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NEUROIMAGEN EN PSIQUIATRÍA Celso Arango López Benedicto Crespo-Facorro Miguel Bernardo Arroyo

© Psiquiatría Editores, S.L.

NEUROIMAGEN EN PSIQUIATRÍA

NEUROIMAGEN EN PSIQUIATRÍA Celso Arango López Unidad de Hospitalización Breve de Adolescentes, Departamento de Psiquiatría, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

Benedicto Crespo-Facorro Unidad de Investigación en Psiquiatría, Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander

Miquel Bernardo Arroyo

Ars Medica

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Institut de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic de Barcelona

© 2003. De los Autores © 2003. Psiquiatría Editores, S.L. Paseo de Gracia 25, 3.º - 08007 Barcelona (España) www.ArsXXI.com ISBN 84-9706-056-3 Depósito Legal: B. 32.482 - 2003 Impresión: Aleu, S.A. - Zamora 45 - 08005 Barcelona (2003) Printed in Spain

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Reservados todos los derechos. Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares del copyright, bajo las sanciones establecidas por las leyes, la reproducción parcial o total de esta obra por cualquier medio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático, y la distribución de ejemplares mediante alquiler o préstamo públicos.

COLABORADORES

Celso Arango López Jefe de Sección, Unidad de Hospitalización Breve de Adolescentes, Departamento de Psiquiatría, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid Antonio Benabarre Médico Especialista, Institut de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic de Barcelona Miquel Bernardo Arroyo Médico Consultor; Jefe de Sección de Psiquiatría Hospitalaria, Institut de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic de Barcelona Julio Bobes García Catedrático de Psiquiatría; Jefe del Servicio de Psiquiatría del SESPA, Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo Miquel Casas Brugué Catedrático de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona; Jefe del Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitari de la Vall d’Hebron, Barcelona

Benedicto Crespo-Facorro Facultativo Especialista, Unidad de Investigación en Psiquiatría, Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla; Profesor Asociado, Departamento de Medicina y Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander V

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Ana M. Catafau Alcántara Médico Adjunto, Medicina Nuclear, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

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Colaboradores

José Manuel de la Fuente Rodrigo Chef de Service; Praticien Hospitalier, Centre Hospitalier Spécialisé, Lannemezan, Francia Manuel Desco Menéndez Laboratorio de Imagen Médica, Unidad de Medicina y Cirugía Experimental, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid Juan Domingo Gispert López Laboratorio de Imagen Médica, Unidad de Medicina y Cirugía Experimental, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid José Guardia Serecigni Médico Consultor, Unidad de Conductas Adictivas, Servicio de Psiquitaría, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona Francisco Juan Lomeña Caballero Médico Consultor, Servicio de Medicina Nuclear, Centre de Diagnòstic per la Imatge Clínic, Hospital Clínic, Corporació Sanitària Clínic; Profesor Asociado de Radiología y Medicina Física, Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona M. Inés López-Ibor Alcocer Profesora Titular de Psicología Médica, Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid Juan José López-Ibor Aliño Catedrático de Psiquiatría, Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario San Carlos, Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid Vicente Molina Rodríguez Departamento de Psiquiatría, Hospital Clínico de Salamanca

Tomás Ortiz Alonso Catedrático de Psicología Médica, Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica; Director del Centro de Magnetoencefalografía, Universidad Complutense de Madrid

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Ricardo Montz Andrée Instituto PET Dr. Carreras, Madrid

Colaboradores

VII

Eduard Parellada Médico Especialista Senior, Institut de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic de Barcelona Javier Pascau González Laboratorio de Imagen Médica, Unidad de Medicina y Cirugía Experimental, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid Beatriz Payá González Programa de Salud Mental Infanto-Juvenil del Gobierno Regional de Cantabria, Centro Hospitalario Padre Menni, Santander Javier Sánchez González Laboratorio de Imagen Médica, Unidad de Medicina y Cirugía Experimental, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid Cristina Santa Marta Pastrana Unidad de Medicina Experimental, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid Eduard Vieta Pascual Médico Especialista Senior; Coordinador de Investigación, Institut de Psiquiatria i Psicologia, Hospital Clínic de Barcelona; Coordinador del Programa de Trastornos Bipolares, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona

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María del Coro Vizuete Rebollo Praticien Hospitalier, Centre Hospitalier Spécialisé, Lannemezan, Francia

Se puede decir que Santiago Ramón y Cajal fue quien contribuyó en mayor medida al desarrollo de la neurología en España. En los casi 100 años que han transcurrido desde que recibiera el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, en 1906, el campo de la neurología ha experimentado un importante desarrollo, y la aplicación de la psiquiatría al conocimiento de las enfermedades mentales está dando ahora importantes resultados. Sin embargo, España no ha estado al frente de estos desarrollos, ni promoviendo los medios de investigación biomédicos, ni tampoco reconociendo y recompensando el mérito de sus más brillantes jóvenes científicos. Esta situación está empezando a cambiar. En psiquiatría, esto se evidencia en una mayor aportación de recursos para el desarrollo de la neuroimagen y en el apoyo a los excelentes valores existentes en investigación clínica, que utilizan diversas técnicas de neuroimagen para estudiar la estructura, función, anatomía y química de las enfermedades mentales. Este documento representa el rápido progreso de la psiquiatría española en el campo de la neuroimagen. Los autores del libro son españoles que se encuentran a la vanguardia de la investigación clínica del cerebro. Este libro fue concebido y escrito por tres notables psiquiatras: el Dr. Bernardo, que cuenta con una importante reputación internacional gracias a su destacada labor productiva y a su rigor científico, y los Dres. Arango y Crespo-Facorro, dos excepcionales jóvenes psiquiatras que han liderado con gran éxito diferentes programas de investigación sobre la esquizofrenia en Estados Unidos y que también han obtenido distintos premios en investigación gracias a minuciosos estudios de calidad publicados en destacadas revistas científicas internacionales. Estos tres autores representan a la más brillante tradición de la medicina académica, y combinan perfectamente la riqueza clínica con el conocimiento académico y la adquisición creativa del nuevo conocimiento. Como responsables de este libro, los Dres. Arango, Bernardo y Crespo-Facorro han dedicado diversos capítulos a abordar los temas fundamentales de la neuroimagen, capítulos que han sido preparados por autores españoles con experiencia propia en la investigación de cada uno de los temas seleccionados. Este libro se convertirá en una rica e importante fuente de información sobre la neuroimagen para los lectores hispanohablantes, y servirá como guía y fuente IX

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PRÓLOGO

X

Prólogo

de motivación en sus países para una nueva generación de jóvenes médicos clínicos que aspiran a desarrollar una carrera en la investigación clínica. Este libro llega en un momento en que existe un creciente reconocimiento de las enfermedades mentales como una de las causas principales de estados de angustia y discapacidades en el ámbito mundial. Las investigaciones en neuroimagen han ayudado a esclarecer cuestiones tales como dónde y cómo se manifiesta la disfunción del cerebro en los síntomas de la enfermedad. Este texto presenta estas claves y los métodos que se han utilizado para llegar a ellas, y lo hace adjuntando tablas, datos e imágenes que facilitan el entendimiento a los lectores que carecen de experiencia técnica. El libro está destinado a los psiquiatras y profesionales de las enfermedades mentales con poca o ninguna experiencia en neuroimagen. El lector adquirirá un amplio conocimiento y estará mejor preparado para asimilar la rápida expansión de la comprensión de las enfermedades mentales en el campo de la psiquiatría. Se trata sin duda de una obra que se ganará el respeto y la admiración gracias a las aportaciones españolas al campo del conocimiento de la psiquiatría. Prof. WILLIAM T. CARPENTER JR.

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Director del Maryland Psychiatric Research Center, Universidad de Maryland, Baltimore, Estados Unidos

INTRODUCCIÓN

El desarrollo de las técnicas de neuroimagen ha dotado a la psiquiatría de una ventana a través de la cual mirar directamente al cerebro. Ya desde el inicio de las ciencias relacionadas con el cerebro, a finales del siglo XIX, los psiquiatras han reconocido que la clave para la comprensión de los mecanismos subyacentes a las enfermedades mentales reside en el estudio y el conocimiento de la anatomía y la fisiología cerebral, y de las funciones cognitivas y emocionales propias del cerebro. Hasta hace relativamente poco tiempo, en el estudio del cerebro nos hemos visto limitados a analizar muestras post mórtem y a la utilización de medidas indirectas, pruebas neuropsicológicas o determinaciones de metabolitos periféricos de la función cerebral. El advenimiento de las técnicas de neuroimagen nos ha dotado de la capacidad de ver cosas que antes simplemente no podíamos ver. El psiquiatra contemporáneo está en una posición parecida a la del traumatólogo o el cardiólogo cuando surgieron las técnicas de rayos X. Las técnicas de resonancia magnética (RM), en todas sus modalidades, o la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) o de positrones (PET) constituyen herramientas tecnológicas de última generación que permiten explorar, evaluar y medir funciones y disfunciones del cerebro en personas sanas y en aquellas que padecen una enfermedad mental. Es importante destacar que, aunque las distintas técnicas de neuroimagen producen imágenes muy bellas, la neuroimagen no consiste en “tomar fotografías del cerebro”. La neuroimagen debe entenderse siempre como un conjunto de tecnologías interrelacionadas que permiten al investigador y al psiquiatra clínico medir y cuantificar, probar procesos fisiológicos y metabólicos dinámicos, evaluar los efectos de determinados fármacos o sustancias químicas, y explorar la interrelación entre actividad mental y fisiología cerebral. De esta forma, si somos capaces de diseñar modelos imaginativos y sofisticados, incluso las técnicas que generan una visión estática del cerebro, como la RM, pueden convertirse de hecho en un camino para explorar procesos dinámicos como el desarrollo y el envejecimiento cerebrales. XI

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NEUROIMAGEN, NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRÍA

Introducción

Sin embargo, y para ser capaces de valorar y demostrar las oportunidades que las técnicas de neuroimagen ofrecen, los psiquiatras actuales se ven obligados a crecer y extender sus conocimientos y sus áreas de estudio a terrenos en los cuales nunca se habían implicado anteriormente. Las técnicas de neuroimagen son un campo de investigación relativamente nuevo y, por lo tanto, la mayoría de los psiquiatras clínicos e investigadores no tienen una base previa de conocimiento ni una tradición a partir de la cual crecer. Por otro lado, adquirir los conocimientos esenciales y necesarios para manejar estas técnicas pasa por estudiar materias con las cuales los psiquiatras, a priori, nos sentimos algo incómodos, como neuroanatomía, física, y matemáticas. Es importante destacar que la neuroimagen debe ser considerada de forma inherente como multidisciplinaria. Aunque los equipos de adquisición de imágenes están situados típicamente en los departamentos de radiología y medicina nuclear, las técnicas de neuroimagen engloban y requieren la integración de expertos en física, informática, neurociencias cognitivas, neuroanatomía, neuropatología, fisiología, farmacología y bioestadística. La investigación en neuroimagen requiere un trabajo en equipo. Un psiquiatra con una buena formación puede ofrecer su experiencia clínica en el manejo de pacientes, conocimientos sobre la anatomía y el funcionamiento cerebrales, una valoración acerca de la forma en que factores psicológicos como la ansiedad pueden actuar sobre la fisiología cerebral, un buen conocimiento sobre la estructura y la función cerebral normal, sobre los factores o procesos implicados en la aparición de las enfermedades, y una amplia base sobre el diseño experimental y la utilidad de la bioestadística. Muchos psiquiatras pueden aportar además su experiencia y formación en otras áreas relacionadas, como por ejemplo la neuroanatomía, la neurofarmacología y las neurociencias cognitivas. En su conjunto, éste es un libro que recoge fielmente y de forma clara los conocimientos actuales y los últimos avances en este área de investigación. En los primeros capítulos se tratan con detalle los aspectos técnicos de las distintas técnicas de neuroimagen, incluyendo técnicas estructurales, de RM, y funcionales, la SPECT o la PET, la resonancia magnética funcional (RMf) y espectroscópica (MRS), disponibles en la actualidad. El conocimiento básico sobre los aspectos técnicos en que se sustentan las distintas técnicas de neuroimagen utilizadas es de especial importancia para poder entender el potencial y las limitaciones de los estudios realizados con estas técnicas. En los capítulos siguientes, y agrupados por enfermedades, se analizan y discuten exhaustiva y claramente los hallazgos de los distintos estudios que se han realizado en las últimas tres décadas. Algunas de las cuestiones que se recogen en los distintos capítulos son: cuáles son las características de la anatomía cerebral, cómo responde el cerebro de los pacientes a determinados estímulos cognitivos o emocionales, cómo está organizado desde el punto de vista neuroquímico, y cuál es la acción que los distintos fármacos ejercen sobre estos parámetros en cada una de las enfermedades mentales tratadas.

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XII

Neuroimagen, neurociencia y psiquiatría

XIII

Realmente, considero que es un libro de gran utilidad, tanto para los profesionales involucrados de forma casi exclusiva en la práctica clínica como para aquellos profesionales interesados por temas de investigación, que podrán disponer de un libro en castellano que describa los conocimientos adquiridos durante estos últimos años a partir de nuestras investigaciones y que sin duda han ayudado a situar a la psiquiatría del siglo XXI en una posición destacada dentro de las neurociencias. Prof. NANCY C. ANDREASEN

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Directora del Departamento de Psiquiatría, Universidad de Iowa, Iowa, Estados Unidos

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

CAPÍTULO 1

Imagen estructural: tomografía computarizada y resonancia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C. Santa Marta, J. Sánchez, J. Pascau, M. Desco

1

Tomografía computarizada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imagen por resonancia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1 3

CAPÍTULO 2 .............................................

15

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Técnicas de resonancia magnética funcional. Contraste BOLD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diseño experimental: el paradigma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aplicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

Resonancia magnética funcional C. Santa Marta, J. Sánchez, M. Desco

16 18 21

..............................

23

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de los estudios de espectroscopia por resonancia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tipos de espectroscopia por resonancia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aplicaciones clínicas de la espectroscopia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

Espectroscopia por resonancia magnética J. Sánchez, C. Santa Marta, M. Desco

24 25 26 XV

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CAPÍTULO 3

XVI

Índice de capítulos

CAPÍTULO 4 ..............................................

29

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroimagen nuclear. Generalidades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29 30

Neuroimagen funcional nuclear A. M. Catafau

CAPÍTULO 5

Tomografía computarizada por emisión de fotón único A. M. Catafau

.........

Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral de perfusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral de neurotransmisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43

43 50

CAPÍTULO 6 ....................................

61

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metodología de la tomografía por emisión de positrones . . . . . . . . . . . . . . . . . Técnica del estudio de neuroimagen funcional por tomografía por emisión de positrones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudio normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudios de neuroimagen en trastornos afectivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudios de tomografía por emisión de positrones en el trastorno obsesivo-compulsivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudios de tomografía por emisión de positrones en la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61 62

Tomografía por emisión de positrones J. J. López-Ibor, R. Montz, M. I. López-Ibor

64 65 66 66 67

..................................

69

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Segmentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Atlas de Talairach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69 70 73

Cuantificación de imágenes funcionales J. D. Gispert, J. Pascau, M. Desco

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CAPÍTULO 7

Índice de capítulos

Creación de mapas paramétricos estadísticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fusión de imágenes multimodalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XVII

74 78

CAPÍTULO 8 ......

81

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¿Qué es la magnetoencefalografía? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¿En qué se basa la magnetoencefalografía? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aplicaciones en psiquiatría . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81 83 84 86

Neuroimagen funcional mediante magnetoencefalografía T. Ortiz

CAPÍTULO 9 ....

89

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Representación de la información . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Obtención de datos cuantitativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ajuste al modelo estadístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Correlación no significa causalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Significado de significación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Potencia estadística . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estadística multivariable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

89 89 90 91 92 92 93 94 95

Aspectos metodológicos y estadísticos de la neuroimagen J. D. Gispert, M. Desco

Metodología y lectura crítica de la literatura (aspectos no técnicos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C. Arango, B. Crespo-Facorro y M. Bernardo

97

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Necesidad de un buen grupo control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inespecificidad de los hallazgos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Potencia estadística . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sesgo en las publicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marcadores de rasgo y estado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Validez anatómica y relevancia funcional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

97 97 99 101 102 102 103

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CAPÍTULO 10

XVIII

Índice de capítulos

CAPÍTULO 11

Morfología cerebral en la esquizofrenia: estudios de neuroimagen estructural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 B. Crespo-Facorro, C. Arango, M. Bernardo, E. Parellada Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sistema ventricular cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Volumen cerebral y sustancia gris total . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lóbulo frontal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lóbulos temporal y parietal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estructuras cerebrales del sistema límbico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estructuras cerebrales de la línea media . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Evaluación de la pérdida de la asimetría hemisférica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudios mediante la técnica del averaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Asociación entre variables clínicas y cognitivas y medidas morfológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

107 109 111 112 113 114 115 117 118 118 119

CAPÍTULO 12

Esquizofrenia. Neuroimagen funcional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 E. Parellada, M. Bernardo, B. Crespo-Facorro, C. Arango De la hipofrontalidad a la disfunción de circuitos neuronales . . . . . . . . . . . . Del síntoma a las dimensiones de la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Del bloqueo de receptores D2 estriatales al rastreo de los receptores D2 extraestriatales y a la manipulación del sistema dopaminérgico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroimagen funcional de receptores: más allá de la dopamina . . . . . . . . . De la emisión a la transmisión sofisticada: RMf y RMS . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

131 134

136 140 140

CAPÍTULO 13

Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 A. Benabarre, E. Vieta, F. J. Lomeña 149 151 161 164

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Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuromorfometría de los trastornos afectivos: neuroimagen estructural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroimagen funcional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tomografía por emisión de fotón único y trastornos afectivos . . . . . . . . . . .

Índice de capítulos

XIX

Tomografía por emisión de positrones y trastornos afectivos . . . . . . . . . . . . 171 Resonancia magnética funcional y trastornos afectivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Futuro de la neuroimagen en el trastorno bipolar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

CAPÍTULO 14

Neuroimagen en el trastorno obsesivo-compulsivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 M. I. López-Ibor, B. Crespo-Facorro, J. J. López-Ibor Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudios estructurales mediante resonancia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudios funcionales mediante tomografía por emisión de fotón único . . Estudios funcionales mediante tomografía por emisión de positrones . . . . Estudios mediante espectroscopia por resonancia magnética . . . . . . . . . . . . . Estudios de potenciales evocados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

187 190 192 194 196 197 197

CAPÍTULO 15 ........................................

203

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alteraciones estructurales en drogodependencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Actividad cerebral tras la administración o la retirada de sustancias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Craving de sustancias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Receptores y transportadores cerebrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusiones y orientaciones futuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

203 206

Neuroimagen y drogodependencias J. Guardia, M. Casas

209 213 216 222

.....................................................

229

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Demencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroimagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tomografía por emisión de fotón único . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tomografía por emisión de positrones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Situación actual y futuro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

229 229 235 238 244 250

Neuroimagen en demencias F. J. Lomeña

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CAPÍTULO 16

XX

Índice de capítulos

CAPÍTULO 17

Neuroimagen en psiquiatría infantil B. Payá, C. Arango

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253

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 Hallazgos en neuroimagen de las distintas patologías psiquiátricas en edades infantiles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 Conclusiones y futuras direcciones de la neuroimagen en psiquiatría infantil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 CAPÍTULO 18

Neuroimagen y trastornos de la personalidad J. M. de la Fuente, C. Vizuete, J. Bobes

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279

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Neuroimagen morfológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Neuroimagen funcional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 CAPÍTULO 19 ...

289

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trastorno obsesivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trastorno bipolar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Demencia de tipo Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

289 289 290 291 295

Aportaciones de la neuroimagen al pronóstico en psiquiatría V. Molina

CAPÍTULO 20

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+D) de psicofármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299 A. M. Catafau 299 300 302 312 314

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Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Relación entre I +D de psicofármacos y neuroimagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Contribución de la neuroimagen bioquímica a la I +D de psicofármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Contribución de la neuroimagen funcional a la I +D de psicofármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Futuro de la contribución de la neuroimagen en I +D de psicofármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Índice de capítulos

XXI

¿Qué podemos esperar del futuro de la neuroimagen en psiquiatría? M. Bernardo, C. Arango, B. Crespo-Facorro

Índice alfabético de materias

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321

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329

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CAPÍTULO 21

CAPÍTULO 1

IMAGEN ESTRUCTURAL: TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA Y RESONANCIA MAGNÉTICA C. Santa Marta, J. Sánchez, J. Pascau, M. Desco

La tomografía computarizada (TC) también se conoce por su acrónimo TAC (tomografía axial computarizada). El primer sistema fue desarrollado por Hounsfield en 1971. Constituyó un avance revolucionario, al eliminar el problema de la superposición de estructuras de las técnicas radiológicas clásicas, que facilitó notablemente la interpretación de los resultados. En el caso del cerebro, los únicos métodos de imagen existentes en aquel momento eran la radiología de cráneo convencional y un método muy invasivo conocido como ‘neumoencefalografía’, consistente en inyectar aire en los ventrículos para desplazar el líquido cefalorraquídeo (LCR) y actuar como contraste en una posterior imagen de rayos X. Un equipo de TC consta de un tubo emisor de rayos X y un detector en el lado opuesto, que giran describiendo un círculo alrededor del paciente, obteniendo datos de un plano determinado del paciente desde diferentes ángulos. A partir de esta información un ordenador reconstruye los llamados ‘cortes tomográficos’ de la zona deseada. Al igual que sucede al obtener una radiografía, los rayos X se atenúan al atravesar el cuerpo del paciente en un factor que depende de la densidad de los tejidos que encuentran en su camino. De este modo, el mecanismo de producción de contraste en la imagen es el mismo que para la radiología convencional, por lo que adolece del mismo problema de falta de contraste en tejidos blandos. Aunque los equipos modernos tratan de reducir en todo lo posible la dosis de radiación recibida por el paciente, ésta es casi siempre superior a la suministrada por la radiología convencional. Éste es un inconveniente grave, que hace que la mayor 1

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Tomografía computarizada

Neuroimagen en psiquiatría

calidad de la TC sólo se utilice cuando es realmente necesaria y que trata de limitar el número de cortes al mínimo. La imagen obtenida en una TC tiene una serie de características que definen sus usos y limitaciones. Los cortes suelen obtenerse cada 8 o 10 mm, aunque el grosor del corte puede rebajarse hasta 1 mm. Aumentar el número de cortes de un estudio supone una mayor radiación para el paciente. El avance tecnológico más reciente en este terreno es la denominada ‘TC helicoidal’, también llamada menos correctamente ‘TC espiral’. Se diferencia de la convencional en que el movimiento del tubo de rayos X y el detector se sincroniza con el de la camilla del paciente, de modo que, en vez de obtener un número determinado de cortes, se explora un volumen completo más rápidamente. En la práctica ofrece ventajas notables, que comentaremos a continuación, derivadas de la mayor velocidad de adquisición y de la mejor calidad tridimensional de los datos. La mayor velocidad de adquisición de datos resulta especialmente útil cuando se realizan estudios dinámicos (evolución con el tiempo) para analizar, por ejemplo, la perfusión sanguínea. Para ello se emplean ‘medios de contraste’, que son sustancias radioopacas, principalmente compuestas de yodo, administradas habitualmente por vía intravenosa y que hasta ahora se utilizaban para realzar algunas estructuras patológicas, sobre todo tumores, en imágenes estáticas. La TC dinámica de perfusión abre una serie de nuevas indicaciones, tales como la embolia pulmonar o el estudio de accidentes cerebrovasculares, donde proporciona un diagnóstico muy fiable en menor tiempo y coste que otras modalidades de imagen. Aunque menos relevante clínicamente (de momento), también destaca la extraordinaria calidad tridimensional que proporciona la TC helicoidal, que produce representaciones volumétricas muy detalladas, útiles sobre todo como guía para el neurocirujano o para producir las llamadas ‘endoscopias virtuales’ o representaciones del interior de órganos huecos, semejantes a las obtenidas mediante la introducción de instrumentos ópticos. Las principales ventajas de la TC son su bajo coste, alta disponibilidad y buena resolución. A cambio, presenta mala calidad de imagen en la base del cráneo, debido al artefacto creado por la presencia de muchas estructuras óseas, lo que dificulta la interpretación de las imágenes de la fosa posterior (cerebelo). Otro inconveniente es que no distingue claramente entre sustancia gris y blanca, debido al bajo contraste en tejido blando. Una última desventaja de la TC es la elevada dosis de radiación que recibe el paciente. En efecto, la TC es la técnica de imagen médica que suministra mayores dosis de radiación ionizante al paciente (también la TC helicoidal, aunque menos que la convencional). Un estudio TC de cráneo, por ejemplo, puede suponer una dosis de radiación equivalente a unas 50 radiografías de tórax. Por esta razón se intenta limitar en lo posible el uso de la TC a casos con indicación clara, en los que el posible riesgo se compensa con un beneficio clínico inmediato. Esto excluye la utilización de la TC para cualquier estudio de investigación que busque la cuantificación de volúmenes, para lo cual debe utilizarse exclusivamente la resonancia magnética (RM).

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Imagen estructural: tomografía computarizada y resonancia magnética

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Utilidad de la tomografía computarizada en psiquiatría La mayor utilidad de la TC en psiquiatría es claramente la de descartar la existencia de lesiones orgánicas. Así por ejemplo, en un anciano con un historial de caídas y un cambio de estado mental no explicado, una TC craneal podrá determinar la presencia de un accidente isquémico (visible sobre todo si hay hemorragia), un hematoma subdural o epidural o una fractura de cráneo. A fecha de hoy, podemos decir que salvo en casos de trauma y urgencias, para casi todas las indicaciones la imagen por RM proporciona mejor información, sin irradiar al paciente. También por esta razón, la práctica totalidad de estudios cuantitativos, morfométricos o volumétricos, realizados en enfermedades psiquiátricas se obtienen mediante RM.

