo trimestre de embarazo. b) Portador de marcapasos. c) Claustrofobia. d) Portador de ferralla. e) Portador de prótesis metálica cardiaca antigua. 4. ¿Cuál de estas afirmaciones es falsa con respecto a las imágenes de RM? a) Las secuencias potenciadas en T1 suelen tener mejor resolución espacial y se utilizan para los estudios volumétricos. b) Las secuencias potenciadas en T2 muestran mejor la patología cerebral, ya que son más sensibles a detectar los cambios de agua. c) La secuencia FLAIR está basada en la relajación T1 y por lo tanto el LCR se ve hiperintenso. d) Se pueden adquirir secuencias en 2D y 3D. e) Las secuencias en gradiente eco son muy sensibles a detectar hemosiderina (sangre antigua). 5. ¿Cuál de estas afirmaciones es falsa? a) El estudio espectroscópico por RM permite obtener información de los metabolitos cerebrales más importantes. b) El NAA es el metabolito cerebral más cuantioso y es un marcador neuronal.

c) El estudio de RM difusión permite obtener información de la dirección de las fibras de sustancia blanca. d) El estudio de perfusión cerebral con RM nos da información del metabolismo de glucosa. e) Los estudios de RM funcional con técnica BOLD permiten localizar las áreas funcionales elocuentes. 6. El metabolismo cerebral puede medirse con: a) PET con metionina-C11. b) PET con fluorodesoxiglucosa-F18. c) SPECT con HMPAO-Tc99m. d) SPECT con ioflupano-I123. e) PET con colina-C11. 7. En un paciente en el que se plantea un diagnóstico diferencial que incluye una demencia frontal, ¿qué técnica de neuroimagen funcional emplearía? a) PET con metionina-C11. b) PET con fluorodesoxiglucosa-F18. c) SPECT con talio-Tl201. d) SPECT con ioflupano-I123. e) PET con colina-C11. 8. La transmisión dopaminérgica estriatal puede medirse con: a) PET con metionina-C11. b) PET con fluorodesoxiglucosa-F18. c) SPECT con HMPAO-Tc99m. d) SPECT con ioflupano-I123. e) PET con colina-C11. 9. En un paciente de edad avanzada que desarrolla un parkinsonismo durante un tratamiento antipsicótico, ¿que técnica de neuroimagen funcional emplearía para descartar una enfermedad de Parkinson? a) PET con metionina-C11. b) PET con fluorodesoxiglucosa-F18. c) SPECT con HMPAO-Tc99m. d) SPECT con ioflupano-I123. e) PET con colina-C11. 10. Si comparamos SPECT con HMPAO-Tc99m y PET con fluorodesoxiglucosa-F18, ¿cuál de estos enunciados es falso? a) Las dos miden función cerebral. b) La PET es más sensible para detectar patología que la SPECT.

El formulario en papel es sólo una muestra. Para obtener la acreditación deberá responder la evaluación en su formato on-line.

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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA c) PET tiene más calidad de imagen que SPECT. d) El tiempo de adquisición exploración de imágenes PET y SPECT es similar. e) PET y SPECT pueden emplearse en la investigación de los trastornos psiquiátricos.

b) c)

11. En psiquiatría clínica, la realización de una TC o RM está indicada en: a) Primer episodio psicótico. b) Delirio y/o demencias de causa desconocida. c) Catatonía prolongada. d) Ninguna de las anteriores. e) Todas las anteriores. 12. Si comparamos la TC con la RM, ¿cuál de estos enunciados es falso? a) La TC se basa en emplear rayos X. b) La RM es una técnica menos invasiva que la TC. c) La RM visualiza mejor que la TC estructuras óseas y calcificaciones. d) La RM ofrece una información superior a la TC en lesiones desmielinizantes. e) La RM es más molesta que la TC, debido al ruido generado por los pulsos de radiofrecuencia. 13. En psiquiatría, las indicaciones clínicas de la PET y SPECT que pueden considerarse como mejor establecidas son: a) El diagnóstico diferencial de las demencias. b) El diagnóstico diferencial de la seudodemencia depresiva. c) El diagnóstico diferencial del parkinsonismo inducido por antipsicóticos. d) Todas las anteriores. e) Ninguna de las anteriores. 14. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa en relación con la SPECT de neurorreceptores? a) El (I123) FP-CIT marca el transportador presináptico de dopamina. b) El (I123)-IBZM permite determinar la ocupación de receptores dopaminérgicos D2, tanto estriatales como extraestriatales, por parte de los antipsicóticos atípicos. c) La ketanserina y el (I123)-RO91150 permite determinar la ocupación de receptores serotoninérgicos 5-HT2A por parte de los antipsicóticos atípicos. d) b y c son correctas. e) Ninguna de las anteriores. 15. Marque la afirmación falsa: a) La SPECT de perfusión ayuda a distinguir la demencia tipo Alzheimer (hipoperfusión temporo-

d) e)

parietal) de la seudodemencia depresiva (hipoperfusión de predominio frontal). Para visualizar los receptores D2 extra-estriatales se dispone del (I123)-epidepripe o el (F18)faliprida. En el parkinsonismo inducido por antipsicóticos hay una captación disminuida de I(123) FP-CIT en el núcleo estriado. La PET y la SPECT de neurotransmisión se utilizan en el diseño preclínico de nuevos psicofármacos. Ninguna de las anteriores.

16. Una de las siguientes afirmaciones no es una ventaja de la tomografía axial computarizada: a) Rapidez de adquisición. b) Alta calidad en la evaluación del hueso. c) Alta resolución espacial. d) No genera claustrofobia. e) No usa radiaciones ionizantes. 17. Una de las siguientes no es ventaja de la resonancia magnética: a) Alta resolución tisular. b) Menor nefrotoxicidad del contraste. c) Permite realizar angioestudios. d) Permite obtener información metabólica. e) Alta definición hueso/calcificación. 18. Una de las siguientes secuencias no se usa para obtener imágenes potenciales en T1 y T2: a) Secuencias spin-eco. b) Secuencias FLAIR para detectar lesiones de pequeño vaso. c) Secuencias spin-eco rápida. d) Secuencias gradiente eco. e) Secuencias spin-eco turboalimentadas. 19. Una de las siguientes aplicaciones no es propia de las técnicas de neuroimagen: a) Visualización de las estructuras anatómicas. b) Desarrollo de nuevos psicofármacos. c) Representación de mecanismos biológicos del sistema nervioso central. d) Identificación de polimorfismos genéticos. e) Todas las anteriores. 20. Una de las siguientes técnicas de neuroimagen no proporciona información funcional a) Resonancia magnética funcional. b) Resonancia magnética espectroscópica. c) TAC. d) SPECT. e) PET.

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Módulo

2 NEUROIMAGEN DE LA ESQUIZOFRENIA Y EL TRASTORNO BIPOLAR

CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA M

Ó D U L O

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Neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar Núria Pujol, Miquel Bernardo Grup Esquizofrènia Clínic. Hospital Clínic de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM

Temario ◗ Introducción a la neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar ◗ Esquizofrenia ◗ Trastorno bipolar ◗ Conclusiones ◗ Bibliografía

Introducción a la neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar

C UR SO D E F OR M A C I ÓN C ONTI NUA D A

Neuroimagen en psiquiatría Director

Dr. Miquel Bernardo Arroyo Consultor Senior Servicio de Psiquiatría. Profesor Titular de Psiquiatría. Director del Programa Esquizofrènia Clínic (PEC). Hospital Clínic Universitari. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM

1. Neuroimagen fundamental para psiquiatras 2. Neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar 3. Neuroimagen de trastornos mentales frecuentes © 2012 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

En las tres últimas décadas hemos asistido al mayor desarrollo de las ciencias neurológicas, y al uso y aplicación de estos avances en la práctica psiquiátrica. El progreso más significativo ha sido la introducción de las técnicas de neuroimagen, complementadas con el uso de las neurociencias cognitivas, que han revolucionado el estudio de los trastornos psiquiátricos y de sus mecanismos biológicos subyacentes. Actualmente, los avances tecnológicos están permitiendo un desarrollo impensable de este campo cada vez más dirigido a la investigación traslacional y a las neurociencias aplicadas. Estas novedosas aplicaciones con potencial relevancia clínica están emergiendo con rapidez, y su uso va a continuar creciendo en los próximos años, por lo que es importante conocer sus potenciales aplicaciones. Entre estas aplicaciones, las técnicas de neuroimagen están permitiendo elucidar biomarcadores que ayuden a identificar sujetos de alto riesgo de desarrollar trastornos mentales para facilitar intervenciones tempranas, a identificar nuevas dianas de tratamiento, mecanismos de acción y marcadores de respuesta a tratamientos, a clarificar diagnósticos e identificar subtipos. La combinación de técnicas de neuroimagen con los estudios genéticos y farmacoterapéuticos está permitiendo asistir al estudio de la fisiopatología de los trastornos mentales. De este modo, la integración del uso de las técnicas de neuroimagen a la valoración clínica promete mejorar la asistencia clínica y la práctica psiquiátrica.

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Curso de formación continuada: Neuroimagen en psiquiatría

En este módulo, estudiaremos los hallazgos principales de los estudios de neuroimagen aplicados a los dos trastornos psicóticos más importantes, la esquizofrenia y el trastorno bipolar, así como las nuevas líneas de investigación que se están desarrollando en este campo.

Esquizofrenia La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave con una prevalencia a lo largo de la vida del 2-3% (Perälä et al., 2007), y una de las diez principales causas de discapacidad en el mundo. La edad de inicio suele ser la adolescencia tardía o los inicios de la edad adulta, y se caracteriza por los síntomas psicóticos positivos, como las alucinaciones, los delirios y la conducta desorganizada, y los síntomas psicóticos negativos, como el aplanamiento emocional y la pérdida de la motivación. Estas manifestaciones clínicas van acompañadas de dificultades cognitivas, particularmente en las funciones ejecutivas y la memoria verbal, y de una marcada disfunción social y ocupacional (APA, 2000). La etiología de la esquizofrenia no se conoce perfectamente, pero es extensamente aceptado que implica la interacción entre factores biológicos y ambientales (genéticos, bioquímicos, fisiológicos y del desarrollo). Las alteraciones cerebrales incluyen anomalías anatomofuncionales y alteraciones en distintos sistemas de neurotransmisión (p. ej., dopamina y glutamato). Sin embargo, el núcleo fisiopatológico que subyace a la complejidad y diversidad del cuadro clínico no ha sido identificado.

Modelos etiológicos A pesar de que la etiología de la esquizofrenia no se conoce bien, es extensamente aceptado que la interacción entre factores biológicos y ambientales (genéticos, bioquímicos, fisiológicos y del desarrollo) es crucial para la manifestación del trastorno. Entre las hipótesis de la esquizofrenia, el modelo del neurodesarrollo es uno de los más predominantes. Este modelo propone que la esquizofrenia es un trastorno del desarrollo temprano (pre y perinatal) y tardío (pospuberal) que empieza mucho tiempo antes del inicio de las manifestaciones clínicas y que sería causado por la combinación de factores ambientales y genéticos (Murray y Lewis, 1988; Weinberger, 1987). Muchos estudios de neuroimagen y post mórtem apoyan esta hipótesis, demostrando que un número significativo de pacientes con esquizofrenia presentan alteraciones del desarrollo cerebral, como agénesis del cuerpo calloso (CC), quistes aracnoideos y otras anomalías (Hallak et al., 2007). Adicionalmente, modelos animales de la esquizofrenia sugieren que las lesiones en el desarrollo temprano muestran de forma demorada alteraciones conductuales (para una revisión, Shenton et al., 2001). Sin embargo, en los últimos años los estudios de neuroimagen longitudinal indican que los cambios cerebrales son más dinámicos de lo que se pensó en un inicio, observándose una pérdida progresiva de sustancia gris, especialmente en el lóbulo frontal y temporal, y una dilatación ventricular durante el curso del trastorno, así como un claro declive de las funciones neurocognitivas en los pacientes ancianos con esquizofrenia, que sería compatible con un proceso neuroprogresivo (para una revisión, Rund, 2009). En todo caso, esta vieja cuestión, alteración del neurodesarrollo frente a proceso degenerativo, no está resuelta. Ambos modelos disponen de evidencia a favor y en contra de sus hipótesis, lo que ha llevado a plantear modelos híbridos que contemplan que, en la esquizofrenia, actuarían diversos procesos fisiopatológicos en distintos estadios del trastorno.

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Alteraciones cerebrales en la esquizofrenia Alteraciones estructurales Volumen y grosor cortical global En el estudio de volumetría estructural, disponemos de dos técnicas ampliamente utilizadas, la técnica de regiones de interés (ROI) y la voxel-based morphometry (VBM). La ROI delimita áreas cerebrales a priori, siendo un método muy utilizado cuando el investigador tiene una hipótesis sobre la implicación de una región cerebral concreta, pero puede contribuir a sesgos y marginar el papel de regiones inesperadas o inespecíficas. La segunda técnica más utilizada es la VBM, que permite analizar de forma no sesgada todo el cerebro, y es muy útil para un enfoque inicial de análisis estructural. Mediante la VBM, se ha descrito una continua progresión de pérdida del tejido cerebral y un aumento del volumen del ventrículo lateral en pacientes crónicos con esquizofrenia (Puri et al., 2010). La duración total de la psicosis parece estar negativamente asociada al cambio de volumen de la sustancia gris, y positivamente asociada al incremento del volumen de los ventrículos laterales y tercer ventrículo. La pérdida de tejido cerebral tras el primer episodio se estima que es del –0,5% por año (más del doble que en la población sana, –0,2% por año). Esto supone que, tras 20 años de enfermedad, los pacientes tendrían una pérdida del 3% del tejido cerebral global. Esta pérdida progresiva de tejido es más pronunciada en el lóbulo frontal y temporal. A nivel subcortical, también se ha descrito una mayor pérdida progresiva de densidad en el caudado y tálamo derechos. En referencia a la sustancia blanca, se observa un aumento progresivo en el volumen cerebral global (pero no local). En general, una mayor pérdida progresiva de tejido se asocia a una peor recuperación, sin que se aprecien diferencias entre hombres y mujeres (Hulshoff Pol y Kahn, 2008; Puri et al., 2010) (figura 1).

Figura 1. Observamos la clásica dilatación ventricular y de los surcos cerebrales en un paciente adulto con esquizofrenia (A) en comparación con un sujeto adulto sano (B)

En los últimos años, se han desarrollado nuevas técnicas de mapeo cerebral que permiten medir distintos parámetros cerebrales, como el espesor cortical. Aunque todavía no disponemos de datos de metaanálisis con esta técnica, los primeros estudios han evidenciado en la esquizofrenia una disminución del espesor cortical preferentemente en el córtex prefrontal, temporal y parietal. Estas alteraciones parecen estar presentes desde el primer episodio, pero se carece de suficientes estudios longitudinales que determinen la progresión asociada al curso de la esquizofrenia, y el impacto de la medicación antipsicótica en la enfermedad (Narr et al., 2005) (figura 2).

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Figura 2. Ejemplo de afectación fronto-temporal en un paciente con esquizofrenia: reducción del grosor cortical (en amarillo) sobre atlas de parcelación cortical de Desikan-Killianiy

Alteraciones de la sustancia gris Las alteraciones regionales de la sustancia gris en la esquizofrenia están bien descritas e incluyen muchas áreas cerebrales, como los déficits volumétricos en regiones frontales, temporales y parietales. Sin embargo, hasta la fecha ninguna de estas alteraciones por sí sola es patognomónica de este trastorno, ni ha sido descrita de forma consistente en todos los pacientes (figura 3).

Figura 3. Alteraciones de la sustancia gris en la esquizofrenia: reducción volumétrica (rojo) frontal y del cerebelo (A), témporo-parietal y frontal medial (B)

Esta diversidad de resultados en los estudios de neuroimagen en la esquizofrenia se debe a que las anomalías de neuroimagen están presentes en distintos grados en diferentes pacientes, y a que pueden variar según el patrón de síntomas. Además, algunas diferencias de neuroimagen entre pacientes y controles son cuantitativas más que cualitativas. Por otra parte, los estudios de neuroimagen y esquizofrenia suelen incluir muestras de pacientes que difieren en la edad de inicio, medicación, años de enfermedad, perfil sintomático, presencia de comorbilidad y severidad de la enfermedad. También la posible progresión neuropatológica durante el trastorno, la edad y severidad pueden causar variaciones en la morfología cerebral durante el curso temporal de la enferme-

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dad. Finalmente, las diferencias en el método utilizado también contribuyen a la variedad de resultados, que no siempre son concordantes (McGuire, 2010). Para intentar soslayar estos inconvenientes, disponemos de los datos de un metaanálisis que ofrece un resumen cuantificado de los estudios previos en un tópico determinado. A partir de estas revisiones sistemáticas sobre las alteraciones de la sustancia gris en la esquizofrenia, se ha demostrado una afectación preferente de estructuras temporales mediales, que incluyen la amígdala, el hipocampo, el giro hipocámpico y las regiones temporales neocorticales (giro temporal superior). También disponemos de una moderada evidencia para la implicación del lóbulo frontal, particularmente de la sustancia gris prefrontal y de las regiones orbitofrontales. Del mismo modo, las anomalías en el lóbulo parietal también son moderadas, sobre todo en el lóbulo parietal inferior, que incluye el giro angular y supramarginal. Adicionalmente, hay una fuerte evidencia a favor de la implicación de estructuras subcorticales, como los ganglios basales, el cuerpo calloso y el tálamo, no así para el cerebelo (Shenton et al., 2001). Las anomalías morfométricas en el giro temporal superior están asociadas a la sintomatología clínica. Se ha descrito una asociación entre los déficits volumétricos en esta área y la severidad de las alucinaciones auditivas y la presencia de sintomatología negativa. El giro temporal superior (GTS), que contiene el córtex auditivo primario y el área de Wernicke, se considera el substrato biológico del lenguaje, y su estimulación produce alucinaciones verbales. La reducción de volumen del GTS en los pacientes con esquizofrenia se asocia a trastornos del pensamiento, alucinaciones auditivas y sintomatología negativa (para una revisión, Sun et al., 2009). Las alteraciones en el sistema límbico son consistentes con una reducción del volumen o densidad en estructuras como la amígdala y el hipocampo, también descritas con métodos de análisis post mórtem (Honea et al., 2005) (figura 4).

Figura 4. Reducción del volumen y alteraciones en la forma del hipocampo en un paciente con esquizofrenia

En la esquizofrenia, los déficits estructurales suelen ser bilaterales, aunque el hemisferio izquierdo está más afectado. Este patrón de lateralización sugiere la pérdida de dominancia cerebral izquier-

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da de los pacientes con esquizofrenia. Por ejemplo, el patrón normativo de asimetría izquierda del planum temporale (giro temporal superior) y cisura de Silvio es menos pronunciado en la esquizofrenia, lo que se ha interpretado como una anomalía del neurodesarrollo (Sun et al., 2009). El lóbulo frontal también presenta alteraciones volumétricas en la esquizofrenia. Principalmente, se ha descrito una reducción del volumen y densidad de la sustancia gris en el giro inferior izquierdo y el giro frontal medio (Honea et al., 2005). Los déficits progresivos en el lóbulo frontal en pacientes crónicos se asocian a una peor recuperación clínica, mayor severidad sintomatológica y peor rendimiento neurocognitivo (Hulshoff Pol y Kahn, 2008). Otras áreas que también presentan alteraciones consistentes incluyen el tálamo, una estructura crítica en la coordinación de información de los sistemas corticales. El tálamo también participa en la función atencional y el procesamiento de la información. Estas funciones implican conexiones entre los núcleos talámicos (ventral anterior y dorsomedial) y el córtex prefrontal (órbito-frontal y dorsolateral). Las alteraciones del tálamo incluyen una reducción volumétrica y anomalías en la forma que se asocian a la sintomatología psicótica, y se encuentran presentes desde el primer episodio. Estas anomalías, en concordancia con una reducción del número de neuronas, y las alteraciones de los sistemas del glutamato y la dopamina, parecen confirmar el papel nuclear de la red tálamo-cortical en la esquizofrenia (Glahn et al., 2008). Los ganglios de la base (caudado, putamen y globo pálido) han sido un foco importante en la investigación de la esquizofrenia, tanto por la extensa vía dopaminérgica en el estriado (que mantiene un estado hiperdopaminérgico) y la acción de los neurolépticos, como por su papel en las funciones cognitivas, perceptivas y psicomotoras, vía interconexión con el prefrontal y el tálamo. Se ha observado que los pacientes con esquizofrenia presentan un aumento de la densidad en la sustancia gris estriatal (putamen bilateral y cabeza del caudado derecho), que podría ser secundaria a la medicación antipsicótica o deberse a otros procesos psicopatológicos (Glahn et al., 2008) (figura 5).

Figura 5. Las alteraciones más frecuentes de la sustancia gris subcortical en la esquizofrenia incluyen una afectación del tálamo (A) y ganglios de la base: caudado (B), putamen (C) y globo pálido (D), con predominio del hemisferio izquierdo, aunque las lesiones suelen ser bilaterales

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En conclusión, parece claro que la esquizofrenia es un desorden con marcadas anomalías en distintas áreas cerebrales que incluyen el lóbulo temporal (temporal medial y GTS), frontal (giro dorsolateral y ventrolateral), parietal (giro angular y supramarginal) y estructuras subcorticales (tálamo y ganglios basales). Muchas de estas áreas conforman circuitos, por lo que las anomalías de la sustancia gris parecen indicar una desconexión entre éstas. Por otra parte, la mayoría de estas alteraciones serían compatibles con un neurodesarrollo aberrante, en tanto que otras progresan con el curso de la enfermedad, indicando que uno o más procesos fisiopatológicos permanecen activos.

Estudios bioquímicos La espectroscopia protónica por resonancia magnética (RM-H1) permite estudiar en vivo la química cerebral y determinar las concentraciones de una variedad de sustancias como el N-acetil aspartato (NAA) (marcador de integridad estructural y funcional de la neurona) o la colina (Cho) (marcador de la integridad de la membrana celular). Adicionalmente, ciertos aminoácidos neurotransmisores como el GABA, el glutamato y la glutamina también pueden identificarse con esta técnica. Los pacientes con esquizofrenia (incluyendo los primeros episodios) presentan reducciones significativas de NAA en el lóbulo frontal (con afectación de la sustancia gris y blanca), temporal (hipocampo) y tálamo, lo que confirma la implicación de estas áreas en el trastorno. La reducción en los niveles de NAA frontal se asocia a un inicio temprano del trastorno y a una mayor severidad clínica, en especial en relación a la sintomatología negativa. Por su parte, las alteraciones de NAA en el tálamo ya están presentes en sujetos de alto riesgo, lo que sugiere que la transición a la psicosis implicaría una pérdida de NAA en el lóbulo frontal y temporal (Brugger et al., 2011).