La imagen por RM es una de las modalidades de imagen médica de más reciente aparición y que ha experimentado un avance más rápido. Proporciona una buena resolución espacial y un contraste excelente y muy variado. Puede producir no sólo imágenes morfológicas sino también funcionales, y su abanico de indicaciones se amplía día a día, invadiendo el terreno de otras modalidades (TC, angiografía, ecografía, etc.). A diferencia de la TC, la RM ofrece la posibilidad de obtener cortes en cualquier dirección del espacio. Una ventaja importante de la RM es que no utiliza radiación ionizante, aunque tampoco se puede afirmar que no tenga ningún efecto biológico. La exposición a las ondas electromagnéticas utilizadas en el rango de las radiofrecuencias (p. ej., como las emisoras de FM) produce calentamiento. Además, la conexión y desconexión rápida de los gradientes da lugar a corrientes inducidas que pueden llegar a provocar estimulación nerviosa. Ninguno de estos efectos se considera especialmente perjudicial, pero como precaución se han establecido limitaciones en los equipos clínicos para la energía que se puede depositar con la radiofrecuencia (RF) y los valores máximos de inducción debidos a los gradientes. Los principales inconvenientes son la posible sensación de claustrofobia provocada por la necesidad de permanecer inmóvil en un túnel angosto, molestias por el ruido producido y la imposibilidad de obtener imágenes de pacientes que lleven implantes metálicos o determinados marcapasos (ya los hay magnetocompatibles). En determinados casos puede ser preciso recurrir a la sedación del paciente para contrarrestar la angustia producida por el túnel. La historia de la RM es relativamente breve: en 1946, Bloch y Purcell descubrieron el fenómeno de la RM nuclear; ambos recibieron el premio Nobel en 1952 por

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Imagen por resonancia magnética

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Neuroimagen en psiquiatría

su descubrimiento. En el período entre 1950 y 1970, la RM sólo se utilizaba como técnica de análisis molecular fisicoquímico. En 1971, Damadian demostró que las constantes de relajación de los tejidos y de los tumores eran diferentes, lo que motivó a los científicos a considerar la RM como técnica para la detección de lesiones. En 1975, Richard Ernst propuso el método de obtener imágenes mediante RM y en 1977 Damadian consiguió obtener una imagen de todo el cuerpo. La electrónica de los equipos de RM es compleja y los imanes para generar el campo magnético de la potencia requerida son muy grandes y bastante costosos. Esto hace que la disponibilidad del método sea todavía relativamente baja, lo que tiende a limitar su uso.

Comprender a fondo los fenómenos físicos que hay detrás de la RM no es tarea fácil, aunque tampoco es imprescindible a la hora de obtener o interpretar imágenes. Como ya se ha indicado previamente, la RM se basa en un fenómeno físico descubierto en fechas relativamente recientes denominado ‘resonancia magnética nuclear’. Sin entrar en detalles, podemos decir que es un fenómeno por el cual determinados núcleos, al estar sometidos a un campo magnético externo, giran a una frecuencia que es proporcional a la intensidad de dicho campo, donde la constante de proporcionalidad se denomina ‘constante giromagnética’ (
). Estos núcleos son capaces de absorber y emitir energía electromagnética (ondas de radiofrecuencia) con la misma frecuencia a la que ellos giran, produciéndose el efecto de la resonancia (fig. 1-1). Aunque hay varios elementos de interés biológico cuyos núcleos presentan el fenómeno de RM (hidrógeno, fósforo, sodio, etc.), en los sistemas de imagen para uso clínico se trabaja sólo con el núcleo del átomo de hidrógeno. El funcionamiento de estos sistemas es bastante complejo: la muestra (el paciente) debe colocarse en el seno de un potente campo magnético constante, habitualmente generado mediante un electroimán superconductor. El volumen muestra se ‘ilumina’ con impulsos de ondas de radio cuya frecuencia corresponde a la de resonancia del núcleo de hidrógeno. Los núcleos de hidrógeno en los diferentes tejidos absorben esta energía, devolviéndola después hacia el exterior, donde es captada por una bobina o antena. Esta energía devuelta contiene información diversa sobre el entorno químico de los núcleos que la producen, siendo esta información la que determina el contraste de las imágenes (v. fig. 1-1). Este aspecto se discute con mayor profundidad en el siguiente apartado. Con lo que se ha explicado hasta ahora, todavía no hay imagen: toda la muestra emite a la vez. Para producir imágenes es necesario introducir información espacial; esto se logra a base de modificar, de forma lineal, el valor del campo magnético en función de la posición, esta variación se denomina ‘gradiente de campo’ (fig. 1-2). La variación de campo en función de la posición hace que los núcleos giren a frecuencias

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Imagen por resonancia magnética. Principios físicos

Imagen estructural: tomografía computarizada y resonancia magnética

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햴 RF 햲

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RF

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1 H

Figura 1-1 El fenómeno de la RM. (1) Volumen muestra, con una concentración determinada de núcleos de hidrógeno. (2) Campo magnético externo. (3) Energía electromagnética (radiofrecuencia) que excita la muestra. (4) Energía de radiofrecuencia (RF) devuelta y captada por una antena.

RF

햲

햳 햴

Figura 1-2 Imagen por RM. (1) Paciente. (2) Bobinas de gradiente que permiten variar espacialmente el valor del campo magnético del imán principal. (3) La variación espacial del campo permite obtener la imagen.

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Bobinas de gradiente

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Neuroimagen en psiquiatría

distintas en función de la posición que ocupan. Por lo tanto, las frecuencias de la señal que emite la muestra están relacionadas con su posición en el espacio, lo que se utiliza para la generación de la imagen. Combinando los gradientes de forma adecuada pueden conseguirse imágenes según cualquier orientación sin mover al paciente.

Mecanismos de relajación Una vez que el núcleo ha sido excitado, es decir, ha absorbido la energía de radiofrecuencia, tiende a recuperar su estado inicial a través de los denominados ‘mecanismos de relajación’. Estos mecanismos se simbolizan por sus tiempos de relajación, T1 y T2. El tiempo de relajación espín-red (también llamado ‘T1’) representa la velocidad a la que el núcleo excitado cede la energía a su entorno. La eficiencia de este proceso viene determinada por la capacidad de dicho entorno para absorber el exceso de energía de los núcleos. Por ejemplo, las grandes moléculas, como la grasa, vibran a frecuencias parecidas a la de resonancia y tienen una relajación T1 muy eficaz, es decir, el núcleo devuelve muy rápidamente la energía absorbida al ser excitado. Por otro lado, moléculas pequeñas como el agua vibran muy rápido y les es más difícil absorber la energía suministrada por el núcleo al relajarse, por lo que sus tiempos de relajación T1 son muy largos. El tiempo de relajación espín-espín (también llamado ‘T2’) representa la pérdida de señal a causa de pequeñas diferencias en la frecuencia de giro de los núcleos. Estas variaciones en las frecuencias de giro se deben a variaciones del campo magnético local, generadas por la molécula que contiene el núcleo excitado. Esta diferencia en la frecuencia de giro hace que la señal se disperse en diferentes frecuencias, llegando a desaparecer. Por lo tanto, cuanto mayores sean las variaciones del campo local, mayores serán las pérdidas de señal debidas a la relajación T2. Las macromoléculas como la grasa, con muchos enlaces, producen grandes variaciones de los campos locales y por lo tanto tienen valores T2 cortos (sus núcleos de hidrógeno se dispersan muy rápidamente). Por otra parte, las moléculas pequeñas, como el agua, con pocos enlaces tienen tiempos de relajación T2 largos. Como se verá a continuación los mecanismos de relación serán muy importantes a la hora de determinar el contraste en las imágenes de RM.

A diferencia de lo que ocurre con radiografías o ecografías, la apariencia de una imagen de RM no depende de un único parámetro físico o químico. En la RM la intensidad de cada píxel es función de varios parámetros: unos intrínsecos al tejido, como la densidad de núcleos de hidrógeno (llamada ‘densidad protónica’) y los tiempos de relajación T1 y T2, y otros asociados a la técnica de adquisición (ajustables por el operador). La contribución de cada uno de los parámetros intrínsecos

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Contraste en la imagen de resonancia magnética

Imagen estructural: tomografía computarizada y resonancia magnética

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puede controlarse ajustando los tiempos en los que se envían los pulsos de radiofrecuencia y los gradientes. La combinación de pulsos y gradientes y su sincronización se denomina ‘secuencia’. Veamos cómo intervienen en el contraste los tres parámetros intrínsecos del tejido: densidad protónica (DP), T1 y T2. El primero es de fácil comprensión: representa la concentración de núcleos de hidrógeno en el tejido. La intensidad de cada píxel1 es proporcional al número de núcleos contenidos en el vóxel2. Dependiendo de los parámetros de la secuencia de adquisición, este valor de la densidad protónica se ve modificado por otros factores como los tiempos de relajación (T1, T2). Lo que sí es seguro es que tejidos con baja densidad de núcleos dan una imagen oscura (cortical del hueso, aire, tejido fibroso, etc.), independientemente del tipo de secuencia de adquisición. La influencia de los tiempos de relajación T1 y T2 en la imagen es más complicada que la de la densidad protónica. Ellos son los responsables de que el contraste en las imágenes de RM sea mucho más rico que el de las imágenes de TC. En líneas generales, en una imagen potenciada en T1 aparecen oscuros los tejidos de T1 largo (agua) y brillantes los de T1 corto (grasa). En una imagen potenciada en T2 aparecen oscuros los tejidos de T2 corto (músculo, parénquima) y brillantes los de T2 largo (agua).

De los muchos parámetros ajustables que tienen las secuencias de RM (más de veinte o treinta), hay dos de gran importancia que son comunes a casi todas ellas: el tiempo de eco (TE) y el tiempo de repetición (TR). El tiempo de eco es el que transcurre entre el envío del pulso de radiofrecuencia de excitación y la lectura del eco; el tiempo de repetición es el que transcurre entre dos pulsos de excitación consecutivos. En líneas generales, la variación del tiempo de repetición de una secuencia cambia el contraste debido a mecanismos de relajación T1, mientras que la variación del tiempo de eco producirá modificaciones en el contraste debido a los mecanismos de relajación T2. Se denomina ‘potenciar la imagen’ a dar más peso a un parámetro que a los otros en la intensidad de gris final del píxel. Las imágenes de RM resultan potenciadas en densidad protónica, T1 o T2 dependiendo, sobre todo, de los valores de tiempo de repetición y tiempo de eco utilizados en la secuencia. Hay tres grandes familias de secuencias: espín-eco, eco de gradiente e inversión recuperación. Las secuencias espín-eco ofrecen un buen contraste entre los tejidos y tienen una buena relación señal-ruido (son «limpias») pero los tiempos de adquisición son 1

Píxel: el elemento gráfico más pequeño que compone una imagen (2D). Vóxel: el elemento más pequeño que compone una estructura en 3D.

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Secuencias de adquisición

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Neuroimagen en psiquiatría

largos (3-6 min). Una variante de estas secuencias es la turboespín-eco que, en general, ha sustituido la secuencia espín-eco por imágenes ponderadas en T2 y en densidad protónica. Las imágenes T1 ofrecen el mejor contraste entre tejidos, mientras que en las imágenes T2 brillan el LCR, las estructuras con alto contenido en agua y, habitualmente, casi toda la patología. Las secuencias de eco de gradiente son más rápidas que las espín-eco, pero ofrecen menor contraste en imágenes ponderadas en T2. La diferencia más significativa es la sensibilidad de estas secuencias a las heterogeneidades del campo magnético, por lo que no son recomendables si el paciente lleva prótesis metálicas o cualquier otro implante que distorsione el campo. Sin embargo, son muy útiles para detectar elementos paramagnéticos (hemosiderina tras hemorragias). La rapidez de las secuencias eco de gradiente hace que sean las más apropiadas para obtener una imagen tridimensional de alta resolución. Por ejemplo, puede obtenerse un conjunto de 70-100 cortes en 3-5 min o una imagen angiográfica. Por último, las secuencias de inversión recuperación (IR) añaden un primer pulso de inversión de la magnetización que se utiliza para realzar el contraste T1 o eliminar la señal de algún tejido. En una imagen craneal se utilizan secuencias inversión recuperación para mejorar el contraste entre sustancia gris y sustancia blanca, y éstas tienen nombre propio: STIR, que suprime la señal de la grasa y FLAIR, que suprime la señal de agua (LCR). En la imagen del cráneo, la secuencia FLAIR se utiliza a menudo, en especial cuando quieren evaluarse lesiones periventriculares que en imagen T2 aparecen tan brillantes como el LCR.

Neuroimagen. Aplicaciones clínicas

Figura 1-3 Imagen angiográfica obtenida sin contraste intravenoso. El tiempo de adquisición fue de 5:12. En la figura se muestran reconstrucciones en tres planos perpendiculares (sagital, axial y coronal); la adquisición de datos se realizó en el plano axial.

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Un estudio neurológico completo puede llegar a ser bastante largo e incluir una imagen estructural, tanto del parénquima como angiográfica (fig. 1-3), y una imagen

Imagen estructural: tomografía computarizada y resonancia magnética

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Figura 1-4 En la columna de la derecha se muestran dos cortes de secuencia espín-eco T1; en la columna de la izquierda se muestran cortes similares y adquiridos con secuencia espín-eco T2. Obsérvese la hiperintensidad del líquido y el tumor en las imágenes T2.

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funcional. El número y tipo de secuencias utilizadas no está estandarizado, puesto que hay innumerables posibilidades para seleccionar técnica y orientación de los cortes. Es opcional utilizar contraste intravenoso, gadolinio, para realzar lesiones cerebrales o para obtener imágenes angiográficas. Por supuesto, se aborda de diferente manera el estudio de una lesión cerebral que el estudio de una enfermedad que, a priori, no ofrece diferencias anatómicas significativas con un cerebro normal, como puede ser el caso en muchas enfermedades psiquiátricas (v. cap. 10).

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Neuroimagen en psiquiatría

Figura 1-5

En un estudio estructural «normal» se obtienen imágenes T1 y T2 (fig. 1-4) en, al menos, dos orientaciones diferentes y una imagen FLAIR (fig. 1-5). Si existe algún tumor es casi obligatorio repetir las imágenes T1 con contraste intravenoso para visualizar el realce de la lesión. La duración de un estudio sin contraste intravenoso

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La fila superior muestra imágenes FLAIR en las que, a pesar de tener contraste T2, no se observa señal del líquido cefalorraquídeo (LCR). En la fila inferior, los mismos cortes obtenidos con una secuencia turboespín-eco T2.

Imagen estructural: tomografía computarizada y resonancia magnética

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oscila entre los 15 y los 25 min, a los que hay que añadir 10 o 15 min si es necesaria la administración de gadolinio. Las imágenes angiográficas son de gran calidad, pueden adquirirse de manera no invasiva mediante técnicas de detección de flujo, propias de la RM, o utilizando gadolinio como sustancia de contraste con una secuencia 3D eco de gradiente fuertemente ponderada en T1. La primera opción es costosa en tiempo y se relaciona con determinados artefactos de turbulencia en bifurcaciones y estenosis que dificultan la interpretación de las imágenes. La segunda opción es más rápida y tiene menos artefactos, pero es invasiva y necesita sincronizar con bastante exactitud la inyección de gadolinio y la adquisición de la secuencia para obtener una buena imagen. En el caso del estudio de enfermedades psiquiátricas es muy habitual adquirir imagen 3D de vóxel submilimétrico cuando se pretende aplicar posteriormente técnicas volumétricas y morfométricas. Es habitual comparar volúmenes de estructuras como el hipocampo o la amígdala entre pacientes (p. ej., pacientes con esquizofrenia) y controles normales (v. cap. 11). Para ello se utilizan secuencias eco de gradiente ponderadas en T1 y de vóxel submilimétrico que, tratadas con los programas adecuados, permiten efectuar medidas de volúmenes muy precisas. La imagen por tensor de difusión (Difusion Tensor Imaging, DTI) obtiene su contraste de las diferencias entre coeficientes de difusión de las moléculas de agua contenidas en cada tejido. A partir de las imágenes de difusión puede construirse el denominado ‘tensor de difusión’, que permite caracterizar la naturaleza anisotrópica de la sustancia blanca, puesto que las imágenes son sensibles a la difusión a lo largo de una sola dirección. Se adquieren siempre imágenes de difusión en las tres direcciones del espacio, además de otra imagen sin ponderar, para poder caracterizar la difusión de manera isotrópica. En áreas isquémicas o infartadas la difusión está restringida en cualquier dirección, mientras que en las fibras de sustancia blanca, la difusión sigue obligatoriamente la dirección de las fibras. La principal utilidad de la imagen de difusión (fig. 1-6) es la detección precoz de infartos cerebrales, pero se están investigando las posibilidades de esta técnica en la esquizofrenia, donde parece discriminar diferencias en la estructura de la sustancia blanca, entre pacientes y personas sanas, aunque no pueda demostrarse reducción en el volumen de sustancia blanca (v. cap. 11).

La evolución de la tecnología está permitiendo un avance rapidísimo de la RM. La resolución se incrementa día a día ya que, a diferencia de otras modalidades, no hay límite por dosis de radiación ionizante al paciente (que es nula en la RM): sólo la tecnología limita la calidad de imagen obtenida. De hecho, pueden obtenerse imágenes de microscopia por RM (de momento en muestras muy pequeñas y con eleva-

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Perspectivas futuras de la resonancia magnética

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Neuroimagen en psiquiatría

Radiaciones ópticas

Brazo posterior de la cápsula interna

Esplenio del cuerpo calloso

X

X

Figura 1-6

dos campos magnéticos), con resoluciones del orden de las decenas de micras. La velocidad de adquisición de imagen (resolución temporal), algo lenta en los primeros equipos, también ha crecido espectacularmente hasta el punto de obtener imagen cardíaca en movimiento. Sin embargo, los avances más interesantes de la RM son los debidos a la introducción de nuevos mecanismos de contraste. Para imagen morfológica o estructural pueden generarse diferentes contrastes, capaces de realzar o atenuar diferentes estructuras o tejidos (líquido, grasa, etc.) y capaces también de estudiar el flujo sanguíneo (angiografía por RM), incluso sin utilizar medios de contraste intravenoso. Otra posibilidad es la realización de un análisis químico por RM mediante RMS, que abre la posibilidad de biopsias incruentas, o análisis bioquímico no invasivo (v. cap. 3). En la actualidad, la RM es la modalidad de imagen de referencia para el estudio del cerebro. También se prevé que sea la RMf la modalidad de elección para estudios de investigación psicocognitiva, desplazando a la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) en muchas aplicaciones. Muchas de estas nuevas aplicaciones se encuentran con la dificultad del coste y disponibilidad de equipos. Este problema se solucionará en los próximos años con la generalización de uso y abaratamiento de la técnica.

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Imágenes de difusión obtenidas en tres direcciones perpendiculares. Las flechas blancas indican la dirección en la que se ha medido la difusión. Los recuadros sobre la imagen dan el nombre y dirección de las fibras que aparecen señaladas con una flecha roja. Obsérvese que las fibras cuyo recorrido es perpendicular a la dirección de difusión aparecen blancas, lo que significa que en ellas el movimiento de las moléculas de agua está restringido. (Por cortesía de Philips Sistemas Médicos.)

Imagen estructural: tomografía computarizada y resonancia magnética

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BIBLIOGRAFÍA La bibliografía de este capítulo es general y se recomienda para ampliar conocimientos sobre neuroimagen.

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CAPÍTULO 2

RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL C. Santa Marta, J. Sánchez, M. Desco

La imagen cerebral estructural no aporta información que permita detectar y localizar la activación cerebral producida al realizar una cierta tarea cognitiva. Sin embargo, estos procesos pueden estudiarse mediante diversas técnicas de imagen funcional cerebral, cuyo objetivo es localizar las áreas del cerebro que se activan como respuesta a algún estímulo o situación cognitiva. Hasta principios de la década de 1990, la imagen funcional utilizaba técnicas basadas en medir la actividad eléctrica cerebral mediante electroencefalografía (EEG) (y más recientemente la actividad magnética, magnetoencefalografía [MEG]) o el flujo cerebral y la actividad metabólica mediante la inyección de medios de contraste radiactivos como la tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Tomography, SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET). Las técnicas eléctricas y magnéticas (EEG y MEG) tienen una excelente resolución temporal, del orden del milisegundo, pero muy mala resolución espacial. La PET y la SPECT, por su parte, tienen una resolución temporal baja, del orden de varios segundos en el mejor de los casos. La resolución espacial es del orden de medio centímetro, difícil de mejorar. Además, requieren la inyección de un trazador radiactivo, lo que dificulta la repetición del experimento en un mismo sujeto, siendo habitual recurrir a estadísticas intersujeto para presentar resultados. La imagen que se obtiene por resonancia magnética funcional (RMf) tiene la gran ventaja que ofrece varias modalidades de adquisición y puede utilizarse en la mayoría de los centros que disponen de una máquina con campo magnético de 1,5 T o mayor, sin necesidad de contar con otros aparatos específicos; además, la repetición del experimento no plantea ninguna dificultad, al no utilizar radiación ionizante. Actualmente la RMf proporciona buena resolución espacial (milimétrica) y resolu15

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Introducción

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Neuroimagen en psiquiatría

ción temporal por debajo del segundo. Actualmente es la única técnica que ofrece esta combinación de buena resolución temporoespacial.

Técnicas de resonancia magnética funcional. Contraste BOLD Se han propuesto diferentes métodos para determinar la actividad cerebral con imágenes de RM. Todos ellos se basan en la adquisición de imágenes mientras el paciente está en reposo y realiza una cierta tarea cognitiva. La diferencia entre ambos juegos de imágenes representa, en un caso ideal, la zona activada del cerebro. En los primeros ensayos (1) se utilizó un método de perfusión, basado en la inyección de un bolo de gadolinio (contraste paramagnético utilizado habitualmente en imágenes de resonancia). El tránsito del bolo a través de la microvasculatura provoca un descenso de señal en la imagen, debida a la diferencia de susceptibilidad magnética entre los capilares llenos de gadolinio y el tejido circundante. Un claro inconveniente de este método es la necesidad de inyectar un bolo de contraste cada vez que se ejecuta una tarea, lo que dificulta las repeticiones en un mismo paciente, al igual que ocurre en el caso de la PET y la SPECT. La técnica más usada en estos momentos (2) no requiere inyección de contraste exógeno, sino que se basa en la detección de la diferente proporción entre oxihemoglobina y desoxihemoglobina en los estados de reposo y activación cerebral. La técnica se conoce como ‘BOLD’ (Blood Oxigen Level Dependence).

La oxihemoglobina y la desoxihemoglobina tienen diferentes propiedades magnéticas. La oxihemoglobina es diamagnética, y por lo tanto no es visible en la imagen de RM, mientras que la desoxihemoglobina es paramagnética (se magnetiza ligeramente dentro de un campo magnético) y por lo tanto puede detectarse su presencia en una imagen de RM (3). La desoxihemoglobina, por tanto, actúa como una sustancia de contraste natural, endógena, cuya concentración depende del equilibrio entre el aporte de oxígeno (flujo sanguíneo) y su consumo (metabolismo del tejido). La diferencia de concentraciones relativas de oxihemoglobina y desoxihemoglobina cuando el tejido está en reposo y cuando está activado define el contraste BOLD. Cuando una zona se activa se produce fisiológicamente un incremento de flujo para aumentar el aporte de oxígeno; sin embargo, el incremento de consumo de oxígeno es menor que el aumento del aporte, con lo que se produce un exceso de oxihemoglobina, que se traduce en un ligero cambio de intensidad detectable en la imagen.

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Fundamento de la técnica

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Intensidad de señal

Resonancia magnética funcional

4s

8s

12 s

Tiempo

Figura 2-1 Esquema temporal de la evolución de la respuesta BOLD. Se representa la intensidad de señal frente al tiempo. Nótese el retraso de unos 5 s en el pico de la respuesta.

En el cerebro en reposo hay una estrecha relación entre el flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) y las tasas cerebrales regionales del metabolismo de glucosa y oxígeno (4). Con la activación fisiológica, y a través de mecanismos fisiológicos que todavía no se conocen por completo, el FSCr se incrementa hasta en un 50 % como respuesta al incremento de actividad neuronal, claramente en exceso respecto al aumento de necesidades metabólicas de oxígeno. El incremento de FSCr, junto con el ligero incremento de consumo de oxígeno, resulta en un aumento relativo de la concentración de oxihemoglobina respecto a la desoxihemoglobina en el territorio capilar y en el lecho venoso del córtex activado (5). Esta variación en la relación entre las concentraciones de oxihemoglobina y desoxihemoglobina produce un aumento de la intensidad de señal en la imagen (respuesta BOLD) (fig. 2-1).

La resolución espacial de la RMf está limitada porque los vasos que originan la respuesta BOLD alimentan o drenan territorios de un tamaño superior a la resolución máxima que puede conseguirse con la imagen de RM estructural. Estos cambios de señal son muy pequeños, del orden de un 2-6 % entre la imagen de reposo y la de activación, por lo que se hace necesario repetir muchas veces la adquisición de la imagen para asegurar que los cambios de señal no queden enmascarados por variaciones aleatorias (ruido), que pueden ser del orden del 15 %.

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Limitaciones de la imagen BOLD

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Neuroimagen en psiquiatría

La resolución temporal está limitada por la existencia de un retraso del orden de 3-6 s entre el pico de actividad neuronal y la respuesta hemodinámica: hay que tener en cuenta que el contraste proporcionado por la desoxihemoglobina es sólo un reflejo indirecto de la actividad neuronal. Para tener datos fiables hay que adquirir al menos seis veces imágenes de todo el cerebro. Las secuencias que se utilizan actualmente permiten adquirir entre 30 y 50 cortes en menos de un segundo. Como resultado de un experimento es normal obtener entre 5.000 y 20.000 imágenes de un mismo paciente. Como en toda exploración por RM, hay ciertas limitaciones en lo que respecta a los pacientes que pueden ser estudiados. En primer lugar las mismas que presenta un estudio normal por resonancia: no debe realizarse a pacientes con marcapasos, ni con determinados implantes metálicos, ni a pacientes claustrofóbicos (v. cap. 1 para más detalles sobre las contraindicaciones generales de la RM). En segundo lugar, el paciente tiene que colaborar y ser capaz de mantenerse inmóvil durante todo el experimento para asegurar que la posición de las imágenes es la misma.

Un experimento completo de RMf tiene varias etapas: diseñar un paradigma, adquirir las imágenes del paciente en reposo y realizando la tarea elegida, corregir artefactos de movimiento y hacer un tratamiento estadístico para obtener los píxeles que se han activado (fig. 2-2). Se llama ‘paradigma’ al diseño experimental en el que el sujeto se somete alternativamente a dos (a veces más) situaciones. Es frecuente que estas situaciones correspondan al reposo y a la ejecución de una tarea, aunque se encuentran diseños mucho más complejos. El paradigma constituye la clave de todo estudio de activación, su propósito es aislar la respuesta correspondiente a una respuesta cognitiva. Hay dos puntos críticos: el diseño del paradigma y conseguir que el paciente lo realice correctamente. Un ejemplo interesante de paradigma es el utilizado para revelar el funcionamiento de la memoria de trabajo (6). El paradigma del experimento consistía en mostrar un rostro en un monitor durante 3 s; el paciente retiene el rostro en la memoria durante 8 s (sin estimulación visual), al cabo de los cuales se le vuelve a mostrar un rostro durante otros 3 s. El sujeto presiona un botón para indicar si ambos rostros son o no el mismo. En el transcurso del experimento se muestran aleatoriamente diferentes rostros para controlar el estímulo visual. En este estudio se demostró que los circuitos de visión y memoria no están separados, sino que se expanden a lo largo de un continuo que va desde áreas más perceptuales y situadas en la parte posterior del cerebro hasta las más involucradas con la memoria, en la parte anterior.

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Diseño experimental: el paradigma

Resonancia magnética funcional

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Los estudios de RMf necesitan imágenes adquiridas tanto en activación como en reposo cognitivos, para poder compararlas y extraer conclusiones. El diseño experimental más sencillo es el ‘diseño de bloques’: el paciente ejecuta una tarea que produzca una activación única durante un cierto período de tiempo y, a continuación, permanece en reposo durante otro período de tiempo igual. El experimento completo consiste en repetir la alternancia reposo-activación tantas veces como sea necesario para adquirir un volumen de datos que permita el tratamiento estadístico posterior. La duración de cada período oscila entre 30-60 s, durante los cuales hay que adquirir imágenes de toda la zona de interés (o de todo el cerebro, si el sistema lo permite) al menos seis veces. Las técnicas de adquisición cada vez más rápidas y la mejora en los diseños de los paradigmas han hecho posible la separación de varios eventos cognitivos. Estos experimentos utilizan paradigmas relacionados con el evento (event-related), en los cuales se repite una tarea que incluye varios procesos cognitivos. El análisis de los datos (7) de estos experimentos es más complicado que en el caso del diseño de bloques, y no se va a tratar en este texto.

Paradigma

Adquisición

Figura 2-2 Esquema de las etapas de un experimento de imagen funcional. El posproceso incluye las etapas de registro y análisis estadístico.

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Posproceso

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Neuroimagen en psiquiatría

Figura 2-3

El procesamiento de los datos es siempre muy delicado y puede conducir fácilmente a resultados incorrectos, es decir, encontrar áreas de activación que no son reales u obviar áreas que sí estaban activadas. Un primer problema es la gran cantidad de imágenes que hay que procesar, lo que requiere un equipo informático rápido y de gran capacidad. En un experimento de bloques, el primer paso es sustraer las imágenes de reposo de las de activación. Sin embargo, siempre hay pequeños movimientos del sujeto entre unas imágenes y otras, por lo que, si se sustraen las imágenes directamente, pueden aparecer falsas zonas de activación por que los píxeles que se están restando no tienen la misma localización anatómica. Por ello es necesario «registrar» las imágenes, es decir, efectuar las rotaciones y traslaciones necesarias para que su posición geométrica se corresponda del modo más exacto (8). Otra opción, utilizada sobre todo en estudios multisujeto, es normalizar las imágenes a un estándar, como puede ser el sistema de coordenadas de Talairach (v. cap. 7). El segundo paso es utilizar un tratamiento estadístico para detectar las regiones del cerebro cuya señal cambia sincrónicamente con el curso del paradigma. Se han propuesto muchos métodos estadísticos, el más habitual es buscar una correlación entre la respuesta BOLD y una curva ideal de evolución temporal del paradigma. Por último, se generan mapas donde los píxeles que se han activado se representan en colores y se colocan sobre una imagen de resonancia con buena resolución anatómica. La escala de colores se elige de acuerdo con la significación estadística de cada píxel (fig. 2-3).

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Serie de tres cortes axiales contiguos de cerebro, adquiridos con una secuencia de RMf y un paradigma de finger tapping bilateral. Los píxeles superpuestos en color corresponden a las áreas de activación mientras se ejecuta la tarea, y han sido calculados a partir de las imágenes que se muestran. (Por cortesía de Philips MR Research Network KUL.)

Resonancia magnética funcional

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Aplicaciones clínicas La RMf se ha revelado como una herramienta muy poderosa para estudios cognitivos en neurociencias, ofreciendo acceso no invasivo a las redes corticales y subcorticales involucradas en procesos cognitivos sensoriales, motores o de orden superior. Los primeros estudios de RMf demostraron actividad en el córtex primario (visual, sensorial y motor y auditivo). De mayor interés es la detección de activación durante procesos cognitivos más complejos, como tareas de lenguaje (generación de palabras o audiciones), memoria a corto plazo o aprendizaje motor. Dejando aparte estos estudios de investigación en sujetos normales, la aplicación clínica más común es la localización prequirúrgica de zonas elocuentes o significativas, cuya lesión producirá secuelas predecibles. Se utiliza como estudio preoperatorio, en epilepsia y en la monitorización de la recuperación después de infarto o accidente traumático (9). El estudio preoperatorio pretende identificar el tejido que puede extraerse o dañarse durante la operación, habitualmente cirugía de tumores cerebrales. La visualización 3D y la clasificación funcional del córtex permiten la definición de los abordajes y trayectorias quirúrgicas más apropiadas. En el terreno de la epilepsia, la RMf también puede ser útil para mejorar el planteamiento prequirúrgico, sobre todo en casos en los que puede afectarse al área del lenguaje. Hasta ahora, la determinación hemisférica del lenguaje se hacía por medios invasivos, como el test de Wada que utiliza una inyección intracarotídea de amobarbital y un registro eléctrico de la actividad cerebral mediante electrodos colocados intraoperatoriamente. La RMf puede sustituir estos tests invasivos. La utilización de estudios de RMf en psiquiatría se hace fundamentalmente en trabajos de investigación, sin que de momento se hayan establecido aplicaciones clínicas directas. Desde un punto de vista metodológico, la intención de estos estudios es común: pretenden encontrar diferencias de localización de respuestas cerebrales entre sujetos normales y pacientes con distintas patologías psiquiátricas (10), o bien utilizar esta información para mejorar la orientación terapéutica o pronóstica (11).

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Neuroimagen en psiquiatría

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CAPÍTULO 3

ESPECTROSCOPIA POR RESONANCIA MAGNÉTICA J. Sánchez, C. Santa Marta, M. Desco

La espectroscopia por resonancia magnética (Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS) se ha utilizado como técnica de análisis químico in vitro en biología, química orgánica y ciencia de los materiales durante más de medio siglo. La capacidad de la espectroscopia para medir concentraciones de diferentes sustancias de una forma no invasiva sugiere su posible uso como herramienta de diagnóstico médico (1). Su aplicación en clínica, habitualmente combinada con la imagen de resonancia magnética (RM), comenzó cuando la evolución tecnológica dio lugar a la aparición de imanes de alto campo (más de 1 Tesla) con una muy buena homogeneidad. En 1985 Sottomley y en 1986 Luyten (2) realizaron los primeros experimentos de MRS in vivo. La MRS se basa en el mismo principio que la imagen por RM, es decir, en el giro del momento magnético de determinados núcleos producido por un campo magnético externo. La frecuencia de giro del momento magnético es proporcional al campo magnético aplicado, y la constante de proporcionalidad se denomina ‘factor giromagnético’ (
). Puesto que ambas técnicas se basan en principios parecidos, ambos estudios pueden realizarse en el mismo equipo variando algunos ajustes previos. Este hecho favorece la posibilidad de realizar estudios de RM y MRS de forma conjunta, pudiendo combinar la información estructural de una con la información bioquímica de la otra. Otros aspectos que ambas técnicas tienen en común son el uso de radiación no ionizante y el no ser invasivas. La diferencia entre estos dos tipos de pruebas radica en la información que cada una de ellas proporciona. Mientras que la RM ofrece información estructural, obtenida principalmente de la señal del agua y la grasa, la MRS nos proporciona información sobre la concentración de algunas moléculas bioquímicas. Para adquirir este tipo de información, la MRS aprovecha los pequeños campos magnéticos que se generan en 23

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Introducción

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Neuroimagen en psiquiatría

los enlaces de la molécula. Estos pequeños campos inducen variaciones en el campo magnético local y por lo tanto en las frecuencias de resonancia. Estas variaciones de frecuencia dependen del tipo de enlace, por lo que es posible distinguir entre diferentes tipos de enlaces y por lo tanto entre diferentes sustancias. De aquí se deduce la necesidad de un campo magnético externo muy homogéneo, de forma que sus variaciones en función de la posición no alteren significativamente la frecuencia de giro de los diferentes enlaces. Otra diferencia con la imagen por RM es que mientras ésta se basa exclusivamente en el núcleo del hidrógeno, la espectroscopia puede obtener información de distintos núcleos, siendo el fósforo (31P) el segundo más usado después del hidrógeno (1H).

Interpretación de los estudios de espectroscopia por resonancia magnética Antes de explicar cómo obtener información de un espectro de RM conviene familiarizarse con el término de desplazamiento químico. Esta cantidad, medida en partes por millón (ppm), representa el corrimiento relativo, respecto a una frecuencia de referencia, entre las frecuencias de resonancia de los distintos enlaces sometidos a

NAA

Cr/PCr Cho Cr/PCr NAA Glutamato

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

Figura 3-1 Espectro de cerebro normal adquirido con una secuencia PRESS con un tiempo de eco de 136 ms, un tiempo de repetición de 1.500 ms y un volumen de 6 cm3. Cho, colina; Cr/PCr, creatina-fosfocreatina; NAA, N-acetilaspartato.

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ppm

Espectroscopia por resonancia magnética

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un campo magnético externo. Esta escala es independiente de la intensidad del campo magnético utilizado, gracias a lo cual los picos de las diferentes sustancias se encuentran siempre a las mismas ppm, independientemente del equipo en el que se realice el estudio, lo que abre la posibilidad de comparar estudios en diferentes campos. Para explicar cómo obtener información bioquímica por medio de la MRS nos fijamos en la figura 3-1, que presenta un espectro de la sustancia blanca de un cerebro normal. En esta figura se muestran los diferentes picos de resonancia y se identifica cada uno de ellos con su compuesto correspondiente. La información bioquímica proporcionada por este tipo de estudios viene determinada por la intensidad de cada uno de los picos, relacionada con la concentración de dicho compuesto dentro del volumen estudiado. Este hecho hace de la MRS una herramienta capaz de determinar concentraciones de diferentes sustancias al mismo tiempo, dando una información bioquímica que no puede obtenerse con ninguna otra técnica no invasiva, aunque, eso sí, limitada a un reducido número de sustancias.

Todos los estudios de espectroscopia in vivo se diseñan a partir de una imagen de RM convencional, sobre la que se localiza la zona a estudiar. Esta zona puede ser bien un único volumen muestra o puede incluir en el mismo estudio un área determinada, produciendo la llamada imagen espectroscópica. La primera de estas posibilidades se denomina ‘single voxel’. Los volúmenes de medida para esta clase de experimentos deben ser mayores de 1 cm3 (para el caso del hidrógeno) siendo habitual utilizar volúmenes del orden de 6 cm3 para tener suficiente señal, incluso de aquellas sustancias que se encuentran en menor concentración. Las ventajas de esta técnica frente a la imagen espectroscópica son, en primer lugar, que el tiempo de adquisición es mucho menor, normalmente de 2 a 6 min dependiendo de los parámetros de adquisición y, en segundo lugar, la mayor facilidad para interpretar los resultados. A todo esto se une una mayor facilidad para conseguir buena homogeneidad del campo magnético, dado que se explora un volumen reducido (v. fig. 3-1). La imagen espectroscópica permite obtener la distribución espacial de la concentración de las diferentes sustancias que aparecen en el espectro de RM (fig. 3-2). Este tipo de estudios proporciona información de dicha distribución espacial con muy baja resolución espacial, ya que el tamaño de los vóxeles estudiados es del orden de 8 × 8 × 15 mm. Estas imágenes se obtienen calculando el área de cada pico de interés en todos los vóxeles de la imagen y asignando una tabla de intensidades a los diferentes niveles de intensidad. Existe, por lo tanto, una imagen, o mapa de intensidad, para cada metabolito. Uno de los mayores problemas de la imagen espectroscópica es

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Tipos de espectroscopia por resonancia magnética

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Neuroimagen en psiquiatría

NAA Cho

4,0

Cr

3,0

Lac

2,0

1,0

0,0

ppm

Figura 3-2 La imagen izquierda muestra los espectros de los puntos marcados en la imagen espectroscópica. La de la derecha muestra la imagen anatómica de referencia con los mapas de concentraciones de la colina (3,22 ppm), el N-acetilaspartato (NAA) (2,01 ppm) y lactato (1,33 ppm), respectivamente. (Por cortesía de Philips Sistemas Médicos.)

el prolongado tiempo de exploración necesario para obtener un estudio, lo que además hace que el experimento sea muy sensible a los artefactos de movimiento. Esto, junto con la dificultad técnica para asegurar una buena homogeneidad en todo el volumen, hace que la imagen espectroscópica necesite equipos que cumplen unos requisitos más exigentes que los necesarios para single voxel y que su uso sea menos habitual.

Con hemos dicho anteriormente, la MRS es una técnica que proporciona información bioquímica de una forma no invasiva. Esta información es diferente según el núcleo que se estudie, siendo los más comunes los núcleos de 31P y de 1H. El estudio del 31P proporciona información del consumo de energía y permite estimar los fosfomonoésteres y los fosfodiésteres relacionados con el metabolismo y el catabolismo de los lípidos, respectivamente. También puede estimarse el pH a partir de la medida del desplazamiento químico entre la resonancia del fosfato inorgánico y la fosfocreatina (PCr) (3) o entre los picos de ATP
y  (4) del espectro de fósforo. Esta estimación del pH parece útil a la hora de diferenciar parénquima sano y tejido tumoral.

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Aplicaciones clínicas de la espectroscopia

Espectroscopia por resonancia magnética

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Por otra parte, en los estudios del 1H los metabolitos detectables más relevantes (fig. 3-1) son el N-acetilaspartato (NAA, 2,02 ppm), la creatina (Cr, 3,03 ppm), la colina (Cho, 3,22 ppm), el lactato (Lac, 1,35 ppm), la alanina (Ala, 1,48 ppm) y los lípidos (Lip, 1,3 y 0,9 ppm). El NAA produce el pico más intenso dentro del espectro de un cerebro normal. Sorprendentemente, se trata de una sustancia que solamente se encuentra en el sistema nervioso, pero cuya función bioquímica no se conoce bien. Algunos autores creen que puede actuar como un reservorio de aspartato, neurotransmisor con el que está bioquímicamente relacionado. También se ha sugerido un papel en la síntesis de los lípidos y que actúa como regulador en la síntesis de las proteínas. Puesto que el NAA sólo se encuentra en las neuronas y en sus axones, en 1989 Birken y Oldendorf (5) propusieron al NAA como un buen marcador neuronal. Efectivamente, se ha observado una reducción en los niveles de señal del NAA en casos agudos o crónicos de esclerosis múltiple (6), infartos cerebrales agudos (7) y encefalopatía isquémica hipóxica (8). El pico de la creatina obtenido mediante estudios in vivo está en realidad compuesto por dos señales: la de la creatina y la de la fosfocreatina, de tal forma que la conversión de creatina a fosfocreatina no altera la señal que aparece en el espectro. Peelin et al. (9) pusieron de relieve que estas dos señales desempeñaban un papel importante dentro del metabolismo energético. Bruhn et al. (10) mostraron una reducción en la señal de la creatina unida a una pérdida en la señal de NAA en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El pico de la colina observado en los espectros está predominantemente compuesto por las señales de la glicerocolina y la fosfocolina, la cual participa en la síntesis y degradación de la membrana celular. Cambios en los valores de colina pueden reflejar alteraciones en el metabolismo de la membrana y la homeostasia (9). Breiter et al. (11) sugieren la disminución de la señal de colina como un indicativo de pérdida celular. La aplicación de esta técnica en psiquiatría se ha centrado en el estudio de la esquizofrenia (12), especialmente valorando la concentración de NAA, que parece mostrar una reducción en el lóbulo temporal en el caso de pacientes afectados por esta enfermedad (13) (v. cap. 12). Sin embargo, estudios más recientes sobre pacientes no medicados no han encontrado la citada reducción del NAA en dicho lóbulo (14). En las referencias bibliográficas 15 y 16 puede encontrarse una revisión interesante sobre la utilización de esta técnica en la investigación en esquizofrenia.

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Neuroimagen en psiquiatría

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CAPÍTULO 4

NEUROIMAGEN FUNCIONAL NUCLEAR A. M. Catafau

Introducción Las técnicas de neuroimagen disponibles en la actualidad permiten el estudio no sólo de la estructura o anatomía del cerebro, sino también de aspectos funcionales y neuroquímicos. Se trata además de técnicas incruentas, que se realizan en humanos in vivo. En la clasificación de técnicas de neuroimagen propuesta en la tabla 4-1, se observa que la tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT), al igual que la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET), pueden proporcionar información tanto de tipo funcional como bioquímico. La información funcional se refiere a la actividad neuronal determinada a través del metabolismo (PET) o de la perfusión cerebral regional (SPECT, resonancia magnética funcional [RMf]). La neuroimagen de elementos químicos que intervienen en la neurotransmisión (receptores, transportadores y enzimas) hace posible el estudio de la actividad sináptica mediante imagen en las distintas regiones del cerebro. Esta informa-

Tabla 4-1 Clase de neuroimagen

Información

Técnica

Estructural o anatómica

Detalle anatómico

TC, RM

Funcional

Perfusión, metabolismo

SPECT, RMf, PET

Bioquímica o de neurotransmisión

Distribución, densidad, ocupación de receptores, transportadores, enzimas, neurotransmisores

SPECT, PET

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Clasificación de técnicas de neuroimagen

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Neuroimagen en psiquiatría

ción sobre aspectos neuroquímicos de la neurotransmisión es un dominio exclusivo de las técnicas de neuroimagen nuclear, SPECT y PET. En este capítulo se describen los aspectos generales comunes y diferenciales de las técnicas de neuroimagen nuclear, y se detallan los fundamentos, aspectos técnicos y bases para la interpretación de las imágenes de la SPECT cerebral en sus dos modalidades, funcional (SPECT cerebral de perfusión) y neuroquímica (SPECT cerebral de neurotransmisión).

Neuroimagen nuclear. Generalidades

Bases metodológicas

1. Identificación de una sustancia que se incorpore al mecanismo fisiológico que interesa estudiar (p. ej., perfusión cerebral o transportador de dopamina). Esta sustancia se administrará en dosis tan pequeñas que con la cantidad administrada no se produce efecto farmacológico alguno. Se puede decir que se administran «trazas» de dicha sustancia para obtener la imagen. Por este motivo, estas sustancias se denominan ‘trazadores’. 2. Marcaje del trazador con un isótopo radiactivo. Este paso es indispensable para permitir la detección del lugar donde se ha depositado el trazador, así como la cantidad de trazador acumulada en cada región cerebral, mediante la instrumentación adecuada (gammacámara o tomógrafo). De este modo se obtiene información cuantitativa por regiones cerebrales del parámetro fisiológico a estudiar. El marcaje se realiza mediante técnicas de radioquímica, incorporando el isótopo a la molécula del trazador. Como su nombre indica, para la SPECT se utilizan isótopos emisores
, mientras que para la PET se utilizan isótopos emisores de positrones. El compuesto formado por un trazador y un radioisótopo se denomina ‘radiotrazador’. 3. Administración (por lo general vía intravenosa) del radiotrazador al sujeto. Si no interesa estudiar la distribución inicial del radiotrazador, la inyección del mismo se realiza en una habitación distinta a la de la gammacámara, y se espera el tiempo necesario para la completa incorporación del radiotrazador al mecanismo fisiológico a estudiar antes de colocar al sujeto en la gammacámara.

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Las dos técnicas de neuroimagen nuclear, SPECT y PET, se realizan en base al mismo concepto, que se puede desglosar como sigue:

Neuroimagen funcional nuclear

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4. Adquisición de las imágenes ya sea con gammacámara giratoria (SPECT) o con tomógrafos de detección por coincidencia (PET). 5. Procesado de las imágenes para su evaluación visual o cuantificación en caso necesario.

Presentación de imágenes Las imágenes anatómicas o estructurales de la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) proporcionan un detalle anatómico «exquisito» y siempre se presentan en el mismo formato y en blanco y negro. La SPECT y la PET proporcionan información funcional y neuroquímica a cambio de un menor detalle anatómico, dada su menor resolución espacial, y pueden presentarse en distintos formatos y escalas de colores. La resolución espacial de las imágenes variará dependiendo del equipo y de los parámetros de procesado empleados. Las imágenes de la PET tienen mayor resolución que las de la SPECT. Las escalas de colores utilizadas van del blanco y negro o escala de grises, pasando por escalas continuas de un mismo color y hasta escalas discontinuas de distintos colores. Lo importante para interpretar estas imágenes, cualquiera que sea su presentación, es saber que el color o intensidad con que se representa cada región cerebral se corresponde con la cantidad de radiotrazador acumulado en dicha región (fig. 4-1).

Patrones de normalidad De esta base metodológica se desprende que dependiendo del trazador utilizado, el patrón de imagen normal variará, puesto que va a depender de la distribución del mismo en las distintas regiones cerebrales. Dicho de otro modo, los trazadores serán distintos dependiendo del aspecto funcional o bioquímico a estudiar, y habrá un patrón de imagen normal para cada tipo de estudio con SPECT. La figura 4-2 muestra dos imágenes obtenidas mediante SPECT normales que sin embargo presentan un aspecto totalmente distinto, puesto que también es distinta la información que se desea obtener en cada una. Por ello se han utilizado dos trazadores distintos, cada uno de los cuales presenta una distribución cerebral acorde con el aspecto funcional del que son específicos.

En el capítulo 6 se describen los fundamentos de la PET. A modo informativo, en la tabla 4-2 se exponen las principales diferencias entre PET y SPECT, que ya se han comentado en los apartados anteriores de este mismo capítulo. Cabe destacar que la principal diferencia con la SPECT radica precisamente en los trazadores

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Tomografía computarizada por emisión de fotón único frente a tomografía por emisión de positrones

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Neuroimagen en psiquiatría

99m

Tc-HMPAO

99m

Tc-ECD

Figura 4-1

que pueden utilizarse. La mayoría de radioisótopos emisores
(para SPECT) son metales, como el 99mTc. Como consecuencia, el marcaje de trazadores para SPECT da como resultado moléculas de gran tamaño, que o bien no atraviesan la barrera hematoencefálica o bien alteran considerablemente las características bioquímicas del trazador. Por el contrario, la mayoría de radioisótopos emisores de positrones (para PET) son elementos que forman parte de moléculas que utiliza el organismo para sus funciones fisiológicas (p. ej., 11C, 15O, 13N, 18F), lo que simplifica enormemente el marcaje de compuestos (p. ej., agua marcada con 15O, glucosa o L-Dopa marcadas con 18F, o fármacos), ya que simplemente se sustituye uno de los átomos de la molécula de interés por su isótopo. Por lo tanto, es más complejo sintetizar

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Imágenes de perfusión cerebral normales obtenidas con 99m Tc-HMPAO (Ceretec ® ) (izquierda) y con 99mTc-ECD (derecha). Representación en escala discontinua de colores (escala «arcoiris») de un corte axial de SPECT cerebral de perfusión. Los colores calientes de la parte alta de la escala (blanco y rojos) indican mayor concentración de trazador, y los colores fríos de la porción inferior de la escala (verdes, azules y negro) indican progresivamente menor concentración de trazador. En esta imagen, la máxima concentración (y, por lo tanto, la máxima perfusión) se localiza en el córtex calcarino (paciente inyectado con los ojos abiertos) y en el resto de sustancia gris cortical y subcortical. La sustancia blanca se representa en colores fríos (verdes, azules) debido a su menor perfusión. Los ventrículos laterales se representan en negro dada la ausencia total de perfusión y, por lo tanto, la ausencia de trazador en los mismos. Obsérvese el mayor contraste entre sustancia gris y sustancia blanca, así como menor actividad de fondo en tejidos blandos circundantes en la imagen de la derecha. Cortes axiales a nivel de los ganglios basales de SPECT de perfusión en dos sujetos distintos.

Neuroimagen funcional nuclear

99m

33

123

Tc-HMPAO

I-FP-CIT

Transportador de dopamina

Perfusión

Figura 4-2 Patrón normal de SPECT cerebral de perfusión obtenida con 99mTc-HMPAO (Ceretec®) (izquierda) y de SPECT cerebral de transportador de dopamina obtenido con 123I-FP-CIT (Datscan®) (derecha). Cortes axiales a nivel del estriado. Se observa que el radiotrazador de perfusión se distribuye por toda la sustancia gris cortical y subcortical. En cambio, el trazador de transportador de dopamina se concentra únicamente en el estriado, que es la región cerebral con mayor densidad de este elemento.