Alteraciones de la sustancia blanca Desde las primeras conceptualizaciones de la esquizofrenia en el siglo XIX, ya autores pioneros como Wernicke propusieron que los trastornos psicóticos podían deberse a una alteración anatómica en las fibras de los tractos, a la que llamó «sejunción». Las teorías actuales de la desconexión en la esquizofrenia proponen alteraciones en la conectividad funcional y/o estructural. La desconexión es considerada como un fenotipo intermedio del trastorno que puede ser atribuido a diferentes mecanismos genéticos, del desarrollo y/o degenerativos (Weinberger, 1992; Friston y Frith, 1995). La conectividad estructural puede estudiarse mediante las imágenes de tensión de difusión (DTI) y la tractografía. Estas técnicas son variantes de las imágenes por RM estándar, utilizada para visualizar y medir la integridad microestructural de la sustancia blanca y las proyecciones axónicas entre neuronas. La DTI permite determinar la difusión de las moléculas de agua en el cerebro. Mediante el análisis cuantitativo anisotrópico, podemos analizar la «fracción de anisotropía» (FA) y el coeficiente de difusión aparente (ADC). Estos dos índices se interpretan como marcadores estructurales de la integridad de las fibras, el grado de mielinización, la coherencia de los tractos y el diámetro y densidad de las fibras. Cambios en estos índices pueden indicar cambios en cualquiera de estas características de la microestructura de la sustancia blanca o bien de una combinación de ellas. Valores bajos de FA y altos de ADC indican alteraciones en las fibras. Los estudios con muestras tanto de pacientes con esquizofrenia con primeros episodios como crónicos parecen indicar que los daños en la sustancia blanca son amplios y afectan a multitud de circuitos corticales y córticosubcorticales. El patrón de anomalías no es totalmente consistente en todos los estudios, pero las conexiones fronto-temporal, fronto-parietal y témporo-occipital y la sustancia blanca cerebelar parecen ser las más afectadas. Estas anomalías parecen estar presentes desde el inicio de la enfermedad, incluso en pacientes libres de medicación antipsicótica, lo que indica que podría ser resul-

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tado de la interacción entre el proceso de la enfermedad y el desarrollo normal (Ellison-Wright y Bullmore, 2009). Los datos más consistentes señalan una reducción de la FA en la sustancia blanca izquierda profunda en el lóbulo frontal y temporal. En el lóbulo frontal izquierdo, la sustancia blanca de los tractos establece una conexión fronto-talámico-cingulada anterior; mientras que en el lóbulo temporal la sustancia blanca conecta el lóbulo frontal, la ínsula, el hipocampo-amígdala, y el lóbulo occipital. Estas dos redes parecen estar alteradas en la esquizofrenia, y podrían ser el sustrato anatómico para la «desconexión» entre las regiones de sustancia gris que conectan. Las anomalías en la sustancia blanca se relacionan con la sintomatología clínica. Por ejemplo, el descenso de la FA en giro frontal inferior muestra una relación con la sintomatología positiva en general; mientras que las alucinaciones auditivas se han vinculado a alteraciones en la sustancia blanca del cuerpo calloso (conexión interhemisférica), el fascículo superior (conexión frontal con los lóbulos occipital, parietal y temporal) y el cíngulo (conexión límbica) (Kyriakopoulos y Frangou, 2009) (figura 6).

Figura 6. Alteraciones de la sustancia blanca en la esquizofrenia: reducción de la FA frontal y del cuerpo calloso (A y B), y del fascículo longitudinal superior (C)

También hay cierta relación entre las alteraciones de la sustancia blanca y las dificultades cognitivas asociadas a la esquizofrenia. Una menor integridad en la sustancia blanca del fascículo uncinado (el mayor de los tres tractos de la conexión fronto-temporal) y arqueado (conexión temporal, parietal y frontal) se asocia a un déficit en la memoria de trabajo. Por otro lado, anomalías en la FA del fascículo cingulado se correlacionan con la disfunción ejecutiva descrita en la esquizofrenia (Kubicki et al., 2005; Kyriakopoulos y Frangou, 2009). Aunque las alteraciones en la sustancia blanca parecen claras, queda por determinar qué papel tienen en la esquizofrenia, si son un factor primario de la propia patología o secundario a otros procesos (p. ej., degeneración de las fibras causada por la disfunción neuronal). En cuanto a los potenciales factores causales de las alteraciones en la sustancia blanca en la esquizofrenia, se están estudiando, entre otros, las variables genéticas (p. ej., el gen NRG desempeña un papel en la estructura de los oligodendrocitos y la mielinización), la medicación antipsicótica (que es una de las variables de confusión más importantes en la investigación) o el consumo de cannabis durante la adolescencia (el cannabis es uno de los factores de riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia, pero hay inconsistencias sustanciales sobre los efectos en la FA) (Peters et al., 2010). En resumen, las alteraciones de la sustancia blanca en la esquizofrenia son amplias y afectan a una multitud de circuitos córtico y córtico-subcorticales, provocando una interconexión cerebral

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más escasa y significativamente menos eficiente. Por lo que, tomados en su conjunto, estos datos apoyan la hipótesis de la desconexión estructural en la esquizofrenia.

Ventrículos La dilatación de los ventrículos laterales (más prominente en el lado izquierdo) es posiblemente el hallazgo más replicado en la esquizofrenia, y se considera que refleja cambios en el tejido cerebral circundante (lóbulo temporal). El incremento es de aproximadamente un 20% en comparación con la población sana (Hulshoff Pol y Kahn, 2008). El aumento del tercer ventrículo también se ha descrito, incluso en los familiares de primer grado no afectados de esquizofrenia. La proximidad del tercer ventrículo con el tálamo sugiere que la dilatación ventricular podría estar asociada a la pérdida de tejido en esta estructura, aunque no se descarta una anomalía del neurodesarrollo del tálamo (Boos et al., 2007) (figura 7).

Figura 7. Ejemplo de dilatación ventricular en un paciente con esquizofrenia (B). Podemos comparar el tamaño ventricular con el de un sujeto control sano (A)

A modo de resumen, en la tabla 1 se describen las principales alteraciones estructurales descritas en la esquizofrenia.

Tabla 1. Alteraciones estructurales más frecuentes en la esquizofrenia Principales hallazgos de neuroimagen estructural en la esquizofrenia • Continua progresión de pérdida del tejido cerebral y aumento del volumen del ventrículo lateral en pacientes crónicos • Reducción en el volumen de estructuras temporales mediales (amígdala, hipocampo, giro hipocámpico), regiones temporales neocorticales (giro temporal superior) y prefrontales (córtex prefrontal dorsolateral y ventrolateral) • Los daños en la sustancia blanca son amplios y afectan a multitud de circuitos corticales y córtico-subcorticales

Alteraciones funcionales Conectividad funcional Nuestro cerebro es una red que consiste en regiones espacialmente distribuidas y funcionalmente vinculadas que comparten información de forma continuada. La conectividad funcional se define

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como la dependencia temporal en patrones de activación neuronal de regiones cerebrales anatómicamente separadas, y que refleja el nivel de comunicación entre éstas. Las alteraciones de la conectividad funcional en la esquizofrenia son amplias, y se vinculan tanto a la sintomatología clínica como a las disfunciones neurocognitivas del trastorno. Las técnicas de resonancia magnética funcional (fMRI) y PET son las más utilizadas en el estudio de la conectividad funcional del trastorno (figura 8).

Figura 8. Siemens Magnetom Trio Scanner de 3 teslas (Institut d’Investigacions Biomèdiques Agustí Pi i Sunyer [IDIBAPS]. Servicio de Radiología. Hospital Clínic. Barcelona)

Alteraciones funcionales asociadas a la sintomatología clínica Las alucinaciones auditivas constituyen uno de los síntomas más prominentes en la esquizofrenia, y afectan al 60-70% de los pacientes. El metaanálisis de Jardri et al. (2011) sobre diez estudios con fRMI y PET concluye que los pacientes con alucinaciones auditivas presentan una sobreactivación de las área implicadas en la percepción y producción del lenguaje, como el área de Brocca, giro precentral, opérculo frontal, giro temporal superior y lóbulo parietal inferior. Curiosamente, también se registra una sobreactivación en regiones hipocampo/parahipocámpicas, estructuras altamente asociadas a la memoria verbal (Jardri et al., 2011). Los trastornos formales del pensamiento se vinculan a alteraciones funcionales en las áreas temporales y frontales del habla, como una reactividad disminuida a la estimulación y/o una sobreactivación en reposo. Estos datos sugieren un desequilibrio dinámico en el sistema del habla que sería subyacente tanto a las alucinaciones auditivas como a los trastornos formales del pensamiento. Por otra parte, los delirios se han asociado a anomalías en el córtex prefrontal medial. Esta estructura está muy implicada en el juicio social y en la teoría de la mente (interpretar las intenciones y creencias de los demás), dos funciones sociales en las que los pacientes con esquizofrenia presentan marcados déficits. Por ello, una de las hipótesis actuales propone que las distorsiones de la realidad de los delirios podrían deberse a la disfunción del córtex prefrontal medial, por la que los juicios serían erróneos o encontrarían una relevancia personal inadecuada en situaciones sociales. Otras estructuras implicadas en la sintomatología positiva son la amígdala y el hipocampo/giro hipocampal. La amíg-

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dala juega un papel básico en identificar el significado emocional, producir estados afectivos y en regular las respuestas autonómicas. Estudios con animales muestran que las lesiones en la amígdala provocan desinhibición social y embotamiento afectivo. Por su parte, el hipocampo no sólo está implicado en la memoria, sino también en la regulación de estados afectivos, como generar conductas en escenarios de riesgo potencial. En este sentido, se ha observado que los pacientes con paranoia presentan una hipoactivación amigdalina e hipocámpica durante el procesamiento de expresiones faciales de miedo, y un patrón de hiperactivación ante estímulos neutros o positivos, que se ha interpretado como un fallo en la atribución de significado a estímulos inapropiados. Por su parte, los síntomas de desorganización se han asociado a un patrón de hipoactivación del córtex prefrontal-dorsolateral. Dado el rol de esta estructura en el control inhibitorio, se cree que en la esquizofrenia los déficits en la capacidad para inhibir respuestas inadecuadas subyacerían al afecto inapropiado, trastornos formales del pensamiento y las conductas bizarras. (Allen et al., 2008). En cuanto a la sintomatología negativa, se ha relacionado el afecto aplanado, la anhedonia y el estado amotivacional, con alteraciones en el estriado ventral, que contiene el núcleo accumbens. A su vez, esta estructura también está implicada en la sintomatología positiva por su papel en el aprendizaje asociativo. Así, se ha propuesto que el fallo del sistema dopaminérgico en el estriado ventral podría provocar el refuerzo de falsas asociaciones que se vinculan a la creación de delirios (Kapur, 2003).

Alteraciones en la conectividad funcional asociadas a los déficits neurocognitivos Los déficits cognitivos asociados a la esquizofrenia incluyen múltiples dominios como la percepción, la atención, las habilidades viso-espaciales, el lenguaje, la memoria y las funciones ejecutivas. A pesar de este déficit cognitivo difuso, las funciones más severamente afectadas son la atención, la memoria de trabajo y las funciones ejecutivas. Las dificultades cognitivas tienen una relación limitada, aunque consistente, con los síntomas clínicos. Sin embargo, tienen un gran impacto en la recuperación funcional de los pacientes, y son el principal factor predictivo del funcionamiento psicosocial. En las dos últimas décadas, ha tenido lugar un marcado incremento de estudios de neuroimagen funcional en la esquizofrenia que permiten examinar los circuitos cerebrales que sustentan las disfunciones cognitivas de este trastorno. En neuroimagen funcional, disponemos de dos paradigmas principales. El acercamiento clásico consiste en medir la conectividad mientras el sujeto está realizando una tarea cognitiva. En este paradigma, los pacientes deben realizar una tarea cognitiva mientras se mide su actividad cerebral. Esto es análogo a un test de estrés en cardiología, donde se miden los parámetros cardiacos durante una actividad física. En el caso de la esquizofrenia, se evalúa el grado y patrón de actividad cerebral en relación con la ejecución de tareas específicas. El segundo paradigma consiste en analizar la conectividad funcional mientras el sujeto no realiza ninguna tarea especial, esto es, mientras permanece en el llamado estado de reposo (Gur, 2011). • Alteraciones en las funciones ejecutivas Las funciones ejecutivas incluyen una diversidad de procesos cognitivos como la atención, la memoria de trabajo, control inhibitorio y procesamiento contextual, que dependen de la integridad del lóbulo frontal (Duncan y Owen, 2000).

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Los pacientes con esquizofrenia evidencian dificultades en la mayoría de las funciones ejecutivas. Los primeros estudios de neuroimagen funcional pusieron de manifiesto una hipoactivación frontal asociada a las dificultades cognitivas, en especial a la disfunción ejecutiva, de los pacientes con esquizofrenia, que llevó a la formulación de la llamada hipótesis de la hipofrontalidad (menor flujo cerebral prefrontal) (Ingvar y Franzén, 1974). Estudios posteriores han matizado estos primeros resultados, ya que no siempre se observa una hipoactivación ni ésta es extensiva a todo el córtex prefrontal. Por ejemplo, se ha descrito un patrón de U invertida entre la activación del córtex prefrontal dorsolateral y la ejecución de una tarea en los pacientes con esquizofrenia. Parece que, con un bajo rendimiento, se observa preferentemente el patrón de hipofrontalidad. En cambio, los pacientes con un rendimiento similar al de los controles sanos tienden a mostrar un patrón de hiperfrontalidad (mayor activación prefrontal-dorsolateral y mayor conectividad prefrontal ventrolateral-temporal), que se cree de naturaleza compensatoria. En base a estos datos, se ha propuesto que la esquizofrenia presentaría un sistema cerebral de baja funcionalidad o ineficiencia, en tanto que los pacientes requieren más recursos (hiperactivación de la red de trabajo y/o activación de redes adicionales) que las personas sanas para realizar una tarea. • Alteraciones en el procesamiento emocional Las personas con esquizofrenia presentan marcadas dificultades en la percepción emocional. Los estudios con fRMI han evidenciado activaciones anómalas en los pacientes cuando procesan expresiones faciales de emociones, aunque no todos los hallazgos son consistentes. Los datos más replicados indican que tanto los pacientes como las personas sanas activan de forma bilateral la amígdala y el giro fusiforme derecho, aunque la extensión de esta activación es mucho más limitada en la esquizofrenia. Este fallo en la captación amigdalina ocurre tanto ante estímulos faciales explícitos (procesamiento consciente) como implícitos (procesamiento inconsciente de estímulos que se presentan de forma muy breve o enmascarados). A diferencia de los controles sanos, el patrón de activación en el procesamiento emocional de los pacientes también incluye la activación de la ínsula. Este fallo en la activación amigdalina acompañada por una activación limitada del sistema temporal-ganglios basales-córtex prefrontal o «cerebro social» parecen ser centrales en las dificultades que experimentan los pacientes cuando procesan estímulos emocionales (Li et al., 2010).

Alteraciones funcionales en reposo: la red por defecto Como hemos dicho, el segundo paradigma en neuroimagen funcional consiste en estudiar la conectividad funcional de los sujetos en reposo, esto es, cuando no realizan ninguna tarea cognitiva o emocional específica. Las tareas típicas de este estado de reposo suelen ser introspectivas, no relacionadas con un estímulo exterior concreto. En estos estudios, la instrucción que se da a los participantes es que permanezcan con los ojos cerrados y se relajen. Mediante este paradigma, se ha descrito la formación de una serie de redes neurales fuertemente vinculadas al estado de reposo. De ahí que a estas redes se las suela denominar «resting-state-networks» (RSN) (para una revisión, Broyd et al., 2009). Las RSN consisten en regiones cerebrales anatómicamente separadas pero funcionalmente muy relacionadas que muestran una oscilación neuronal coherente a frecuencias bajas (inferiores a 1 Hz) y que reflejan la actividad intrínseca del cerebro en reposo. Hasta la fecha, se han identificado ocho RSN: • La red motora. • La red visual.

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• La red central ejecutiva, que consiste en el circuito fronto-parietal y se encuentra lateralizada (figura 9).

Figura 9. Alteraciones en el patrón de activación durante la tarea N-back en pacientes con esquizofrenia: hipoactivación de la red central ejecutiva (rojo) e hipodeactivación de la red por defecto (azul)

• La default mode network (DMN), que incluye las regiones medial-frontal, cingulado anterior y posterior, parietal inferior, precuneus y temporal. • La network de saliencia (salience network), que consiste en la red frontal inferior, ínsula y cingulado anterior, y se encuentra lateralizada (figura 10).

Figura 10. Red central ejecutiva

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De especial interés es la DMN. Mediante PET, Raichle et al. (2001) determinaron por primera vez esta red, que se activaba cuando los sujetos permanecían con los ojos cerrados durante la línea base. Los autores intentaron probar si estas regiones constituían una red organizada que se activaba durante el reposo y se desactivaba cuando los sujetos empezaban a realizar una tarea externamente solicitada, por lo que creyeron que esta red era el soporte del «modo por defecto» de la función cerebral. La DMN es la red que está activa cuando no estamos pensando nada en concreto, cuando dejamos vagar nuestros pensamientos. En cambio, durante la actividad orientada a conseguir objetivos (tareas como calcular, solucionar un problema, aprender nueva información, etc.) el cerebro activa las redes pertinentes para esa tarea determinada y desactiva la DMN. Por lo tanto, las redes de tarea y la DMN están anticorrelacionadas: la activación de una implica la activación atenuada (o desactivación) de la otra. Recientes estudios han evidenciado que la DMN está alterada en numerosas patologías neurológicas y psiquiátricas. Concretamente, en la esquizofrenia se ha descrito una conectividad funcional aumentada de la DMN durante la realización de tareas cognitivas, lo que sugiere un fallo en la desactivación de la DMN (que se mantiene demasiado activa durante la tarea) que interferiría negativamente en la ejecución de tareas y en el rendimiento para llevarlas a cabo. Recientes estudios señalan que este fallo en la desactivación de la DMN y las redes de tarea podría deberse a la llamada «red de saliencia», que sería la encargada de cambiar entre el estado de tarea y el de reposo, y que también estaría alterada en la esquizofrenia. La DMN y la red de saliencia, además de relacionarse con los déficits cognitivos, también se han asociado a las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia. Estos estudios de fRMI han abierto una prometedora línea de investigación, pero es necesario replicar estos datos y el papel de estas alteraciones en la esquizofrenia (figura 11).

Figura 11. Las tres redes principalmente afectadas en la esquizofrenia: la red central ejecutiva (A); la red por defecto (B), y la red de saliencia (C)

Estudios bioquímicos Los estudios de neuroimagen molecular permiten examinar los cambios químicos en el cerebro asociados a la esquizofrenia. La tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) se utilizan para estudiar la síntesis y liberación de neurotransmisores y la disponibilidad de sus receptores. La espectroscopia (MRS) permite medir la concentración de moléculas específicas en el cerebro. Utilizando estas tres técnicas de neuroimagen, los estudios son consistentes con la hipótesis de que la desregulación del sistema dopaminérgico es una de las claves en la fisiopatología de la esquizofrenia. Una de las evidencias más replicadas en apoyo a la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia es el aumento presináptico de dopamina estriatal. La liberación de dopamina endógena en el espacio sináptico puede medirse de manera indirecta utilizando anfetamina como estímulo farmacológico. Utilizando esta técni-

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ca, diversos estudios con PET han evidenciado que la esquizofrenia se asocia a la alteración dopaminérgica, con un tamaño del efecto de moderado a grande. Los estudios de PET y SPECT asocian un aumento presináptico en la síntesis y almacenamiento de dopamina estriatal con la sintomatología positiva. Sin embargo, las teorías contemporáneas sobre la esquizofrenia implican otros sistemas de neurotransmisión, como el glutamato. Los estudios de neuroimagen molecular han evidenciado una reducción de los receptores de NMDA en el hipocampo y un aumento de glutamina (un marcador de liberación de glutamato) en el córtex medial prefrontal en primeros episodios y en adolescentes de alto riesgo. En cambio, en los pacientes crónicos se ha observado una disminución de glutamina en el anterior cingulado, lo que sugiere que la naturaleza de la disfunción del sistema glutamatérgico puede diferir según la fase de la enfermedad. Estas alteraciones se relacionan con el habla desorganizada, la sintomatología negativa y los déficits cognitivos (Howes et al., 2009).

Progresión de las alteraciones anatomo-funcionales en la esquizofrenia Originariamente Weinberger (1988) y, separadamente, Murray y Lewis (1988) formularon la hipótesis del neurodesarrollo en la esquizofrenia, en la que se proponía que este trastorno estaría vinculado a un desarrollo cerebral anómalo que predisponía a los pacientes a sufrir un patrón característico de disfunción cerebral en los inicios de la edad adulta. Una noción básica de esta hipótesis es que el daño estructural ocurre en el neurodesarrollo temprano y/o tardío (incluyendo las fases de transición a psicosis) y se mantiene estático tras éste. El modelo del neurodesarrollo ha recibido una importante evidencia por parte de los estudios de neuroimagen, como las reducciones en la sustancia gris del lóbulo temporal que no se mantienen asociadas a la edad, la poca evidencia neuropatológica de cambios neurodegenerativos como la gliosis o inclusiones citopatológicas, la mayor prevalencia de un cavum septum pellucidum largo, las anomalías en los procesos de maduración que determinan la asimetría cerebral en el lóbulo temporal y cingulado anterior, o las anomalías en patrones de girificación dependientes del neurodesarrollo (Pantelis et al., 2005). Sin embargo, en los últimos años los estudios longitudinales con técnicas de neuroimagen han evidenciado que algunos cambios estructurales en la esquizofrenia no son estáticos tras el inicio de la enfermedad, sino que progresan con el curso del trastorno. De este modo, la pérdida de tejido cerebral o la dilatación ventricular podrían ser compatibles con un proceso neurotóxico o neurodegenerativo en la esquizofrenia. De hecho, la idea de que la esquizofrenia es un trastorno cerebral progresivo ya se encontraba en las primeras formulaciones del trastorno, como sugiere el concepto de dementia praecox acuñado por Kraepelin en el siglo XIX. En la actualidad, los datos indican que la esquizofrenia no implica una progresión continua a lo largo de todo el curso de la enfermedad en el sentido de un trastorno degenerativo primario, sino que más bien parecería que se trata de progresiones transitorias en fases breves que, posteriormente, se mantienen estables (EllisonWright et al., 2008; Glahn et al., 2008). A partir de estos datos, se han propuesto modelos híbridos que combinan alteraciones del neurodesarrollo y un proceso neuroprogresivo que afectarían diferencialmente a determinadas estructuras. En este apartado presentaremos los estudios de neuroimagen con población de alto riesgo, transición a la psicosis y primeros episodios, así como los estudios comparativos con pacientes crónicos que han permitido formular nuevas hipótesis sobre los múltiples mecanismos patológicos, genéticos y no genéticos, que interactúan en los distintos estadios de la enfermedad.