Tabla 4-2 PET

SPECT

• Utiliza isótopos emisores de positrones • Requiere ciclotrón cercano • Permite cuantificación exacta • Proporciona imágenes de mayor resolución • Elevado coste económico

• Utiliza isótopos emisores de fotones • No requiere ciclotrón cercano • Permite cuantificación estimada • Proporciona imágenes de menor resolución • Coste económico más asequible

radioligandos para SPECT que para PET, lo que tiene especial relevancia en la modalidad de neurotransmisión y en su aplicación en la investigación y desarrollo de psicofármacos (v. cap. 20). Sin embargo, la PET, en especial la modalidad de neurotransmisión, presenta una complejidad técnica y por tanto un coste muy superiores a los de la SPECT. Por este motivo, la SPECT es la técnica de neuroimagen nuclear más utilizada.

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Principales diferencias entre PET y SPECT

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Neuroimagen en psiquiatría

Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral de perfusión

Los nutrientes necesarios para la actividad neuronal, como oxígeno y glucosa, llegan a las neuronas a través del flujo sanguíneo de la microvasculatura cerebral. Este aporte sanguíneo, en íntimo contacto e intercambio con las células cerebrales, es lo que denominamos ‘perfusión o flujo sanguíneo cerebral’. La información que proporciona la SPECT cerebral de perfusión no es pues información del contenido o anatomía de los vasos sanguíneos, puesto que los trazadores que se utilizan no permanecen en el espacio vascular, sino que se incorporan a las neuronas (v. cap. 5, págs. 44-46). El aporte adecuado de oxígeno y glucosa se regula de acuerdo con las necesidades metabólicas de cada región cerebral, que están determinadas por la intensidad de la actividad neuronal. Flujo sanguíneo, metabolismo y actividad neuronal son parámetros que están acoplados entre sí tanto en condiciones normales como patológicas (1), con la única excepción de la fase subaguda del ictus y algunos tumores. Por lo tanto, las imágenes de SPECT de perfusión reflejan indirectamente la actividad neuronal de cada región cerebral, y se han utilizado para profundizar en el conocimiento del funcionalismo cerebral normal y patológico, de la fisiopatología de diversas entidades psiquiátricas y de sus síntomas, así como del efecto de tareas de neuroactivación (sensorial, motora y cognitiva) y de distintas terapéuticas (farmacológicas o no) sobre el sistema nervioso central (2). La SPECT de perfusión permite identificar la existencia de disfunción en regiones cerebrales que anatómicamente están íntegras. Por lo tanto, la primera indicación es la disociación clinicorradiológica. Ésta es una situación que en psiquiatría se da con frecuencia. En ausencia de alteraciones «orgánicas» del tejido cerebral (traumatismos, lesiones ocupantes de espacio, etc.), la alteración funcional precede a la alteración estructural (3). Otro ejemplo es el de la identificación de regiones hipofuncionantes debido a fenómenos de desaferentación o diasquisis (4). La interrupción de la conexión entre vías neuronales, debida a lesión neuronal, puede ocasionar hipofunción en regiones cerebrales distantes a la región que presenta la lesión anatómica. Esta desconexión puede dar lugar a sintomatología clínica no explicable por la localización de la lesión anatómica, y la SPECT puede identificar hipofunción en una región cerebral relacionada con los síntomas (5). Cuando se considera la neuroimagen funcional como ayuda diagnóstica en pacientes con trastorno mental, debe tenerse en cuenta que si bien se trata de técnicas de elevada sensibilidad en la detección de disfunción cerebral, la especificidad de las imágenes es muy baja, por lo que cada patrón gammagráfico concreto debe interpretarse siempre en el contexto clínico de cada caso y teniendo en cuenta los hallazgos de la TC o la RM. La neuroimagen funcional es complementaria a la estructural y en ningún caso puede ser sustitutiva una de otra. La realización de una TC o RM previa a la SPECT es aconsejable para optimizar el informe de este último (2).

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Información que proporciona. Bases

Neuroimagen funcional nuclear

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La SPECT cerebral de perfusión permite la obtención de estudios en condiciones basales, monitorización o seguimiento evolutivo de pacientes, estudios de neuroactivación y estudios de intervención farmacológica. Los estudios en condiciones basales son los que se realizan sin ningún tipo de intervención, y las características de su realización se describen en el capítulo 5 (págs. 43-46). Los estudios en situación basal son los que se realizan la mayoría de veces con fines diagnósticos, así como para el seguimiento evolutivo de una patología concreta (p. ej., demencia), para investigar aspectos fisiopatológicos (6, 7) y estudiar los efectos a nivel central de una terapéutica farmacológica o no (SPECT en condiciones basales antes y después del tratamiento) (8-10). Los estudios en condiciones basales son también imprescindibles como patrón para evaluar cambios en los estudios de neuroactivación o intervención farmacológica. Los estudios de neuroactivación son aquellos en los que el trazador se inyecta en el momento en que el sujeto está concentrado en un estímulo sensorial, una tarea motora o, lo que es de mayor interés en psiquiatría, una tarea cognitiva (11). Los aspectos técnicos a tener en cuenta para este tipo de estudios son: 1) Es necesaria la realización de dos SPECT al mismo sujeto: una basal y otra durante la neuroactivación. 2) En caso de neuroactivaciones complejas, como las cognitivas, la SPECT basal debe llevarse a cabo durante la realización adecuada de las denominadas ‘tareas control’. Por ejemplo, en el caso del Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST), además del aspecto cognitivo intervienen activaciones visuales (ver las cartas) y motoras (mover las cartas o el ratón del ordenador). La SPECT basal ideal para evaluar la activación cognitiva pura sería aquella en que el trazador se inyectara mientras el sujeto ve y mueve cartas al azar, sin tener que descifrar ningún criterio (tarea control). También pueden considerarse estudios de neuroactivación aquellos en los que el trazador se inyecta durante la presencia de un síntoma concreto, como una alucinación o una crisis epiléptica, para estudiar las vías implicadas objetivando los cambios inducidos en el flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr). La SPECT de intervención farmacológica más empleada es el test de estímulo vasodilatador con acetazolamida, de utilidad en la enfermedad cerebrovascular (13). En psiquiatría y conductas adictivas, también es posible estudiar las alteraciones en el FSCr inducidas por el efecto de un fármaco inyectando el trazador en el momento de máximo efecto del mismo (13). Los aspectos técnicos a considerar son los mismos que para la neuroactivación, con la salvedad de que la SPECT basal debería realizarse tras la administración de placebo en lugar de durante una tarea control. Otra posibilidad es el estudio del efecto agudo de intervenciones terapéuticas no farmacológicas, como la terapia electroconvulsiva o la estimulación magnética transcraneal (10). De nuevo, para la SPECT basal de comparación sería ideal someter al sujeto a la misma experiencia, pero sin descarga eléctrica o magnética o dirigiendo ésta al aire.

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Tipos de estudios

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Neuroimagen en psiquiatría

Para poder evaluar cuantitativamente las modificaciones en el FSCr, inducidas por cualquier intervención, es conveniente disponer de valores test-retest.

Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral de neurotransmisión El empleo de radiotrazadores para el estudio de la neurotransmisión no es una novedad. El método clásicamente utilizado, la autorradiografía, se basa en la obtención de imágenes radiológicas tras la incubación de cortes o preparados de cerebro con trazadores (que en esta modalidad denominaremos ‘ligandos’) marcados con 3H o 125I. Este método proporciona una caracterización exacta del elemento neuroquímico a estudiar, con elegantes imágenes (14). Sin embargo, se trata de un método post mórtem, en el que no suelen considerarse las interacciones dinámicas que tienen lugar en el ser humano vivo, como la modulación entre sistemas de neurotransmisión o la competición del radioligando con el propio neurotransmisor endógeno. La SPECT y la PET en humanos permiten obtener información in vivo de los elementos neuroquímicos que intervienen en la neurotransmisión cerebral (15, 16). A pesar de que con la PET se dispone de más radioligandos y se obtiene información más exacta (pág. 31, «SPECT frente a PET»), su grado de complejidad y su elevado coste para la modalidad de neurotransmisión son factores que influyen en el rápido desarrollo y mayor difusión de la SPECT en esta modalidad. El sistema dopaminérgico ha sido el más ampliamente estudiado y para el único de que se disponen radioligandos comercialmente disponibles en Europa (v. cap. 5, págs. 50-52). Esto ha sido consecuencia de la implicación de este sistema neurotransmisor en la fisiopatología de importantes enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Parkinson, y psiquiátricas, como la esquizofrenia (15). Actualmente, la SPECT de transportador de dopamina es una indicación establecida para la identificación de degeneración nigroestriatal en pacientes con diagnóstico incierto de síndrome parkinsoniano (17). Otras indicaciones clínicas de la SPECT del sistema dopaminérgico y benzodiazepínico están en estudio. Por otra parte, la utilidad de la SPECT de neurotransmisión en la investigación de anomalías en sistemas neurotransmisores que puedan aportar luz al conocimiento etiológico y fisiopatológico de enfermedades neurológicas y psiquiátricas está demostrado (18). El desarrollo de psicofármacos está relacionado con la identificación de estas anomalías y la síntesis de moléculas (fármacos) que puedan contrarrestarlas. La utilidad de la SPECT de neurotransmisión en la investigación y desarrollo de psicofármacos es un campo nuevo, en rápido desarrollo y con un futuro prometedor (16), al que se dedica otro capítulo de este libro (v. cap. 20).

Mediante SPECT de neurotransmisión es posible estudiar la actividad sináptica a través de imágenes y datos cuantitativos de receptores, proteínas transportadoras y enzimas.

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Información que proporciona. Bases

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La SPECT de neurotransmisión aporta información acerca de la densidad, distribución y grado de ocupación de receptores y proteínas transportadoras, e incluso permite extrapolar la cantidad de neurotransmisor endógeno liberado tras un estímulo, calculando la diferencia de ocupación de los receptores antes y después del mismo (19). Puesto que receptores y proteínas transportadoras se encuentran localizados en las membranas sinápticas de las neuronas, también puede utilizarse esta técnica para determinar la integridad o pérdida neuronal. Éste es el caso del uso de la SPECT de transportador de dopamina para objetivar la degeneración de neuronas nigroestriatales en los síndromes parkinsonianos (20), o el caso de la SPECT del receptor GABAA benzodiazepínico, que dada su presencia en la mayoría de neuronas, se ha utilizado para identificar la pérdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer (21), así como para diferenciar área necrótica (muerte neuronal) de penumbra (viabilidad neuronal) en el accidente cerebrovascular isquémico (22). La interacción entre un radioligando y un receptor o proteína transportadora es un proceso dinámico y la obtención de parámetros farmacodimámicos in vivo mediante SPECT se basa en principios de cinética compartimental (23, 24). Tras la inyección intravenosa del radioligando, éste se encuentra en un primer compartimento vascular (plasma). Tras atravesar la barrera hematoencefálica, el radioligando se distribuirá en el cerebro de forma proporcional al FSCr, puesto que llega al mismo a través del aporte sanguíneo. En el cerebro existen pues dos compartimentos. Si se realiza una SPECT con un radioligando específico para un receptor o proteína transportadora durante la fase inicial de distribución, las imágenes obtenidas serán muy parecidas a las de la SPECT de perfusión (25). El radioligando se encuentra entonces en forma libre, o ha penetrado en neuronas que carecen del receptor o proteína transportadora específicos. Éste es el compartimento cerebral de radioligando libre + unión no específica. El radioligando irá entonces uniéndose al receptor o proteína transportadora del que es específico de forma progresiva y generalmente reversible, en un tiempo y cantidad que dependen de su afinidad (inversa de la constante de disociación, Kd). Éste es el compartimento cerebral de unión específica. En la figura 5-5 del capítulo 5 se esquematiza este modelo tricompartimental de la interacción dinámica entre el radioligando y el receptor o proteína transportadora. La demostración matemática de la estimación del potencial de unión a partir de este modelo y de la expresión de Scatchard B/F = Bmáx/Kd-B/Kd (B, concentración de radioligando unido; F, concentración de radioligando libre; Bmáx, concentración de receptor o proteína transportadora, y Kd, constante de disociación del radioligando) (23, 24) excede las pretensiones de este capítulo. De forma simplificada, diremos que en situación de equilibrio o seudoequilibrio, es decir, cuando la cantidad de receptor o proteína transportadora y ligando libres se igualan, o la relación entre receptor o proteína transportadora ocupados y radioligando libre se mantienen, la SPECT permite determinar el potencial de unión como BP = Bmáx’/Kd (BP, potencial de unión; Bmáx’, concentración de receptor o proteína transportadora libres o no unidos, y Kd, constante de disocia-

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Neuroimagen funcional nuclear

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Neuroimagen en psiquiatría

ción del radioligando). Este parámetro se obtiene mediante la cuantificación de las imágenes con el sistema de áreas de interés (Regions of Interest, ROI) (v. cap. 5, págs. 55-56). Las medidas más exactas se obtienen manteniendo una infusión constante del radioligando, para alcanzar un equilibrio estricto y mantenerlo el tiempo necesario, y realizando varias adquisiciones seriadas en el tiempo (SPECT dinámica con infusión continua) (26, 27). Sin embargo, el método más sencillo para la obtención de información de neurotransmisión mediante SPECT es realizar una adquisición de SPECT convencional cuando el radioligando haya alcanzado la situación de seudoequilibrio, tras su administración en una inyección intravenosa (SPECT convencional + inyección única) (27). Esto tiene importancia a la hora de considerar las características químicas y farmacodinámicas de los radioligandos (v. cap. 5, págs. 50-52).

Como se ha comentado previamente, esta modalidad de SPECT permite obtener información de la densidad y distribución de un elemento sináptico y del grado de ocupación del mismo. Además, es útil como técnica de imagen sensible para la detección de pérdida o degeneración neuronal. Por último, es posible incluso extrapolar la cantidad de neutrotransmisor endógeno liberado tras un estímulo. El empleo de SPECT de neurotransmisión en la investigación de aspectos etiológicos y fisiopatológicos de enfermedades neurológicas y psiquiátricas ya ha dado como resultado el establecimiento de alguna indicación clínica y su reconocimiento en el proceso de investigación y desarrollo de nuevos psicofármacos (v. caps. 5 y 20). Los estudios de densidad y distribución de un elemento sináptico y los de evidencia de integridad o pérdida de las neuronas que contienen dicho elemento son los más sencillos de realizar y analizar. Simplemente se trata de visualizar en las imágenes la distribución del radioligando y analizar si la captación por regiones es normal o no (20-22, 28). El potencial de unión obtenido, en comparación con los valores normales que previamente deben obtenerse, indicará la existencia o no de anormalidad y su intensidad. Cuando interesa conocer el grado de ocupación o bloqueo de un receptor o proteína transportadora por un fármaco, hay que tener en cuenta que el valor del potencial de unión es inverso al grado de ocupación, es decir, a mayor ocupación el valor del potencial de unión será menor. Esto es fácilmente comprensible si recordamos que el potencial de unión indica la cantidad de receptores o proteínas transportadoras (no ocupados). En estos casos suelen aplicarse fórmulas de conversión del potencial de unión (o índices estriado/referencia) en porcentaje de ocupación, como la siguiente (29): 100 – [100 × (S/O-1)/(K-1)], donde S/O es el índice estriado/occipital en el sujeto a estudiar y K es el valor normal del índice estriado/occipital. Idealmente, el valor K debería corresponder al índice S/O del mismo sujeto en situación basal o sin tratamiento (30). No obstante, también es posible utilizar la media del índice S/O en sujetos nor-

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Tipos de estudios

Neuroimagen funcional nuclear

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males del mismo intervalo de edad que el sujeto a estudiar. En estudios de ocupación de receptores D2 por antipsicóticos, también se ha utilizado como K el valor medio del índice S/O en pacientes esquizofrénicos vírgenes, es decir, sin tratamiento (31, 32). Por último, es posible estimar la cantidad de neurotransmisor endógeno liberado. Estos estudios se han realizado utilizando SPECT de receptor D2 con intervención farmacológica (19, 33). Es un hecho conocido que la anfetamina incrementa la concentración de dopamina endógena en el espacio sináptico. El cálculo de la densidad de receptores D2 libres a partir de los índices estriado/referencia en el mismo sujeto en dos ocasiones distintas, antes y después de recibir una dosis de anfetamina, mostrará un menor índice (o mayor ocupación de receptores D2) en el estudio posterior a la dosis de anfetamina respecto al inicial. Se ha demostrado que la diferencia o porcentaje de cambio entre los dos índices (antes y después de la anfetamina) es proporcional al grado de dopamina endógena, liberada como consecuencia del estímulo farmacológico, y que establece correlación con el efecto de la anfetamina determinado en sujetos normales (33). Estos estudios también se han aplicado en pacientes esquizofrénicos y han contribuido a la investigación con neuroimagen de la hipótesis dopaminérgica en esta entidad psiquiátrica (34) (v. cap. 12).

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Neuroimagen funcional nuclear

41

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CAPÍTULO 5

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA POR EMISIÓN DE FOTÓN ÚNICO A. M. Catafau

Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral de perfusión

Aspectos técnicos

En términos generales, el paciente no requiere ninguna preparación previa. No es necesario realizar la prueba en ayunas ni con ninguna otra preparación especial. En principio tampoco suele ser necesario suprimir la medicación que toma el paciente, aunque sí es imprescindible que el médico nuclear que interpreta las imágenes la conozca, puesto que debe tenerse en cuenta su posible influencia sobre el flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr). Los sedantes, por ejemplo, producen una disminución global de la actividad neuronal y por lo tanto del FSCr. Es también conocido el efecto de algunas drogas, como el alcohol, en el FSCr (1) (v. cap. 15). Dado que la tomografía computarizada por emisión de fotón único (Simple Photon Emission Computed Tomography, SPECT) puede detectar actividad sensorial, es recomendable que durante el tiempo de inyección y hasta la fijación del trazador (unos 3 min) el paciente permanezca en un ambiente lo más aislado de ruidos posible para evitar estimulación acústica. Una de las actividades sensoriales que se ha detectado que tiene más sensibilidad es la visual. La captación en el córtex calcarino varía considerablemente si el sujeto tiene los ojos abiertos y está en una zona iluminada o si los tiene cerrados y está en una habitación a oscuras (2). Si se tiene en cuenta esta 43

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Preparación del paciente

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Neuroimagen en psiquiatría

variación, lo importante es reproducir al máximo las condiciones ambientales y sensoriales de los sujetos durante la llegada e incorporación del trazador a las neuronas. Un requisito necesario para la realización de la SPECT es la cooperación del paciente. Éste debe permanecer estirado, con la cabeza inmóvil, durante unos 30 min. Aunque se dispone de cabezales específicos y sistemas de sujeción para evitar movimientos de la cabeza durante la adquisición de las imágenes, en algunos casos, como en pacientes con demencias graves o brotes psicóticos, puede ser necesaria la sedación. Gracias a la cinética de incorporación al cerebro de los trazadores utilizados (v. más adelante), es posible evitar la influencia de la sedación en las imágenes siempre y cuando se administre la medicación sedante después de la inyección del trazador, cuando éste ya se ha fijado en el cerebro (3). Trazadores

En la actualidad, los trazadores de perfusión cerebral para SPECT más utilizados son el hexametilpropilenaminooxima (HMPAO) (Ceretec®, Amersham plc.) y el dímero o bicisato de etilencisteína (ECD) (Neurolite®, Dupont Pharma), ambos marcados con 99mTc. Se trata de compuestos lipofílicos que tras ser inyectados por vía intravenosa atraviesan la barrera hematoencefálica y alcanzan las neuronas en cantidad proporcional al FSCr (3, 4). Las propiedades farmacocinéticas más importantes de estos dos radiotrazadores se esquematizan en la tabla 5-1. Las principales diferencias entre ambos trazadores se refieren a su estabilidad in vitro y a su dosimetría. El mecanismo de incorporación celular es similar. Ambos penetran en las células cerebrales gracias a su naturaleza lipofílica, y permanecen en ellas debido a su conversión en compuestos hidrofílicos. Esta conversión de lipofílico a hidrofílico se debe a un proceso metabólico Tabla 5-1 Características farmacocinéticas de los radiotrazadores más utilizados para SPECT cerebral de perfusión

Tc-HMPAO

99m

Tc-ECD

Máxima captación en cerebro

2 min

2 min

Captación cerebral (% de la dosis inyectada)

2-3 %

4-7 %

Tiempo óptimo para realización de imágenes

A partir de 15 min tras la inyección

A partir de 30-45 min tras la inyección

Excreción (% 48 h después de la inyección)

50 % biliar 40 % renal

15 % biliar 75 % renal

Proporción sustancia gris/sustancia blanca

2-3:1

4:1

(Adaptada de A. M. Catafau [48].)

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99m

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

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Primer paso Estabilización

Actividad

Lavado (washout)

2 min*

15-45 min*

2-4 h*

Tiempo

Figura 5-1

de desesterificación en el caso del ECD, mientras que para el HMPAO se debe principalmente a la inestabilidad de la molécula, que una vez que ha atravesado la membrana celular se vuelve hidrofílica. Por lo tanto, las imágenes obtenidas con ECD reflejan predominantemente una captación celular de tipo metabólico, mientras que las del HMPAO son reflejo de la llegada del FSCr a las regiones cerebrales (5, 6). Esto justifica las discretas diferencias en el patrón normal que se han descrito con ambos trazadores, como por ejemplo una menor captación en el cerebelo y una mayor diferencia entre la captación de sustancia gris y sustancia blanca con ECD (tabla 5-1 y cap. 4, fig. 4-1). Es importante conocer la cinética de incorporación de estos trazadores al cerebro, que se esquematiza en la figura 5-1. Tras su inyección intravenosa, la mayor parte del radiotrazador penetra en el cerebro durante el primer paso, completándose la incorporación de forma proporcional al flujo sanguíneo (y, por lo tanto, a la actividad neuronal) en los primeros 2 min tras la inyección. Tras un período de lavado del trazador de los tejidos blandos circundantes, que es de 15-25 min para el HMPAO y un poco más largo para el ECD (30-45 min), dicho trazador permanece fijado en las neuronas durante horas, de forma proporcional al FSCr existente en el momento de la inyección. Las posibles variaciones de flujo sanguíneo que puedan ocurrir al cabo de 2 o 3 min tras la inyección no modifican la distribución inicial del trazador. Esta ciné-

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Esquema de la cinética de incorporación del 99mTc-HMPAO al cerebro. *El tiempo depende del radiotrazador utilizado.

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Neuroimagen en psiquiatría

tica permite ofrecer imágenes «congeladas» del estado del FSCr en el momento de la inyección, aunque la adquisición de las imágenes se realice horas más tarde. Un símil sería la obtención de fotografías con una cámara fotográfica: aunque las fotos se revelen tiempo después de haberlas tomado, las imágenes reflejan el momento en que se disparó la cámara, no el momento en que se revelan. Por este motivo, estas imágenes también se han denominado ‘imágenes de disparo’ (shoot images). Esta biocinética permite inyectar el trazador al paciente mientras realiza cualquier tarea (sensitiva, motora o cognitiva), dado que, a diferencia de lo que ocurre con la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) o la resonancia magnética funcional (RMf), no es necesario mantener al sujeto dentro del tomógrafo y en la camilla de exploración mientras realiza la tarea (2, 7). El paciente puede encontrarse en una habitación distinta a la de la gammacámara. El trazador debe inyectarse en el momento en que el paciente esté concentrado al máximo en la tarea (habitualmente hacia la mitad de la misma), o bien en el momento de presentar un síntoma concreto (p. ej., una alucinación) o el de máximo efecto de un fármaco, y una vez acabada la tarea o estabilizado el paciente puede procederse a la adquisición de las imágenes gammagráficas, que reflejarán la actividad neuronal o el flujo sanguíneo cerebral existentes en el momento de la inyección. Es también la característica que permite sedar a un paciente no colaborador después de la incorporación del trazador al cerebro sin que los efectos del fármaco sedante se reflejen en la imagen. También pueden obtenerse imágenes de perfusión cerebral con otros trazadores, como el 133Xe o la 123I-IMP (iodoanfetamina), pero su uso es actualmente muy minoritario debido a sus características, por lo que su descripción excede el propósito de este capítulo. (Para una revisión más extensa, v. referencia bibliográfica 8.)

La instrumentación que se utiliza para SPECT cerebral son las gammacámaras. La mayoría de gammacámaras para SPECT constan de uno a tres cabezales detectores giratorios, diseñados para detectar radiación
, transformarla en señal eléctrica y localizarla en el espacio para configurar la imagen en un sistema computarizado. A diferencia de las técnicas de radiología, donde la radiación es emitida por la instrumentación, en el caso de la neuroimagen nuclear la radiación es emitida por el paciente al que se le ha inyectado el radiotrazador, y la instrumentación se utiliza para detectar la localización e intensidad de captación del radiotrazador en cada región del cerebro. La adquisición tomográfica se realiza mediante la adquisición de múltiples imágenes del cerebro en distintos planos, que posteriormente pueden ser reconstruidos con el ordenador en cualquier eje del espacio (9, 10). Esto se consigue mediante la rotación de los detectores alrededor de la cabeza del sujeto, por lo que en ocasiones estas gammacámaras se denominan ‘gammacámaras giratorias’. La duración media aproximada de una adquisición de SPECT cerebral es alrededor de 30 min.