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Población de alto riesgo y primeros episodios En la actualidad, las intervenciones tempranas en la esquizofrenia son un objetivo prioritario, tanto aquellas dirigidas al diagnóstico precoz de los primeros episodios, como las estrategias más preventivas con población de alto riesgo de sufrir psicosis antes de que ésta se manifieste de forma franca. Los estudios de neuroimagen estructural con población de alto riesgo han mostrado anomalías en la sustancia gris prefrontal, temporal y anterior cingulado. También se han encontrado alteraciones en la sustancia blanca. Por ejemplo, los estudios de DTI que han utilizado medidas más sensitivas como el coeficiente de difusión aparente, una medida indicativa de atrofia, constatan niveles más altos en el córtex prefrontal-dorsolateral izquierdo en personas genéticamente expuestas a desarrollar esquizofrenia. Por otra parte, los datos de metaanálisis con técnicas de PET, SPECT y MRS concluyen que los familiares de primer grado y gemelos no afectados, así como los sujetos de alto riesgo, presentan un patrón de afectación funcional cualitativamente similar, aunque de menor intensidad, al de los pacientes con primer episodio en el córtex prefrontal y anterior cingulado, ganglios basales, hipocampo y cerebelo (Fusar-Poli et al., 2007). Las personas con síntomas prodrómicos que tienen un alto riesgo de desarrollar esquizofrenia muestran anomalías en la función prefrontal y cingulado anterior, y un incremento de los niveles de dopamina estriatal que son cuantitativamente similares a los cambios encontrados una vez la enfermedad se ha establecido. La transición a la psicosis parece que implica una pérdida de sustancia gris en regiones temporales mediales y frontales orbitales, una reducción de la sustancia blanca en el fascículo frontooccipital y alteraciones funcionales en el córtex prefrontal, cingulado anterior y occipital, que presentan una reducción de la actividad (Pantelis et al., 2007). En conclusión, los estudios estructurales con población de alto riesgo sugieren que las anomalías en el prefrontal, temporal y cingulado anterior (ACC) preceden al inicio de la enfermedad. Estas alteraciones se corresponden con las encontradas tras el inicio de la esquizofrenia y en los primeros episodios. En particular, las anomalías del prefrontal y temporal parecen distinguir a las personas que acabarán desarrollando esquizofrenia de aquellas que no lo harán, por lo que pueden ser marcadores de transición a la psicosis. En cuanto a las causas de estas alteraciones cerebrales en la población de alto riesgo, se están estudiando factores genéticos y de estrés, y el papel de las trayectorias madurativas anómalas. Estos hallazgos abren la posibilidad de que las técnicas de neuroimagen puedan ser utilizadas para detectar los cambios fisiopatológicos asociados con la enfermedad, antes de que ésta se manifieste de forma franca, con un interés clínico relevante porque sólo una proporción de pacientes con síntomas prodrómicos van a desarrollar esquizofrenia y las técnicas de neuroimagen podrían facilitar nuevos tratamientos preventivos (McGuire, 2009).

Primeros episodios y cronicidad Cuando se comparan muestras de pacientes con un primer episodio y pacientes crónicos, se observa una correspondencia importante en regiones que afectan a ambos, como una reducción de la sustancia gris en el tálamo, la amígdala, la ínsula y el anterior cingulado. Los pacientes con un primer episodio presentan además un decremento en la cabeza del caudado, mientras que los crónicos presentan un patrón de alteraciones más extensas y severas, con una pérdida de sustancia gris más generalizada, y que algunos autores han interpretado como una aceleración del proceso de envejecimiento, particularmente en el cingulado. Por otra parte, se ha indicado que el inicio de la enfermedad estaría provocando un descenso de la FA, independientemente de los efectos de la edad, que sería más pronunciado en los pacientes con una pobre recuperación y en los pacientes de más edad (Peters et al., 2010).

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Estos datos evidencian que, en el primer episodio, ya están presentes las alteraciones del circuito ganglios basales-tálamo-cortical; mientras que, cuando avanza la enfermedad, aparecen daños progresivos y más generalizados, como la pérdida de volumen cerebral global, el aumento global de la sustancia blanca y la dilatación ventricular. A nivel subcortical también se ha descrito una mayor pérdida progresiva de densidad en el caudado y tálamo derechos. La ratio de declive en el tamaño del putamen y del cuerpo calloso es mayor en los pacientes con una pobre recuperación. El hallazgo de los cambios progresivos en los pacientes crónicos es indicativo de que uno o más procesos fisiopatológicos permanecen activos. Descubrir los procesos patológicos que subyacen a la pérdida progresiva es importante porque, en última instancia, permitirá frenar o incluso revertir dichos procesos. Hasta la fecha, se desconoce la naturaleza de estos mecanismos, pero algunas hipótesis se centran en el papel de la disfunción de la mielina o en cambios en las propiedades dinámicas de los circuitos neurales (Hulshoff Pol y Kahn, 2008).

Bases anatomofuncionales de la predicción de respuesta a los tratamientos Tratamientos farmacológicos El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia incluye el uso de antipsicóticos, cuyo mecanismo de acción terapéutico es el antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 a nivel central, si bien algunos fármacos tienen efectos adicionales en otros receptores. Este tratamiento es eficaz en la reducción de la sintomatología positiva, pero tiene un impacto limitado en los síntomas negativos, las dificultades cognitivas o el curso del trastorno. Además, un tercio de los pacientes son resistentes a los antipsicóticos de primera línea. La clozapina es la única medicación autorizada para el tratamiento de la esquizofrenia resistente y, aunque su efectividad es superior a la de los otros antipsicóticos, su uso requiere una monitorización hematológica para evitar graves efectos adversos (p. ej., hipertrigliceridemia, agranulocitosis…) (McGuire et al., 2008). Los estudios de neuroimagen molecular han demostrado que, para muchos antipsicóticos, la eficacia terapéutica está asociada a un 70% de la ocupación estriatal de los receptores D2 (una mayor ocupación se asocia a mayor incidencia de efectos secundarios y no a beneficios terapéuticos). Sin embargo, para la clozapina este umbral terapéutico es inferior, lo que sugiere que sus efectos beneficiosos pueden estar asociados a otros neurotransmisores. Este fármaco presenta una menor incidencia de efectos extrapiramidales, que se asocia a una menor ocupación de los receptores D2 estriatales. Aunque la mayoría de los estudios se han focalizado en el receptor D2 del estriado, se ha sugerido que la primera acción terapéutica de los antipsicóticos es en el receptor cortical D2 (figura 12). En cuanto a los efectos iatrogénicos de la medicación antipsicótica en el cerebro, recientes estudios han puesto de manifiesto un decremento en el volumen cerebral, principalmente en el lóbulo frontal, y un incremento ventricular. Por lo tanto, los antipsicóticos podrían estar contribuyendo a la génesis de algunas anomalías usualmente atribuidas a la esquizofrenia. También se ha evidenciado una asociación entre el tiempo de exposición a antipsicóticos típicos y niveles más bajos de NAA en el lóbulo frontal (en especial en el cingulado anterior). En cambio, el tratamiento con antipsicóticos atípicos parece asociarse a una menor pérdida de NAA, e incluso a un aumento de éste (McGuire et al., 2008).

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Figura 12. Estudios de neurotransmisión dopaminérgica empleando IBZM-I123 (SPECT) y racloprida-C11 (PET) para visualizar la ocupación de receptores D2 por parte de distintos antipsicóticos de segunda generación (cortesía de la Dra. Ana Catafau, Psychiatry CPDM, GSK, Barcelona, España)

Terapias por estimulación Terapia electroconvulsiva La terapia electroconvulsiva (TEC) es un tratamiento eficaz en pacientes con esquizofrenia refractaria. Si bien se desconocen los mecanismos de acción terapéuticos de esta técnica en la esquizofrenia, los resultados preliminares de estudios de neuroimagen sugieren que los efectos beneficiosos podrían estar asociados a un incremento en los niveles de BDNF en suero, a un potencial efecto antidopaminérgico de la TEC y/o a un cambio en la excitabilidad cerebral (Martinotti et al., 2011). Con respecto a los efectos adversos de esta terapia en la cognición (amnesia anterógrada y retrógrada), los estudios sugieren que la TEC no produce efectos estructurales en el cerebro ni cambios en el estrés oxidativo de los pacientes con esquizofrenia (Devanand et al., 1994).

Terapia de estimulación transcraneal En los últimos años, se han identificado nuevas técnicas de estimulación como tratamientos potenciales para la esquizofrenia, como la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS). La mayoría de estas técnicas son síntoma-específicas, más que enfocadas al tratamiento general del trastorno. La técnica más extendida se basa en el uso de una estimulación de baja frecuencia en el córtex témporo-parietal para el tratamiento de las alucinaciones auditivas refractarias. Otro protocolo dirigido al tratamiento de la sintomatología negativa se basa en estimulación a alta frecuencia en el córtex prefrontal. Aunque se necesitan más estudios que delimiten el papel de estas terapias en la práctica clínica, la eficacia que han demostrado hasta la fecha es prometedora (Blumberger et al., 2010) (figuras 13 y 14). Tratamientos psicológicos Terapia en rehabilitación neurocognitiva Las alteraciones cognitivas son una característica fundamental de la esquizofrenia; están presentes incluso antes de que se manifieste el trastorno, y se mantienen altamente asociadas a la pre-

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Figura 13. Imágenes de la aparatología utilizada en la estimulación cerebral (Departamento de Psiquiatría y Psicología Biológica de la Universidad de Barcelona)

Figura 14. Bobina utilizada para la TMS

dicción del funcionamiento psicosocial de los pacientes. Por ello, en las últimas décadas se han desarrollado tratamientos de rehabilitación neurocognitiva que están directamente enfocados a la mejora del funcionamiento cognitivo, con el objetivo de incidir en un mejor funcionamiento psicosocial de los pacientes con esquizofrenia (Penadés y Gastó, 2010). Los estudios de metaanálisis han demostrado la eficacia de este tratamiento (Wykes et al., 2011), lo que ha llevado a estudiar las bases biológicas de estos tratamientos. En esta línea, diversos estudios de neuroimagen funcional han evidenciado que la mejora en las funciones cognitivas de los pacientes tras el tratamiento se asocia a un patrón de normalización durante la realización de tareas cognitivas (reducción de la hipoactivación prefrontal tras el tratamiento) (Wykes et al., 2002). A nivel estructural, se ha observado que la terapia en rehabilitación neurocognitiva tiene un efecto neuroprotector a largo plazo (2 años), especialmente en el lóbulo temporal (Eack et al., 2010).

Terapia cognitivo-conductual La terapia cognitivo-conductual (CBT) es eficaz en la reducción de síntomas positivos persistentes (particularmente los delirios) y la sintomatología general (como la depresión y la ansiedad), que mejoran en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a monoterapia con antipsicóticos. La respuesta a la CBT se vincula a cambios tanto funcionales como estructurales. En cuanto a los primeros, la disminución de las alucinaciones en respuesta a la terapia se ha asociado a: 1) una mayor activación en el giro frontal inferior izquierdo durante la monitorización, en especial de las propias voces; 2) una menor deactivación parietal inferior con las propias voces frente a las de los demás, y 3) una menor deactivación prefrontal medial y mayor activación talámica y del precuneus durante la monitorización de voces distorsionadas. Otro cambio asociado a la CBT es el aumento en las concentraciones de N-acetil-aspartato en el ACC en el seguimiento de los pacientes bajo terapia combinada con CBT de forma concomitante a una mejora de la sintomatología positiva (Premkumar et al., 2010).

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Trastorno bipolar El trastorno bipolar (TB) es un trastorno mental severo caracterizado por episodios recurrentes de manía, hipomanía, depresión y estados mixtos, en alternancia con periodos de estabilización o eutimia. El TB de tipo 1 requiere la presencia de un episodio de manía o mixto, mientras que la hipomanía define el TB de tipo 2. La prevalencia del TB se estima entre un 1,5-4%, con una edad de inicio típica en la adolescencia o etapa adulta temprana. Los episodios de manía se tipifican por un estado de ánimo expansivo o irritable, fuga de ideas, presión del habla, autoestima elevada, incremento en el nivel de actividad o implicación en comportamientos de riesgo (consumo de tóxicos, promiscuidad sexual, gasto incontrolado de dinero, etc.). La clínica depresiva se caracteriza por la pérdida de interés en algunas actividades, fatiga, sentido de desesperanza, alteraciones del sueño y la ingesta, alteraciones de la concentración y/o presencia de ideación autolítica. Los síntomas psicóticos como las alucinaciones y los delirios también pueden manifestarse en este trastorno. La disfunción cognitiva es un aspecto nuclear del TB, y abarca dominios neurocognitivos específicos como la atención, las funciones ejecutivas y la memoria verbal, y son un factor de predicción en la recuperación funcional de los pacientes. Algunos de estos déficits neurocognitivos se mantienen en las fases de remisión sintomatológica del trastorno, con repercusiones en el ámbito social, personal-familiar y ocupacional (APA, 2000).

Modelos etiológicos del trastorno bipolar La neurofisiología del TB todavía no es bien conocida, si bien las investigaciones actuales sugieren una disfunción en redes cerebrales específicas, principalmente en la red límbica anterior, implicada en la regulación emocional y la función ejecutiva, y que incluye: la amígdala, el tálamo, el complejo hipocampal, el fórnix, el ACC, el córtex órbito-frontal, el córtex ventrolateral prefrontal (VLPFC), el córtex dorsolateral prefrontal (DLPFC) y el estriado. Las regiones frontales y estriatales están recíprocamente conectadas a las áreas límbicas y proveen el feedback necesario para la regulación emocional. Los modelos neurobiológicos han propuesto que las alteraciones del sistema límbico, unidas a la disfunción prefrontal, con la que mantiene conexiones recíprocas, subyacen a la desregulación emocional y a las dificultades cognitivas asociadas al TB. Específicamente, las conexiones anómalas del córtex frontal dorsolateral y orbitofrontal desencadenarían la desinhibición de estructuras límbicas como la amígdala e hipocampo, generando colectivamente el patrón sintomático del TB (Strakowski et al., 2005; Savitz y Drevets, 2009). De este modo, las dificultades para regular de forma eficiente o inhibir las respuestas emocionales (dependiente del córtex prefrontal) resultarían en las alteraciones de la conducta dirigida a objetivos o tareas que, según se ha sugerido, subyacen a los trastornos afectivos como el TB (Savitz y Drevets, 2009). A nivel bioquímico, se ha planteado que los procesos de neuroinflamación y excitotoxicidad podrían contribuir a la progresión de la atrofia cerebral y de la gravedad del trastorno. Los altos niveles de proteína C reactiva y citoquininas proinflamatorias detectadas en plasma sugieren un proceso inflamatorio generalizado en el TB. Del mismo modo, la elevada ratio cerebral de glutamato/ glutamina y la disminución de receptores de NMDA indican un exceso en la función de estos receptores asociada a procesos excitotóxicos (Rapoport et al., 2009).

Alteraciones estructurales Volumen y grosor cortical global Los estudios de RM estructural han evidenciado que las anomalías cerebrales del TB son regionales en su mayoría, en tanto que las medidas globales de volumetría cerebral y ventrículos no parecen tan afectadas en la mayoría de los pacientes.

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En este sentido, el volumen cerebral global parece preservado en el TB. La mayoría de los estudios que describen un decremento significativo en el volumen total general son con muestras pediátricas, en las que consistentemente se evidencia un patrón de afectación estructural más pronunciado. Por ello, el subtipo de inicio temprano se considera una forma más severa de TB (para una revisión, Emsell y McDonald, 2009). En dos recientes metaanálisis sí pudo demostrarse una reducción pequeña, aunque significativa, del volumen cerebral global en los primeros episodios del TB (Vita et al., 2011), y en pacientes crónicos con una larga duración de la enfermedad y un mayor consumo de antipsicóticos (lo que indica, de nuevo, que la gravedad del trastorno se asocia a una mayor afectación cerebral) (Arnone et al., 2011).

Alteraciones de la sustancia gris Desde los modelos teóricos sobre la anatomía del TB, se propone que los síntomas afectivos y psicóticos resultan de una alteración en los circuitos prefrontal-subcortical, en interacción con el sistema límbico. Por ello, los estudios de neuroimagen se han centrado en el estudio de estas estructuras, confirmando un decremento volumétrico en distintas áreas prefrontales (córtex ventrolateral y dorsolateral), temporales, cingulado anterior e ínsula (Emsell y McDonald, 2009; Ellison-Wright y Bullmore, 2010). Sin embargo, los resultados no son del todo consistentes, posiblemente debido a la gran heterogeneidad que se incluye en las muestras de los estudios (TB tipo 1 y tipo 2, tipo de episodio, duración y severidad de la enfermedad, medicación, etc.), y a los métodos de análisis y ROI consideradas. Los datos más consistentes indican una reducción del volumen en áreas prefrontales (ventrolateral bilateral y dorsolateral derecho) implicadas en la regulación de estructuras subcorticales durante el procesamiento emocional, y en funciones neurocognitivas como la atención, memoria de trabajo y funciones ejecutivas. Distintos metaanálisis también indican una reducción de volumen, densidad y espesor del ACC en el TB (Ellison-Wright y Bullmore, 2009). El ACC forma parte del sistema paralímbico y está implicado en múltiples funciones como el dolor, el refuerzo y el castigo, el procesamiento emocional y las funciones cognitivas. Además, el ACC mantiene importantes interconexiones con el córtex prefrontal, estriado y áreas límbicas (amígdala). En el TB, las alteraciones del ACC parecen progresivas y se asocian a una reducción concomitante de la sustancia blanca. Sin embargo, otros estudios no encuentran diferencias en el volumen, o incluso informan de un aumento en el ACC, que podría deberse al efecto del tratamiento con litio (Ellison-Wright y Bullmore, 2010). La reducción bilateral de la ínsula es otra de las alteraciones estructurales asociadas al TB. Esta estructura forma parte del córtex paralímbico, y está envuelta en la integración de información afectiva y en la cognición social. Además, la ínsula, junto al ACC, conforma la «red de saliencia», implicada en la detección de estímulos salientes y en la generación de una respuesta adecuada a éstos, y cuya alteración se ha asociado a la sintomatología psicótica (figura 15). Otros estudios han descrito un incremento volumétrico del lóbulo temporal, el putamen y el globo pálido en el TB. Sin embargo, estos resultados son poco consistentes y los datos de metaanálisis no los apoyan de forma concluyente. En este sentido, disponemos de evidencias que vinculan las alteraciones de los ganglios basales con la fisiopatología de los trastornos del humor. Sin embargo, hay que considerar el posible efecto del tratamiento farmacológico u otras variables de confusión (p. ej., la dilatación ventricular) en este aumento volumétrico del globo pálido. Otra área implicada en la desregulación emocional del TB es el sistema cerebrocerebelar, que mantiene conexiones con áreas límbicas (amígdala, cingulado e hipocampo). Se ha descrito un de-

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Figura 15. Las alteraciones de la sustancia gris más consistentemente descritas en el trastorno bipolar incluyen: A) córtex frontal dorsolateral (BA 46); B) ventrolateral (giro frontal inferior), y C) ínsula

cremento en el vermis cerebelar. Esta área se ha asociado a una gran variedad de sintomatología neuropsiquiátrica, como la desinhibición, disforia y labilidad emocional. Sin embargo, se necesitan más estudios que determinen la implicación del cerebelo en el TB. Pocas investigaciones se han dirigido directamente al estudio comparativo del TB de tipo 1 y de tipo 2, por lo que es difícil extraer conclusiones sobre las bases neuropatológicas, compartidas o no, entre estos dos subtipos. Hasta el momento, los estudios de neuroimagen estructural no habían detectado diferencias consistentes entre ambos (McGrath et al., 2004). Sin embargo, un reciente estudio centrado en esta cuestión apunta a que ambos subtipos parecen compartir las alteraciones en el córtex prefrontal ventrolateral y córtex límbico anterior. En cambio, el TB de tipo 1 podría caracterizarse por una afectación más extensa que el de tipo 2, que apoyaría la diferenciación neurobiológica de los dos subtipos, también apuntada por estudios genéticos (Ha et al., 2009). En población pediátrica con TB, también se ha observado un decremento volumétrico del córtex prefrontal dorsolateral. Estudios con pacientes adolescentes y primeros episodios evidencian una amígdala más pequeña, que contrasta con el aumento de esta estructura descrito en adultos. También, aunque no de forma tan consistente, se ha evidenciado un menor tamaño del hipocampo en adolescentes con TB (Usher et al., 2010). Por otro lado, es importante considerar el efecto del tratamiento con litio en las anomalías estructurales asociadas al TB, ya que los pacientes adultos tratados con este estabilizador del estado de ánimo, en comparación con pacientes no tratados con litio y controles sanos, evidencian un incremento del hipocampo y la amígdala (Hallahan et al., 2011). En resumen, aunque los resultados no son del todo concluyentes, el TB se asocia a una reducción del volumen de la sustancia gris en diversas áreas cerebrales prefrontales y límbicas que dan apoyo a los modelos neurobiológicos actuales, que parecen confirmar la implicación del sistema límbico anterior en el TB.

Alteraciones de la sustancia blanca Distintas líneas de evidencia como los estudios de genética molecular, neuropatológicos, DTI y RM estructural apoyan la hipótesis de que las anomalías microestructurales en la sustancia blanca subyacen a las alteraciones en la conectividad local y regional, y pueden ser centrales en la etiología del TB.

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La asociación del TB a hiperintensidades de la sustancia blanca observadas en imágenes de RM potenciadas en T2, especialmente en la sustancia blanca profunda y la sustancia gris subcortical, es una de las anomalías más consistentemente descritas en este trastorno. Sin embargo, estas alteraciones no son específicas del TB, ya que aparecen en ratios similares en la depresión unipolar y otros trastornos afectivos, y en pacientes con un mayor riesgo de suicidio (Beyer et al., 2009; Emsell y McDonald, 2009). La patogénesis de estas lesiones en el TB todavía no se conoce completamente, pero la desmielinización, astrogliosis, la pérdida axónica, la dilatación del espacio perivascular o el divertículo ventricular pueden causar hiperintensidades. Estas alteraciones suelen aparecer en las fases iniciales del TB, frecuentemente en el primer episodio de la enfermedad, y se asocian a una peor recuperación (Vita et al., 2009). Otros estudios han mostrado un decremento de la integridad de las fibras frontales, tanto en adultos como adolescentes con TB, lo que sugiere una afectación del neurodesarrollo. Las anomalías de la sustancia blanca en el córtex prefrontal son coherentes con la hipótesis actual sobre la implicación de las alteraciones de la conectividad en la desregulación emocional característica del TB. Otra área afectada es el cuerpo calloso (CC), que presenta una reducción de la FA. El CC es la conexión interhemisférica más importante del cerebro, por lo que estas anomalías se han interpretado como un fallo en la integración de información entre ambos hemisferios que podría contribuir a la fisiopatología del TB (Arnone et al., 2008). Se ha apuntado que las alteraciones en el CC podrían representar un marcador biológico para el TB, estando implicadas en la sintomatología afectiva y cognitiva, probablemente debido a los déficits en la comunicación transcallosa. Entre los mecanismos causales, todavía por determinar, se ha propuesto un daño en la membrana axónica, en la integridad microtubular intraaxónica o una desmielinizaión axónica (Bellani et al., 2009) (figura 16).

Figura 16. Las alteraciones del cuerpo calloso son una de las anomalías más descritas en el trastorno bipolar. El descenso de la FA en esta estructura aparece de forma temprana (está presente en población pediátrica) y progresa con el curso de la enfermedad

Otros hallazgos menos replicados indican un descenso de la FA en la cápsula interna (conexión tálamo-cortical) y el cíngulo (conexión límbica). El fascículo uncinado, que conecta áreas prefrontales inferiores (orbital y ACC) con estructuras temporales (amígdala e hipocampo) parece mostrar un patrón de asimetría en los valores de la FA (aumento en el hemisferio izquierdo, descenso de la

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FA en el derecho) que podría indicar, al igual que en el trastorno depresivo mayor, un procesamiento emocional alterado asociado al hemisferio derecho (Versace et al., 2008). Estos datos apoyan la implicación de la conectividad fronto-tálamo-límbica y estriatal en la desregulación emocional característica del TB (Emsell y McDonald, 2009). Cuando se ha comparado el TB de tipo 1 con el de tipo 2, se ha observado que ambos subtipos comparten alteraciones en la sustancia blanca en el tálamo, el cingulado anterior y las áreas frontales inferiores. Sin embargo, los pacientes con TB de tipo 2 también presentan anomalías en regiones temporales y áreas prefrontales inferiores, que se asocian a la severidad clínica y al número de episodios hipomaníacos, respectivamente (Beyer et al., 2009). En muestras pediátricas con TB, se han observado anomalías en la sustancia blanca temporal (giro temporal superior bilateral) y cuerpo calloso (v. figura 13). El descenso de la FA en el cuerpo calloso, por lo tanto, es una de las alteraciones que aparece de forma más temprana en el TB y, teniendo en cuenta los valores en los pacientes adultos, sabemos que progresa con el curso de la enfermedad. Las alteraciones en la sustancia blanca también se han descrito en gemelos no afectados (hemisferio izquierdo), en adolescentes con TB de inicio temprano y en familiares de primer grado (hombres), lo que ha sugerido una base genética en las alteraciones de la sustancia blanca asociadas al TB (para una revisión, Mahon et al., 2010). En conclusión, la afectación de la sustancia blanca en el TB, en especial la presencia de hiperintensidades en la sustancia blanca profunda del lóbulo frontal, es un hallazgo bastante consistente. También se han descrito, aunque no de forma tan consistente, déficits en la integridad de las fibras del córtex frontal, el CC y las fibras de proyección. Estos datos apoyan las hipótesis actuales sobre la implicación de los déficits microestructurales de la sustancia blanca en una conectividad anómala fronto-tálamo-límbica y estriatal, subyacente a la desregulación emocional característica del TB, y probablemente asociada a alteraciones en el neurodesarrollo cerebral.

Ventrículos En el TB se ha descrito un patrón de ventriculomegalia lateral de forma consistente, que se considera un mecanismo compensatorio a la atrofia en áreas circundantes o a la pérdida de tejido difuso. La dilatación de los ventrículos laterales se asocia a variables clínicas, como la presencia de síntomas psicóticos, mayor duración de la enfermedad y mayor número de episodios (Emsell y McDonald, 2009). Algunos autores han sugerido un patrón de lateralidad derecha (ventriculomegalia predominante derecha) en el TB, que contrastaría con el de la esquizofrenia (ventriculomegalia de prominencia izquierda), sugiriendo diferencias en la patogénesis de ambos trastornos (para una revisión, Hallahan et al., 2011). Estudios bioquímicos Estudios de RM-1H han identificado cambios cerebrales en las concentraciones de NAA, glutamato/glutamina, colina, mio-inositol y lactato en los pacientes con TB en distintas áreas cerebrales que, en su mayoría, se superponen a las alteraciones volumétricas de sustancia gris. Uno de los hallazgos más replicados es la disminución de NAA en el córtex prefrontal dorsolateral en adultos con TB y en pacientes pediátricos y adolescentes con historia familiar de TB, lo que se ha interpretado como una alteración en la producción de energía mitocondrial (Stork y Renshaw, 2005). En el córtex orbitofrontal, se ha observado una disminución de NAA y un aumento de colina durante los episodios maníacos. También en el prefrontal se han constatado elevaciones de

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mioinositol, que podría ser un marcador biológico de vulnerabilidad para el inicio temprano de trastornos afectivos. Otras alteraciones en el córtex prefrontal incluyen la elevación de glutamato y lípidos en niños con TB. Tomados en su conjunto, estos resultados sugieren alteraciones en el metabolismo prefrontal que aparecerían de forma temprana en el curso del TB (Strakowski et al., 2005; Brambilla et al., 2006). El cingulado anterior presenta alteraciones en las concentraciones de colina que parecen ser dependientes del estado de ánimo (decremento en los episodios de manía y elevaciones en los depresivos). También se han registrado incrementos de la concentración de colina en el estriado (independiente del estado de ánimo), que se normalizan con el tratamiento antidepresivo, lo que añade evidencia a la base subcortical en la expresión del TB. Otras alteraciones bioquímicas de este trastorno incluyen un decremento de NAA en el hipocampo, indicando daño o disfunción neuronal en esta estructura. Sin embargo, estos estudios presentan variables de confusión, en especial el tratamiento farmacológico, que afecta a las concentraciones de NAA (Strakowski et al., 2005). En resumen, los estudios bioquímicos han evidenciado alteraciones en biomarcadores de integridad neuronal, en el metabolismo de la membrana celular, y en la neurotransmisión en el DLPFC, PFC, ACC, hipocampo y ganglios de la base, muchas de las cuales ya están presentes al inicio del trastorno, lo que refuerza la implicación de estas estructuras en la patofisiología del TB. A modo de conclusión, en la tabla 2 se recogen los hallazgos estructurales más frecuentes del TB.

Tabla 2. Resumen de las anomalías estructurales más frecuentes en el trastorno bipolar Alteraciones estructurales más consistentes en el trastorno bipolar • Reducción del volumen y densidad del cingulado anterior • Reducción del volumen en áreas prefrontales (ventrolateral bilateral y dorsolateral derecho) • Presencia de hiperintensidades de la sustancia blanca, especialmente en la sustancia blanca profunda y la sustancia gris subcortical • Ventriculomegalia lateral

Alteraciones funcionales Los estudios de neuroimagen funcional en el TB se han focalizado en el estudio del sustrato cerebral asociado a los dos dominios patológicos nucleares de este trastorno: el control ejecutivo y el procesamiento emocional. La disfunción en el control ejecutivo incluye una variedad de procesos cognitivos (como la atención, la toma de decisiones y la memoria) que pueden permanecer alterados incluso en las fases eutímicas del trastorno. A su vez, esta disfunción cognitiva impacta negativamente en las actividades de la vida diaria, la productividad ocupacional y el funcionamiento social general. Los déficits en las funciones ejecutivas también tienen implicación en la regulación del estado de ánimo, por lo que contribuyen a la desregulación emocional inherente al TB. El segundo aspecto nuclear del TB es la inestabilidad emocional, que se traduce en los distintos estados de depresión, manía e hipomanía, y en otros aspectos de la labilidad emocional como la irritabilidad y la ansiedad, y que se asocian a alteraciones en el procesamiento emocional y a la desregulación del estado de ánimo. Los estudios de neuroimagen funcional han producido resultados heterogéneos en cuanto a los patrones de activación (hipoactivación frente a hiperactivación) en determinadas estructuras cerebrales, la mayoría vinculados a las diferencias metodológicas, clínicas (muestras pequeñas y poco homogéneas) y a los pocos estudios longitudinales disponibles. En cambio, sí que se ha evidenciado

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que las anomalías funcionales se asocian a circuitos específicos en términos de conectividad córtico-límbica, más que a áreas cerebrales localizadas. Las estructuras que componen el circuito emocional ventral (como la amígdala, el córtex prefrontal ventrolateral y la ínsula) se muestran hiperactivas durante las tareas de procesamiento facial con valencia afectiva. El sistema ventral se cree que está especializado en la asignación de saliencia emocional a los estímulos y la producción de estados afectivos. Por lo tanto, su hiperactivación podría subyacer a la intensidad emocional inapropiada que caracteriza al TB (especialmente en los estados de manía) en la interpretación del entorno y la reacción a estímulos. En contraste, el prefrontal dorsolateral, que es el principal componente del sistema dorsal emocional y está implicado en la regulación de las reacciones emocionales, se encuentra hipoactivo, lo que contribuye a la inhabilidad de los pacientes con TB en regular sus emociones. Uno de los hallazgos más replicados con PET es la reducción del flujo sanguíneo cerebral prefrontal en el TB. El área subgenual del cingulado anterior, un área crítica en la modificación de emociones, presenta un aumento del metabolismo cerebral (tanto en fases maníacas como depresivas) que se ha asociado a un peor rendimiento en tareas cognitivas y a mayor anhedonia. Otro dato consistente es la hiperactivación límbica en el TB, que incluye la amígdala y el giro hipocampal, y que ha llegado a considerarse un marcador neurobiológico del TB (en especial la sobreactivación de la amígdala izquierda, también presente en sujetos de alto riesgo de TB) (Keener et al., 2007), y en las fases de remisión (Chen et al., 2009). De hecho, se ha planteado que el patrón de hiperactivación subcortical límbica (particularmente en la amígdala) a estímulos emocionales positivos (como expresiones faciales) permite distinguir el TB de tipo 1 de la depresión mayor. Estudios de neuroimagen con muestras pediátricas con TB también han señalado una alteración en la activación de la amígdala, el hipocampo y el tálamo (figura 17).

Figura 17. La hiperactivación límbica, incluyendo la amígdala (A) y el giro hipocampal (B y C), ha llegado a considerarse un marcador neurobiológico del TB, también presente en sujetos de alto riesgo y en las fases de remisión

Por lo tanto, los pacientes con TB presentan una hiperactivación del sistema límbico y una hipoactivación del córtex frontal (dorsolateral y orbitofrontal), evidenciada por técnicas de RM funcional y PET. Este patrón es coherente con los modelos neurales del TB que proponen una implicación recíproca fronto-límbica en su patofisiología (Haldane y Frangou, 2004; Savitz y Drevets, 2009). La

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activación prefrontal (dorsolateral y orbitifrontal) ejerce un control inhibitorio sobre la actividad límbica. Por lo tanto, el fallo frontal en estos procesos de control top-down provocaría la hiperactivación límbica (amígdala e hipocampo). El grado de desequilibrio fronto-límbico parece variar según el estado de ánimo (más acusada en los episodios de manía que en los de depresión y eutimia) (Kupferschmidt y Zakzanis, 2011). En cuanto a las alteraciones funcionales en tareas cognitivas, los pacientes con TB tomados en su conjunto (fase eutímica, maníaca y depresiva), en comparación con los controles sanos, presentan una hiperactivación subcortical (que incluye estructuras como la amígdala, el giro hipocámpico, el caudado, el tálamo y el giro frontal medio derecho), así como un patrón de hipoactivación en el córtex prefrontal dorsolateral derecho, precuneus, y cerebelo. Estudios con pacientes eutímicos han señalado una activación reducida en el prefrontal (dorsal y ventral) y cingulado durante la ejecución de tareas de memoria de trabajo. También se ha observado una sobreactivación en regiones subcorticales implicadas en el procesamiento emocional, lo que sugiere que los pacientes reclutan sistemas neurales implicados en el procesamiento emocional para ejecutar tares no-emocionales. La manía se ha asociado a una hipoactivación del giro frontal inferior, tanto durante tareas cognitivas como emocionales. Esta área está fuertemente implicada en la inhibición de respuestas prepotentes o automáticas (p. ej., paradigmas Stroop, Go/no-go) y en la aversión al riesgo. Por lo tanto, el patrón de hipoactivación se ha asociado tanto a los déficits en memoria de trabajo como a sintomatología afectiva (distraibilidad, impulsividad, regulación emocional, implicación en conductas de riesgo). Durante las fases de eutimia no se ha detectado esta alteración frontal, por lo que parece que la normalización del patrón de activación en el giro frontal inferior se asocia a la remisión clínica. Las anomalías en la activación límbica y ganglios basales no parecen asociarse diferencialmente a los estados de ánimo (a excepción de la hiperactivación de la amígdala, primariamente asociada a las fases de eutimia) (Chen et al., 2011). Por lo tanto, si atendemos a los resultados de los estudios de neuroimagen funcional y estructural, podemos observar un solapamiento entre las anomalías funcionales (hipoactivación) y estructurales (decremento de la sustancia gris) en el prefrontal ventrolateral-dorsolateral derecho. Este sistema cognitivo-cortical está implicado en la regulación top-down de las emociones, y su alteración parece clave en la patofisiología del TB. El patrón de lateralidad de las anomalías funcionales en el TB también parece ser un dato consistente, con un incremento de la actividad límbica ventral izquierda y un decremento de la actividad cognitivacortical derecha, aunque se desconoce el mecanismo del mismo. No ha podido relacionarse con el daño estructural (preferentemente izquierdo). Por lo tanto, se requieren más estudios que ayuden a dilucidar este patrón y su significación en la patofisiología del TB (Houenou et al., 2011). En conclusión, los pacientes con TB presentan una alteración en la activación fronto-límbica (principalmente en el giro frontal inferior), en las estructuras temporales mediales y en los ganglios basales, lo que, en consonancia con las alteraciones estructurales, apoya los modelos neurobiológicos actuales sobre la patofisiología del TB.

Primeros episodios y progresión del trastorno bipolar Los estudios de neuroimagen estructural han evidenciado alteraciones volumétricas globales y regionales en los primeros episodios del TB. El metaanálisis de Vita et al. (2009) determina una reducción del volumen intracraneal total y de la sustancia blanca global que estaría presente al inicio del trastorno, lo que contrasta con las revisiones previas con muestras de pacientes crónicos.

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La presencia de alteraciones volumétricas en el inicio del TB apoya la hipótesis del neurodesarrollo en la patogénesis del trastorno. En esta línea, los déficits en la sustancia blanca apuntan alteraciones en la conectividad cerebral vinculadas al TB. Se ha especulado que estas anomalías en el desarrollo cerebral, y en especial las que afectan a la sustancia blanca, podrían compartir una base genética común con el TB (Vita et al., 2009). En cuanto a las alteraciones regionales, ya en los primeros episodios se han descrito anomalías en el ACC, la amígdala y el estriado, que potencialmente incluso podrían anteceder el inicio del TB. En contraste, algunas alteraciones en el vermis cerebelar, los ventrículos laterales y otras áreas prefrontales (ventrolateral) aparecen con la repetición de los episodios afectivos, por lo que pueden representar los efectos de la progresión de la enfermedad y de los factores asociados a ésta (Delbello et al., 2005). Los estudios de espectroscopia señalan un aumento de glutamato en el córtex prefrontal, un neurotransmisor excitotóxico que se cree podría liderar la pérdida progresiva neuronal, y al que los pacientes con TB serían especialmente vulnerables. El déficit de NAA prefrontal sería coherente con este modelo de neuropatología prefrontal en el TB. En población de alto riesgo (se estima que un 20% harán la transición a una psicosis) también se han registrado reducciones de NAA en el tálamo. El TB se ha asociado a anomalías en la proliferación o en la poda neuronal en el tálamo y en áreas del temporal y parietal conectadas con el tálamo. También se ha descrito un incremento en la densidad del ACC en los primeros episodios del trastorno. Sin embargo, tras dos años de seguimiento, pueden observarse pérdidas de sustancia gris en esta estructura, por lo que se ha propuesto que las anomalías del ACC serían fruto de alteraciones del neurodesarrollo, a la vez que de cambios apoptóticos graduales (Emsell y McDonald, 2009). Dado el efecto trófico del tratamiento con litio, es importante dilucidar los cambios cerebrales asociados a los mecanismos patológicos del TB de los provocados por el tratamiento farmacológico. Los pacientes con TB en primer episodio presentan una reducción de la amígdala, mientras que aquellos que no están bajo tratamiento con litio presentan una reducción del hipocampo. Esta reducción de las estructuras mediales temporales también es un dato muy consistente en la depresión unipolar y en la esquizofrenia, por lo que se ha sugerido un posible mecanismo patogénico común a estos trastornos (p. ej., exceso de glucocorticoides). Sin embargo, la reducción del hipocampo parece ser reversible en los pacientes con TB bajo tratamiento con litio (Hallahan et al., 2011). En conclusión, parece que algunas alteraciones estructurales ya están presentes en las fases tempranas del trastorno, en especial en áreas de la red límbica anterior, en tanto que otras se manifiestan con el curso de la enfermedad.

Bases anatomofuncionales de la predicción de respuesta al tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico del TB incluye habitualmente más de un fármaco. Partiendo de la polifarmacia racional, las combinaciones de estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos y benzodiazepinas son frecuentes. Los mecanismos de acción terapéuticos de los eutimizantes, y más concretamente del litio, no se conocen bien. Hasta la fecha, una de las hipótesis que más apoyo ha recibido es la depleción del inositol (aunque véase Silverstone y McGrath, 2009). La mayoría de los eutimizantes causan la depleción del inositol, pero por diferentes mecanismos. La implicación del inositol en el TB está bien

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documentada. Distintos estudios han evidenciado anomalías en los niveles de mioinositol y/o en el ciclo del fosfoinosítido en la patofisiología y/o tratamiento del TB. A partir de éstas y otras líneas de evidencia, como los modelos animales, se ha sugerido que el mecanismo de acción del litio sería la modulación del ciclo del fosfoinositol (reduciendo las concentraciones de mioinositol). Esta hipótesis dispone de evidencia a favor y en contra, por lo que son necesarios más estudios en esta área. En el TB también se ha descrito un efecto neuroprotector y potencialmente neurotrófico de los estabilizadores del ánimo (como el litio y el ácido valproico) y los antipsicóticos. El aparente efecto trófico del litio parece ser anatómicamente específico, más evidente en el hipocampo (estructura muy neuroplástica) y la amígdala (áreas constituyentes de la red límbica anterior). Los datos sobre ACC son más heterogéneos y no confirmados por el último metaanálisis realizado (Hallahan et al., 2011). En cambio, no se ha detectado este efecto en los ganglios basales, el ventrículo lateral, el tálamo o el lóbulo temporal. El valproato (y la combinación de valproato y quetiapina) también presenta efectos neurotróficos y neuroprotectores. Se han propuesto distintas hipótesis acerca de los mecanismos de acción de este efecto trófico, como la inhibición de las vías proapoptóticas, el incremento de proteínas neuroprotectoras o la implicación en los mecanismos de regulación del factor neurotrófico cerebral (BDNF) (Rapoport et al., 2009; Phillips et al., 2008; Hallahan et al., 2011). En muestras pediátricas y en adolescentes con TB, no se ha observado de forma consistente el efecto de exposición a psicotrópicos en el volumen regional cerebral, aunque hay algunos estudios que señalan una asociación entre la exposición al litio y al ácido valproico, y un mayor volumen en sustancia gris de la amígdala. En cambio, la exposición a antidepresivos a lo largo de la vida parece correlacionarse con una reducción amigdalina en estas muestras de pacientes. En este sentido, se ha sugerido que estas anomalías que reflejan los procesos patológicos del TB podrían ser parcialmente reducidas por la medicación psicotrópica. Sin embargo, la mayoría de estos estudios no incluyen pacientes sin tratamiento farmacológico, y tampoco disponemos de suficientes estudios longitudinales que permitan extraer conclusiones definitivas. La eficacia de los antipsicóticos en el TB ha llevado a estudiar el papel de los receptores D2 en este trastorno. Se ha observado un aumento de los receptores D2 en el estriado en los pacientes con TB que presentan sintomatología psicótica (pero no en aquellos con sintomatología afectiva sin psicosis), que correlaciona positivamente con el nivel de severidad sintomática. Por lo tanto, parece que el papel de la dopamina en el TB (en cuanto a los síntomas afectivos) no se vincula de forma primaria a una alteración a nivel de los receptores, aunque modelos recientes proponen que este neurotransmisor podría actuar en el TB vía sistema de segundos mensajeros (Cousins et al., 2009).

El trastorno bipolar en niños y adolescentes En la última década, ha habido un creciente interés, tanto por parte de investigadores como por parte de clínicos, en el trastorno bipolar en muestras pediátricas. En comparación con los adultos, el TB pediátrico presenta características diferenciadas, particularmente en dos puntos: 1) la sintomatología afectiva es crónica y/o en ciclos rápidos del estado de ánimo en los niños (frente a los episodios discretos que se alternan con fases de eutimia en los adultos), y 2) la manía pediátrica se caracteriza por una irritabilidad severa (en lugar de la clásica euforia de los adultos). Los niños y adolescentes con TB inician la enfermedad durante un periodo sensible del neurodesarrollo, que puede tener implicaciones en la maduración cerebral a largo plazo. En la niñez tardía

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y la adolescencia, se producen cambios del neurodesarrollo en el córtex prefrontal, amígdala y estriado. Específicamente, en este periodo los procesos de arborización provocan un aumento en la sustancia gris (asociado a la formación de nuevas conexiones), mientras que la posterior poda neuronal se asocia al decremento de ésta observado más tarde (por el refinamiento y eliminación de conexiones sinápticas sobrantes). Por lo tanto, el impacto del TB en este proceso de maduración puede tener distintos efectos dependiendo de la fase del neurodesarrollo en la que se inicie la enfermedad. En esta línea, las diferencias en el neurodesarrollo se han vinculado a la respuesta farmacológica específica que muestran los niños con TB. También se ha sugerido que el inicio del TB durante el proceso de arborización podría provocar alteraciones permanentes en las conexiones prefrontal-subcorticales (estriatales), lo que explicaría las altas ratios de comorbilidad entre el TB de inicio temprano y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (véase Brambilla et al., 2009, para una revisión sobre el tema). De modo similar, se ha propuesto que la alteración permanente de la conexión ventromedial-amígdala podría explicar la mayor cronicidad sintomática, los episodios mixtos y los ciclos rápidos que presentan los niños y adolescentes con TB en comparación con los pacientes adultos. Hasta la fecha, los estudios de neuroimagen estructural en niños con TB han determinado de forma consistente un decremento en el volumen de la amígdala, que tiene un papel crítico en el procesamiento emocional de los estímulos y en la regulación de la respuesta conductual a éstos. Esta reducción de la amígdala podría deberse tanto al impacto del TB en las diferentes trayectorias del neurodesarrollo, como a variables de confusión (p. ej., la medicación). Otros hallazgos más controvertidos son las reducciones volumétricas en regiones prefrontales (ACC, y córtex dorsolateral y orbitofrontal) también implicadas en el comportamiento emocional. Las alteraciones estriatales tampoco son del todo consistentes, aunque algunos estudios han descrito aumentos de volumen en el caudado y putamen, y decrementos en el núcleo accumbens (altamente implicado en el refuerzo) en niños con TB. Por su parte, los estudios de neuroimagen funcional han encontrado alteraciones divergentes (hiperactivaciones e hipoactivaciones) en la amígdala (durante el procesamiento de caras con valencia afectiva), el córtex prefrontal y el estriado (en tareas cognitivas de interferencia y memoria de trabajo) (Leibenluft y Rich, 2008). En resumen, los estudios de neuroimagen en muestras pediátricas con TB identifican alteraciones cerebrales estructurales (la más consistente es la reducción de la amígdala) y funcionales (más heterogéneas) que se superponen en el sistema fronto-límbico, lo que apoya la implicación de éste en la patofisiología del TB. Sin embargo, son necesarios más estudios que determinen el papel del neurodesarrollo en el TB con muestras pediátricas.

Conclusiones Diferencias entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar La esquizofrenia y el TB son dos trastornos del cerebro en los que se observa un solapamiento de síntomas (se estima que el 60% de los pacientes con TB sufren síntomas psicóticos) (Goes et al., 2007), déficits cognitivos y un riesgo genético similar que se estima entre un 60-80% (Gershon et al., 2011). Sin embargo, todavía no se conocen perfectamente los mecanismos patológicos, compartidos y diferenciados, que subyacen en ambos trastornos. En este punto, la reciente aplicación de las técnicas de neuroimagen está empezando a discriminar las bases neurobiológicas subyacentes de estos dos trastornos psicóticos (Sui et al., 2011).