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Instrumentación

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

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Interpretación de imágenes Interpretación visual

En el ámbito clínico asistencial, las imágenes de SPECT suelen evaluarse de forma visual. A pesar de que los dos hemisferios cerebrales no son completamente simétricos ni anatómica ni funcionalmente, la distribución de los trazadores de perfusión es bastante simétrica, siendo las diferencias entre hemisferios inferiores al 5 % en la mayoría de regiones cerebrales (11). Para interpretar visualmente las imágenes de la SPECT, debe conocerse previamente el patrón de distribución normal por edades (11) y el trazador empleado (pág. 44, «Trazadores») (7), así como las condiciones ambientales en que se ha inyectado el trazador (pág. 43, «Preparación del paciente») (8). Una distribución anómala del trazador suele manifestarse en forma de asimetría en la captación con la región homóloga contralateral o, si la alteración es bilateral, asimetría con respecto a la captación en otras regiones cerebrales intactas. Las imágenes patológicas pueden ser de tres tipos: hipoperfusión o hipocaptación de trazador, hiperperfusión o hipercaptación, e imagen fría o ausencia de captación (fig. 5-2). Las causas más comunes de cada uno de estos patrones se resumen en la tabla 5-2. La hipo e hiperperfusión son los patrones más comúnmente descritos en la patología psiquiátrica, generalmente en regiones cerebrales anatómicamente normales. Las imágenes frías suelen corresponder a lesiones estructurales y por lo tanto tienen traducción en las técnicas de neuroimagen anatómica.

B

C

Figura 5-2 Patrones de anormalidad en imágenes de SPECT de perfusión (flechas).A) Hipocaptación o hipoperfusión, corte axial a nivel de centros semiovales. B) Hipercaptación o hiperperfusión, corte axial a nivel de ganglios basales. C) Ausencia de captación o imagen fría, corte axial a nivel de ganglios basales.

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A

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Neuroimagen en psiquiatría

Tabla 5-2 Causas más frecuentes de un patrón anormal en la SPECT de perfusión

Hipocaptación

Hipercaptación

Ausencia de captación

• Isquemia • Atrofia (disminución del número de neuronas) • Hipometabolismo (disminución de la actividad neuronal): – Diasquisis – Demencia – Epilepsia (interictal) – Patología psiquiátrica (p. ej., depresión)* – Trauma

• Perfusión de lujo • Epilepsia (ictal) • Neuroactivación • Patología psiquiátrica (p. ej., brote psicótico agudo, TOC)* • Encefalitis (fase aguda) • Algunos tumores (meningioma)

• Infarto (necrosis) • Edema • LCR (p. ej., atrofia, higromas) • Lesiones que ocupan espacio (p. ej., tumores, quistes, MAV) • Secuelas quirúrgicas

*Resultados de investigación, no indicación clínica establecida. LCR, líquido cefalorraquídeo; MAV, malformaciones arteriovenosas;TOC, trastorno obsesivo-compulsivo.

La cuantificación es necesaria cuando la SPECT se utiliza con fines de investigación. En la práctica asistencial puede ser útil en los casos en que se realiza más de una SPECT al mismo paciente (seguimiento, estímulo vasodilatador, etc.) para objetivar el cambio, aunque si se dispone de una base de datos cuantitativos de normalidad, éstos pueden compararse con los obtenidos en cada paciente para demostrar anomalías. No obstante, la cuantificación es un proceso complicado, ya que no existen buenos programas estandarizados para ello, y prolonga considerablemente el procesado de las imágenes. Debe disponerse de un banco de datos cuantitativos, así como de valores test-retest en sujetos normales, para poder catalogar los cambios como normales o patológicos. Los estudios test-retest se basan en la obtención de porcentajes de cambio de captación de trazador por regiones, entre dos SPECT realizadas en días distintos pero en idénticas condiciones (12). El método más utilizado es la obtención de índices de captación en cada región cerebral con respecto a la captación en una región de referencia (índices región/referencia) (8, 11). Estos índices se obtienen a partir de las cuentas (o incidencias
) recogidas por el detector de la gammacámara en las regiones cerebrales deseadas. Éste es un dato que se obtiene del ordenador, simplemente dibujando un área de interés (Region of Interest, ROI) sobre la imagen (fig. 5-3). Las cuentas obtenidas en la ROI de la(s) región(es) cerebral(es) a estudiar se dividen por las obtenidas en la región de referencia. La región de referencia tiene que estar anatómica y funcionalmente conservada en todos los sujetos a comparar (13). La más utilizada es el cerebelo, aunque también se han utilizado otras, especialmente en casos de posible variación del FSCr en el cerebelo, como son la media de captación de todo el cerebro o el córtex occipital. La elección de la región de referencia todavía sigue siendo motivo de controversia.

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Cuantificación

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

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Figura 5-3 Ejemplo de áreas de interés (ROI) dibujadas en distintas regiones cerebrales. Cortes axiales de SPECT de perfusión a nivel de cerebelo (izquierda), ganglios basales (centro) y centros semiovales (derecha). El ordenador proporciona los cálculos obtenidos en cada ROI, y estos valores se utilizan para obtener índices de captación relativa de una región cerebral con respecto a otra.

Figura 5-4

A partir de esta base, pueden calcularse otros índices, como los índices de asimetría interhemisférica o los porcentajes de cambio en una región cerebral entre dos SPECT realizadas al mismo sujeto en condiciones distintas (p. ej., basal-activado). Las ROI pueden dibujarse directamente sobre la SPECT aunque, más recientemente, si se dispone de software de realineamiento de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) con SPECT (14), pueden dibujarse las ROI en la RM y copiarlas al corte correspondiente de la SPECT (fig. 5-4) (v. cap. 7).

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ROI dibujadas sobre la RM (centro) y trasladadas al corte correspondiente de la SPECT de receptores dopaminérgicos D2, con 123I-IBZM, tras el realineamiento tridimensional de las imágenes de ambas exploraciones. La superposición de las dos imágenes (RM y SPECT) (derecha), así como la imagen de la SPECT sobre el dibujo de los contornos anatómicos de la RM (izquierda), permiten comprobar la calidad del realineamiento y verificar la correcta posición de las ROI en la imagen de la SPECT.

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Neuroimagen en psiquiatría

Un método de cuantificar que está imponiéndose con fuerza en la investigación con SPECT son los mapas paramétricos estadísticos (Statistical Parametric Map, SPM). Cuando quieren compararse las medias de valores obtenidos en dos grupos de sujetos, este programa permite realinear todas las SPECT y, sobre una imagen tridimensional de RM o sobre un atlas, resaltar en color las regiones cerebrales donde existen diferencias significativas (15). Todavía no existe ningún método de cuantificación estándar y cada autor adecua la cuantificación de acuerdo a sus posibilidades y al objetivo del estudio.

Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral de neurotransmisión

Aspectos técnicos Preparación del paciente

Trazadores

Como ya se ha comentado, los radiotrazadores utilizados en la SPECT de neurotransmisión se denominan radioligandos. Los radioligandos sintetizados para SPECT

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Los aspectos generales descritos para la SPECT de perfusión al principio de este capítulo son válidos en general para la SPECT de neurotransmisión. En esta modalidad, hay que dedicar especial cuidado a la historia medicamentosa de los pacientes, puesto que cualquier fármaco que actúe sobre el receptor o proteína transportadora a estudiar o que tenga un efecto modulador sobre éste puede dar lugar a resultados inexactos. Por ejemplo, si queremos estudiar la densidad de receptores dopaminérgicos D2 (RD2) en un paciente que está tomando L-Dopa o haloperidol y no se los retiramos, la SPECT mostrará menor cantidad de receptores D2 libres de la que el paciente tiene en realidad, puesto que los receptores D2 estarán ocupados por la medicación además de por el neurotransmisor endógeno (dopamina). Si se desea estudiar la ocupación de un receptor o proteína transportadora por parte de un fármaco, éste no debe obviamente retirarse, pero sí cualquier otro que pueda interferir. En el caso de la sedación, hay dos aspectos técnicos diferenciales con respecto a la SPECT de perfusión: en primer lugar, el sedante no deberá interferir con el sistema neurotransmisor a estudiar. En segundo lugar, dada la cinética de incorporación y lavado (washout) de los radiotrazadores utilizados en la neurotransmisión o radioligandos (v. más adelante), que difiere de la de los de perfusión, no tiene especial relevancia si se administra el sedante antes o después de inyectar el radioligando.

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

51

Tabla 5-3 Radioligandos para SPECT de neurotransmisión

Elemento a estudiar

Radioligando

Receptores dopaminérgicos D2

123

Utilizado en humanos

I-IBZM I-epidepride 123 I-BF 123 I-iodospiperone 123 I-iodolisuride

Sí

123

I--CIT I-FP-CIT 123 I-IPT 123 I-PE2I 99m Tc-TRODAT-1

Sí

Transportador vesicular de monoaminas (tipo 2)

123

Sí

Receptores benzodiazepínicos

123

Sí

123

Transportador de dopamina

123

I-IBVM I-iomazenil I-NNC-13-8241

123

Receptores serotoninérgicos 5-HT2A

123

Sí

Receptores serotoninérgicos 5-HT1A

123

No

Transportador de serotonina

123

Sí

I-R91150 I-p-MPPI I--CIT I-ADAM

123

Receptores colinérgicos muscarínicos

123

I-IDEX I-IQNP

Sí

123

Receptores colinérgicos nicotínicos

123

No

Transportador vesicular de acetilcolina

123

No

Receptor NMDA (glutamato)

123

Sí

Receptores opioides

125

No

I-A-85380 I-DRC140 I-MK-00801 I-7-O-IA-DPN

se enumeran en la tabla 5-3. La mayoría son del sistema dopaminérgico. Para este sistema, se dispone de varios radioligandos para los receptores D2 (16-20) y para la proteína transportadora de dopamina (21-25), y se ha llegado a sintetizar uno para el transportador vesicular de monoaminas (tipo 2) (26), aunque la experiencia con este último es mucho más limitada. También hay experiencia clínica con SPECT de receptores benzodiazepínicos (27-28) y receptores serotoninérgicos 5-HT2A (29). Otros radioligandos en vías de estudio son los destinados al estudio de transportadores de serotonina

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(Modificada de A. M. Catafau [48].) NMDA, N-metil-D-aspartato.

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Neuroimagen en psiquiatría

(27, 30) y en menor medida los de receptores colinérgicos muscarínicos (31, 32) y del glutamato (33). En fase de experimentación animal, pero también con un futuro esperanzador, se encuentran los sistemas colinérgico nicotínico (34, 35), opioide (36) y el receptor serotoninérgico 5-HT1A (37) (tabla 5-3). Todos los ligandos para SPECT, a excepción del 99mTc-TRODAT (25), están marcados con 123I. A la corta vida media de este isótopo (13 h) se añade la necesidad de importarlo de otros países de Europa, dada la ausencia de ciclotrones productores de este isótopo en nuestro país. Ello encarece la prueba y limita la disponibilidad de estos radioligandos. Los únicos radioligandos registrados en Europa son el 123I-IBZM (16), el 123 I-FP-CIT (22) y el 123I-iomazenil (27). En España, sólo se comercializa el segundo (Datscan®, Amersham plc.), aunque el primero y el último pueden utilizarse en la práctica clínica si se autorizan por la vía del uso compasivo. En vías de registro en Europa se encuentra el 123I--CIT (21) (Dopascan, MAP Medical Technologies, OY) (v. tabla 5-3). Las características deseables de un radioligando para SPECT (38, 39) incluyen: 1) atravesar la barrera hematoencefálica intacta; 2) baja absorción tisular no específica; 3) elevada afinidad por el receptor o proteína transportadora, y 4) lenta disociación del receptor o proteína transportadora (tiempo suficiente para adquirir imágenes). Estas propiedades determinan una cinética que permite la práctica de la técnica más sencilla de la SPECT de neurotransmisión, es decir, la realización de una única adquisición de SPECT de forma convencional tras la inyección única del radioligando. Para ello, debe conocerse previamente el momento posterior a la inyección en que se alcanza el seudoequilibrio, puesto que es durante este tiempo cuando debe realizarse la adquisición de las imágenes (40). Este tiempo varía según el radioligando. Además, a diferencia de lo que ocurre con los trazadores de perfusión (págs. 44-45), en el método sencillo de inyección única el tiempo de que se dispone para la adquisición de las imágenes es limitado, puesto que existe un lavado o desaparición del radioligando desde el lugar de unión específica al espacio vascular. La cinética del radioligando para la SPECT de neurotransmisión tras su inyección intravenosa (sin infusión constante) se esquematiza en la figura 5-6. Debido a esta cinética, si la SPECT se realiza prematuramente (antes de alcanzar el seudoequilibrio), obtendremos imágenes de perfusión que reflejan el compartimento de unión no específica + forma libre, mientras que si se realiza tardíamente (en fase de lavado), la actividad en el lugar de unión no específica será casi nula, puesto que el radioligando habrá vuelto de nuevo al compartimento vascular (v. cap. 4, págs. 36-38 y figs. 5-5 y 5-6).

La SPECT cerebral de neurotransmisión puede realizarse en cualquier gammacámara rotatoria, instrumentación ya descrita anteriormente (págs. 44-46). Sin embargo, dado que en esta modalidad de SPECT es aún más importante poder identificar estructuras pequeñas por separado (p. ej., caudado y putamen) y que en oca-

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Instrumentación

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

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BHE

Vasos sanguíneos

Cerebro k1

k3 Libre + unión no específica

Plasma k2

Unión específica k4

Compartimento 1

Compartimento 2

Compartimento 3

Figura 5-5 Modelo tricompartimental para el análisis mediante SPECT de la interacción radioligando-receptor. BHE, barrera hematoencefálica; ki, constantes de paso del radioligando entre compartimentos. (Adaptada de Catafau, A.M. [48].)

Captación específica del radioligando

Incorporación

Lavado (washout)

Seudoequilibrio

Adquisición del SPECT

123 123

I-IBZM I-FP-CIT

1h 3h

3 h p.i. 6 h p.i.

Tiempo

Figura 5-6

siones también se requieren adquisiciones de SPECT seriadas en el tiempo (estudios dinámicos), la resolución tanto espacial como temporal del equipo influirá en la exactitud de los datos obtenidos de forma mucho más crítica que en el caso de la SPECT de perfusión (41). Para estudios de investigación es aconsejable, pues, disponer de

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Esquema de la cinética de la unión radioligando-receptor (o transportador) tras la inyección única del radioligando. Curva de actividad/tiempo en la región cerebral de unión específica. La adquisición de la SPECT debe realizarse durante el tiempo en que se mantiene estable la relación unión específica/unión no específica (seudoequilibrio). El tiempo en que se alcanza el seudoequilibrio y la duración del mismo varía según el radioligando utilizado. p.i., postinyección. (Adaptada de A. M. Catafau [48].)

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Neuroimagen en psiquiatría

equipos de al menos dos cabezales, con colimadores específicos para imagen cerebral y software que permita adquisición dinámica.

Interpretación de las imágenes La interpretación de las imágenes de la SPECT de neurotransmisión se basa en la relación que existe entre la captación de trazador en el lugar de unión específica (p. ej., el estriado para los receptores D2) y una región cerebral que no contenga el elemento sináptico a estudiar, que será la región de referencia (42). Por lo tanto, la cuantificación es imprescindible en esta modalidad de SPECT, ya que la apreciación visual de la intensidad de este tipo de relación diana/fondo es subjetiva y limitada. No obstante, en algunos casos en que el objetivo del estudio es determinar la integridad o degeneración neuronal, se ha descrito que la interpretación visual es reproducible y por tanto factible (43). Si se conoce bien el patrón de normalidad del radioligando (p. ej., visualización del estriado con escasa o nula captación en el resto de regiones cerebrales en el caso de receptores D2 o transportador de dopamina) y la disminución de captación es asimétrica entre hemisferios (p. ej., la afectación predominante en un hemisferio en la enfermedad de Parkinson), o entre las regiones cerebrales captantes (en el ejemplo anterior, mayor afectación del putamen que del caudado), es posible la identificación visual de degeneración neuronal (44). Sin embargo, cuando la afectación es bilateral y simétrica, o si en lugar de disminución de captación se espera un aumento (p. ej., por regulación por aumento), se requiere cuantificación y comparación con datos de normalidad. En cualquier caso, dada la sencillez del método de cuantificación en esta modalidad de SPECT, sería aconsejable acompañar las imágenes tomográficas con índices de captación.

De forma análoga a lo descrito para la SPECT de perfusión, en «Interpretación visual» de imágenes (pág. 47), la familiarización con el patrón de normalidad del radioligando empleado es necesaria. En el caso de la SPECT de neurotransmisión, los patrones de normalidad variarán sustancialmente según el sistema y el elemento neuroquímico que se estudia. Así, por ejemplo, tanto los radioligandos de receptores D2 como los del transportador de dopamina se localizan en el estriado, por lo que la imagen normal será la visualización del estriado con escasa o nula captación en el resto de regiones cerebrales (43, 44) (cap. 4, fig. 4-2). En cambio, si se emplea un radioligando para receptores 5-HT2A, se observará una intensa captación en todo el córtex supratentorial y una escasa o nula captación en el cerebelo y el estriado (29). Las imágenes normales de SPECT de transportador de serotonina ponen de manifiesto la captación de trazador en el córtex supratentorial y el estriado, con escasa o nula captación únicamente en el cerebelo (21, 30). Estos patrones de normalidad son indicativos de la distribución cere-

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Interpretación visual

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

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bral del radioligando y, por lo tanto, del elemento al que éste se une de forma específica. La intensidad de la captación es proporcional a la densidad del elemento que se estudia. Aunque este parámetro siempre debería analizarse de forma cuantitativa con respecto al patrón de normalidad, es posible identificar disminuciones y aumentos en la captación de trazador. Estas anomalías en la captación del radioligando, tanto si se identifican de forma visual como más exactamente de forma cuantitativa, pueden tener varias interpretaciones. Así, una hipocaptación puede corresponder tanto a una disminución en el número (o densidad) del elemento a estudiar como a una mayor ocupación del mismo, ya sea por una cantidad excesiva de neurotransmisor en el espacio sináptico o por un fármaco. De forma análoga, las hipercaptaciones pueden ser indicativas de un aumento de densidad del elemento sináptico en estudio o, por el contrario, de una mayor cantidad de receptor o proteína transportadora libre debido a la escasez de neurotransmisor endógeno. A la hora de interpretar estas imágenes siempre deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos (45): 1) interferencias medicamentosas; 2) fenómenos de regulación por aumento y por disminución; 3) posibilidad de isquemia en las regiones hipocaptantes, dada la distribución inicialmente vascular del radioligando; 4) posibilidad de muerte o degeneración de las neuronas que expresan el elemento neuroquímico de estudio, y 5) edad del sujeto. La degeneración neuronal que ocurre de forma fisiológica con la edad se traduce en una menor captación del radioligando a medida que avanza la edad del sujeto estudiado (46). Por lo tanto, los valores de normalidad deben obtenerse por intervalos de edad. Las imágenes frías (ausencia de captación) de zonas donde normalmente se fija el radioligando indican la práctica ausencia de las neuronas correspondientes en esa región, o la existencia en la misma de lesiones que ocupan espacio, que se identificarán mediante técnicas de neuroimagen estructural.

Para la cuantificación de la SPECT de neurotransmisión, el método de las ROI, descrito anteriormente (págs. 48-50), es el empleado universalmente. En este caso, los índices región/referencia son indicativos de unión específica/unión no específica. Para simplificar, en este apartado nos referiremos a la SPECT del sistema dopaminérgico. Las ROI de la «región» se dibujan en la(s) región(es) cerebral(es) que presentan captación de radioligando (unión específica), que en este caso es el estriado. Las ROI de la «referencia» deben dibujarse en una región que carezca del elemento específico a estudiar (unión no específica + radioligando libre). En la SPECT dopaminérgica podría ser cualquier área cortical, siendo las más utilizadas el córtex occipital, el córtex frontal y el cerebelo. Así se obtienen los índices de captación estriado/occipital, estriado/frontal o estriado/cerebelo, estimativos del potencial de unión (binding potential, BP) descrito en el capítulo 4 (págs. 36-38). Sin embargo, para mayor exactitud, debemos tener en cuenta que en situación de seudoequilibrio las cuentas que contiene

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Cuantificación

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la ROI del estriado, además de proceder de radiación emitida por el radioligando específicamente unido, pueden proceder de pequeñas cantidades remanentes de radioligando libre o no específicamente unido al receptor o proteína transportadora. Por lo tanto, una estimación más exacta del potencial de unión se obtiene con la fórmula: ([unión específica] – [unión no específica + radioligando libre])/(unión no específica + radioligando libre), lo que trasladado al índice estriado/occipital de la SPECT dopaminérgica sería (estriado-occipital)/occipital (42). Las ROI pueden dibujarse con facilidad directamente sobre la imagen de la SPECT en los casos en que exista suficiente unión específica (47). Sin embargo, es más exacto dibujar las ROI en la RM y copiarlas en los cortes correspondientes de la SPECT (14), tal como se ha descrito anteriormente (págs. 48-50, y v. fig. 5-4). Este método es sobre todo aconsejable en los casos en los que el receptor o transportador se encuentran bloqueados por fármacos, o existe una gran pérdida neuronal en la región de unión específica. En estos casos, dado que no se observará captación de radioligando en ninguna región cerebral, el dibujo y colocación de las ROI directamente sobre la SPECT será inexacto y puede proporcionar estimaciones incorrectas. El potencial de unión es un parámetro estimativo de la densidad del elemento sináptico a estudiar. Sin embargo, recordando la fórmula descrita en el capítulo 4 (pág. 37): BP = Bmáx’/Kd, es fácil deducir que mediante este método no pueden separarse los conceptos densidad y afinidad. No obstante, si se realizan dos estudios, uno utilizando el radioligando con alta actividad específica (es decir, la mayor parte del ligando inyectado está marcado con el isótopo) y otro con el mismo radioligando pero con baja actividad específica (es decir, más cantidad de ligando sin marcar que marcado), es posible determinar la Bmáx independientemente de la afinidad (45). Sin embargo, éste es un método complejo que supone un incremento de la dosimetría para el sujeto y podría ocasionar efecto farmacológico si se administrara concentración elevada de ligando no marcado.

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CAPÍTULO 6

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES J. J. López-Ibor, R. Montz, M. I. López-Ibor

La aplicación de los principios de la tomografía computarizada (TC), desarrollada por Brownell et al. en la década de 1970 (que permite obtener información tridimensional gracias a la secuencia de cortes) para la detección de moléculas marcadas con isótopos radiactivos, ha permitido obtener imágenes tomográficas con una resolución espacial y de contraste muy aceptables, que representan mapas cuantitativos de diversos parámetros funcionales. Estas técnicas son la tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET), que en la actualidad se han convertido en herramientas necesarias no sólo para el investigador sino también para el clínico, ya que permiten estudiar la función normal y patológica del sistema nervioso central (SNC). La PET proporciona información metabólica, bioquímica y molecular sobre el funcionamiento del cerebro in vivo, de forma no invasiva, y constituye una excelente herramienta tanto para la investigación como para la evaluación clínica de los pacientes. Es una técnica de neuroimagen que permite investigar la fisiopatología de los trastornos mentales y estudiar además el mecanismo de acción de los fármacos que ejercen su acción en el SNC. Con esta técnica podemos determinar diferentes receptores neuronales monoaminérgicos, benzodiazepínicos, opioides, etc., además del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el metabolismo de la glucosa y el oxígeno en el cerebro vivo. Los primeros estudios examinaban al sujeto en situación de reposo, pero en la actualidad la investigación va dirigida al estudio del sujeto durante la realización de una determinada tarea. En los estudios de activación se le pide al sujeto 61

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Introducción

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Neuroimagen en psiquiatría

que realice una tarea cognitiva que puede ser la repetición de palabras o realizar un determinado test, por ejemplo un test de activación frontal como el test de clasificación de tarjetas Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST) o el de la Torre de Hannoi. La investigación mediante PET va dirigida, por lo tanto, al estudio bien del metabolismo o bien del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) como índices de la actividad local neuronal. En los últimos años los trabajos publicados se centran fundamentalmente en estos cinco aspectos: 1. Estudios en sujetos sanos cuyo objetivo es identificar la anatomía funcional de diferentes regiones cerebrales supuestamente afectadas en trastornos psiquiátricos. 2. Estudios de pacientes en situación basal o de reposo comparados con sujetos sanos. 3. Estudios en los que la variable biológica (p. ej., flujo sanguíneo regional) establece correlación con la variable clínica (p. ej., alucinaciones auditivas) en los pacientes. 4. Estudios longitudinales en los que se comparan los resultados de un paciente antes y después de un determinado tratamiento. 5. Estudios de activación en pacientes comparados con un grupo control.

La PET consiste en la producción de un radioisótopo que se incorpora a una molécula de interés biológico, con lo que se forma lo que se conoce como un ‘radiotrazador’ para ser inyectado al sujeto. Las cámaras de PET están diseñadas para registrar la distribución del radiofármaco en el cerebro durante un tiempo determinado, lo que al final permitirá cuantificarlo y por ejemplo conocer el FSCr o la densidad de receptores de una determinada región cerebral. Estas cámaras recogen la desintegración de los positrones que viajan una corta distancia antes de chocar con un electrón, lo que genera una emisión de dos rayos
de alta energía separados por un ángulo de 180°. Los radioisótopos utilizados deben producirse en un ciclotrón, y los más utilizados en psiquiatría son 15O, 11C y 18F, que tienen una vida media de 2, 20 y 110 min, respectivamente. Para producir, por ejemplo, 11C-raclopride (utilizada para investigar la densidad de receptores D2 en el estriado), se aceleran los protones en el ciclotrón y chocan con gas nitrógeno; esta reacción nuclear produce 11C-dióxido de carbono que

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Metodología de la tomografía por emisión de positrones

Tomografía por emisión de positrones

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se convierte en 11C-iodometano y se une a la raclopride. Después de someterla a los controles de calidad necesarios para estimar la actividad específica y la pureza química se inyecta al sujeto. La cantidad inyectada al sujeto por vía intravenosa es tan pequeña que no tiene ninguna acción farmacológica. En los últimos años están apareciendo multitud de radiotrazadores, entre ellos diferentes radioligandos que permiten cuantificar la densidad de receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, etc. en determinadas áreas del cerebro y el FSCr o el metabolismo de la glucosa en sujetos que padecen diversos trastornos mentales o del comportamiento. La tabla 6-1 recoge algunos de estos radiotrazadores utilizados en psiquiatría y su aplicación.