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Los estudios de neuroimagen en la esquizofrenia, tomados en su conjunto, han evidenciado alteraciones cerebrales mucho más consistentes que en el TB (como hemos visto, los resultados entorno al TB son mucho más heterogéneos, tanto en anomalías estructurales como funcionales). A pesar de ello, los estudios comparativos han apuntado patrones diferenciales. En los pacientes con esquizofrenia, comparados con los controles sanos, las reducciones en la sustancia gris se encuentran en el cingulado anterior y córtex prefrontal dorsolateral, mientras que en el TB se observan disminuciones en el córtex fronto-insular bilateral. Cuando se comparan directamente ambos trastornos, en el TB se observa una mayor preservación del volumen cerebral global y del volumen talámico, en comparación con la afectación consistente descrita en la esquizofrenia. De forma similar, la dilatación del tercer ventrículo también es menos evidente en el TB. En contraste, la dilatación ventricular lateral es uno de los hallazgos más consistentes descritos en ambos trastornos (Emsell y McDonald, 2009). A nivel regional, los pacientes con esquizofrenia presentan mayor pérdida de sustancia gris en el córtex prefrontal dorsolateral y dorsomedial, y una menor amígdala (Steen et al., 2006; Bora et al., 2011) que los pacientes con TB. Por lo tanto, los datos de metaanálisis indican que la esquizofrenia, en comparación con el TB, se caracteriza por alteraciones cerebrales más extensas, especialmente en el córtex frontal (Ellison-Wright y Bullmore, 2010; Yu et al. 2010). Como en la esquizofrenia, los estudios post mórtem en el TB indican la implicación de una variedad de cambios histopatológicos como potenciales causas de las alteraciones volumétricas. Algunas de éstas, como la densidad interneuronal reducida del cingulado y el hipocampo, son comunes a ambos trastornos, sugiriendo una patología común asociada a la señal gabaérgica y el glutamato. Sin embargo, otros cambios neuropatológicos son más destacados en un trastorno que en otro (p. ej., la patología de la glía y los incrementos de la sustancia gris en el TB). En cambio, se ha señalado un incremento de la apoptosis en el TB, en contraposición a la regulación a la baja descrita en la esquizofrenia (Fornito et al., 2009). En cuanto a los estudios de neuroimagen funcional, al igual que en la esquizofrenia, también se ha descrito un fallo en la deactivación del DMN y las redes de tarea. Sin embargo, los pacientes con TB parecen presentar una hiperconectividad de la red de saliencia (implicada en la transición del estado interno al externo), en tanto que los pacientes con esquizofrenia la tendrían disminuida (Chai et al., 2011). A modo de resumen, la tabla 3 recoge los puntos principales de diferenciación entre ambos trastornos.

Tabla 3. Datos comparativos entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar Diferencias y similitudes entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar • En el trastorno bipolar hay una mayor preservación del volumen cerebral global y del volumen talámico que en la esquizofrenia • La dilatación del tercer ventrículo es menos evidente en el trastorno bipolar • La dilatación ventricular lateral es uno de los hallazgos más sólidos descritos en ambos trastornos • La esquizofrenia se caracteriza por alteraciones cerebrales más extensas, especialmente en el córtex frontal

Por tanto, y como conclusión, puede sugerirse que las similitudes y divergencias en las bases moleculares de los cambios microscópicos y macroscópicos entre el TB y la esquizofrenia pueden

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asociarse a continuidades y discontinuidades en las manifestaciones del fenotipo. Trabajos futuros deberán integrar los cambios de neuroimagen con las alteraciones neuropatológicas y los resultados de los estudios genéticos para determinar definitivamente los mecanismos biológicos subyacentes a estos dos trastornos.

Nuevas direcciones Una de las áreas más prometedoras en la investigación de la esquizofrenia y el TB es la genética, que en combinación con las técnicas de neuroimagen permite estudiar en vivo los efectos neurobiológicos de la variación genética o la predicción de respuesta a tratamientos farmacológicos a partir de polimorfismos genéticos. Recientemente, los estudios se están centrando en probar marcadores genéticos específicos en genes candidatos asociados a endotipos. Un endotipo es un marcador objetivo, que se vincula más estrechamente a la patofisiología subyacente del trastorno que a la sintomatología. Los endotipos pueden ser útiles en el diagnóstico (ésta es la línea que quiere seguir el DSM-V) y deben cumplir una serie de requisitos: ser persistentes en el tiempo (más que episódicos), y estar presentes en los individuos de alto riesgo y en los familiares de primer grado no afectados (bases genéticas) más que en la población general. Los parámetros estructurales cerebrales son útiles endotipos para el estudio de los trastornos psiquiátricos. Sobre este tema, la influencia del genotipo en el volumen cerebral en pacientes con esquizofrenia se ha demostrado para los genes del factor neurotrófico cerebral (BDNF) (implicado en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso) y de la catecol-O-metil-transferasa (COMT) (implicada en la degradación de la dopamina). También disponemos de evidencia a favor de la implicación en la esquizofrenia y el TB del gen neuregulin 1 (NRG1) (implicado en múltiples funciones, como en la neurotransmisión del GABA y el glutamato, y en la mielinización) (McIntosh et al., 2009). Otros genes que se están estudiando son el DISC1 (que influye en la migración neuronal y la memoria) y los reguladores de la señal de la proteína G (Van Haren et al., 2008). Aunque esta área de investigación es muy novedosa, los estudios de genética, combinados con los estudios de neuroimagen y fisiopatológicos, están empezando a determinar los mecanismos etiológicos subyacentes a los trastornos mentales, lo que abre una nueva puerta a la investigación en psiquiatría.

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MÓDULO 2: Neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar

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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA

Neuroimagen en psiquiatría EVAL UAC I ÓN

M ÓD UL O

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El presente documento sirve de apoyo a la realización del cuestionario on-line por parte del alumno. La evaluación consta de 20 preguntas. Debe responder correctamente 16 de las 20 preguntas de la evaluación (en su versión on-line) para obtener la acreditación

1. ¿Cuáles son las técnicas de neuroimagen más utilizadas para el estudio de las alteraciones de la sustancia gris en la esquizofrenia? a) La voxel-based morphometry (VBM) y la difussion tensor imaging (DTI) b) La VBM y las regiones de interés c) Las regiones de interés y la tomografía por emisión de positrones d) Las regiones de interés y el análisis de componentes e) La VBM y el análisis de componentes 2. En la esquizofrenia, las alteraciones de la sustancia gris que disponen de una mayor evidencia son: a) Reducción volumétrica del córtex prefrontal y lóbulo parietal bilateral b) Reducción volumétrica del giro temporal medial bilateral c) Aumento volumétrico del cerebelo d) Aumento volumétrico del córtex prefrontal derecho y reducción del córtex prefrontal izquierdo e) Reducción volumétrica del tálamo y los ganglios basales del hemisferio derecho 3. ¿Qué alteración apoya la teoría de la desconexión en la esquizofrenia? a) El descenso de ADC (apparent diffusion coefficient) en la conexión frontotemporal b) El aumento de la fracción de anisotropía (FA) en el fascículo longitudinal superior c) El descenso de la FA en la sustancia blanca profunda frontal d) Ninguna: las alteraciones de la sustancia blanca en la esquizofrenia se deben a factores secundarios, como la medicación antipsicótica e) Ninguna: la desconexión en la esquizofrenia es funcional, no estructural 4. Con respecto a la sintomatología positiva y negativa de la esquizofrenia: a) Las alucinaciones auditivas se asocian a una hiperactivación de las áreas del habla en el lóbulo temporal b) La paranoia se asocia a una hipoactivación de la amígdala y el hipocampo durante el procesamiento de estímulos neutros c) La conducta desorganizada se asocia a una hiperactivación prefrontal-dorsolateral derecha

d) Los delirios se asocian a una hiperactivación prefrontal-dorsolateral izquierda e) La sintomatología negativa se asocia a una hipoactivación frontooccipital 5. Señale la afirmación falsa en relación con las alteraciones cognitivas de la esquizofrenia: a) La hipótesis de la hipofrontalidad sostiene una reducción del flujo cerebral frontal asociada a la disfunción ejecutiva b) La disfunción ejecutiva se asocia a una hipoactivación prefrontal-dorsolateral y una hiperconectividad prefrontal-ventrolateral/temporal c) La hipótesis de la funcionalidad sostiene una alteración en la organización jerárquica prefrontal en la esquizofrenia d) La disfunción ejecutiva se ha asociado a un fallo en el proceso de desactivación de la DMN e) La disfunción ejecutiva se ha asociado a una hiperactivación de la red motora 6. Apoyan la hipótesis del neurodesarrollo en la esquizofrenia: a) La evidencia neuropatológica de cambios como la gliosis o inclusiones citopatológicas b) La menor prevalencia de un cavum septum pellucidum largo c) Las anomalías en la asimetría cerebral en el lóbulo temporal y cingulado anterior d) La no alteración de los patrones de girificación e) La progresión de los déficit neurocognitivos 7. En cuanto al tratamiento farmacológico de la esquizofrenia, señale la opción falsa: a) Para muchos antipsicóticos, la eficacia terapéutica se relaciona con un 70% de la ocupación estriatal de los receptores D2 b) Una mayor ocupación de los receptores D2 se asocia a una mayor incidencia de efectos secundarios, pero también a unos mayores beneficios terapéuticos c) En la clozapina, el umbral terapéutico es inferior al 70% de ocupación de los receptores estriatales D2, lo que sugiere que sus efectos beneficiosos pueden estar asociados a otros neurotransmisores d) La clozapina presenta una menor incidencia de efectos extrapiramidales, que se asocia a una menor ocupación de los receptores D2 estriatales

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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA e) La acción terapéutica de los antipsicóticos es en los receptores estriatales y corticales D2 8. Al comparar el trastorno bipolar tipo I y el tipo II, se ha observado que (señale la incorrecta): a) Ambos tipos de trastorno bipolar comparten alteraciones en la sustancia blanca en el tálamo, el cingulado anterior y áreas frontales inferiores b) Los pacientes con trastorno bipolar tipo II presentan anomalías en las regiones temporales y las áreas prefrontales inferiores, que se asocian a la severidad clínica y al número de episodios hipomaniacos, respectivamente c) Ambos subtipos de trastorno bipolar parecen compartir las alteraciones en el córtex prefrontal ventrolateral y el córtex límbico anterior d) El trastorno bipolar I podría caracterizarse por una afectación más extensa que el trastorno bipolar II e) El trastorno bipolar II podría caracterizarse por una afectación más extensa que el trastorno bipolar I 9. En el trastorno bipolar, el dato de neuroimagen menos consistente indica: a) Presencia de hiperintensidades en la sustancia blanca profunda y la sustancia gris subcortical b) Una reducción del volumen en áreas prefrontales (ventrolateral bilateral y dorsolateral derecho) implicadas en la regulación de estructuras subcorticales durante el procesamiento emocional c) Un patrón de ventriculomegalia lateral d) Un descenso significativo en el volumen cerebral total en muestras pediátricas con trastorno bipolar e) Un descenso significativo en el volumen cerebral total en muestras crónicas con trastorno bipolar 10. ¿Qué alteración cerebral se ha identificado de forma más temprana en el trastorno bipolar? a) Un descenso de la FA en el cuerpo calloso b) Un descenso de la FA en el fascículo uncinado c) Un aumento volumétrico de la amígdala y el hipocampo d) Un descenso del volumen cerebral global e) Un aumento de volumen del hipocampo 11. Señale la afirmación incorrecta sobre los modelos teóricos del trastorno bipolar: a) Los pacientes con trastorno bipolar presentan una hiperactivación del sistema límbico y una hipoactivación del córtex frontal (dorsolateral y orbitofrontal) b) Los modelos neurales del trastorno bipolar proponen una implicación recíproca frontolímbica en su fisiopatología c) La activación prefrontal (dorsolateral y orbitofrontal) ejerce un control inhibitorio sobre la actividad límbica. El fallo frontal en estos procesos provocaría la hiperactivación límbica d) El grado de desequilibrio frontolímbico parece variar según el estado de ánimo (es más acusado en los episodios de manía que en los de depresión y eutimia)

e) La hipoactivación límbica (amígdala e hipocampo) sugiere un fallo en los procesos top-down de control inhibitorio por parte del córtex prefrontal 12. En el trastorno bipolar en niños: a) Se ha observado un decremento en el volumen de la amígdala, que se asocia a alteraciones en el procesamiento emocional b) Se ha asociado la alta comorbilidad con el trastorno por déficit de atención con alteraciones en las conexiones frontoestriatales c) Las anomalías en la conectividad funcional son heterogéneas d) La manía pediátrica se caracteriza por una irritabilidad severa e) Todas las respuestas anteriores son ciertas 13. Los estudios comparativos entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar indican que: a) En el trastorno bipolar se observa una mayor preservación del volumen cerebral global y del volumen talámico, en comparación con la afectación consistente descrita en la esquizofrenia b) La dilatación del tercer ventrículo es menos evidente en el trastorno bipolar c) La dilatación ventricular lateral es uno de los hallazgos más sólidos descritos en ambos trastornos d) A nivel regional, los pacientes con esquizofrenia presentan mayor pérdida de sustancia gris en el córtex prefrontal dorsolateral y dorsomedial y una menor amígdala e) Todas las respuestas anteriores son correctas 14. Los estudios comparativos entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar revelan que: a) Ambos trastornos comparten la misma base genética b) Ambos trastornos presentan las mismas alteraciones funcionales en la red de saliencia c) Ambos trastornos mantienen alteraciones similares en los procesos de apoptosis d) La dilatación ventricular lateral es uno de los hallazgos más sólidos descritos en ambos trastornos e) Las alteraciones en la sustancia gris frontal son más evidentes en el trastorno bipolar 15. Indique la afirmación incorrecta en relación con el tratamiento farmacológico del trastorno bipolar: a) Se ha descrito un efecto neuroprotector y neurotrófico de los estabilizadores del ánimo como el litio y él ácido valproico b) El efecto trófico del litio parece ser anatómicamente específico, más evidente en el hipocampo y en el ACC c) El valproato (y la combinación de valproato y quetiapina) tiene efectos neurotróficos y neuroprotectores d) La hipótesis con mayor evidencia sobre los mecanismos de acción de este efecto trófico es la inhibición de las vías proapoptóticas e) Ninguna respuesta es correcta

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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA 16. Señale la afirmación correcta en relación con los tratamientos no farmacológicos en la esquizofrenia: a) La técnica más extendida de estimulación transcraneal se basa en el uso de una estimulación de baja frecuencia en el córtex temporoparietal para el tratamiento de los delirios refractarios b) La terapia en rehabilitación cognitiva se asocia a un efecto neuroprotector cerebral c) En la terapia electroconvulsiva, se sugiere que los efectos beneficiosos podrían estar asociados a un incremento en los niveles de BDNF en suero, un potencial efecto antidopaminérgico de la terapia electroconvulsiva y/o a un cambio en la excitabilidad cerebral d) En la terapia electroconvulsiva, la amnesia anterógrada se asocia a cambios estructurales e) Las respuestas b y c son correctas

19. Los estudios bioquímicos señalan que: a) Uno de los hallazgos más replicados es la disminución de NAA en el córtex prefrontal ventrolateral en adultos con trastorno bipolar y en pacientes niños y adolescentes con historia familiar de trastorno bipolar b) En el córtex orbitofrontal, se ha observado una disminución de NAA y un aumento de colina durante los episodios depresivos c) Se han encontrado elevaciones de mioinositol en el lóbulo temporal, lo que podría ser un marcador biológico de vulnerabilidad para el inicio temprano de trastornos afectivos d) En los niños con trastorno bipolar no están presentes las alteraciones bioquímicas en el córtex prefrontal e) Se ha observado una elevación de glutamato y lípidos en el córtex prefrontal en niños con trastorno bipolar

17. Señale la respuesta correcta sobre la dilatación ventricular: a) La dilatación de los ventrículos laterales (más prominente en el lado izquierdo) es posiblemente el hallazgo más replicado en la esquizofrenia b) La dilatación ventricular en la esquizofrenia supone un aumento de aproximadamente el 20% respecto a la población sana c) La dilatación ventricular en el trastorno bipolar se asocia a variables clínicas como la presencia de síntomas psicóticos, la mayor duración de la enfermedad y un mayor número de episodios d) La ventriculomegalia en el trastorno bipolar es preferentemente derecha, mientras que en la esquizofrenia es izquierda e) Todas las respuestas son correctas

20. Las hipótesis biológicas del trastorno bipolar proponen lo siguiente: a) Los procesos de neuroinflamación y excitotoxicidad podrían contribuir a la progresión de la atrofia cerebral y de la gravedad del trastorno b) Los altos niveles de proteína C reactiva y citoquininas proinflamatorias detectados en plasma sugieren que en el trastorno bipolar existe un proceso inflamatorio generalizado c) La elevada ratio cerebral de glutamato/glutamina y la disminución de los receptores de NMDA indican un exceso en la función de estos receptores asociada a procesos excitotóxicos d) Las alteraciones del sistema límbico y la disfunción prefrontal subyacen a la desregulación emocional y las dificultades cognitivas asociadas al trastorno bipolar e) Todas las respuestas son correctas

18. En la esquizofrenia, los estudios bioquímicos evidencian: a) Reducciones significativas de N-acetil-aspartato (NAA) en el lóbulo frontal e hipocampo b) La transición a la psicosis implica una pérdida de NAA en el lóbulo frontal y temporal en la esquizofrenia c) Los pacientes con una edad de inicio temprano tienden a presentar menores niveles de NAA en el lóbulo frontal, lo que permite relacionar el inicio temprano del trastorno con una mayor severidad de la esquizofrenia d) Los pacientes con más síntomas negativos (medidos mediante la PANSS) tienden a presentar una mayor pérdida de NAA en el lóbulo frontal e) Todas las respuestas son correctas

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Módulo

3 NEUROIMAGEN DE TRASTORNOS MENTALES FRECUENTES

CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA M

Ó D U L O

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Neuroimagen de trastornos mentales frecuentes Núria Pujol, Miquel Bernardo Grup Esquizofrènia Clínic. Hospital Clínic de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM

Temario ◗ Introducción ◗ Trastorno depresivo mayor ◗ Trastornos por ansiedad ◗ Trastornos de personalidad ◗ Trastornos adictivos ◗ Bibliografía

Introducción

C UR SO D E F OR M A C I ÓN C ONTI NUA D A

Neuroimagen en psiquiatría Director

Dr. Miquel Bernardo Arroyo Consultor sénior. Servicio de Psiquiatría. Profesor titular de Psiquiatría. Director del Programa Esquizofrènia Clínic (PEC). Hospital Clínic Universitari. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. CIBERSAM

1. Neuroimagen fundamental para psiquiatras 2. Neuroimagen de la esquizofrenia y el trastorno bipolar 3. Neuroimagen de trastornos mentales frecuentes © 2012 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

En las tres últimas décadas las neurociencias han experimentado un enorme desarrollo, incluyendo el uso y aplicación de los avances en la práctica psiquiátrica. El progreso más significativo ha sido la introducción de las técnicas de neuroimagen, complementadas con la utilización de las neurociencias cognitivas, que han revolucionado el estudio de los trastornos psiquiátricos y los mecanismos biológicos subyacentes. En este sentido, están emergiendo con rapidez nuevas aplicaciones con potencial relevancia clínica y cuyo empleo va a continuar creciendo en los próximos años, por lo que es importante conocer sus posibles aplicaciones, entre ellas reconocer biomarcadores para identificar a sujetos de alto riesgo y facilitar intervenciones tempranas; identificar nuevas dianas de tratamiento, mecanismos de acción y marcadores de respuesta a tratamientos, o clarificar diagnósticos. Por otra parte, la combinación de técnicas de neuroimagen con los estudios genéticos y farmacoterapéuticos está permitiendo asistir al estudio de la fisiopatología de los trastornos mentales. De este modo, la integración del uso de las técnicas de neuroimagen en conjunción con la valoración clínica promete mejorar la asistencia clínica y la práctica psiquiátrica. En este capítulo revisaremos los principales hallazgos de los estudios de neuroimagen aplicados al estudio de los trastornos mentales más comunes, así como las nuevas líneas de investigación que se están desarrollando en este campo.

Trastorno depresivo mayor A la depresión se la ha llegado a calificar como la epidemia de nuestro tiempo; se estima que su prevalencia a lo largo del ciclo

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Curso de formación continuada: Neuroimagen en psiquiatría

vital alcanza el 10-30% (Kessler et al., 2008). Un episodio de depresión se caracteriza por la presencia de un estado de ánimo depresivo o por la pérdida del interés o la capacidad hedónica durante un mínimo de dos semanas. Los síntomas suelen incluir pérdida o aumento de peso, alteraciones del sueño, fatiga, problemas de concentración, sentimientos de inutilidad o de culpa y/o ideación suicida (American Psychiatric Association, 2000). Aunque la neurobiología de la depresión, al igual que su etiología, no se conocen bien del todo, los hallazgos de neuroimagen han evidenciado que las anomalías en los circuitos de regulación emocional y el sistema víscero-motor y sus conexiones recíprocas con la amígdala, el hipocampo, el estriado ventral y el hipotálamo resultan claves en la fisiopatología del trastorno (Savitz y Drevets, 2009a). En este apartado revisaremos la evidencia actual sobre las alteraciones estructurales y funcionales en el trastorno depresivo mayor (TDM).

Alteraciones estructurales En el TDM diferentes tipos de evidencia sugieren la implicación de circuitos neurales específicos en el sistema límbico-cortical que median la respuesta al estrés, el estado de ánimo y la regulación emocional, y estas alteraciones han sido confirmadas mediante estudios de neuroimagen estructural. Al respecto, los datos de diversos metaanálisis asocian el TDM con un incremento del ventrículo lateral y del fluido cerebro-espinal, a una reducción en el volumen del hipocampo, el tálamo y los ganglios de la base, en el córtex orbitofrontal y el giro recto, y a un aumento de hiperintensidades periventriculares y de la sustancia gris subcortical (figura 3.1). Veamos con más detalle estas anomalías.

A

B

C

Figura 3.1. Alteraciones subcorticales frecuentes en el TDM: A) Aumento ventrículo lateral, B) decremento volumétrico del hipocampo y C) del tálamo

Uno de los hallazgos más sólidos en el TDM es la reducción del volumen del hipocampo, que se estima que está presente en el 5-8% de los pacientes en comparación con la población sana. Esta alteración se asocia a la severidad sintomática, la edad de inicio, la falta de respuesta al tratamiento y los días sin tratamiento, el abuso infantil y los niveles de ansiedad, así como a ciertas variantes genéticas, y es más pronunciada en los pacientes sintomáticos que en los pacientes en fase de remisión, lo que sugiere que esta anomalía podría normalizarse con la recuperación del episodio depresivo (Savitz y Drevets, 2009). El hipocampo está implicado, junto con la amígdala y el córtex prefrontal, en la regulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, un sistema que se encuentra alterado en los pacientes con de-

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presión, que presentan unos niveles de cortisol elevados. Se ha propuesto que la elevación del cortisol provocaría la reducción de una estructura tan neuroplástica como es el hipocampo mediante la inhibición de la neurogénesis. Por ejemplo, el subículum, una subregión del hipocampo en la que se ha demostrado la formación de nuevas neuronas durante la edad adulta, presenta anomalías (deformaciones) en el TDM (Cole et al., 2010). Se han señalado distintos mecanismos para explicar el papel del estrés sostenido en las alteraciones del sistema límbico-prefrontal, como la pérdida neuronal, el descenso de factores neurotróficos (factor neurotrófico derivado del cerebro [BDNF]), la reducción de las espinas dendríticas o el propio decremento de la neurogénesis, algunas de las cuales podrían deberse a influencias genéticas. En concreto, el volumen del hipocampo se ha asociado al polimorfismo en la región premotora del transportador de la serotonina (5-HTTLPR) en los pacientes con TDM. Según algunos estudios, los portadores del alelo Met del polimorfismo del BDNF (Val66Met) pueden presentar un volumen del hipocampo más reducido, tanto en el caso de los pacientes con TDM como en los controles sanos, en comparación con los portadores homozigóticos del alelo Val (Frodl et al., 2008), aunque otros autores no han constatado esta asociación (Cole et al., 2011). Sin embargo, parece que el tratamiento con antidepresivos podría aumentar la neurogénesis en el hipocampo, lo que explicaría la normalización de su volumen en la remisión sintomática de la depresión (Malberg y Schechter, 2005; Savitz y Drevets, 2009). En cuanto a las alteraciones estructurales en el lóbulo frontal, los datos más consistentes corresponden a las reducciones volumétricas en el córtex orbitofrontal y el giro recto. Aunque no de forma tan sólida, también se han observado anomalías estructurales en el córtex prefrontal subgenual, un área sumamente implicada en las alteraciones funcionales de la depresión mayor (Drevets et al., 2008; Savitz y Drevets, 2009). La tercera alteración estructural más replicada en el TDM es el incremento de hiperintensidades periventriculares y en la sustancia gris subcortical, sobre todo en pacientes ancianos. Otra alteración de la sustancia gris es la reducción del cingulado anterior (más prominente en el hemisferio izquierdo) y la amígdala. La reducción del córtex cingulado anterior (ACC) reviste especial interés por sus conexiones frontales, y es congruente con la atrofia evidenciada en los estudios post mortem (particularmente en el cingulado anterior y el córtex orbitofrontal) (Drevets et al., 2008). Otra de las áreas implicadas en el TDM es la amígdala, que desempeña un papel crucial en la evaluación de la saliencia emocional de los estímulos por su participación en dos redes diferenciadas en el procesamiento emocional: una red cortical implicada en el procesamiento consciente y otra red subcortical a la que se atribuye el procesamiento implícito o inconsciente de los estímulos emocionales. Los datos procedentes de metaanálisis no apoyan de forma consistente que exista una alteración volumétrica, respecto a lo cual se ha argumentado que las influencias genéticas podrían mediar la presencia o no de la alteración amigdalina. En esta línea, se ha observado que los pacientes depresivos portadores del alelo S del transportador de serotonina muestran una reducción más pronunciada de la amígdala, así como una tendencia más acusada a presentar una elevación de la ansiedad-rasgo, que a su vez se asocia a un mayor riesgo a sufrir depresión. Sin embargo, hasta la fecha los estudios no son concluyentes, y tampoco puede descartarse el efecto de la medicación en el volumen de la amígdala (Bellani et al., 2011). Por último, en el TDM se ha observado asimismo una reducción volumétrica del estriado, especialmente en el putamen. El estriado está implicado en el humor, el procesamiento cognitivo, la motivación y la regulación del movimiento. Los estudios post mortem también han demostrado una disminución del volumen del putamen y el globo pálido en los pacientes con TDM (figura 3.2).

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Figura 3.2. Localización de alteraciones volumétricas frecuentes en el TDM (de izquierda a derecha): amígdala, cingulado anterior y ganglios de la base (putamen y globo pálido)

Respecto a las alteraciones estructurales de la sustancia blanca en la depresión unipolar, se han identificado decrementos de la fracción de anisotropía-FA-(marcador de la integridad de las fibras) en el córtex prefrontal dorsolateral, el giro occipito-temporal y el giro angular del lóbulo parietal. Estas alteraciones son más evidentes en los pacientes ancianos con TDM, en particular en el ACC, y se asocian a una menor ratio de remisión episódica en esta población. Curiosamente, las alteraciones de la sustancia blanca frontal (pero no de la temporal) podrían ser reversibles; se ha observado un aumento de la fracción de anisotropía tras la terapia electroconvulsiva en pacientes geriátricos, concomitante con la mejora clínica (White et al., 2008).

Alteraciones funcionales Una de las características nucleares del TDM son las alteraciones en el procesamiento de la información emocional, que incluyen anomalías tanto en la percepción como en la respuesta emocional, así como en la forma en que la información es almacenada en la memoria. De este modo, se ha constatado que los pacientes con depresión son menos precisos en el reconocimiento y la expresión faciales (por ejemplo, presentan una respuesta emocional atenuada ante expresiones faciales de felicidad) y recuerdan más las expresiones faciales negativas. Estos sesgos en el procesamiento emocional y social subyacen a la alteración emocional y a las conductas interpersonales características de la depresión; es más, contribuyen a su inicio y su mantenimiento (Leppänen, 2006; Broyd, 2009). Entre estos sesgos cognitivos, el más característico en la depresión es el llamado sesgo congruente con el estado de ánimo, que consiste en interpretar las emociones faciales neutras como negativas y las felices como neutras. Es más, las expresiones faciales negativas son procesadas de forma rápida y profunda, mientras que las de felicidad se procesan de forma alterada. Este sesgo parece persistir tras la recuperación clínica, lo que incrementa el riesgo para futuros episodios. Los correlatos neurales de este sesgo del procesamiento emocional implican de forma nuclear a la amígdala, la ínsula, el giro fusiforme y el putamen (Stuhrmann et al., 2011) (figura 3.3). Como hemos señalado con anterioridad, la amígdala tiene un rol clave en el procesamiento emocional. La hiperactivación de la amígdala ante estímulos negativos (por ejemplo, expresiones facia-

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Figura 3.3. Áreas implicadas en el sesgo congruente con el estado de ánimo: amígdala, ínsula, giro fusiforme y putamen

les y palabras) no sólo se ha vinculado al sesgo del procesamiento del humor coherente con el estado de ánimo, sino también a la autorreferencialidad (por ejemplo, procesamiento de frases) y a la expectativa de fotos con expresiones faciales negativas. Además, la hiperactivación de la amígdala también se observa en pacientes en remisión y en individuos con un alto riesgo de TDM, por lo que se considera un rasgo biológico de vulnerabilidad. Aunque la hiperactivación amigdalina desempeña un papel nuclear en las alteraciones funcionales del TDM, estudios recientes de conectividad funcional han demostrado que las anomalías de la depresión son resultado de interacciones anómalas entre distintas áreas que conforman circuitos, más que fruto de diferencias en la activación de áreas concretas. Como estas técnicas son bastante recientes, todavía no disponemos de muchos estudios al respecto. Sin embargo, la evidencia actual parece indicar que existe una disfunción en la conectividad de la circuitería cerebral de la amígdala. De este modo, la amígdala presentaría una conectividad reducida con otras áreas límbicas (hipocampo, putamen, ínsula), temporales, el ACC supragenual/dorsal y el córtex prefrontal-dorsolateral, y una conectividad aumentada con el ACC subgenual (Savitz y Drevets, 2009). En resumen, los correlatos neurales del sesgo congruente con el estado de ánimo durante el procesamiento de expresiones faciales en la depresión unipolar implican áreas límbicas y subcorticales, con compromiso de la amígdala, la ínsula y los núcleos caudado/putamen. Se cree que estas regiones forman parte de un circuito más extenso especializado en el procesamiento de expresiones faciales y constituyen el componente ventral en el procesamiento emoción-cognición alterado en el TDM (Stuhrmann et al., 2011).

Respuesta al tratamiento Tratamiento farmacológico Diversos estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han mostrado que la respuesta al tratamiento con antidepresivos tiende a restaurar la función cerebral, que se asocia a una mejora sintomatológica. En esta línea, los datos procedentes de metaanálisis confirman la normalización del hipometabolismo cortical (córtex prefrontal y parietal) y del hipermetabolismo límbico y paralímbico. Sobre los factores pronóstico de respuesta al tratamiento, se ha observado que el volumen del hipocampo aumenta tras tres años de tratamiento con antidepresivos, lo que apoya el potencial rol del hipocampo como marcador biológico en la predicción de la respuesta al tratamiento. También

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los niveles de BDNF tienden a normalizarse con la recuperación clínica del episodio depresivo; de ahí que se haya empezado a estudiar su posible papel como factor pronóstico de respuesta al tratamiento (MacQueen et al., 2009).

Terapia electroconvulsiva La terapia electroconvulsiva podría restaurar algunas alteraciones de la sustancia gris y se asocia a un aumento de BDNF, por lo que se ha sugerido que este tratamiento podría estar actuando mediante la modulación de los procesos intracelulares en los pacientes con depresión (Taylor, 2008). Estimulación transcraneal repetitiva La estimulación transcraneal repetitiva es una nueva estrategia terapéutica no invasiva que se basa en la manipulación de la actividad de circuitos neurales específicos. Según algunos estudios clínicos, en determinados pacientes con TDM la estimulación transcraneal repetitiva podría tener un potencial efecto beneficioso sobre síntomas asociados a la disfunción del circuito frontocingulado. Aunque se trata de una línea prometedora, se necesitan más estudios que determinen los mecanismos de acción específicos de esta técnica (Paus y Barret, 2004; Pizzagalli, 2011).

Trastornos por ansiedad en el DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4.ª edición), los trastornos obsesivos y por estrés se incluyen entre los trastornos por ansiedad, mientras que en la CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª versión) se clasifican separadamente. En este apartado revisaremos los principales hallazgos en el campo de la neuroimagen sobre el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y los trastornos por ansiedad (trastorno por estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad sin agorafobia y trastorno de ansiedad generalizada).

Modelo teórico general de los trastornos de ansiedad Hasta la fecha, el modelo teórico más aceptado para explicar globalmente los trastornos de ansiedad es el modelo del miedo condicionado, ya que permite integrar los aspectos fisiológicos y conductuales de los trastornos de ansiedad, y además goza de un amplio respaldo basado en estudios realizados en animales. El paradigma clásico del miedo condicionado se basa en el aprendizaje de asociaciones entre un estímulo neutro (como un tono o una luz) y la estimulación (o lesión) en alguna área cerebral. Aunque no todos los trastornos de ansiedad se desarrollan como consecuencia del miedo condicionado (de hecho, por definición sólo lo haría el trastorno por estrés postraumático), este paradigma nos ayuda a entender muchos aspectos comunes a todas las formas de ansiedad patológica, así como los circuitos neurales implicados. Según este modelo general (véanse las revisiones de Holzschneider y Mulert, 2011; Shin y Handwerger, 2009), los trastornos de ansiedad se desarrollan a partir de una anomalía en la interacción córtico-subcortical, que da como resultado la expresión alterada de la respuesta del miedo. En este sentido, la amígdala es una estructura clave en las redes neurofuncionales de los trastornos de ansiedad, ya que modula los estados de alto arousal y la respuesta de miedo, al mismo tiempo que constituye un nodo crítico en la integración de información y la ejecución de la respuesta autónoma y conductual de miedo. Las conexiones de la amígdala con el tálamo, el córtex prefrontal, el insular y el somatosensorial son relevantes para el reconocimiento de la información de «amenaza».

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En este sentido, algunos metaanálisis concluyen que la hiperactivación amigdalina (conjuntamente con la ínsula) es el sustrato neural común a distintos trastornos de ansiedad, como el trastorno por estrés postraumático (TEPT), la ansiedad social y la fobia específica (Etkin y Wager, 2007). Además de la amígdala, otras dos áreas parecen claramente importantes en los trastornos de ansiedad: el hipocampo y el córtex frontal medial/anterior cingulado. El hipocampo está implicado en el procesamiento de información contextual y se cree que es responsable de la sobregeneralización que experimentan los individuos con ansiedad patológica a los estímulos amenazantes debido a la baja especificidad con la que el hipocampo estaría procesando esta información contextual. Por su parte, el ACC es importante en los aspectos cognitivos y afectivos que generan conflicto, en el procesamiento emocional y el control ejecutivo en respuesta a demandas ambientales, y en la modulación de la activación de la amígdala y otras estructuras del sistema límbico. El TEPT quizá sea el ejemplo más representativo de trastorno de ansiedad según el modelo del miedo condicionado. Desde este enfoque, la hiperactividad amigdalina a estímulos amenazantes asociados se debería a un insuficiente control top-down por parte del córtex prefrontal ventromedial y el hipocampo. Las anomalías en el córtex prefrontal ventromedial pueden interferir con una deficiente extinción de la respuesta de miedo y el control ejecutivo a los estímulos condicionados al miedo. Por otra parte, la disfunción del hipocampo parece subyacer a la sobregeneralización de la respuesta de miedo debido al mal funcionamiento de la memoria explícita. En el polo opuesto, la mayoría de las teorías sobre el TOC no se centran en el rol de la amígdala, sino que disponemos de una amplia evidencia que implica a la circuitería córtico-estriatal en la fisiopatología de este trastorno. El estriado se asocia a la mediación de la actividad motora y diversas funciones cognitivas y afectivas, como los procesos cognitivos implícitos que son de carácter repetitivo y estereotipado (Holzschneider y Mulert, 2011; Shin y Handwerger, 2009). Como vemos, el modelo del miedo condicionado constituye un acercamiento global a los distintos trastornos de ansiedad; sin embargo, cada uno de ellos presenta características anatomo-funcionales diferenciadas, que estudiaremos en los siguientes apartados.

Trastorno obsesivo-compulsivo El TOC se caracteriza por la presencia de pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes (obsesiones) que causan una marcada ansiedad o malestar, y de comportamientos o actos mentales repetitivos (compulsiones) que el individuo se siente impulsado a realizar en respuesta a la obsesión o de acuerdo con unas reglas rígidas (American Psychiatric Association, 2000). El TOC es una enfermedad que genera una marcada discapacidad; afecta a un 2-3% de la población a lo largo de la vida, y se estima que cerca de 50 millones de personas en el mundo sufren este trastorno (Sasson et al., 1997).

Etiopatogenia Distintas líneas de investigación sugieren que las alteraciones en los circuitos córtico-ganglios basales/tálamo/cortical (CGBTC) se encuentran en el núcleo de la patogenia del TOC (para una revisión, Maia et al., 2008). En este sentido, estudios de neuroimagen, de lesión y neurocirugía realizados en pacientes resistentes al tratamiento coinciden en señalar la implicación causal del bucle córtex orbitofrontal (OFC)/anterior cingulado (ACC)-CGBTC en los niños y los adultos con TOC.

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Especialmente, los estudios llevados a cabo con PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder associated with Streptococci) sugieren que una anomalía autoinmune en los ganglios de la base (GB) puede causar el TOC, si bien todavía se mantiene la controversia sobre este posible mecanismo patogénico e incluso sobre la verdadera entidad de los PANDAS. Los estudios sobre el tratamiento neuroquirúrgico en el TOC rebelde muestran que las lesiones en regiones clave de estos bucles pueden mejorar (usualmente de forma gradual) la sintomatología clínica, aunque no se puede descartar la posible influencia de mecanismos de plasticidad y/o neurodegeneración en otras áreas cerebrales secundario a la propia cirugía (Maia et al., 2008). En cuanto a las alteraciones estructurales evidenciadas por los estudios de neuroimagen, los metaanálisis indican una preservación del volumen cerebral global en el TOC, aunque se han detectado alteraciones regionales en distintas áreas corticales y subcorticales. Entre dichas alteraciones, uno de los hallazgos más consistentes en el TOC es la reducción de la densidad del OFC, particularmente en la parte medial bilateral y posterior izquierda, que se asocian a la severidad sintomatológica. Otra de las estructuras implicadas en el TOC es el córtex cingulado anterior (Radua y Mataix-Cols, 2009) (figura 3.4). Los estudios de espectroscopia muestran una reducción significativa de NAA (marcador de la integridad funcional y estructural de las neuronas) del ACC en pacientes adultos con TOC, alteración que parece ser revertida mediante el tratamiento con citalopram (un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina), a pesar de que no se observa una correlación entre el incremento de NAA y la disminución de la severidad clínica. El hecho de que el déficit de NAA sea reversible mediante el tratamiento con citalopram parece sugerir que, más que por la pérdida de neuronas, el ACC podría ver afectado su proceso metabólico o del neuropilo.

Figura 3.4. Las alteraciones estructurales más replicadas en el TOC implican reducciones volumétricas en el córtex frontal orbital y el ACC

Otra área implicada en el TOC es el estriado, si bien los datos de neuroimagen estructural son menos consistentes: mientras algunos estudios no detectan diferencias entre los pacientes con TOC y la población sana, otros han observado tanto reducciones (caudado) como incrementos de volumen y/o densidad, así como un descenso de NAA, en los pacientes con TOC. Esta disparidad de resultados puede deberse, al menos en parte, a la heterogeneidad de circuitos que atraviesan el núcleo caudado. De este modo, aunque el volumen global del estriado puede mantenerse normal o bien reducirse, la cabeza del núcleo caudado y el estriado ventral podrían presentar un aumento significativo de volumen que, en caso de confirmarse, ofrecería evidencia adicional sobre la implicación del bucle OFC/ACC córtico-ganglios basales-tálamo-cortical en el TOC, dado que éstas son regiones que atraviesa este bucle (Maia et al., 2008).

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Los dos otros componentes del bucle son el globo pálido y el tálamo, estructuras que, por otra parte, han sido menos estudiadas en el TOC. En cuanto al globo pálido, hasta la fecha no se han detectado diferencias volumétricas entre pacientes y controles. En cambio, los estudios sobre el tálamo evidencian un aumento significativo en los pacientes que no han recibido tratamiento farmacológico, así como un tálamo más pequeño en los pacientes con TOC respondedores al tratamiento. Queda por determinar si esta reducción volumétrica es consecuencia del tratamiento (como se ha demostrado en niños con TOC) o existía ya al inicio del mismo. En todo caso, el volumen del tálamo se correlaciona positivamente con la severidad clínica tanto en los individuos no tratados como en los pacientes con resistencia al tratamiento farmacológico. Otra área implicada en el bucle OF/ACC córtico-ganglios basales-tálamo-cortical es la amígdala. La amígdala está anatómica y funcionalmente relacionada con el OFC y el ACC, además de proyectar al núcleo mediodorsal del tálamo, lo que le permitiría influir significativamente en el bucle patológico del TOC. Por otra parte, la amígdala está clásicamente involucrada en los trastornos de ansiedad, dado su papel en la mediación del miedo y la ansiedad. Al respecto, los escasos estudios realizados hasta la fecha sobre las alteraciones volumétricas de la amígdala no son concluyentes; sin embargo, hay que considerar que esta estructura podría proporcionar nuevos conocimientos acerca de los mecanismos fisiopatológicos del TOC (para una revisión, Menzies et al., 2008). Además de las alteraciones volumétricas, estudios recientes están investigando posibles anomalías en el grosor cortical. Los primeros datos obtenidos son consistentes con las alteraciones del OFC en el TOC, aunque también se han observado alteraciones en otras áreas que no habían sido previamente implicadas en este trastorno, como el córtex prefrontal ventrolateral, dorsolateral, precentral, superior temporal y el córtex parahipocampal. En el TOC también se han descrito alteraciones de la sustancia blanca, que en general son menos prominentes que las anomalías en la sustancia gris; incluso hay estudios que no detectan diferencias entre los pacientes con TOC y los individuos sanos (Pujol et al., 2011). Cuando están presentes, las alteraciones de la sustancia blanca se asocian a una mayor severidad sintomática, edad de inicio temprana, mayor duración del trastorno, historia familiar de TOC y resistencia al tratamiento, lo que sugiere que la mayor gravedad del trastorno se asocia a una mayor afectación cerebral. Los déficits en la sustancia blanca también parecen relacionarse con el tipo de dimensión sintomatológica predominante (comprobación, limpieza, simetría). En relación con las alteraciones funcionales en el TOC, los estudios de imagen de resonancia magnética funcional (fMRI) han utilizado distintos paradigmas, como los estudios de provocación de síntomas (comparación de la actividad antes y después de hacer tocar un objeto sucio a un paciente con obsesiones de contagio, por ejemplo), los estudios de resting (estudio de la actividad cerebral en reposo, cuando el paciente no realiza ninguna tarea específica), los estudios cognitivos (medida de la conectividad funcional durante la ejecución de una tarea cognitiva) y los estudios de respuesta al tratamiento. A pesar de las especificidades de cada paradigma, todos estos estudios han evidenciado un patrón consistente de hiperactivación en el OFC, el ACC y la cabeza del caudado, que se normaliza con la buena respuesta al tratamiento farmacológico o la terapia cognitivoconductual (TCC). Los estudios cognitivos se han centrado sobre todo en valorar la actividad cerebral durante las tareas ejecutivas, principalmente tareas sobre el control inhibitorio, que es un déficit clave subyacente a la clínica del TOC. De este modo, se ha propuesto que las obsesiones y las compulsiones po-

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drían ser consecuencia de un fallo en el control inhibitorio (por ejemplo, incapacidad para inhibir los pensamientos intrusivos y conductas). Los estudios de provocación de síntomas obsesivo-compulsivos han descrito como uno de los hallazgos más replicados la hiperactivación del prefrontal medial/cingulado anterior. Esta hiperactivación se correlaciona negativamente con unos valores inferiores de NAA en el cingulado anterior en los pacientes con TOC, lo que se ha interpretado como un mecanismo compensatorio a las anomalías estructurales en esta área (Yucel et al., 2007; Maia et al., 2008). Por último, los estudios de neuroimagen focalizados en las bases anatomo-funcionales de la respuesta al tratamiento revelan que en los pacientes con TOC respondedores a la fluoxetina y la terapia psicológica cognitivo-conductual (exposición con prevención de respuesta) hay un patrón de normalización funcional (descenso de la hiperactivación del caudado). Otros estudios, utilizando el paradigma de provocación de síntomas, han evidenciado cambios cerebrales asociados a una mejora clínica tras TCC en el córtex orbitofrontal. Por lo tanto, los primeros datos indican que la eficacia de este tratamiento se asocia a una tendencia a la normalización del patrón disfuncional frontosubcortical que subyace al TOC (Saxena et al., 2001).

Trastorno por estrés postraumático El TEPT es una condición psiquiátrica que desarrollan algunos individuos tras la exposición a un acontecimiento emocionalmente traumático, como el abuso sexual, los traumas de guerra o las catástrofes naturales, entre otros. Entre los síntomas más comunes figuran la reexperimentación del evento traumático, los pensamientos intrusivos o flashbacks, el embotamiento afectivo y la evitación de estímulos relacionados con el trauma. También son habituales las alteraciones cognitivas en la memoria declarativa, el aprendizaje y la atención (American Psychiatric Association, 2000). La mayoría de los estudios de neuroimagen sobre el TEPT se han focalizado en el análisis de las diferencias estructurales en el hipocampo, la amígdala y el córtex prefrontal medial que presentan los pacientes con este trastorno (para una revisión, Hull, 2002) (figura 3.5). El hipocampo, además de ser una estructura clave en los procesos de memoria, parece estar implicado en la patogenia de los síntomas de reexperimentación del trauma. Los datos morfométricos sobre las alteraciones del hipocampo en el TEPT no son del todo consistentes, aunque la mayoría de estudios describen reducciones significativas de volumen y NAA. Igualmente, disponemos de datos preliminares que asocian la respuesta al tratamiento con paroxetina a un aumento en el volumen de esa estructura, así como a una mejora en el rendimiento de la memoria (Bremner, 2007).