Tabla 6-1 Radiotrazadores más habituales en psiquiatría

Radiotrazador

Utilidad

Comentarios

C15O2/H215O

Flujo sanguíneo

Identificación de áreas cerebrales afectadas en enfermedades mentales

18

Metabolismo de la glucosa

Utilizado en estudios basales y efecto de medicación

11

Receptor dopaminérgico D1

Ocupación según fármacos antipsicóticos. Niveles alterados en primeros episodios de esquizofrenia

11

Receptores dopaminérgicos D2

Afectado en el estriado en primeros episodios de esquizofrenia

11

Recaptación de dopamina

Afectado en pacientes con Parkinson

18

Densidad de neuronas dopaminérgicas

Estudio de ganglios basales

11

Receptores benzodiazepínicos

Estudios en trastorno de ansiedad

18

Receptores 5-HT2

Estudios en trastorno depresivo

11

Receptores corticales 5-HT2 y estriatales D2

Estudios de ocupación por fármacos antipsicóticos

11

Receptores ,  y  Receptor  opiáceo

Estudios en trastorno depresivo

F-desoxiglucosa

C-SCH23390

C-raclopride

C-RTI 121 y 32 F-L-Dopa F-metatirosina

18

C-flumazenil F-altanserin F-setoperone C-metilespiperona

C-diprenorfina C-carfentanil

11

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18

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La técnica PET que generalmente se emplea es la del metabolismo cerebral de glucosa mediante la administración de 18F-2-desoxi-D-glucosa (FDG). Existen otras aplicaciones más sofisticadas de la PET para estudios del FSCr mediante H215O y de los sistemas de neurotransmisión y neurorreceptores mediante diversos trazadores específicos. La técnica PET-FDG para los estudios del SNC es sencilla, inocua y no resulta molesta para el paciente. En términos generales es la siguiente: el paciente no necesita preparación alguna, salvo 4-6 h de ayuno y abstención de café y té, alcohol y nicotina, y en caso de diabetes normalización de la glucemia (se recomienda  120 mg/dl). La FDG se administra por vía intravenosa a razón de 1,0-2,5 MBq/kg, una vez que el paciente se encuentre en condiciones de la mayor relajación neurosensorial posible, generalmente tumbado en una camilla en una habitación en penumbra, con los ojos cerrados y sin estímulos externos auditivos. Al cabo de unos 30-60 min en estas condiciones, se adquieren las imágenes con el paciente en decúbito supino y la cabeza inmovilizada en el centro del campo de detección. Con las cámaras de última generación y modo 3D, la adquisición suele durar unos 30 min como máximo, ya con la atenuación real de los tejidos corregida. En caso de que el paciente esté incapacitado para colaborar y en niños pequeños (generalmente menores de 8 años) que no toleran la inmovilización puede ser necesaria una anestesia general. Además de los estudios en condiciones basales, también puede realizarse una PET-FDG en el transcurso de una estimulación cognitiva, emocional, motora o farmacológica. Durante al menos 15 min, empezando con la administración de la FDG, puede aplicarse un test como por ejemplo el WCST para evaluar la función frontal, eye-tracking para el proceso de atención, test somatosensorial para la percepción y test de activación motora, test de provocación de síntomas en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), etc. Para un doble estudio PET-FDG basal y estimulado puede utilizarse un protocolo de dos tiempos y una dosis FDG repartida en partes: 1/3 primero y 2/3 a 2 h tras la primera administración. La técnica PET-FDG puede sufrir algunas variaciones dependiendo de los autores y del equipo utilizado. Las cámaras PET de última generación proporcionan una resolución espacial de 4-6 mm. La matriz de adquisición suele ser como mínimo de 128 × 128. Se reconstruyen las tomografías mediante un algoritmo iterativo o de retroproyección filtrada. La atenuación se corrige óptimamente con datos determinados por transmisión, mientras que las correcciones teóricas dan resultados similares para el cerebro excepto discretas diferencias en las partes basales. La presentación del estudio puede realizarse con cortes axiales (paralelas al plano de las bases cerebrales frontales y occipitales), coronales y sagitales e imágenes volumétricas. Además de la

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Técnica del estudio de neuroimagen funcional por tomografía por emisión de positrones

Tomografía por emisión de positrones

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valoración visual de las imágenes se ofrece una semicuantificación determinando el valor de captación estándar (Standardized Uptake Value, SUV) que sirve de ayuda en la estimación del nivel general de metabolismo cerebral, aunque otros factores como la glucemia, la constitución corporal y los medicamentos influyen en este parámetro.

En los estudios mediante PET, la fijación fisiológica de la FDG en el cerebro es directamente proporcional al metabolismo cerebral y a la actividad neuronal y, además, ésta es muy intensa debido a la baja proporción de glucosa-6-fosfatasa en los tejidos cerebrales y a que la glucosa es su única fuente de energía. En el cerebro normal la mayor captación de FDG se observa en la sustancia gris cortical y a nivel subcortical en los núcleos caudado, putamen y tálamo. Normalmente, el metabolismo cerebeloso es menos intenso que el del neocórtex cerebral, los ganglios de la base y el tálamo. La sustancia blanca tiene una captación baja, no puede diferenciarse visualmente del sistema ventricular adyacente. Las actividades corticales y subcorticales suelen ser simétricas. Los estímulos visuales o auditivos y la actividad motora durante o entre 10-20 min posteriores a la administración de la FDG pueden aumentar la intensidad de la captación en las áreas implicadas. Un movimiento de la cabeza del paciente puede comprometer la calidad de la imagen. La valoración de las imágenes se realiza de forma visual y semicuantitativa. Tras un primer análisis visual se determina el SUV global del córtex, que normalmentre es de 10-14, aunque depende de la edad del paciente. Según nuestra experiencia, el nivel SUV ayuda a la estimación del nivel general del metabolismo cerebral, a pesar de que existen otros factores que influyen en él. La captación de FDG puede reducirse globalmente por algunos medicamentos como los corticoides y los barbitúricos, también por cafeína y nicotina. Las benzodiazepinas, conocidas por su potencial de inducir amnesia, disminuyen la perfusión cortical (se supone que también el metabolismo) global y regionalmente, sobre todo en el área prefrontal y en las zonas asociativas parietal y temporal. También los niveles de glucemia plasmática influyen en la fijación de FDG, ya que cuando existe hiperglucemia disminuye globalmente la captación por parte del cerebro. Posteriormente y también de forma visual, comparamos las captaciones de las distintas regiones, teniendo en cuenta las asimetrías antes comentadas para determinar hipo o hipercaptaciones y valorarlas siempre dentro del contexto clínico y con la ayuda del resto de las pruebas complementarias, incluidos métodos de imagen estructural. En los casos en los que se requiera una mejor identificación topográfica es interesante realizar imágenes de fusión de la PET con la TC o la RM. En caso de estudios anteriores y posteriores al tratamiento, es importante semicuantificar las lesiones para poder objetivar los resultados.

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Estudio normal

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Estudios de neuroimagen en trastornos afectivos Los trastornos afectivos han sido estudiados con las diferentes técnicas de neuroimagen pero, sin embargo, los resultados son contradictorios (v. cap. 13). Se han implicado muchas regiones en la fisiopatología de los trastornos depresivos, entre las que se incluyen: córtex frontal, córtex prefrontal, cíngulo y áreas temporales y parietales. Los estudios con PET demuestran una disminución de la actividad metabólica en los lóbulos frontales (lo que se traduce en hipofrontalidad) en pacientes con depresión bipolar, que no era tan evidente en los pacientes con depresión unipolar (1). Se ha descrito que el tratamiento con antidepresivos normaliza la actividad metabólica frontal. Recientemente los estudios se han centrado en estudiar correlaciones entre la sintomatología depresiva y otros trastornos mentales. Lesser (2) observa que en los pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer, que tienen síntomas de labilidad emocional, hay un aumento de metabolismo en el córtex frontotemporal. Pero, sin embargo, Starsktein (3) observa una disminución de flujo en las regiones temporoparietales, en sujetos diagnosticados de Alzheimer y trastorno depresivo mayor, que no aparece en pacientes con Alzheimer que no presentan depresión.

La investigación con técnicas de neuroimagen sugiere que en el TOC existe una disfunción que afectaría al circuito córtex prefrontal-ganglios de la base y tálamo, y no a una única región cerebral. Los primeros estudios realizados con TC y RM demuestran cambios morfológicos en los ganglios de la base. En la actualidad y gracias al desarrollo de técnicas más sofisticadas se están comprobando estas alteraciones, en especial las relacionadas con el núcleo caudado (v. cap. 14). Inicialmente, la PET y la SPECT se utilizaron para examinar el metabolismo en distintas regiones cerebrales en estado de reposo, y casi todos los estudios muestran un aumento de la actividad en la zona orbitofrontal, el cíngulo anterior o el neoestriado en comparación con el grupo control. En algunos estudios, los pacientes fueron estudiados antes y después del tratamiento y en aquellos que mejoraron se observó una disminución del metabolismo en el córtex inferior prefrontal, el cíngulo y la región estriatal, con independencia de que el tratamiento fuera farmacológico o psicológico (4).

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Estudios de tomografía por emisión de positrones en el trastorno obsesivo-compulsivo

Tomografía por emisión de positrones

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Numerosos estudios de PET sugieren que el TOC estaría asociado con un hipermetabolismo de los ganglios de la base, y siguen apareciendo resultados contradictorios respecto a la actividad del córtex frontal y el cíngulo, ya que algunos datos sugieren hipermetabolismo y otros hipometabolismo de esas áreas.

Estudios de tomografía por emisión de positrones en la esquizofrenia En el estudio de la esquizofrenia con técnicas de imagen cerebral funcional se han pretendido hacer conexiones entre aspectos clínicos de esta enfermedad y funciones cerebrales, relacionando los aspectos conductuales de la esquizofrenia con determinadas regiones y sistemas cerebrales (v. cap. 12). Estas conexiones están basadas en investigaciones preclínicas y en la observación de que muchos de los síntomas o alteraciones que aparecen en enfermos esquizofrénicos también se observan en pacientes que han sufrido un traumatismo cerebral. Los síntomas negativos persistentes se relacionaron inicialmente con una disfunción del lóbulo frontal, porque estos síntomas son similares a los que aparecen cuando éste se lesiona (traumatismo, proceso cancerígeno, alteración vascular, etc.). Las secuelas que aparecen incluyen alteraciones en funciones mentales como la capacidad de abstracción, fluidez verbal, flexibilidad mental, formación de conceptos. La sintomatología positiva y productiva se ha relacionado, por el contrario, con alteraciones del sistema temporolímbico, ya que este tipo de comportamiento también se ha observado en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal y en individuos con alteraciones de memoria y aprendizaje. Las regiones subcorticales, en especial los ganglios de la base, también han sido estudiadas en estos pacientes, con el fin de explicar las hipótesis dopaminérgicas y de otros neurotransmisores. Una estrategia reciente en la investigación mediante técnicas de imagen cerebral de pacientes con esquizofrenia es la aplicación de estas técnicas a aquellos que experimentan el primer episodio y que nunca han tomado neurolépticos. En estos pacientes existen alteraciones que no pueden atribuirse ni a la cronicidad ni al tratamiento (5-7), concretamente en la región temporolímbica, y que son demostrables con PET al inicio de la enfermedad.

1. Buchsbaum MS, Wu J, DeLisi LE et al. Frontal cortex and basal ganglia metabolic rates assessed by positron emission tomography with (18 F) 2-deoxyglucose in affective illness. J Affect Disorders 1986; 10: 137-52. 2. Lesser IM, Mena I, Boone KB, Millner BJ et al. Reduction in cerebral blood flow in older depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 667-86.

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BIBLIOGRAFÍA

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3. Starsktein SE, Vazquez S, Migliorelli R, Tesson A. A SPECT study of depression in Alzheimer’s disease. Neuropsychiatry, Neuropsychology and Behavioural Neurology 1995; 8: 38-41. 4. Baxter LR Jr, Schwartz JM, Bergman KS, Szuba MP et al. Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 681-9. 5. Buchsbaum MS, Someya T, Teng CY. PET and MRI of the thalamus in never –medicated patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1996; 153: 191-9. 6. Gur RE. Functional brain studies in schizophrenia. En: Bloom FE, Kupper DJ, eds. Psychopharmacology: The fourth generation progress. New York: Raven Press, 1995; 1185-92. 7. Andreasen NC, O’leary DS, Flaum M, Nopulos P, Watkings GL, Boles LL et al. Hypofrontality in schizophrenia: distributed dysfunction circuits in neuroleptic-naïve patients. Lancet 1997; 394: 1730-9.

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CAPÍTULO 7

CUANTIFICACIÓN DE IMÁGENES FUNCIONALES J. D. Gispert, J. Pascau, M. Desco

La rápida evolución tecnológica en el campo de la imagen médica durante los últimos años ha propiciado la aparición de nuevas técnicas funcionales, es decir, que proporcionan información acerca del funcionamiento de diversos sistemas biológicos. Éstas ofrecen un amplio abanico de aplicaciones para el diagnóstico, especialmente en patologías cerebrales, desde hemorragias a enfermedades mentales. La forma más habitual de valorar estas imágenes funcionales en la práctica clínica sigue siendo la inspección visual, la cual, en ocasiones, no permite extraer toda la información posible de las imágenes. Para ello es necesario cuantificar, es decir, determinar alguna característica de interés presente en las imágenes. Esta característica puede ser una región determinada, volúmenes, niveles de gris en localizaciones específicas, evoluciones temporales, formas, tamaños, deformaciones, etc. Esta situación es frecuente en la investigación de procesos patológicos o cognitivos complejos, que se manifiestan de forma sutil en la imagen funcional. Por ejemplo, la señal producida por un proceso cognitivo en una imagen de resonancia magnética funcional (RMf) es típicamente del orden de un 4 % mayor que en condiciones basales. En la tomogragía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET), el descenso en la actividad metabólica producido por un fármaco puede ser inferior al 10 %. En ambas modalidades, estas diferencias de interés pueden estar enmascaradas por un ruido o variación aleatoria del 20 al 40 %. En estas situaciones, una mera inspección visual no permite detectar dichos efectos o bien, dada la intrínseca subjetividad de esta última, introduce una gran variabilidad interobservador que dificulta la obtención de resultados repetibles. 69

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Introducción

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En este capítulo se detallan las principales técnicas de cuantificación de imágenes médicas y se discuten sus ventajas e inconvenientes, así como sus aplicaciones más habituales. La obtención de los datos de interés pasa casi siempre por la segmentación de las imágenes, es decir, la delimitación en la imagen de algunas regiones, a definir según cada aplicación en concreto. Por ejemplo, para determinar la actividad metabólica en el tálamo es necesario identificar y marcar dicha estructura en la imagen. Finalmente, se discute la técnica de la fusión de imágenes, que permite combinar la información procedente de diferentes modalidades.

El método de segmentación más inmediato consiste en efectuar una delimitación manual de las estructuras de interés. Se trata de un método de los denominados ‘supervisados’, ya que se requiere un operador con experiencia para realizar o validar la segmentación que asegure una calidad suficiente. Este método presenta dos problemas: la variabilidad entre operadores y la gran cantidad de tiempo requerido. En general, una segmentación no coincide exactamente con aquella que efectuaría otro operador, ni tampoco con una nueva resegmentación efectuada por el mismo operador. La variabilidad introducida se denomina ‘intra’ o ‘interoperador’ según hayan sido efectuadas por la misma o por distintas personas. En el caso de la segmentación de imágenes de resonancia magnética (RM), por ejemplo, la variabilidad interoperador puede variar de un 7 a un 21 %, mientras que en el caso de la intraobservador estas cifras oscilan entre un 4 y un 11 % (1, 2). Normalmente, estos porcentajes son mayores que las diferencias esperadas en los estudios. Estos valores son por supuesto orientativos, ya que tanto la formación y experiencia de los operadores como la modalidad de imagen a segmentar tienen una influencia determinante en la calidad del resultado. Debido a esta variabilidad es aconsejable que la segmentación la efectúen varios operadores, para unificar posteriormente los resultados de todos ellos y obtener así un resultado más fiable y reproducible. Este procedimiento produce las segmentaciones de mayor calidad, a costa de invertir gran cantidad de tiempo. Esta desventaja dificulta notablemente su uso en la práctica, por lo que sólo suele utilizarse como regla de oro (gold standard) cuando se desea determinar la bondad de otro método de segmentación o determinar la reproducibilidad de los operadores. Para superar esta limitación, se emplean diversas técnicas que puedan ayudar a los operadores a segmentar más rápidamente, como por ejemplo las basadas en umbrales de gris (thresholding), en las que el operador selecciona márgenes de nivel de gris representativos de los tejidos a segmentar, asumiendo que todas las regiones de interés presentan un nivel de gris similar en la imagen. Un ejemplo práctico de segmentación mediante esta técnica puede ser la delimitación del cráneo en una imagen de

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Segmentación

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tomografía computarizada (TC). El usuario simplemente tendría que seleccionar el rango de niveles de gris correspondiente al cráneo (blanco), a los tejidos blandos (gris) y al fondo (negro). El ordenador se encargaría entonces de clasificar automáticamente todos los puntos de la imagen. En algunos casos, además del nivel de gris, también es muy interesante utilizar información de tipo espacial o geométrica para diferenciar tejidos. Esto es posible mediante otra técnica frecuentemente utilizada y llamada ‘crecimiento de regiones’. Ésta requiere que el operador seleccione un punto semilla para que el algoritmo encuentre automáticamente los vecinos de dicha semilla que presenten un nivel de gris dentro de unos límites, también determinados por el operario. Esta técnica es útil para segmentar regiones separadas en la imagen aun cuando presenten niveles de gris similares, como por ejemplo distintos núcleos de la base, cuyo nivel de gris en una imagen de RM es parecido debido a que están todos compuestos por sustancia gris. Una posible mejora de este método consiste en ofrecer al operador la posibilidad de editar manualmente el resultado. Los dos métodos descritos tienen su fundamento en la suposición de que cada tejido a segmentar tenga un nivel de gris homogéneo en toda la imagen. Cuando esto no es así, por ejemplo debido a la presencia de artefactos en las imágenes obtenidas mediante RM, su utilidad se ve seriamente comprometida. Otra técnica que puede facilitar la segmentación de las imágenes es la detección de contornos anatómicos. En este tipo de métodos de segmentación, la imagen se describe en términos de sus contornos o fronteras entre tejidos. Aunque el objetivo final de la segmentación sea el de separar las estructuras de interés del resto de la imagen, estos algoritmos de detección de contornos sólo producen una serie de fronteras posibles. Estas fronteras candidatas deben estar unidas de forma apropiada para producir bordes de forma robusta y exacta. Los algoritmos basados en modelos deformables son capaces de incluir información de alto nivel en esta etapa y se comentarán por separado más adelante. Todos estos métodos se denominan ‘supervisados’ porque requieren de la intervención de un operario experto. Por lo tanto, no eliminan totalmente la variabilidad debida a los observadores, ya que si bien se basan parcialmente en criterios objetivos (el nivel de gris de las imágenes), también utilizan la información suministrada por el operador en la forma de semillas y en la posible edición posterior de los resultados automáticos. Se han publicado muchos intentos de segmentar automáticamente algunas estructuras, sin que hasta el momento pueda decirse que hayan alcanzado un grado de fiabilidad suficiente. Mayor información acerca de métodos de segmentación automáticos puede encontrarse en las referencias bibliográficas 3 y 4, y una buena revisión acerca de la interacción necesaria para diferentes métodos de segmentación supervisados, en 5. El uso de ordenadores para el procesado y análisis de imágenes médicas digitales es de gran utilidad tanto en la práctica clínica como en la investigación biomédica. Durante los últimos años se han desarrollado una serie de paquetes de software para tal propósito que han incluido diferentes herramientas de segmentación, desde ayudas a

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Cuantificación de imágenes funcionales

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la segmentación manual, hasta métodos totalmente automáticos. Algunos de éstos han sido comercializados (3DVIEWNIX, ANALYZE, VTK) y otros han sido desarrollados por diversos investigadores para dar respuesta a sus propias necesidades (FAST, ANIMAL, INSECT, BRAINS y BRAINS2, AFNI, FreeSurfer, SPM, EMS). A pesar del gran número de algoritmos de segmentación publicados en la bibliografía médica y de los diferentes paquetes de software disponibles, la mayor parte de grupos de investigación en neuroimagen emplean métodos de segmentación que requieren edición manual. Esta situación se debe a la dificultad que supone para el investigador el disponer de una herramienta de segmentación automática que se ajuste completamente a sus necesidades, bien porque no se adapta al propósito específico que persigue el investigador, bien porque no está suficientemente validada, o bien porque no está disponible para su uso por parte de la comunidad de investigadores. La segmentación de imágenes médicas no es un fin en sí misma, sino que consiste en un paso intermedio que permite extraer las imágenes de una determinada información de interés para algún análisis posterior. Por ello, debería desarrollarse un método de segmentación y estar claramente motivado por el problema que pretende solventar. Consecuentemente, la bondad de un método de segmentación está intrínsecamente relacionada con este propósito. Una segmentación válida para volumetría no tiene por qué serlo para un análisis morfométrico, ya que en la primera el resultado que se persigue es obtener la cantidad de sustancia gris, blanca y de líquido cefalorraquídeo (LCR), y en la segunda una buena representación de las superficies que delimitan la región cerebral de interés. Otro punto clave es la segmentación de cerebros patológicos, ya que gran cantidad de métodos se centran exclusivamente en la segmentación de cerebros sanos. Sin embargo, el principal objetivo de la segmentación de imágenes de RM es el estudio de patologías cerebrales como la esclerosis múltiple o la esquizofrenia. Así pues, otro de los motivos por los cuales aún se emplean segmentaciones manuales es que muchas de las técnicas automáticas no han sido convenientemente validadas en imágenes reales de cerebros tanto sanos como patológicos. Existen otros procedimientos alternativos a la segmentación: los mapas paramétricos estadísticos (Statistical Parametric Mapping, SPM) (6) y el uso de coordenadas de Talairach. Su uso se encuentra bastante extendido, sobre todo para la cuantificación estadística de imágenes de medicina nuclear. Este tipo de imágenes presenta un problema añadido, dada la gran variabilidad del nivel de gris global, o medio, entre distintas imágenes. Factores como la dosis del trazador utilizado, el peso del paciente o el tiempo de medida hacen que este nivel medio sea aún muy distinto entre diferentes adquisiciones de un mismo paciente. Para efectuar estudios estadísticos a partir de este tipo de imágenes es imprescindible corregir esta fuente de variabilidad. El método más utilizado es el denominado ‘escalado proporcional’ (proportional scaling), que consiste en dividir los valores de intensidad de la imagen por su valor medio. De este modo, la estadística se hace con los valores relativos respecto a este nivel global medio.

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Atlas de Talairach

Figura 7-1 La rejilla de Talairach permite efectuar una teselación del cerebro en 1.056 celdas a partir de sólo tres puntos: la comisura anterior, la comisura posterior y un punto en el plano interhemisférico, que deben ser seleccionados por un operador entrenado.

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El atlas de Talairach (7) fue concebido originalmente para proporcionar un sistema de coordenadas estándar para la localización de estructuras cerebrales en un espacio estereotáxico, y ha sido ampliamente utilizado en estudios neuroclínicos y de planificación quirúrgica. Este atlas se construyó en un inicio a partir de la disección completa de un cerebro en el que se localizaron todas las estructuras y regiones cerebrales. Sobre este cerebro tipo se construyó una rejilla tridimensional que permitía establecer con precisión la posición de cada estructura cerebral, en función de la casilla o conjunto de casillas ocupadas. La gran aportación del atlas de Talairach consiste en proporcionar un sistema estandarizado para la localización de cualquier estructura cerebral. La aplicación del método de cuantificación de Talairach (8) consiste básicamente en ajustar la rejilla de Talairach, que divide el cerebro en 1.056 celdas (o vóxeles), que teóricamente representan regiones anatómicamente homólogas (figs. 7-1 y 7-2). Una de las principales ventajas de este método es su facilidad de implementación, ya que el usuario sólo tiene que seleccionar las comisuras anterior y posterior y un tercer punto que define el plano interhemisférico. Las 2 comisuras cerebrales están situadas en el plano interhemisférico y establecen la referencia anatómica necesaria para construir una rejilla que divida al cerebro en 12 secciones axiales, 11 en sentido coronal y 8 en sentido sagital. De este modo, el total del volumen cerebral se transforma en el conjunto de las 1.056 casillas de Talairach, y las distintas regiones cerebrales quedan fácilmente definidas en función de estas casillas.

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Figura 7-2 Imagen de RM con la sustancia gris segmentada y superpuesta a una PET (izquierda). La rejilla de Talairach permite la cuantificación del volumen y la actividad. La localización de las estructuras cerebrales se efectúa mediante una serie de casillas gracias al atlas de Talairach (derecha).

Los SPM constituyen una herramienta informática cuya finalidad es el diseño y análisis de estudios estadísticos mediante imágenes PET, tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT), RM o RMf. Una gran ventaja de los SPM es que no requieren segmentar las imágenes, ya que la estadística se efectúa sobre toda la imagen, analizando de forma independiente todos los vóxeles que la componen. Esto sólo es posible una vez las imágenes han sido sometidas a un procesado previo. El preprocesado consta de tres etapas: el registro, la normalización espacial y el filtrado espacial. Todas estas etapas se realizan automáticamente, sin más intervención del usuario que la de especificar determinados parámetros. El registro tan sólo es necesario en el caso de disponer de varias imágenes de un mismo sujeto. Consiste en corregir la diferencia de posición entre dichas imágenes cuando se han adquirido en una posición distinta. Para ello se aplican automáticamente las traslaciones y rotaciones adecuadas que compensen esta diferencia, de modo que todas ellas coincidan en el mismo espacio común.