Figura 3.5. Las alteraciones estructurales más frecuentes en el TEPT incluyen (de izquierda a derecha): hipocampo, amígdala y córtex frontal medial

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En cuanto a los flashbacks y pensamientos intrusivos, su estudio es más difícil debido a que los estímulos disparadores son de carácter personal e idiosincrático. Algunos investigadores han tratado de soslayar este problema combinando estímulos generales (por ejemplo, los sonidos de combate en pacientes soldados) con otros personales (como la autonarración del episodio traumático). Mediante esta metodología, se ha observado una activación anómala en la amígdala que parece uniforme ante distintas categorías de estímulos y tipos de trauma, lo que sugiere que la amígdala constituye el sustrato biológico común al «trauma» (Hull, 2002). De especial interés son las alteraciones descritas en el ACC, que mantiene una relación anatómica con componentes subcorticales del llamado «sistema del miedo», incluyendo la amígdala y el locus coeruleus. En este sentido, se ha propuesto que la alteración estructural del ACC explicaría el fallo en el control inhibitorio sobre la amígdala, lo que podría explicar los síntomas del TEPT. El fallo en la activación del ACC se ha relacionado con la dificultad de los pacientes para extinguir el miedo. Además, el ACC está muy implicado en la asignación de significado motivacional, y también se ha asociado a los estados inespecíficos de ansiedad (Karl et al., 2006). La ínsula, otra estructura funcionalmente relacionada con la amígdala, presenta una reducción volumétrica en los pacientes con TEPT. Esta estructura está implicada tanto en el procesamiento emocional como en el cognitivo, y mantiene conexiones con el córtex prefrontal, el sistema límbico y el lóbulo temporal. Los estudios de PET y fMRI sugieren que la hiperactivación de la ínsula se vincula a los déficits de memoria que presentan los pacientes (para una revisión, Hughes y Shin, 2011). Otro de los hallazgos más replicados en el TEPT es la hipoperfusión en el área de Broca (córtex prefrontal ventrolateral) en los pacientes durante la provocación de los recuerdos traumáticos. El área de Broca, además de ser el centro del habla, es necesaria en la identificación de emociones, por lo que su desactivación ante la provocación de síntomas puede explicar por qué los pacientes con TEPT experimentan intensas emociones aunque no sean capaces de identificarlas o entenderlas, o por qué son incapaces de describir sus experiencias traumáticas con palabras. En este sentido, las terapias psicológicas que incorporan la exposición al trauma resultan eficaces, quizá debido a que se centran en la reexperimentación del trauma o en la reactivación de su recuerdo mediante diversas modalidades sensoriales (y no sólo representaciones semánticas). Finalmente, los síntomas disociativos del TEPT se relacionan con alteraciones funcionales (hiperperfusión) en el tálamo (Lanius et al., 2006; Hull, 2002). Otros datos menos replicados indican que los pacientes adultos y niños con historia de abuso sexual diagnosticados de TEPT también pueden presentar una reducción del volumen global cerebral, reducciones en el cuerpo calloso y dilatación ventricular (figura 3.6). En adolescentes, también se ha detectado una reducción cerebelar. En cambio, algunos estudios morfométricos sobre el núcleo caudado y el lóbulo temporal no han encontrado diferencias entre los pacientes y la población sana. Asimismo se ha descrito un patrón de lateralización derecha de los síntomas postraumáticos, pero los datos no son consistentes. En general, la diversidad de los eventos traumáticos, variables clínicas como la cronicidad del trastorno, la presencia de comorbilidad y la variabilidad de las muestras (en género y edad, principalmente) contribuyen a la heterogeneidad de los resultados. Los estudios de neuroimagen funcional han mostrado una disfunción del córtex prefrontal medial, la amígdala y el hipocampo subyacente al TEPT. Investigaciones realizadas con el paradigma de

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Figura 3.6. En el TEPT se han descrito anomalías de la sustancia blanca (reducción de la FA) en el cuerpo calloso, la conexión interhemisférica cerebral más importante

provocación de síntomas (mediante fotografías, sonidos o historias traumáticas) han revelado una reducción del metabolismo y/o un fallo en la activación del córtex prefrontal medial/ACC (BA 24, 25, 32), hallazgos que han sido replicados mediante PET, SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón simple) y fMRI. Otros hallazgos basados en la exposición a recuerdos traumáticos son la disminución funcional del hipocampo, el tálamo, el córtex visual de asociación, el córtex parietal y el giro frontal inferior, así como el aumento de actividad de la amígdala, el cingulado posterior y el giro parahipocampal. Parece que el fallo inhibitorio del córtex frontal medial provocaría la hiperactivación de la amígdala, lo que se ha asociado a la sintomatología clínica de los pacientes con TEPT, pero también a la presencia de los déficits cognitivos (atención, memoria de trabajo) y a las alteraciones del procesamiento emocional (como la expresión facial de miedo y sonidos e historias traumáticos) (Hull, 2002). En resumen, los estudios de neuroimagen funcional muestran de forma consistente anomalías de las áreas límbicas y paralímbicas (hiperperfusión) durante la provocación de síntomas y rendimiento cognitivo. Estas áreas también están involucradas en mediar el arousal en la ansiedad normal y en las personas expuestas a eventos traumáticos que no desarrollan TEPT, por lo que los cambios no parecen ser específicos del TEPT. La hiperperfusión descrita parece que podría ser resultado de la potenciación a largo plazo del N-metil-D-aspartato (NMDA) inducida por el estrés.

Fobia social La ansiedad social o fobia social se caracteriza por un temor acusado y persistente ante una o más situaciones sociales o actuaciones en público a las que el sujeto se ve expuesto y en las que las personas no forman parte de su círculo familiar, o ante la posible evaluación por parte de otros. La ansiedad experimentada en estas situaciones lleva a que el individuo intente evitarlas. Según el grado de generalización del patrón de ansiedad, podemos distinguir un subtipo específico (ansiedad y evitación restringida de situaciones concretas, como hablar en público) y un subtipo generalizado (ansiedad y evitación de la mayoría de situaciones sociales: mantener una conversación, tener citas, ir a fiestas, etc.). Epidemiológicamente, la fobia social es uno de los trastornos psiquiátricos más frecuentes, con una prevalencia vital estimada de entre el 6,8 y el 12,1% (Kessler et al., 2005).

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Los estudios de neuroimagen en la fobia social han ampliado nuestro conocimiento sobre los neurocircuitos subyacentes a este trastorno. La mayoría de los estudios funcionales se han centrado en el procesamiento de expresiones faciales con valencia afectiva, la provocación de síntomas y el estudio de las alteraciones en los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos asociados a la fobia social. El paradigma del procesamiento de caras con expresiones de amenaza es especialmente válido en este trastorno, dado que uno de los síntomas nucleares consiste precisamente en la ansiedad anticipada ante la posibilidad de crítica o rechazo por parte de los demás, que hace a estos pacientes particularmente hipersensibles a las expresiones faciales que pueden ser interpretadas como disgusto u hostilidad. En este sentido, el dato más replicado en la fobia social es un incremento en la activación límbica y paralímbica, que se considera reversible tras la buena respuesta al tratamiento. En general, se cree que el funcionamiento anómalo del circuito de la ansiedad provocaría una comunicación deficiente de las áreas prefrontales responsables de la respuesta inhibitoria, generando un incremento de la activación amigdalina, que lleva al sesgo de interpretar los estímulos en clave amenazante. En los pacientes con fobia social, los estímulos neutrales o mínimamente aversivos para la mayoría de la gente, como ser observado por otros, pueden provocar un estado de hiperarousal, incremento de la vigilancia y malestar emocional que impulsa a intentar escapar o evitar la situación. Como hemos comentado, la amígdala desempeña un papel clave en la adquisición del miedo condicionado, y las lesiones o alteraciones farmacológicas de la amígdala basolateral interfieren en este proceso del miedo condicionado. La amígdala tiene una relevancia crucial en la fobia social, no sólo porque modula el arousal y la respuesta de miedo, sino también por su papel central en la integración de información y en la ejecución de las respuestas autónomas de miedo. De este modo, los estudios de neuroimagen funcional han observado una respuesta exagerada de la amígdala ante los estímulos emocionales en los pacientes con fobia social, que incluyen las caras neutrales y negativas, la aversión condicionada y la provocación de síntomas (hablar en público, por ejemplo). En cambio, la alteración de la amígdala durante el procesamiento de caras con expresión de felicidad es más controvertida. Por otra parte, la respuesta al tratamiento se asocia a una reducción de esta alteración de la amígdala y permite predecir la respuesta al mismo, por lo que se cree que esta estructura podría constituir un biomarcador con potencial aplicación clínica. Aparte de la amígdala, los estudios de neuroimagen han evidenciado la implicación de otras áreas en la fobia social. Así, la respuesta de aversión a eventos o situaciones puede ser modulada por el tálamo (encargado de la primera evaluación sensorial), los centros del tronco cerebral y las proyecciones serotoninérgicas (rafe dorsal) y noradrenérgicas (locus coeruleus), el ACC (atención selectiva), el hipocampo/parahipocampo (procesamiento de la información contextual), el córtex ventrolateral y polo temporal (otorgar relevancia emocional al evento y entenderlo [qué, dónde, cuándo]) y el córtex frontal medial (toma de decisiones basadas en la memoria, la emoción y las consecuencias inmediatas) (Büchel y Dolan, 2000; Akirav y Maroun, 2007).

Trastorno de angustia sin agorafobia El trastorno de angustia se caracteriza por la ocurrencia repetida de episodios inesperados de pánico que provocan la posterior preocupación y ansiedad anticipatoria ante la posibilidad de sufrir nuevos episodios. Las manifestaciones clínicas incluyen diversos síntomas cognitivos, afectivos y fisiológicos. En función de la naturaleza de estos síntomas, se ha sugerido la implicación de áreas subcorticales como los ganglios de la base y la amígdala en la fisiopatología de este trastorno (Damsa et al., 2009).

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Los estudios estructurales de voxel-based morphometry-VBM (análisis global del cerebro) muestran reducciones significativas en la densidad y el volumen del giro parahipocampal y el putamen en los pacientes con trastorno de angustia (Ferrari et al., 2008) (figura 3.7).

Figura 3.7. Alteraciones volumétricas en el trastorno por angustia sin agorafobia han sido evidenciadas en (de izquierda a derecha): el giro parahipocámpico y putamen (reducciones), y la ínsula (aumento)

Las alteraciones en el putamen parecen correlacionarse con la severidad de la sintomatología que presentan los pacientes. También mediante VBM, se ha observado un aumento en el volumen de la ínsula izquierda que se asocia a las alteraciones de los pacientes en el proceso de evaluar los estímulos emocionales e interoceptivos y otorgarles un significado negativo, que podrían subyacer a los episodios de pánico. Por otra parte, según el rol de las estructuras del sistema septo-hipocampal en la modulación de la ansiedad, se ha hipotetizado que la sintomatología del trastorno de pánico podría deberse a anomalías en estas áreas. Al respecto, aunque algunos estudios han evidenciado una alta frecuencia de cavum septi pellucidi en pacientes con trastorno de angustia, otras investigaciones no han podido confirmar estos hallazgos. Los estudios estructurales sobre regiones de interés-ROI (estudio de regiones cerebrales específicas) han detectado una reducción bilateral del volumen de la amígdala en estos pacientes, aunque los datos no son del todo consistentes (Ferrari et al., 2008). Desde el punto de vista funcional, se ha observado una activación alterada del hipocampo, la amígdala y el giro cingulado durante el reposo en individuos con trastorno de pánico.

Trastorno de ansiedad generalizada El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se define por la presencia persistente de una preocupación excesiva (expectativa aprensiva) que a la persona afectada le resulta difícil de controlar. Entre los síntomas figuran la irritabilidad, las dificultades de concentración, la fatiga, las alteraciones del sueño y las manifestaciones somáticas de ansiedad (sequedad de boca, tensión muscular, náuseas o diarrea). La prevalencia del TAG es considerablemente alta en la población general y sus síntomas se solapan con los de otras categorías diagnósticas de trastornos de ansiedad, lo que ha llevado a plantearse la entidad nosológica del TAG. Los estudios neurobiológicos del TAG, incluidas las investigaciones neuroquímicas, fisiológicas y genéticas en humanos y modelos animales, revelan que el TAG podría estar relacionado con alte-

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raciones cerebrales en regiones responsables del procesamiento emocional y el comportamiento social, como la amígdala, el córtex prefrontal y el temporal. En la actualidad, disponemos de muy pocos estudios de neuroimagen en este trastorno, de modo que resulta prematuro extraer conclusiones. Sin embargo, los datos preliminares parecen corroborar la hipótesis de anomalías anatómicas en la amígdala y el lóbulo temporal (giro temporal superior) en el TAG (Ferrari et al., 2008).

Trastornos de personalidad En comparación con los trastornos mentales del eje I, los trastornos de personalidad han recibido una atención limitada, sobre todo si consideramos el volumen de publicaciones en el campo de la neuroimagen. En este apartado revisaremos los principales hallazgos de neuroimagen en los tres trastornos de personalidad más extensamente estudiados en la actualidad: la psicopatía, el trastorno límite de la personalidad y el trastorno esquizotípico de la personalidad.

Psicopatía y trastorno antisocial de la personalidad A pesar de que existen ciertas diferencias entre los constructos del trastorno de conducta en la niñez, el trastorno antisocial de la personalidad y la psicopatía, podemos observar un común denominador clave: el fallo en la adecuación a los códigos morales o éticos de la sociedad en la que se desenvuelve un individuo (para una revisión, Wahlund y Kristiansson, 2009). La psicopatía es una condición clínica conceptualizada por la combinación del núcleo de la personalidad psicopática (afecto superficial, ausencia de empatía y remordimiento, manipulación y mentira patológica) y el comportamiento antisocial (estilo de vida parasitario, falta de control sobre la conducta). Los individuos psicopáticos se caracterizan por un estilo interpersonal en el que destaca su inhabilidad para reconocer y experimentar el significado emocional de los eventos sociales, un encanto superficial, una conducta social instrumental persistente, una marcada búsqueda de sensaciones e impulsividad y una ausencia de sensibilidad al castigo. Se ha sostenido que los sujetos psicopáticos mantienen un estilo depredador consistente en que la prioridad son las necesidades propias e inmediatas, sin tener en cuenta las consecuencias de su conducta. El estudio reciente del sustrato neural de la psicopatía se centra en los profundos déficits emocionales observados en este tipo de personalidad (para una revisión, Koenigs et al., 2011), por lo que se ha subrayado la posible contribución de alteraciones en la amígdala y el córtex prefrontal ventromedial a las anomalías en el procesamiento del miedo y la empatía que presentan los psicópatas. En este sentido, uno de los datos más replicados es la respuesta psicofisiológica anormal durante el procesamiento de estímulos emocionales y el aprendizaje condicionado aversivo que presentan los psicópatas, y que sugiere un déficit en el sistema neurobiológico de la respuesta emocional, especialmente de las emociones negativas, como el miedo y la angustia. Por otra parte, la impulsividad y la faceta antisocial de la psicopatía son factores pronóstico consistentes de la mayoría de las conductas problemáticas asociadas a este trastorno, incluida la conducta violenta criminal. Sin embargo, las bases biológicas de la dimensión impulsividad-conducta antisocial no se conocen totalmente. Otros hallazgos también muestran que las regiones cerebrales comprometidas en la población antisocial, violenta y psicopática son regiones involucradas en el razonamiento moral, como el córtex prefrontal (ventral y dorsal), la amígdala, el hipocampo, el giro angular, el cingulado anterior y el córtex temporal. Las alteraciones funcionales y estructurales en el córtex prefrontal son probablemente el ha-

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llazgo más replicado en la conducta antisocial. Se ha sugerido que las anomalías en el córtex prefrontal ventral (medial y lateral) podrían incrementar el riesgo a la psicopatía, dado su papel central en la toma de decisiones, el miedo condicionado, la regulación emocional, el aprendizaje de la evitación pasiva, la inhibición conductual y la perseverancia, la representación del refuerzo y el castigo, la compasión y el cuidado de los demás, la teoría de la mente y el insight; todas ellas son funciones alteradas en los niños y adultos con trastorno de conducta antisocial o psicopática. Los estudios de fMRI revelan que, en comparación con la población sana, los asesinos con conductas impulsivo-agresivas suelen presentar un descenso del metabolismo de la glucosa prefrontal y en el córtex prefrontal orbitofrontal/anterior-medial. Además, mediante SPECT se ha evidenciado una clara asociación entre la reducción del flujo sanguíneo frontal y el incremento de la conducta antisocial y agresiva. Las alteraciones funcionales son paralelas a las anomalías estructurales del córtex prefrontal, y se ha observado que las personas con conductas antisociales y psicopáticas presentan reducciones significativas en las áreas prefrontales, preferentemente en el córtex orbitofrontal y medial. En general, las alteraciones en el córtex orbitofrontal, tanto funcionales como estructurales, se relacionan con la impulsividad y el miedo condicionado en personas antisociales. También se han detectado anomalías funcionales en el córtex dorsolateral (reducción del metabolismo) en personalidades antisociales durante tareas emocionales y de respuesta inhibitoria. El lóbulo temporal es la segunda región cerebral tradicionalmente asociada con la conducta antisocial, agresiva y psicopática, habiéndose demostrado tanto alteraciones estructurales (reducción volumétrica) como funcionales (reducción de la activación y del flujo sanguíneo cerebral). Por ejemplo, diversos estudios han detectado una reducción en el volumen de la amígdala en sujetos psicopáticos y violadores, así como alteraciones funcionales que incluyen un patrón anómalo de hiperactivación y/o hipoactivación de esta estructura (figura 3.8).

Figura 3.8. Se ha observado una reducción en el volumen de la amígdala en personas psicopáticas y violadores, así como alteraciones funcionales que incluyen un patrón anómalo de hiper e/o hipo-activación de esta estructura

Las alteraciones en la amígdala en individuos con psicopatía son congruentes con los estudios de lesiones y animales, que han mostrado que el daño selectivo en esta estructura se asocia a dificultades en el aprendizaje del miedo condicionado, una disminución de la respuesta a estímulos ame-

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nazadores y un descenso de las conductas de afiliación en el grupo, que confirmarían los hallazgos sobre el deficiente reconocimiento emocional y del miedo en la psicopatía. En humanos, el daño selectivo de la amígdala es muy poco frecuente, lo que dificulta aclarar con exactitud el papel de estas lesiones en la modulación emocional de los sujetos con psicopatía. Sin embargo, la evidencia sugiere que existen bastantes similitudes entre los déficits emocionales y sociales de los sujetos con lesiones en la amígdala y las personas con psicopatía. Por ejemplo, la lesión bilateral amigdalina (fruto de enfermedades como la encefalitis o la enfermedad de Urbach-Wiethe, o la amigdalotomía) se ha relacionado con dificultades en el reconocimiento de emociones en las expresiones faciales (que no de la identificación facial) similares a las de los sujetos psicopáticos. También se ha observado que la reducción de la amígdala se correlaciona con la puntuación total en las escalas de psicopatía, sobre todo en las facetas afectivas e interpersonales. En esta misma línea, se han detectado alteraciones en el funcionamiento amigdalino durante tareas emocionales, del dilema del prisionero y de toma de decisiones morales en sujetos con psicopatía. Otras alteraciones menos replicadas en la psicopatía son el patrón de alteración anatomo-funcional en el hipocampo y el incremento volumétrico del estriado. De este modo, el análisis de subfactores revela que, mientras que el volumen del cuerpo del caudado se asocia primariamente a la dimensión interpersonal y afectiva de este trastorno, la cabeza del caudado está implicada en la dimensión de la impulsividad y la búsqueda de estimulación (Wahlund y Kristiansson, 2009; Koenigs et al., 2011).

Trastorno límite de la personalidad El trastorno límite de la personalidad (TLP) es un trastorno mental severo y complejo, caracterizado por un estado de ánimo intenso y rápidamente cambiante, así como por una marcada impulsividad, conductas autolesivas, miedo al abandono, relaciones interpersonales inestables e inestabilidad del autoconcepto y la autoestima. Las conductas suicidas son altamente prevalentes y están asociadas a la inestabilidad afectiva y los estados depresivos. Se estima que el TLP tiene una prevalencia del 2% en la población general y del 10-20% entre los pacientes psiquiátricos, con diferencias claras en función del sexo (el 75% de los casos de TLP corresponden a mujeres). La comorbilidad es muy prevalente con trastornos del eje I, sobre todo con los trastornos del estado de ánimo (96,3%) y por ansiedad (88,4%), aunque también con el abuso de sustancias (64,1%) y los trastornos de la conducta alimentaria (53%) (Zanarini et al., 1998). La hipótesis actual sobre la etiopatogenia del TLP sugiere que existiría una patología cerebral dual que incluiría circuitos frontales y límbicos, implicados en el descontrol de los impulsos y la autoagresividad. También se ha señalado la importancia de los antecedentes traumáticos en la génesis de este trastorno, existiendo una relación directa entre el estrés y las alteraciones en la neuroimagen (Tajima et al., 2009). Los datos de neuroimagen más consistentes en el TLP muestran una pérdida de volumen del hipocampo, que se ha interpretado a partir de la hipótesis del estrés. Según esta hipótesis, el estrés, y especialmente el estrés en etapas tempranas de la vida, puede ocasionar un daño en el cerebro de estos pacientes. Sin embargo, no está claro si esta reducción hipocampal es consecuencia del estrés o está genéticamente determinada (para una revisión, Wingenfeld et al., 2010). Además, en este contexto podemos encontrar grandes similitudes entre los pacientes con TLP y TEPT, que también presentan esa disminución en el volumen del hipocampo y dificultades en la memoria declarativa. Por otra parte, muchos pacientes con TLP también sufren un TEPT, por lo que es difícil esclarecer si estos resultados se deben preferentemente a los aspectos traumáticos asociados al TLP (figura 3.9).

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Figura 3.9. Los datos de neuroimagen más consistentes señalan una pérdida de volumen del hipocampo en el TLP, que se ha interpretado en base a la hipótesis del estrés

Otra estructura cerebral sistemáticamente relacionada con el TLP es la amígdala. Se ha observado un decremento de volumen de esta estructura que se asocia a la inestabilidad emocional prototípica de estos pacientes, y que no se detecta en los pacientes con TEPT, por lo que este hallazgo podría ser más específico del TLP. En este sentido, diversos estudios han puesto de manifiesto que los pacientes con TLP presentan una hiperactivación amigdalina asociada a la alta impulsividad y la fuerte reacción emocional características del trastorno. Por ejemplo, en los pacientes con TLP se observa una hiperactivación de la amígdala durante el procesamiento de caras con expresión de felicidad, tristeza, neutras y de miedo. En concreto, esta alteración es especialmente relevante para las emociones negativas, que son más intensas y más duraderas. Otros estudios indican una reducción del cingulado anterior, otra estructura muy involucrada en la regulación emocional y la capacidad de inhibición conductual. Es más, las alteraciones en el ACC parece que están fuertemente correlacionadas con las conductas parasuicidas, la impulsividad y el miedo al abandono característico de los TLP (Whittle et al., 2009) (figura 3.10).

Figura 3.10. La reducción volumétrica del ACC correlaciona con las conductas parasuicidas, la impulsividad y el miedo al abandono característico de los pacientes con TLP

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En resumen, parece clara la implicación de áreas frontales y límbicas en el TLP; sin embargo, carecemos de estudios sistemáticos sobre la influencia de factores de confusión como la sintomatología disociativa y la comorbilidad con el TEPT y la depresión.

Trastorno esquizotípico de la personalidad El trastorno esquizotípico de la personalidad (TEP) se caracteriza por un patrón de déficits interpersonales y sociales, junto con síntomas como las ideas de referencia, el pensamiento mágico, las experiencias perceptivas inusuales, la ideación paranoide, el afecto inapropiado y/o los comportamientos extraños. Además, en el área social, el TEP se caracteriza por la escasez de amistades y por una excesiva ansiedad social que no disminuye con la familiaridad y tiende a asociarse a miedos paranoides, más que a la anticipación de un juicio social negativo. Los estudios de neuroimagen (para una revisión sobre el tema, Hazlett et al., 2012) sobre este trastorno han evidenciado de forma consistente reducciones volumétricas en el lóbulo temporal (giro temporal superior) (figura 3.11). También se han descrito, aunque los estudios son un tanto contradictorios, alteraciones estructurales en el lóbulo temporal medial (reducción de volumen) y frontal (aumento volumétrico). Estas anomalías se han interpretado en el marco conceptual del espectro de la esquizofrenia. Mientras que se propone que el aumento de volumen frontal y de la sustancia blanca podría ser de naturaleza compensatoria o protectora contra la esquizofrenia. En cuanto a las anomalías de la sustancia blanca, y aunque todavía no se dispone de suficientes estudios, los datos preliminares parecen apuntar a una reducción de la fracción de anisotropía (marcador de la integridad de las fibras) en el fascículo uncinado (conexión frontotemporal) y el lóbulo temporal, que apoyaría la hipótesis de la desconexión en el TEP (figura 3.12). Dado que estas alteraciones también están presentes en la esquizofrenia, parece que los primeros estudios de DTI (imágenes tisulares mediante Doppler) también apoyarían la hipótesis del continuum entre estos dos trastornos (Hazlett et al., 2012).