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Creación de mapas paramétricos estadísticos

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Para permitir un análisis vóxel a vóxel de las imágenes es necesario compensar de alguna forma las distintas morfologías de los cerebros de los sujetos a estudio. De otra manera, la variabilidad en el tamaño y forma del cerebro de distintos sujetos imposibilitaría este tipo de análisis. Esto se consigue aplicando una serie de transformaciones geométricas flexibles que fuerzan el ajuste de cada imagen particular a un mismo espacio estereotáctico estándar, proceso que se denomina ‘normalización espacial’. Esta normalización no sólo permite la comparación entre sujetos sino que también permite la localización de los resultados en un espacio estereotáctico estándar. Para normalizar las imágenes es necesario disponer de una imagen de referencia o patrón (template) que ya se encuentre en el espacio estándar y cuyo contraste sea similar al de la imagen a normalizar. Las imágenes de referencia para RM (secuencias T1, T2, DP y EPI) están incluidas por defecto en el paquete, que también proporciona patrones para la SPECT con 99Tc-HMPAO y la PET con H215O. Si las imágenes que se pretende analizar han sido adquiridas utilizando otros trazadores, es necesario construir un patrón específico promediando imágenes ya normalizadas de sujetos normales. El último paso del preprocesado de las imágenes es el denominado ‘filtrado espacial’. Consiste en efectuar un promedio de los niveles de gris de cada vóxel de la imagen con sus vóxeles vecinos, lo que elimina ruido en la imagen. El nivel de suavizado obtenido viene determinado por la cantidad de vecinos incluidos en el promediado de los niveles de gris. Este vecindario se define mediante un parámetro denominado ‘FWHM’ (Full Width at Half Maximum), que tiene unidades de distancia. Cuanto mayor es el FWHM, más vecinos son incluidos en el promediado y, en consecuencia, el suavizado es mayor. Esta etapa de filtrado permite eliminar parte del ruido de las imágenes y garantiza que los resultados se presentarán en áreas suficientemente grandes como para tener significado biológico equivalente entre sujetos. Posteriormente a estas etapas de procesado previo, los estudios mediante PET pueden tratarse mediante análisis estadístico. Los SPM permiten efectuar una gran variedad de tests estadísticos (t de Student, ANOVA, regresiones, etc.) que se aplican a todos los vóxeles de la imagen de forma independiente. Al igual que cualquier otro paquete estadístico, los SPM no pueden efectuar una valoración a partir de las imágenes de estudio por sí mismos, sino que debe ser el usuario quien formule una hipótesis previa. La hipótesis puede ser que los pacientes tengan un metabolismo distinto que los controles, o que éste se correlacione con una escala de síntomas, etc. La hipótesis contraria (no hay diferencia de metabolismo entre controles y pacientes; el metabolismo no se correlaciona con la escala de síntomas) recibe el nombre de hipótesis nula. El resultado del test estadístico es el valor de probabilidad (valor p), para cada vóxel, de que la hipótesis nula sea cierta. Así pues, un valor p muy bajo quiere decir que es muy probable que la hipótesis inicial (la alternativa a la nula) sea cierta. Pero, ¿cuándo es un valor de p suficientemente bajo? Habitualmente se aceptan como significativos los valores de p por debajo de p < 0,05, lo que quiere decir que se acepta una probabilidad entre veinte de que las variaciones observadas sólo se deban al azar. Ya que el

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Figura 7-3

Figura 7-4 Zonas de menor actividad metabólica en pacientes con esquizofrenia después del tratamiento con clozapina, superpuestas a una RM para su mejor localización.

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Ejemplo de mapa paramétrico estadístico (SPM). Las regiones más oscuras indican una menor actividad metabólica en un grupo de pacientes con esquizofrenia en comparación con un grupo de sujetos sanos. El SPM utiliza la rejilla de Talairach para la mejor localización de las hipoactivaciones.

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Figura 7-5

test estadístico se efectúa para cada vóxel, cada uno tiene asociado un valor de p. El conjunto de todos los valores de p de una imagen recibe el nombre de ‘mapa de parámetros estadísticos’ (Statistical Parametric Map) (figs. 7-3, 7-4 y 7-5). Los SPM representan aquellos vóxeles cuyo valor p sea inferior a 0,05 en un espacio de Talairach o que estén superpuestos en una RM patrón a fin de localizar mejor las zonas que presentan efectos de interés. En conjunto, el programa de creación SPM constituye una herramienta muy potente para el análisis de neuroimágenes funcionales. Los SPM están aceptados como un procedimiento estándar para el análisis estadístico de estudios de medicina nuclear (PET y SPECT) y para estudios de RMf. Constituyen una herramienta de enorme flexibilidad para diseñar experimentos bajo el mismo interfaz. Aunque, debido a esa misma flexibilidad, su utilización no es sencilla. Para evitar resultados erróneos se requiere un conocimiento bastante detallado de sus bases estadísticas y de las técnicas de tratamiento de imagen. Además, la interpretación de los resultados de un estudio mediante SPM requiere la colaboración de expertos en dos campos tan distintos como son la matemática (no solamente la estadística) y la medicina. Sin una colaboración estrecha entre ellos es difícil la obtención de conclusiones realmente fiables.

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La presentación avanzada de resultados mediante SPM requiere el diseño de un software específico.

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Fusión de imágenes multimodalidad

Figura 7-6 Ejemplo de imagen de RM fusionada con una imagen obtenida mediante PET. La información funcional de esta última se presenta en una escala de color superpuesta a la información anatómica de la RM en escala de grises. Las imágenes deben estar previamente registradas.

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Las técnicas de imagen funcional (principalmente PET y SPECT) permiten obtener información acerca del funcionamiento de distintos sistemas biológicos, si bien a cambio de una pérdida de resolución anatómica con respecto a la que proporcionan las técnicas estructurales (TC y RM). Así pues, se da una situación en la que se tiene información complementaria, procedente de diferentes técnicas de imagen, de forma separada. La situación ideal sería claramente aquélla en la que fuera posible integrar la información anatómica y funcional para mostrarla de forma conjunta y así extraer el máximo provecho de la combinación de las diferentes modalidades de imagen médica. Esto es posible gracias al reciente desarrollo de procedimientos matemáticos que permiten realizar esta operación de forma precisa y automática. El principal problema para la fusión de imágenes procedentes de distintas modalidades reside en la diferente posición y tamaño que presenta la cabeza del paciente. En efecto, los distintos sistemas de adquisición de imágenes no tienen generalmente el mismo campo de visión, lo que hace que un objeto del mismo tamaño (la cabeza del paciente, en este caso) no presente aparentemente las mismas dimensiones en las diferentes modalidades. Asimismo, es prácticamente imposible que un sujeto coloque la cabeza de forma idéntica en dos exploraciones realizadas en sesiones distintas. Por ello es necesario colocar en un espacio común las diferentes posiciones y orientaciones de las imágenes, operación que recibe el nombre de ‘registro’. Los algoritmos de registro aplican las rotaciones, desplazamientos y escalados necesarios para que dos imágenes de distintas modalidades y procedentes de un mismo sujeto concuerden geométricamente.

Cuantificación de imágenes funcionales

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Figura 7-7

Una vez las imágenes se encuentran alineadas es posible presentar la información de ambas conjuntamente mediante una fusión de imágenes, que puede hacerse de varias formas. Una de las más utilizadas consiste en utilizar una RM como plantilla anatómica, representada con niveles de gris, y mostrar sobre ella la información funcional de una PET o SPECT en escala de colores. De esta manera, es mucho más fácil identificar las regiones anatómicas que presenten alteraciones en la actividad cerebral (fig. 7-6). Si bien el registro se efectúa de forma automática, no ocurre igual con la validación de su resultado. Como a veces ocurre con los algoritmos totalmente automáticos, no siempre se alcanzan resultados aceptables. La única manera de comprobar la bondad de un registro es la inspección visual. Una buena forma de asegurarse de que el registro ha sido efectuado correctamente consiste en dividir el campo de visión de las imágenes mediante una «cortinilla» y comprobar que los bordes de los tejidos en las imágenes coinciden (fig. 7-7). Una revisión de métodos de registro automáticos puede encontrarse en la referencia bibliográfica 9. Las posibilidades clínicas de las imágenes funcionales se ven significativamente mejoradas mediante estas técnicas de fusión de multimodalidad. Debido al problema mencionado, es decir, la posibilidad de obtener resultados inexactos, todavía es tema de investigación el desarrollo de algoritmos de registro cada vez más sólidos y de herramientas informáticas que permitan efectuar un control de calidad efectivo.

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Comprobación del resultado de un registro de una RM y una TC mediante la técnica de la «cortinilla».

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CAPÍTULO 8

NEUROIMAGEN FUNCIONAL MEDIANTE MAGNETOENCEFALOGRAFÍA T. Ortiz

La evolución de la psiquiatría en el diagnóstico de los trastornos mentales cuenta en la actualidad con la utilización de técnicas de neuroimagen y, aunque todavía son pocos los datos científicos que justifiquen dichas técnicas dentro de los protocolos de diagnóstico clínico psiquiátrico, no cabe la menor duda de que el uso de las mismas conseguirá en los próximos años un avance importante en el diagnóstico y conocimiento de muchos de los trastornos mentales que en la actualidad permanecen todavía sin resolver. Entre las técnicas de neuroimagen que contribuirán a este progreso destaca la magnetoencefalografía (MEG), capaz de mostrar una imagen funcional de la actividad del cerebro, ya sea en estado de reposo o sometido a algún tipo de actividad sensorial, emocional o cognitiva, desde el inicio del proceso hasta el final del mismo y captando no solamente la actividad cortical subyacente sino también la de otras áreas o estructuras subcorticales implicadas en la misma. Creemos que uno de los grandes avances en la medicina actual ha venido determinado por los avances tecnológicos, que han permitido observar en imágenes alteraciones que anteriormente era imposible delimitar o ni siquiera concebir, y dentro de estos avances la neuroimagen funcional será uno de los mayores de los que van a producirse en el estudio y el diagnóstico de las enfermedades mentales. Sin embargo, la imagen, que ha sido de gran utilidad en muchas patologías médicas, incluidas las patologías cerebrales, hasta ahora todavía se queda corta cuando queremos investigar patologías cerebrales en que las funciones superiores humanas se encuentran alteradas, como los trastornos mentales. Para este fin, la imagen estática se 81

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Introducción

Neuroimagen en psiquiatría

queda un tanto escasa a la hora de valorar determinadas interpretaciones de las mismas, y sobre todo a la hora de posibilitar un diagnóstico diferencial acertado. La MEG es una buena herramienta para poder evaluar y crear imágenes funcionales de la actividad cerebral en este tipo de pacientes, lo que permitirá al psiquiatra integrar las aportaciones de la neuroimagen estructural con las de la neuroimagen funcional. Éste es el caso de la MEG, que integra la imagen funcional dentro de la imagen estructural. Este nuevo enfoque del estudio del cerebro dará lugar a concepciones del mismo diferentes a las que hoy en día manejamos, lo que nos llevará a entender nuestro cerebro desde un enfoque más temporal que estructural para comprender los trastornos mentales. Existen diferentes aspectos dentro del campo de la neurociencia que podrían justificar un nuevo enfoque en el estudio científico de los trastornos mentales, de hecho algunos autores consideran la hipótesis de una perspectiva temporal y no estructural en este tipo de trastornos. Diferentes autores ya se han pronunciado sobre lo que podríamos denominar ‘mind-brain continuum’ o ‘cerebro continuo’ (1), que permitirá un enfoque conceptual del mismo. En esta misma línea podríamos hablar de la actividad cognitiva y sus trastornos como alteraciones de los patrones temporales específicos; si bien es verdad que actualmente las neurociencias se inclinan por un modelo de plasticidad neuronal de grandes poblaciones neuronales para los procesos de aprendizaje, otros autores se basan en los estudios iniciales de lesiones y en los resultados obtenidos mediante electrofisiología para sostener que el aprendizaje no es el resultado del establecimiento o facilitación de determinadas conexiones sinápticas específicas –porque la respuesta de cada una de las neuronas corticales a estímulos sensoriales es muy variable y porque muchas de las neuronas corticales no son específicas y pueden ser excitadas por una amplia gamma de estímulos– sino más bien el resultado de fenómenos emergentes que no se relacionan con neuronas o sinapsis individuales, sino que representan una actividad eléctrica que de alguna manera está sincronizada en todo el cerebro, lo que sugiere que el aprendizaje se basaría en el establecimiento de patrones temporales de actividad conjunta. A la vista de este nuevo enfoque podríamos entender la actividad del cerebro en base a un proceso temporal en el que existe un tiempo de actividad neuronal y un tiempo de reposo, similar a lo que podemos entender por una partitura musical en la que son tan importantes las notas musicales como los silencios y tiempos entre las mismas. Aventurándonos más en esta hipótesis, probablemente sean estos tiempos de reposo neuronal los que determinan nuevos patrones de actividad cerebral. La MEG será en un futuro próximo una técnica que nos ayude a entender mucho mejor la participación específica y diferenciada de nuestro cerebro, tanto en los procesos cognitivos como en los trastornos mentales, bien sea desde un enfoque temporal de los mismos, bien desde un proceso distribuido de la actividad cerebral, tal y como propone la neurociencia actual, o bien en una conjunción de ambos procesos.

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Neuroimagen funcional mediante magnetoencefalografía

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¿Qué es la magnetoencefalografía?

1. Técnicas que determinan o valoran la estructura cerebral: la resonancia magnética (RM) proporciona información sobre la anatomía cerebral y tiene una gran resolución espacial, mientras que la información proporcionada por la MEG sobre los procesos funcionales de dichas estructuras tiene menor resolución espacial pero mayor resolución temporal. Dos avances importantes en la RM, que son la resonancia magnética funcional (RMf) y la espectroscopia por resonancia magnética (Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS), tra-

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La magnetoencefalografía es una técnica no invasiva de registro de la actividad funcional del cerebro mediante la captación de campos magnéticos que permite investigar las relaciones entre las estructuras cerebrales y sus funciones. La posibilidad de dichos registros viene determinada por la actividad postsináptica neuronal y por la activación sincrónica de millones de neuronas, lo que genera una actividad cerebral uniforme, diferenciada y localizada, que puede registrarse mediante campos magnéticos extracerebrales y analizarse mediante la MEG (fig. 8-1). La capacidad de la MEG, tanto en análisis como en organización de la información recibida, es tan grande que permite valorar en milisegundos la actiFigura 8-1 vidad cerebral y organizar mapas cereMagnetoencefalógrafo Magnes 2500WH brales funcionales con delimitación de de 148 sensores (Centro de Magnetoencefalograla estructura cerebral en un espacio de fía Universidad Complutense de Madrid). pocos centímetros e, incluso, milímetros cúbicos. Esto permite generar mapas funcionales de la actividad cerebral capaces de ser organizados y representados temporal y espacialmente. Evidentemente, existen otras técnicas que también permiten valorar la estructura o actividad cerebral tanto temporal como espacialmente. Sin embargo, existen diferencias importantes entre ellas que avalan la MEG como una de las más completas en el estudio y la investigación cerebral. Entre las diferentes técnicas de estudio de la actividad cerebral que podemos comparar con la MEG destacan las siguientes:

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Neuroimagen en psiquiatría

tan de acercarse al estudio neurofuncional en tiempo real con imágenes de gran resolución espacial de la actividad cerebral cada 2-3 s. Aunque los tiempos están lejos del tiempo real en que se mueve la MEG, estas técnicas están muy desarrolladas en la investigación cerebral. 2. Técnicas que determinan o estudian el metabolismo cerebral: la tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) proporcionan información sobre diferentes cambios vasculares y metabólicos subyacentes a la actividad neuronal y no directamente a la propia actividad neuronal. Aunque tienen una gran resolución espacial, la resolución temporal es muy limitada y está lejos del tiempo real de los procesos funcionales. 3. Técnicas que estudian o determinan procesos bioeléctricos, como el electroencefalograma (EEG), que tiene una resolución temporal parecida a la de la MEG, mientras que la resolución espacial es muy limitada. Metodológicamente resulta una muy buena técnica de investigación puesto que permite: 1. Una gran versatilidad en diferentes diseños metodológicos, ya que pueden reproducirse diferentes estudios en un mismo sujeto. 2. Estudiar grupos de sujetos y comparar resultados. 3. Estudiar variables dependientes complejas (pensamiento, atención, procesos emocionales, funciones cognitivas en general, etc.) con un gran rigor científico. 4. Permite una gran versatilidad en la capacidad de manejo e integración de los datos procedentes de la RM.

La magnetoencefalografía se basa en la activación neuronal, que genera campos magnéticos que resultan fundamentalmente de la sumación temporal y espacial de la actividad postsináptica generada sobre las dendritas apicales de las células piramidales (2) (fig. 8-2). Mientras las señales medidas por el EEG reflejan la actividad extracelular y están sujetas a una atenuación y distorsión considerables a medida que traspasan capas de tejido con distinta conductividad hasta alcanzar los puntos de registro en el cuero cabelludo, hecho que dificulta la localización del origen de las señales encefalográficas, las señales registradas por la MEG detectan campos magnéticos que surgen fundamentalmente de las corrientes intracelulares. Los tejidos del cuero cabelludo y el

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¿En qué se basa la magnetoencefalografía?

Neuroimagen funcional mediante magnetoencefalografía

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Dendritas

Axón Soma

Figura 8-2 Representación del campo magnético generado en una dendrita apical piramidal.

Sensor B

Origen de la corriente

I

Campo magnético

Corrientes de volumen

Figura 8-3

cráneo son esencialmente «transparentes» a estos campos magnéticos, lo que permite que esta técnica consiga una localización más precisa de los orígenes anatómicos de la actividad neuronal espontánea o inducida (3) (fig. 8-3). Los patrones de activación neuronal se distribuyen a lo largo de distintas áreas del cerebro de forma diferencial y en base a las distintas funciones que el cerebro rea-

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Representación del registro del campo magnético mediante el sensor magnético.

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Neuroimagen en psiquiatría

liza; la MEG es capaz de registrar e identificar los orígenes del proceso neurofuncional y extraer información sobre su funcionamiento y, ante todo, obtener una imagen precisa de su localización. Este proceso puede conseguirse cuando un conjunto de células que se activa al unísono crean una corriente que tiene una dirección particular, desde las dendritas a los terminales axónicos. Si las células de ese conjunto tienen una orientación aproximadamente paralela (como ocurre con las que forman las capas corticales), todo el conjunto se comporta como cualquier dipolo de corriente físico. Ésta es la razón fundamental por la que aparece la MEG, con la que podemos registrar la distribución en la superficie craneal del tipo de energía eletromagnética que surge de la activación cerebral (o corriente de origen), es decir, el flujo magnético o, lo que es igual, los campos magnéticos. En resumen, podríamos concluir que la MEG se basa en la actividad postsináptica generada por las dendritas apicales de las neuronas piramidales, cuya participación podemos encontrar, desde el punto de vista neurofisiológico, en los denominados ‘potenciales postsinápticos’, que son potenciales con una cinética lenta (duran entre 10 y más de 100 ms) que originan la actividad neuromagnética de baja frecuencia (entre 10 y 100 Hz), a pesar de tener una magnitud diez veces menor que los potenciales de acción.

Aplicaciones en psiquiatría

1. Los distintos tipos de epilepsia, en los que la MEG está demostrando su capacidad en la localización del complejo lesivo epileptógeno. Dentro del campo de la epilepsia pediátrica, los estudios que comparan la EEG con la MEG indican que este último realiza registros más precisos (8). 2. En patologías con deterioro cerebral, como la enfermedad de Alzheimer, y en aquéllas en las que dicho deterioro no es tan evidente en las pruebas de neuroimagen, como las demencias depresivas o las seudodemencias. En este tipo de patología se observa una actividad magnética anormal de baja frecuencia (Abnormal Low Frequency Magnetic Activity, ALFMA) en determinadas regiones cerebrales susceptibles de ser la base de determinadas funciones cognitivas (p. ej., áreas temporales mesiales, con mayor predominio en zonas izquierdas en la enfermedad de Alzheimer). La MEG también per-

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Aunque todavía no podemos contar con gran número de investigaciones clínicas que permitan valorar la eficacia de esta técnica en psiquiatría, cada vez existen más datos que confirman la eficacia de la misma, como técnica complementaria, en diagnósticos clínicos de la práctica médica (5-7) y en especial dentro del campo de la psiquiatría (4). Entre las distintas patologías psiquiátricas en las que la MEG puede tener una gran eficacia diagnóstica destacan:

Neuroimagen funcional mediante magnetoencefalografía

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mite observar un retraso importante en la M100 del potencial evocado auditivo de áreas temporales bilaterales, con una mayor afectación en el hemisferio izquierdo en pacientes con enfermedad de Alzheimer (9). 3. Los estudios con MEG en la esquizofrenia se han basado en el análisis de los campos evocados auditivos. En estos trabajos, donde se analizan las primeras fases del procesamiento auditivo de la información, se apreciaron alteraciones del componente P50m en pacientes esquizofrénicos, con diferencias interhemisféricas con latencias más cortas tras la estimulación del oído derecho que tras la estimulación del oído izquierdo (10). Otro componente de aparición precoz es la negatividad de atenuación (mismatch negativity). Los pacientes con esquizofrenia mostraron una alteración en la aparición de este componente respecto a los sujetos control, en consonancia con las teorías que sugieren una alteración del procesamiento auditivo de la primera información a nivel del córtex auditivo primario. Las alteraciones en la aparición de este componente representan probablemente la veloz desaparición de la memoria sensorial ecoica que distorsiona el procesamiento sensorial primario en pacientes masculinos con esquizofrenia (11). Respecto a la M100, se ha encontrado una simetría hemisférica en pacientes esquizofrénicos. Esta deficiencia en la asimetría de los pacientes esquizofrénicos ha sido constatada por varios autores (12), aunque se ha observado que la actividad sobre el hemisferio izquierdo en dichos pacientes se encontraba en regiones más anteriores del lóbulo temporal, en comparación con los controles (13). 4. Otras muchas patologías psiquiátricas, cuyos resultados se verán en los próximos años, están siendo actualmente estudiadas a través de la MEG. 5. Por último, los estudios relacionados con funciones cognitivas y alteraciones de las mismas, como dislexia, déficit de atención, lenguaje, percepción, memoria, que se encuentran en fase de investigación mediante MEG (5-7), serán de gran utilidad para el estudio diferencial con patologías psiquiátricas.

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CAPÍTULO 9

ASPECTOS METODOLÓGICOS Y ESTADÍSTICOS DE LA NEUROIMAGEN J. D. Gispert, M. Desco

Introducción La estadística es una herramienta de innegable utilidad para la medicina en general y la psiquiatría en particular. Sin embargo, es frecuente encontrar artículos científicos que mediante técnicas estadísticas llegan a conclusiones distintas, cuando no directamente opuestas. Este hecho puede crear perplejidad y generar desconfianza hacia los métodos estadísticos, ya que normalmente un problema matemático tiene una única solución correcta. En el caso particular de los análisis estadísticos con estudios de neuroimagen la situación es especialmente delicada, debido al gran número de variables con las que se trabaja habitualmente. En este capítulo se explican los principales puntos clave de los métodos estadísticos, sin que para su comprensión sea necesario poseer conocimientos matemáticos avanzados.

Los números sirven para representar las propiedades de todo aquello que estemos interesados en estudiar. Es posible asignar un número a una edad, al volumen del caudado, a la actividad metabólica del tálamo, etc. En estos casos, las medidas pueden ser tratadas directamente como números y calcular, por ejemplo, la edad media de un grupo de pacientes promediando las medidas. También es posible asignar números para etiquetar determinadas propiedades, como pueden ser la gravedad de los síntomas de una enfermedad o el resultado de un test psicométrico. En estos casos, si bien una puntuación mayor puede significar una mayor gravedad, no tiene 89

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Representación de la información

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Neuroimagen en psiquiatría

sentido decir que un paciente, cuya gravedad para un determinado síntoma es igual a seis, está el doble de grave que otro con tres, o que un enfermo oncológico en estadio I se encuentre cuatro veces mejor que otro en estadio IV. Cuando esto sucede se dice que no existe ‘linealidad de los efectos’, es decir, proporcionalidad con el valor de las variables. Muchos tests estadísticos suponen linealidad de los efectos y su no cumplimiento puede comprometer la fiabilidad del resultado. Así pues, los números sirven para representar cosas distintas, pero no existe ningún impedimento para aplicar todas las operaciones matemáticas imaginables a cualquier conjunto de números, sin importar lo que signifiquen, para obtener un determinado resultado numérico. El problema aparece cuando es necesario interpretar ese resultado numérico, es decir, cuando se debe volver a llenar de contenido un número para ser capaces de extraer conclusiones válidas acerca de nuestros datos. La obtención de resultados correctos depende tanto de la fiabilidad de los métodos de obtención de los datos como de su correcta manipulación estadística. A continuación se comentan los puntos clave de estos dos procedimientos.

Muy a menudo los datos que se manejan en estudios cerebrales cuantitativos provienen directamente de una segmentación previa de algunas estructuras o tejidos o bien se basan en dicha segmentación. Un artículo de neuroimagen debe mencionar la exactitud y precisión del método de segmentación empleado. Como se comenta de forma más extensa en el capítulo 7, las segmentaciones manuales son normalmente más fiables que las automáticas, pero menos reproducibles. Una medida de la similitud de los criterios de segmentación manual cuando ésta es efectuada por varios operadores es la correlación intraclase. Un valor de correlación intraclase cercano a 1 equivale a una segmentación reproducible por distintos operadores. Es imposible obtener este valor cuando un solo operador ha sido el encargado de segmentar las estructuras de interés, por lo que la segmentación está sujeta a posibles sesgos debidos a los criterios de segmentación de ese operador en particular. Si bien los diseños experimentales de comparación entre controles y pacientes pueden minimizar el efecto de este sesgo, siempre es conveniente validar las segmentaciones manuales determinando su reproducibilidad o repetibilidad. Para ello es necesario adquirir la imagen de un mismo sujeto un mínimo de dos veces, segmentar repetidamente las mismas estructuras y comprobar el grado de semejanza mediante algún parámetro estadístico, como el índice kappa o la correlación intraclase. En imágenes obtenidas mediante resonancia magnética (RM) es frecuente emplear una segmentación semi o completamente automática. Una segmentación

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Obtención de datos cuantitativos

Aspectos metodológicos y estadísticos de la neuroimagen

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automática fiable debe ser capaz de compensar los principales artefactos de las imágenes de RM, como el artefacto de iluminación o el efecto de volumen parcial. Cuando se emplea una segmentación automática es necesario hacer referencia a algún estudio del método de segmentación en el que se demuestre su exactitud y precisión. Hay que distinguir correctamente entre exactitud (accuracy), y precisión (precision): un método exacto es el que proporciona medidas próximas al valor real, mientras que un método preciso es el que proporciona medidas semejantes entre ellas. Por lo tanto, un buen método de segmentación debería ser tanto exacto como preciso. Existen algunos métodos para el análisis cuantitativo de imágenes como, por ejemplo, los mapas de paramétricos estadísticos (Statistical Parametric Mapping, SPM), que suelen presentarse como procedimientos estandarizados. En estos métodos, bajo una aparente sistematización en el análisis de imágenes, se esconden una infinidad de parámetros ajustables por el usuario (tamaño de filtrado, método de normalización en intensidad, número de funciones base de la normalización espacial, etc.) que pueden variar notablemente los resultados. Cuando se utilizan estos métodos es altamente recomendable detallar en el manuscrito todos los parámetros que el usuario ha establecido, en aras de la reproducibilidad de los estudios científicos y de poder establecer comparaciones con otros estudios similares.