Figura 3.11. En el trastorno esquizotípico de la personalidad se ha evidenciado de forma consistente una reducción volumétrica del lóbulo temporal (giro temporal superior)

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Figura 3.12. En el trastorno esquizotípico de la personalidad, datos preliminares señalan una reducción de la FA en el fascículo uncinado, que apoyaría la hipótesis de la desconexión

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Trastornos adictivos La adicción es un trastorno caracterizado por un patrón de recaídas crónicas que comprende: 1) la compulsión de buscar y consumir la droga; 2) la pérdida de control en el consumo de la sustancia, y 3) la emergencia de un estado emocional negativo (disforia, irritabilidad, ansiedad) que refleja el síndrome de abstinencia ante la limitación del acceso a la sustancia. El ciclo de la adicción incluye tres estadios: atracón/intoxicación, abstinencia/afecto negativo y preocupación/anticipación (craving). Como muestran los estudios de neuroimagen, cada uno de estos estadios se relaciona con un circuito neural específico. De este modo, si en la fase de intoxicación se han implicado principalmente el estriado ventral y el área tegmental ventral, en la fase de abstinencia resulta clave la amígdala. En el estadio de la preocupación/anticipación, puede distinguirse el circuito del craving que incluye el córtex orbitofrontal-estriado dorsal, el córtex prefrontal, la amígdala basolateral, el hipocampo y la ínsula, así como una alteración en el circuito del control inhibitorio formado por el córtex prefrontal dorsolateral e inferior frontal y cingulado. La transición por estos distintos estadios implica una serie de cambios neuroadaptativos secuenciales en todas estas estructuras. La delimitación de los circuitos neurales implicados en la secuencia de los estadios de la adicción conforma la base sobre la que investigar las neuroadaptaciones moleculares, genéticas y neurofarmacológicas clave en la vulnerabilidad al desarrollo y mantenimiento de la adicción (Koob y Volkow, 2010). Los estudios de neuroimagen estructural (para una revisión, Fowler et al., 2007) revelan que el consumo crónico de sustancias adictivas puede ocasionar tanto un descenso como un aumento volumétrico en distintas regiones cerebrales. Uno de los hallazgos más sólidos son las alteraciones en el córtex frontal, que es considerado el sustrato cerebral del razonamiento lógico, la planificación y el autocontrol. Diversos estudios evidencian una reducción volumétrica de la sustancia gris y un aumento de la sustancia blanca en individuos con historia de politoxicomanía, alteraciones que además se asocian a los problemas en la toma de decisiones característicos de los sujetos afectados (Volkow et al., 1990). La dependencia del alcohol se ha relacionado con un descenso de volumen del córtex prefrontal y del volumen cerebral global; sin embargo, parece que la reducción de la sustancia gris frontal podría ser parcialmente reversible tras el cese del consumo (Pfefferbaum et al., 1998; Mann et al., 2001). Otras áreas cerebrales afectadas por el abuso de drogas son los ganglios de la base, en los que se ha descrito una dilatación; también se han descrito alteraciones en la sustancia gris del cingulado y el córtex paralímbico, el hipocampo y la amígdala en dependientes de las anfetaminas (Chang et al., 2005). En cuanto a las alteraciones de la sustancia blanca, los estudios de DTI en el alcoholismo crónico han puesto de manifiesto que el abuso crónico de alcohol se asocia a un decremento de la fracción de anisotropía en el cuerpo calloso (genu) y el centro semioval (y, adicionalmente, en el esplenium del ACC en los hombres) (figura 3.13), que se correlaciona con la cantidad de consumo de alcohol y con la comorbilidad con el síndrome de inmunodeficiencia. También se ha observado una reducción de la integridad de la sustancia blanca frontal y las fibras del cuerpo calloso en individuos con abuso de anfetaminas en fase de abstinencia (Kim et al., 2009), y que se asocian a las dificultades en la flexibilidad cognitiva (Chung et al., 2007).

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Figura 3.13. Estudios de DTI en el alcoholismo crónico asocian el abuso crónico de alcohol y de la cocaína con un decremento de la FA en el cuerpo calloso

El abuso del cannabis tiene una alta prevalencia y se ha asociado a la esquizofrenia en población adolescente genéticamente vulnerable. Sin embargo, hasta la fecha sólo dos estudios han analizado los efectos del abuso de cannabis en la integridad de la sustancia blanca cerebral. Aunque estos trabajos han señalado un aumento de la difusividad media a la sustancia blanca frontal, parietal (giro inferior parietal derecho) y el cingulado, se necesitan más estudios que corroboren estos datos. La cocaína es una de las sustancias psicoactivas con más potencial adictivo y su consumo puede ocasionar un gran número de complicaciones neurológicas (convulsiones y accidentes cerebrovasculares) y psiquiátricas (episodios psicóticos). Las alteraciones de la sustancia blanca asociadas al consumo de cocaína han evidenciado un descenso en la integridad de las fibras en el cuerpo calloso (genu y cuerpo) y la sustancia blanca frontal, probablemente por el efecto adverso de la cocaína sobre la vaina de mielina. En cuanto a los estudios de neuroimagen funcional, muchos se han focalizado en describir la fase de craving, que se asocia a una activación continuada del núcleo accumbens, el giro inferior frontal/orbitofrontal y el cingulado anterior (Kufahl et al., 2005; Risinger et al., 2005) (figura 3.14).

Figura 3.14. La fase de craving se asocia a una activación continuada del núcleo accumbens, giro inferior frontal/orbitofrontal y anterior cingulado (ACC)

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Los estudios de espectroscopia muestran que el abuso y dependencia de tóxicos provoca alteraciones en distintos marcadores asociados a la inflamación, la energía cerebral y el metabolismo neuronal. Por ejemplo, el patrón de abuso de anfetaminas se relaciona con un descenso en las concentraciones de NAA (indicador de daño neuronal) en los ganglios de la base y en la sustancia blanca frontal, que se asocia a las dificultades cognitivas que presentan estos pacientes (Ernst et al., 2000). También la cocaína puede provocar una disminución en los niveles de NAA, así como un aumento de los niveles de creatina e mioinositol (marcadores de inflamación e incremento de la actividad celular) (Chang et al., 1999). La dopamina es un neurotransmisor altamente concentrado en el estriado y que forma parte del sistema cerebral del refuerzo. Los estudios con PET vinculan la presencia y acción de las drogas de abuso en este sistema de refuerzo cerebral. Por ejemplo, en el patrón de abuso del alcohol, la cocaína y la metanfetamina, se reducen los niveles de los receptores de dopamina en el cerebro, lo que se asocia a un mayor riesgo para el abuso y adicción a sustancias tóxicas. Se ha especulado que las personas con un bajo nivel de dopamina cerebral (sea por causas genéticas o conductuales) serían más vulnerables a querer repetir el consumo de drogas porque éstas provocarían la sensación de euforia inducida por el aumento masivo de dopamina que causa su consumo. Por otra parte, los estimulantes reducen la actividad de áreas cerebrales que afectan a los juicios y la toma de decisiones, como el córtex orbitofrontal. Los estudios de PET han identificado otros sistemas de neurotransmisión implicados en el craving. Por ejemplo, los niveles de receptores opiodes mu se correlacionan con la severidad de los síntomas de craving de la cocaína. Por otra parte, la adicción al tabaco no sólo está mediada por los sistemas de la dopamina y la nicotina, sino también por la monoaminooxidasa (MAO), que se encuentran reducidos por el consumo de cigarrillos. Por ejemplo, la inhibición de la MAO por el tabaco puede provocar una exacerbación de la desregulación de la dopamina inducida por la nicotina, que se cree está involucrada en el deseo de fumar, así como en el abuso de otras sustancias.

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MÓDULO 3: Neuroimagen de trastornos mentales frecuentes

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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA

Neuroimagen en psiquiatría EVAL UAC I ÓN

M ÓD UL O

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El presente documento sirve de apoyo a la realización del cuestionario on-line por parte del alumno. La evaluación consta de 15 preguntas. Debe responder correctamente 12 de las 15 preguntas de la evaluación (en su versión on-line) para obtener la acreditación

1. En la depresión, los correlatos neurales del llamado sesgo congruente con el estado de ánimo son: a) La amígdala, la ínsula, el giro fusiforme y el putamen. b) La amígdala, la ínsula, el giro fusiforme y el cingulado anterior. c) La amígdala, la ínsula, el giro fusiforme y el cingulado posterior. d) La amígdala, la ínsula, el cingulado anterior y posterior. 2. Entre las alteraciones estructurales más frecuentes en el trastorno depresivo se han descrito: a) Incremento del ventrículo lateral y del hipocampo. b) Decremento volumétrico del hipocampo y aumento en el volumen del tálamo. c) Decremento en el volumen del hipocampo, el tálamo y los ganglios de la base. d) Decremento de hiperintensidades periventriculares y de la sustancia gris subcortical. 3. En relación con el tratamiento de la depresión se ha observado (señale la incorrecta): a) Una normalización del hipometabolismo cortical (córtex prefrontal y parietal) asociado al tratamiento farmacológico. b) Una normalización del hipermetabolismo límbico y paralímbico asociado al tratamiento farmacológico. c) El hipocampo es un potencial biomarcador de respuesta al tratamiento farmacológico. d) La estimulación transcraneal repetitiva es una nueva estrategia terapéutica invasiva que se basa en la manipulación de la actividad de circuitos neurales específicos. 4. En cuanto a la implicación del hipocampo en los trastornos de ansiedad, se cree que: a) Está involucrado en el procesamiento de información contextual. b) Es responsable de la sobregeneralización que experimentan las personas con ansiedad patológica. c) Es responsable de la baja especificidad con la que el hipocampo procesa la información contextual de amenaza. d) Todas las respuestas son correctas. 5. Las funciones del córtex cingulado anterior en la ansiedad incluyen: a) Aspectos cognitivos y afectivos que generan conflicto y procesamiento emocional.

b) Control ejecutivo en respuesta a demandas ambientales. c) A modulación de la activación de la amígdala y otras estructuras del sistema límbico. d) Todas las respuestas anteriores son correctas. 6. En el TOC, las alteraciones estructurales incluyen: a) Disminución del volumen cerebral global. b) Reducción de la densidad del córtex orbitofrontal, que se asocia a la severidad sintomatológica. c) Aumento de NAA en el córtex cingulado posterior. d) Aumento de NAA en el córtex cingulado anterior, que disminuye mediante el tratamiento con citalopram. 7. ¿Cuál es el trastorno de ansiedad más representativo desde el paradigma del miedo condicionado? a) El TEPT. b) El TOC. c) El trastorno de angustia con agorafobia. d) El trastorno de angustia sin agorafobia. 8. En el TOC, ¿qué estructura se ha relacionado con las conductas repetitivas y estereotipadas? a) El hipocampo. b) El estriado. c) La amígdala. d) El córtex frontal dorsolateral. 9. En relación con el TEPT, señale la opción incorrecta: a) Se cree que la amígdala constituye el sustrato biológico común al trauma. b) El fallo en la activación del ACC se ha relacionado con la dificultad de los pacientes para extinguir el miedo y los estados de ansiedad. c) La ínsula presenta un aumento volumétrico. d) La hipoperfusión en el área de Broca se relaciona con la dificultad para describir verbalmente el trauma. 10. En la fobia social (señale la opción incorrecta): a) El incremento en la activación límbica y paralímbica se considera reversible tras la buena respuesta al tratamiento. b) El fallo en la activación de las áreas prefrontales responsables de la respuesta inhibitoria podría provocar un incremento de la activación amigdalina. c) La hiperactivación de la amígdala se asocia al sesgo de interpretar los estímulos en clave amenazante.

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CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA d) La respuesta al tratamiento se asocia a un aumento en la activación de la amígdala. 11. En el trastorno por angustia sin agorafobia se ha descrito: a) Una reducción volumétrica en el giro parahipocámpico y el putamen. b) Una reducción volumétrica en el giro parahipocámpico y el putamen, y un incremento en el volumen de la ínsula. c) Una activación alterada del hipocampo, la amígdala y el giro cingulado en reposo. d) Todas las respuestas anteriores son correctas. 12. En la psicopatía (señale la respuesta incorrecta): a) Modelo animales muestran que el daño selectivo de la amígdala se asocia a dificultades en el aprendizaje del miedo condicionado. b) Se ha observado una reducción en el volumen de la amígdala en personas psicopáticas y violadores. c) Las alteraciones funcionales de la amígdala incluyen un patrón tanto de hiperactivación como de hipoactivación. d) El dato más consistente indica un aumento volumétrico de la amígdala. 13. En el trastorno límite de la personalidad se ha observado (señale la opción incorrecta): a) Una pérdida de volumen del hipocampo que se asocia al estrés.

b) Un aumento de volumen de la amígdala que se asocia a la inestabilidad emocional. c) Un decremento de volumen de la amígdala que se asocia a la inestabilidad emocional. d) Las alteraciones en el cingulado anterior se asocian a las conductas parasuicidas, la impulsividad y el miedo al abandono. 14. En el trastorno esquizotípico de la personalidad: a) Las alteraciones estructurales en el lóbulo temporal parecen apoyar la hipótesis del continuum entre el trastorno esquizotípico y la esquizofrenia. b) Se ha observado un aumento de volumen en el lóbulo temporal medial. c) Se ha observado un decremento en el volumen frontal. d) Se ha observado un aumento de la FA frontal en los estudios de DTI. 15. En relación con los trastornos por abuso y dependencia de tóxicos (señale la opción incorrecta): a) El abuso de cannabis se ha asociado a la esquizofrenia en población adolescente genéticamente vulnerable. b) El consumo de cocaína se asocia a alteraciones de la sustancia blanca en el cuerpo calloso. c) El patrón de abuso de alcohol, cocaína y metanfetamina se caracteriza por un aumento en los niveles de los receptores de dopamina. d) La fase de craving se asocia a una activación continuada del núcleo accumbens.

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RESPUESTAS DE LOS MODULOS

MODULO 1

1) Las ventajas de la tomografía computarizada respecto a la resonancia magnética Rta. : La a y la d son ciertas. 2) ¿Cuáles de estas afirmaciones es cierta con respecto a las imágenes de TC? Rta. : La sangre reciente se observa hiperdensa. 3) ¿Cuál de estos casos no es una contraindicación para realizar un estudio de RM? Rta. : Segundo trimestre de embarazo. 4) ¿Cuál de estas afirmaciones es falsa con respecto a las imágenes de RM? Rta. : La secuencia FLAIR está basada en la relajación T1 y por lo tanto el LCR se ve hiperintenso. 5) ¿Cuál de estas afirmaciones es falsa? Rta. : El estudio de perfusión cerebral con RM nos da información del metabolismo de glucosa. 6) El metabolismo cerebral puede medirse con: Rta. : PET con fluorodesoxiglucosa-F18. 7) En un paciente en el que se plantea un diagnóstico diferencial que incluye una demencia frontal, ¿qué técnica de neuroimagen funcional emplearía? Rta. correcta: PET con fluorodesoxiglucosa-F18. 8) La transmisión dopaminérgica estriatal puede medirse con: Rta. : SPECT con ioflupano-I123. 9) En un paciente de edad avanzada que desarrolla un parkinsonismo durante un tratamiento antipsicótico, ¿qué técnica de neuroimagen funcional emplearía para descartar una enfermedad de Parkinson? Rta. : SPECT con ioflupano-I123. 10) Si comparamos SPECT con HMPAO-Tc99m y PET con fluorodesoxiglucosa-F18, ¿cuál de estos enunciados es falso?

Rta. : El tiempo de adquisición exploración de imágenes PET y SPECT es similar. 11) En psiquiatría clínica, la realización de una TC o RM está indicada en Rta. : Todas las anteriores. 12) Si comparamos la TC con la RM, ¿cuál de estos enunciados es falso? Rta. : La RM visualiza mejor que la TC estructuras óseas y calcificaciones. 13) En psiquiatría, las indicaciones clínicas de la PET y SPECT que pueden considerarse como mejor establecidas son: Rta. : Todas las anteriores. 14) ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa en relación con la SPECT de neurorreceptores? Rta. : El (I123)-IBZM permite determinar la ocupación de receptores dopaminérgica D2, tanto estriatales como extraestriatales, por parte de los antipsicóticos atípicos. 15) Marque la afirmación falsa: Rta. : En el parkinsonismo inducido por antipsicóticos hay una captación disminuida de I(123) FPCIT en el núcleo estriado. 16) Una de las siguientes afirmaciones no es una ventaja de la tomografía axial computarizada: Rta. : No usa radiaciones ionizantes. 17) Una de las siguientes no es ventaja de la resonancia magnética: Rta. : Alta definición hueso/calcificación. 18) Una de las siguientes secuencias no se usa para obtener imágenes potenciales en T1 y T2: Rta. : Secuencias spin-eco turboalimentadas. 19) Una de las siguientes aplicaciones no es propia de las técnicas de neuroimagen: Rta. : Identificación de polimorfismos genéticos. 20) Una de las siguientes técnicas de neuroimagen no proporciona información funcional Rta. : TAC.

MODULO 2

1) ¿Cuáles son las técnicas de neuroimagen más utilizadas para el estudio de las alteraciones de la sustancia gris en la esquizofrenia? Rta. : Las regiones de interés y el análisis de componentes 2) En la esquizofrenia, las alteraciones de la sustancia gris que disponen de una mayor evidencia son: Rta. : Reducción volumétrica del giro temporal medial bilateral 3) ¿Qué alteración apoya la teoría de la desconexión en la esquizofrenia? Rta. : El descenso de la FA en la sustancia blanca profunda frontal 4) Con respecto a la sintomatología positiva y negativa de la esquizofrenia: Rta. : Las alucinaciones auditivas se asocian a una hiperactivación de las áreas del habla en el lóbulo temporal 5) Señale la afirmación falsa en relación con las alteraciones cognitivas de la esquizofrenia: Rta. : La disfunción ejecutiva se ha asociado a una hiperactivación de la red motora 6) Apoyan la hipótesis del neurodesarrollo en la esquizofrenia: Rta. : Las anomalías en la asimetría cerebral en el lóbulo temporal y cingulado anterior 7) En cuanto al tratamiento farmacológico de la esquizofrenia, señale la opción falsa: Rta. : Una mayor ocupación de los receptores D2 se asocia a una mayor incidencia de efectos secundarios, pero también a unos mayores beneficios terapéuticos 8) Al comparar el trastorno bipolar tipo I y el tipo II, se ha observado que (señale la incorrecta): Rta. : El trastorno bipolar II podría caracterizarse por una afectación más extensa que el trastorno bipolar I 9) En el trastorno bipolar, el dato de neuroimagen menos consistente indica: Rta. : Un descenso significativo en el volumen cerebral total en muestras crónicas con trastorno bipolar 10) ¿Qué alteración cerebral se ha identificado de forma más temprana en el trastorno bipolar? Rta. : Un descenso de la FA en el cuerpo calloso

11) Señale la afirmación incorrecta sobre los modelos teóricos del trastorno bipolar: Rta. : La hipoactivación límbica (amígdala e hipocampo) sugiere un fallo en los procesos top-down de control inhibitorio por parte del córtex prefrontal 12) En el trastorno bipolar en niños: Rta. : Todas las respuestas anteriores son ciertas 13) Los estudios comparativos entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar indican que: Rta. : Todas las respuestas anteriores son correctas 14) Los estudios comparativos entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar revelan que: Rta. : La dilatación ventricular lateral es uno de los hallazgos más sólidos descritos en ambos trastornos 15) Indique la afirmación incorrecta en relación con el tratamiento farmacológico del trastorno bipolar: Rta. : El efecto trófico del litio parece ser anatómicamente específico, más evidente en el hipocampo y en el ACC 16) Señale la afirmación correcta en relación con los tratamientos no farmacológicos en la esquizofrenia: Rta. : Las respuestas b y c son correctas 17) Señale la respuesta correcta sobre la dilatación ventricular: Rta. : Todas las respuestas son correctas 18) En la esquizofrenia, los estudios bioquímicos evidencian: Rta. : Todas las respuestas son correctas 19) Los estudios bioquímicos señalan que: Rta. : Se ha observado una elevación de glutamato y lípidos en el córtex prefrontal en niños con trastorno bipolar 20) Las hipótesis biológicas del trastorno bipolar proponen lo siguiente: Rta. : Todas las respuestas son correctas

MODULO 3

1) En la depresión, los correlatos neurales del llamado sesgo congruente con el estado de ánimo son: Rta. : La amígdala, la ínsula, el giro fusiforme y el putamen. 2) Entre las alteraciones estructurales más frecuentes en el trastorno depresivo se han descrito: Rta. : Decremento en el volumen del hipocampo, el tálamo y los ganglios de la base. 3) En relación con el tratamiento de la depresión se ha observado (señale la incorrecta): Rta. : La estimulación transcraneal repetitiva es una nueva estrategia terapéutica invasiva que se basa en la manipulación de la actividad de circuitos neurales específicos. 4) En cuanto a la implicación del hipocampo en los trastornos de ansiedad, se cree que: Rta. : Todas las respuestas son correctas. 5) Las funciones del córtex cingulado anterior en la ansiedad incluyen: Rta. : Todas las respuestas anteriores son correctas. 6) En el TOC, las alteraciones estructurales incluyen: Rta. : Reducción de la densidad del córtex orbitofrontal, que se asocia a la severidad sintomatológica. 7) ¿Cuál es el trastorno de ansiedad más representativo desde el paradigma del miedo condicionado? Rta. : El TEPT. 8) En el TOC, ¿qué estructura se ha relacionado con las conductas repetitivas y estereotipadas? Rta. : El hipocampo. 9) En relación con el TEPT, señale la opción incorrecta: Rta. : La ínsula presenta un aumento volumétrico. 10) En la fobia social (señale la opción incorrecta): Rta. : La respuesta al tratamiento se asocia a un aumento en la activación de la amígdala.

11) En el trastorno por angustia sin agorafobia se ha descrito: Rta. : Todas las respuestas anteriores son correctas. 12) En la psicopatía (señale la respuesta incorrecta): Rta. : El dato más consistente indica un aumento volumétrico de la amígdala. 13) En el trastorno límite de la personalidad se ha observado (señale la opción incorrecta): Rta. : Un aumento de volumen de la amígdala que se asocia a la inestabilidad emocional. 14) En el trastorno esquizotípico de la personalidad: Rta. : Las alteraciones estructurales en el lóbulo temporal parecen apoyar la hipótesis del continuum entre el trastorno esquizotípico y la esquizofrenia. 15) En relación con los trastornos por abuso y dependencia de tóxicos (señale la opción incorrecta): Rta. : El patrón de abuso de alcohol, cocaína y metanfetamina se caracteriza por un aumento en los niveles de los receptores de dopamina.