Una vez que se han obtenido datos cuantitativos de las neuroimágenes, se está en disposición de someterlos a estudios estadísticos que permitan extraer conclusiones fiables. Para ello hay que saber cuál es el estudio estadístico adecuado a nuestros propósitos y, sobre todo, ser consciente de las indicaciones, limitaciones y prerrequisitos de cada uno de ellos y de la enorme variedad de tests estadísticos a nuestra disposición. Los tests estadísticos se clasifican en paramétricos y no paramétricos, dependiendo de si se aplica la presunción de que los datos se ajustan a una distribución conocida (habitualmente la normal o gaussiana) o no. Habitualmente se emplean tests paramétricos por su mayor potencia estadística, pero no siempre se comprueba que los datos sigan efectivamente la distribución esperada mediante el test estadístico apropiado. Otros requisitos habituales de los estudios mediante análisis de varianza (ANOVA) son los de igualdad de varianza entre grupos y linealidad de los efectos, explicada anteriormente. Aunque estos modelos suelen ser sólidos, con desviaciones pequeñas de su requisitos, siempre deberían conocerse cuáles son éstos y comprobar su cumplimiento en lo posible.

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Ajuste al modelo estadístico

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Neuroimagen en psiquiatría

Correlación no significa causalidad Aunque formalmente son muy parecidas, no hay que confundir la regresión y la correlación. La regresión es una técnica estadística, cuyo objetivo consiste en estimar la relación de una variable con otra, expresando una en función de la otra de una forma normalmente lineal. También se usa para predecir los valores de una variable en función de la otra. En la correlación, en cambio, se determina el grado de dependencia de una variable respecto a la correlación y cuándo la regresión la otra, es decir, hasta qué punto ambas varían conjuntamente. No es sencillo distinguir cuándo usar una o la otra. A modo de ayuda no rigurosa, puede decirse que cuando la variable independiente es una variable aleatoria debe usarse la correlación y cuando es una variable no aleatoria, la regresión. Una falsa creencia que puede llevar a conclusiones disparatadas es pensar que la correlación entre dos variables significa que una causa la otra. Un factor que se suele olvidar en este tipo de inferencias es que puede haber una tercera variable que cause efectivamente las dos anteriores que estamos correlacionando. Un ejemplo clásico es el de la correlación significativa entre el número de iglesias en una ciudad y el número de alcohólicos. La conclusión no es que la religión incite el consumo de alcohol, sino que existe un tercer factor, el tamaño de la ciudad, que afecta a los otros dos de forma simultánea.

Todos los tests estadísticos dan como resultado un valor de probabilidad (valor p). Este valor indica la probabilidad de que el test resulte falsamente positivo cuando, en realidad, debería haber sido negativo. El valor p representa, por lo tanto, la probabilidad de falsos positivos, o error de tipo I, y es importante no interpretar su significado como la probabilidad de que el test sea positivo a secas. Sin embargo, el valor p no ofrece ninguna información acerca del error contrario, es decir, los falsos negativos o error de tipo II, que se comete cuando el test resulta falsamente negativo, cuando debería haber resultado positivo. La tasa de falsos positivos aceptada habitualmente como umbral de significación es el omnipresente valor p = 0,05, es decir, un falso positivo por cada 20 tests. Aparte del hecho de que, según esta definición de significación, uno de cada 20 artículos de primera línea que utilicen este criterio sólo sería fruto del azar, aparece un problema evidente cuando en lugar de observar una única variable manejamos una gran cantidad de ellas. Esto se conoce como el problema de ‘comparaciones múltiples’: por ejemplo, si efectuamos 100 correlaciones entre variables independientes,

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Significado de significación

Aspectos metodológicos y estadísticos de la neuroimagen

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se espera que aproximadamente 5 de ellas se correlacionen significativamente con p < 0,05. Para ilustrar el riesgo que conlleva el estudio conjunto de múltiples variables supongamos que tenemos un grupo de pacientes con una enfermedad concreta de la cual desconocemos la causa. Realizamos un estudio estadístico y recogemos gran cantidad de datos completamente irrelevantes como el número del DNI, el de la seguridad social, el número del piso donde vive el paciente, etc. Pues bien, si recogemos 100 de estas variables irrelevantes ¡5 de ellas resultarán, de media, estadísticamente significativas con el umbral de significación habitual de p < 0,05! Así podríamos concluir, por ejemplo, que el hecho de que el número de DNI de un sujeto acabe en 7 le predispone a padecer esta enfermedad. Y aun en el caso de que una de las variables estuviese efectivamente implicada en la enfermedad, no la sabríamos distinguir de las que no. Una reacción instintiva ante este fenómeno es creer que pueden evitarse estos efectos adversos incrementando el número de sujetos de la muestra, pero no es así. Es irrelevante si el estudio se ha efectuado con 10 o 1.000 sujetos, el promedio de correlaciones falsamente positivas seguirá siendo el mismo para el mismo umbral de significación. El análisis cuantitativo de neuroimagen es una situación donde este problema ocurre a menudo como consecuencia del uso frecuente de estadística multivariable. Además de tener un gran número de variables para comparar, también se dispone de una notable flexibilidad a la hora de hacer grupos y subgrupos. De este modo, si bien es posible que nuestro test no sea significativo para todo el conjunto de pacientes, seguramente será posible encontrar a posteriori algún subgrupo en el que el valor p sea inferior a 0,05. Esta práctica es claramente incorrecta, ya que cae de nuevo en la problemática de las comparaciones múltiples. Para una correcta aplicación de la estadística, la selección de los grupos en el análisis debe ser previa a la realización del test, nunca debe realizarse la definición de grupos después de efectuar un análisis y comprobar que no resulta significativo.

Si el problema de las comparaciones múltiples atañe a los estudios excesivamente «atrevidos», también existe el peligro complementario de que sean excesivamente «tímidos». En este caso se trata de la falacia de que si un estudio estadístico no supera el umbral de significación, entonces no existe ningún efecto significativo, lo que conlleva un error de tipo II. En caso de que el resultado del test sea negativo, debe ser preceptivo efectuar lo que se conoce como cálculo de la potencia estadística del estudio, es decir, la probabilidad de encontrar algún efecto verdadero, dado el tamaño de nuestra muestra. Debemos ser conscientes de que el valor p es una función tanto del

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Potencia estadística

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Neuroimagen en psiquiatría

tamaño del efecto que se desea encontrar como del número de sujetos incluidos en el estudio. Puede ocurrir que un estudio estadístico no resulte significativo al buscar un efecto que verdaderamente existe, debido a que el número de casos incluidos en él es demasiado bajo. Alternativamente, con un número de casos muy elevado es posible encontrar como significativos efectos muy pequeños, con poca o ninguna plausibilidad biológica. Así pues, debemos ser conscientes de que la significación estadística depende tanto del número de sujetos incluidos en el estudio como del tamaño del efecto que buscamos. Por ello es importante saber distinguir entre significación estadística y significación clínica. Cierto tamaño de efecto siempre será significativo (estadísticamente) con un número suficientemente elevado de muestras. En cambio, si ese efecto es muy pequeño, es posible que sea clínicamente irrelevante, independientemente de si es estadísticamente significativo o no. Una solución parcial a este problema es el uso de intervalos de confianza. ¿Por qué plantearse la cuestión de la significación como una dicotomía cuando en realidad es un continuo? De este modo, no sólo se dan los resultados con la p, sino con el valor del efecto y un intervalo de confianza (p. ej., del 95 %). Un número creciente de revistas de primera línea comienzan a exigir la presentación de resultados de este modo. Existen varias aproximaciones para minimizar el impacto de las comparaciones múltiples. La más popular es seguramente la corrección de Bonferroni, que consiste en establecer un umbral de significación para el conjunto entero del estudio en vez de para cada variable individual. Así, si se estudian conjuntamente 20 variables, el umbral de significación global se establecería en p < 0,05/20 = 0,0025. Esta práctica, si bien protege adecuadamente contra los falsos positivos, reduce enormemente el nivel de potencia estadística del estudio cuando se trabaja con un gran número de variables y conduce a algunas paradojas, como el que una variable resulte o no significativa dependiendo de si también hemos medido otras que nada tienen que ver. La única solución fiable para el problema de las comparaciones múltiples es reproducir los resultados en estudios independientes. Evidentemente, los falsos positivos tan sólo aparecerán de forma espuria, mientras que los verdaderos positivos persistirán en los nuevos estudios.

Cuando se recogen datos para efectuar un estudio estadístico suele ser mucho más fácil incluir nuevas variables que conseguir más casos. Por ejemplo, si se pide a los pacientes que rellenen un formulario, es mucho más sencillo incluir preguntas nuevas para todos ellos que conseguir nuevos pacientes. Esta situación nos aboca al riesgo potencial de lo que se denomina ‘overfitting’.

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Estadística multivariable

Aspectos metodológicos y estadísticos de la neuroimagen

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En estas situaciones puede ocurrir fácilmente que el número de casos del estudio no sea suficientemente alto con respecto al número de variables (suele exigirse, aproximadamente, un número de casos entre cinco y diez veces mayor que el de variables). Este problema conduce a que los resultados del análisis estadístico sean inestables, lo que significa que pequeñas variaciones en nuestros datos (incluir un nuevo caso o cambiar ligeramente el valor de una variable) pueden alterar ostensiblemente los resultados. Esto aún ocurre cuando el número de casos del estudio parece alto, lo importante es la proporción variables/casos.

Conclusión

1. ¿Se muestran datos objetivos de la bondad de los métodos de segmentación utilizados? 2. ¿Se describen con detalle todos los parámetros escogidos cuando se usan métodos «estandarizados», como los SPM? 3. ¿Proceden los resultados de hipótesis a priori? 4. Al menos, ¿es la hipótesis anterior al análisis estadístico? 5. ¿Por qué se excluyen casos? ¿Se hace antes o después de analizar los datos? ¿Se explican los criterios de selección? 6. Además de informar sobre las variables significativas, ¿se dice cuántos tests se hicieron? 7. ¿Por qué se definen subgrupos, y, sobre todo, cuándo: antes o después de buscar significaciones?

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Este capítulo repasa algunos puntos clave que permiten entender por qué es tan frecuente encontrar resultados aparentemente contradictorios. De nada sirve dar el resultado con un valor p con 20 decimales si la precisión de nuestras medidas y el número de casos son bajos. El valor p no significa lo mismo que la magnitud del efecto. La estadística por sí misma no permite demostrar la presencia de un efecto o la causalidad entre fenómenos. Para establecer una teoría plausible, ésta no sólo debe estar respaldada estadísticamente, sino que debe contar con bibliografía previa que apunte en la misma dirección y sustentarse en unas sólidas bases biológicas. La mayor parte de los planteamientos experimentales y estadísticos de los estudios de neuroimagen son muy complejos; si no se cuenta con un apoyo técnico y estadístico notable, es fácil alcanzar conclusiones erróneas. Esto debe también tenerse en cuenta cuando se analiza la bibliografía, tantas veces contradictoria. Finalmente, proporcionamos al lector unas «recetas» para ayudar a la lectura crítica de artículos de neuroimagen:

Neuroimagen en psiquiatría

BIBLIOGRAFÍA La bibliografía de este capítulo es general y se recomienda para ampliar conocimientos sobre neuroimagen. 1. Cohen J. The earth is round (p < 0.05). American Psychologist 1994; 49(12): 997-1003. 2. Greenhalgh T. How to read a paper: getting your bearings (decide what a paper is about). British Medical Journal 1997; 315: 243-6. 3. Greenhalgh T. Statistics for the non-statistician. I: Different types of data need different tests. British Medical Journal 1997; 315: 364-6. 4. Greenhalgh T. Statistics for the non-statistician. II: Significant relations and their pitfalls. British Medical Journal 1997; 315: 442-25. 5. Helberg C. Pitfalls of data analysis (or how to avoid lies and dammed lies). Practical Assessment, Research & Evaluation 1996; 5(5). 6. Mills LM. Data torturing. The New England Journal of Medicine 1993; 329(16). 7. Mora i Ripoll R. Cómo mejorar la calidad estadística de los artículos presentados a revistas biomédicas: lista de comprobación para los autores. Medicina Clínica 1998; 113(4): 138-49.

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CAPÍTULO 10

METODOLOGÍA Y LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA (ASPECTOS NO TÉCNICOS) C. Arango, B. Crespo-Facorro, M. Bernardo

Introducción En el capítulo anterior se han enumerado las distintas limitaciones de las técnicas utilizadas en neuroimagen. Antes de presentar y discutir en la segunda parte de este libro los hallazgos que se están obteniendo con estas técnicas en los distintos trastornos mentales debemos señalar algunas limitaciones, no menos importantes que las previamente reseñadas, relacionadas con la población estudiada. La suma de las limitaciones impuestas tanto por las técnicas utilizadas como por la metodología de los estudios nos ayudará a hacer una interpretación más crítica y cautelosa de los resultados obtenidos. En este capítulo abordaremos en distintos apartados los principales aspectos a tener en cuenta en la lectura crítica de este tipo de literatura científica.

Algunos estudios han utilizado imágenes de sujetos que fueron catalogados como «normales» por el servicio de radiología. Esto puede introducir el sesgo de que aquellos sujetos normales que tuviesen hallazgos en el límite superior de la normalidad fueran excluidos de la comparación, favoreciendo la diferencia entre sujetos con trastornos mentales no seleccionados y sujetos controles que sí lo fueron (1). Por esta razón los sujetos control deberían ser escogidos prospectivamente y no utilizarse imágenes obtenidas previamente por otros motivos. 97

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Necesidad de un buen grupo control

Neuroimagen en psiquiatría

También es importante escoger un grupo control emparejado en todas aquellas variables que puedan influir en las variables que se quieran medir. Por ejemplo, factores como edad, género, educación, altura o nivel socioeconómico del progenitor han demostrado influir más en el volumen del cerebro que las diferencias que se pueden esperar entre casos y controles, por lo que es imprescindible que no existan diferencias entre los dos grupos en estas variables. Un ejemplo de la importancia en la selección del grupo control lo tenemos en los distintos hallazgos obtenidos por el grupo de Iowa en dos estudios consecutivos con pacientes con esquizofrenia. En el segundo estudio no se replicaron los hallazgos del primero (disminución del tamaño frontal, cerebral y craneal) al emparejar el grupo control al de pacientes con esquizofrenia en cuanto a la educación recibida (2). No sólo es importante que el grupo de pacientes con la enfermedad mental y el grupo control estén emparejados para variables como el género (recordemos, p. ej., que el cerebro de varones es aproximadamente un 15 % mayor que el de las mujeres). Estas variables pueden interaccionar con la fisiopatología de la enfermedad, con lo que hallazgos de neuroimagen en varones con una enfermedad mental como la esquizofrenia pueden no ser los mismos que en un grupo de mujeres con la misma enfermedad. Así pues, si se mezclan los dos géneros y sólo existen alteraciones en uno de ellos aumentamos la posibilidad de obtener un error estadístico tipo II. El problema de selección no se limita al grupo control, y la generalización de los resultados se hace difícil si los pacientes estudiados no representan a la mayoría de personas que padecen esa determinada enfermedad. La mayor parte de estudios publicados provienen de centros de investigación que tratan con pacientes crónicos, y estos pacientes pueden presentar mayores anomalías neurológicas que la media de pacientes con esa enfermedad (3). En estudios de neuroimagen funcional, muchas veces el propio paciente hace de grupo control, porque se trata de estudios intrasujeto. En estos estudios se buscan paradigmas que informen sobre la relación entre el funcionamiento de distintas áreas cerebrales y procesos cognitivos o síntomas. Por ejemplo, para evaluar el funcionamiento ante distintas tareas que producen una demanda cognitiva (p. ej., activación frontal con el test de clasificación de tarjetas de Wisconsin [Wisconsin Card Sorting Test, WCST]) comparamos a cada paciente consigo mismo cuando no está realizando el test. Pero la demanda producida por dicho test no es el único cambio en comparación con la situación de reposo, se precisa también un aumento de la atención, movimiento de los dedos para contestar a las preguntas, tener abiertos los ojos, etc. Por ello el paradigma ideal es aquel que es exactamente igual que el que queremos realizar a excepción de la tarea específica que evaluamos. En el ejemplo propuesto le pediríamos a la persona que mantenga los ojos abiertos mientras centra la atención en unas imágenes parecidas y que apriete los botones de manera aleatoria. Los hallazgos obtenidos al realizar el test WCST los compararíamos a los obtenidos cuando realiza la tarea control, exactamente igual en demandas a excepción de la tarea cognitiva propia del test.

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Metodología y lectura crítica de la literatura (aspectos no técnicos)

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En la investigación etiofisiopatológica de las distintas enfermedades mentales se buscan marcadores específicos que den validez a cada una de las enfermedades. De esa forma sabremos que los resultados obtenidos son propios de la enfermedad estudiada y que no se deben a procesos fisiopatológicos comunes a distintas enfermedades. Hallazgos como el aumento del tamaño ventricular, la disminución del córtex cerebral o la disminución del hipocampo no aparecen sólo en una enfermedad mental sino que son comunes a enfermedades como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión mayor, el alcoholismo o la demencia tipo Alzheimer (4) (fig. 10-1). La falta de lateralidad también se ha observado en enfermedades como la esquizofrenia, la dislexia o el autismo (5). Diversos estudios han comparado alteraciones estructurales en pacientes con distintas enfermedades mentales, en especial pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. Mientras que algunos de estos estudios encuentran hallazgos específicos para alguna de las dos enfermedades (6-9), otros demuestran la existencia de alteraciones comparables entre las distintas psicosis (10). Así pues, parece que, aunque muchos de los hallazgos son inespecíficos para cualquiera de los trastornos mentales, esto no sucede con todos ellos. Una posible explicación a esto podría radicar en que algunas de estas alteraciones morfológicas son secundarias a un tercer factor común a distintas enfermedades mentales y no forman parte del proceso etiofisiopatológico primario que causa la enfermedad. Por ejemplo, se ha comprobado que el estrés puede reducir el volumen del hipocampo, probablemente a través de neurotoxicidad provocada por un exceso de glucocorticoides (11) (fig. 10-2). Sin duda, las enfermedades mentales en general llevan asociadas un aumento del estrés, por lo que hallazgos como que el volumen hipocámpico se asocie con el tiempo de evolución en la depresión, la gravedad psicopatológica en la esquizofrenia o la duración de la exposición al combate en pacientes con estrés postraumático parece estar más relacionado con un epifenómeno, en este caso la neurotoxicidad del cortisol, que con la etiofisiopatología propia de cada enfermedad (12). Es importante, pues, realizar un mayor número de estudios comparativos entre distintas enfermedades para detectar las alteraciones morfológicas específicas de una determinada enfermedad y aquellas que se deben a variables comunes a las distintas enfermedades mentales. Otro enfoque, poco extendido hasta la actualidad pero con visos a ser más utilizado en el futuro, es el de no limitarse a entidades diagnósticas fijas y utilizar las técnicas de neuroimagen para evaluar procesos mentales comunes a distintas entidades. De esta forma, más que conocer la fisiopatología de la enfermedad conocemos la fisiopatología de un síntoma, independientemente de la enfermedad en la que aparece. Este enfoque ya ha demostrado ser efectivo en algún estudio. En un estudio con tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) en

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Inespecificidad de los hallazgos

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Figura 10-1

Figura 10-2 Método de medición por trazado manual. En este caso se marca el contorno de la estructura que queremos medir en todos los cortes en que ésta aparezca. En la foto aparecen dibujados los hipocampos en un corte coronal de una RM.

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Método de medición manual Cavalieri.En la fotografía se aprecia una representación tridimensional de los ventrículos laterales y el tercer ventrículo. El cursor amarillo marca el punto exacto donde nos encontramos. Los puntos amarillos están fuera del área de interés. Los puntos rojos están incluidos.

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pacientes con depresión y esquizofrenia (13) se descubrió que la hipoperfusión de la corteza dorsolateral prefrontal estaba relacionada con la alogia, independientemente del diagnóstico del paciente. Los estudios de neuroimagen funcional y alucinaciones demuestran activaciones en áreas sensitivas relacionadas, independientemente del diagnóstico de la persona que presenta el síntoma (14). Otro hecho destacable es la falta de sensibilidad y especificidad de las distintas alteraciones morfológicas cuando se compara un grupo de pacientes con una determinada enfermedad con un grupo control sano. Esto se debe a la gran varianza dentro del grupo de pacientes y, en menor medida, dentro del grupo control; por esta razón, se solapan resultados de ambos grupos, y aunque la media de un grupo sea significativamente distinta a la del otro, muchos de los pacientes estarán dentro del rango de los controles y viceversa. Estos resultados pueden ser debidos a la heterogeneidad clínica de las distintas enfermedades mentales. Así, por ejemplo, si la esquizofrenia se definiera a partir de personas cuyos síntomas necesarios para recibir dicho diagnóstico fueran producidos por fisiopatologías distintas, sería importante delimitar subgrupos homogéneos en los que pueda compararse la neuroanatomía frente a un grupo control sin el «ruido» estadístico introducido por pacientes que, a pesar de presentar sintomatología común, pueden tener fisiopatologías distintas (reducir la posibilidad de error tipo II). Otra explicación plausible a este hallazgo de solapamiento procede de los estudios con gemelos monocigotos. En este tipo de estudios realizados con pacientes con esquizofrenia, se ha comprobado que el gemelo afectado tiene mayores alteraciones morfológicas que el no afectado (15). Sin embargo, al comparar grupos de gemelos entre sí, se da el caso de que un gemelo afectado por la enfermedad puede tener menos alteraciones que otro gemelo (de distinto par) no afectado. Al comparar este último gemelo no afectado con su propio gemelo afectado, en cambio, se observarán menos alteraciones. Estos hallazgos nos vienen a decir que lo que detectamos puede ser la potencialidad de desarrollo del sistema nervioso central (SNC) (que aparece en el gemelo no afectado), la cual se ve alterada por la enfermedad, independientemente de que unas personas nazcan con un potencial u otro. Así, los que presentan la enfermedad siempre tendrán mayores alteraciones al compararlos con su mejor control, aunque estén en el rango de sujetos no enfermos.

Otro escollo principal en este tipo de estudios que tienen un gran coste en recursos económicos y tiempo es el bajo número de muestras disponible. Si algo ha quedado claro hasta el momento es que, aunque existan diferencias morfológicas en el cerebro de pacientes con distintas enfermedades mentales, éstas no son muy grandes (de ahí el carácter experimental y de investigación de algunas de estas técni-

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Potencia estadística

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Neuroimagen en psiquiatría

cas aún no introducidas en la clínica psiquiátrica). Resulta fácil que con muestras pequeñas se obtengan errores de tipo II (no se encuentran diferencias significativas cuando en realidad existen). Por ejemplo, para detectar una diferencia de un 5 % en el volumen del hipocampo con una potencia estadística del 93 %, basándonos en el volumen medio y las desviaciones estándar de esta estructura en la población normal, se necesita una muestra de 50 pacientes y 50 controles, números que rara vez vemos en los estudios publicados. Como hemos visto en el capítulo anterior, otros factores a tener en cuenta para explicar la falta de replicabilidad en los estudios son la variabilidad en los métodos utilizados para la adquisición, el procesamiento y las medidas de las imágenes, los distintos límites anatómicos utilizados, la heterogeneidad en las muestras, etc. Por estas razones es difícil saber realmente qué estudios no replican hallazgos previos y qué estudios no miden lo que ha sido previamente medido.

Sesgo en las publicaciones Por último, debemos decir que, al igual que el resto de investigaciones científicas, existe un sesgo de publicación; es decir, existen estudios con resultados negativos que no se publican. Sin embargo, dadas las características intrínsecas de este tipo de estudios, en los que se invierten importantes recursos económicos y tiempo, los estudios de neuroimagen parecen menos vulnerables al efecto de este tipo de sesgo. Es importante que se publiquen estudios con resultados negativos y que en aquellos estudios en los que se obtienen hallazgos significativos para alguna de las estructuras o funciones medidas se mencionen los resultados negativos obtenidos para el resto de evaluaciones.

La diferenciación entre marcador de rasgo y estado es capital para diseñar el tipo de estudio que se quiere realizar. Imaginemos por ejemplo que queremos estudiar los correlatos neuroanatómicos de las alucinaciones en la esquizofrenia. Si dividimos la muestra en pacientes que presentan alucinaciones y aquellos que no las presentan en el momento de tomar la imagen y realizamos una resonancia magnética (RM) para intentar ver diferencias entre ambos grupos, estaríamos intentando correlacionar un marcador de estado (alucinaciones) con un posible marcador de rasgo (características morfológicas cerebrales). Es posible que algunos de los pacientes incluidos en el grupo de los que no alucinan tengan alucinaciones en otros momentos de su enfer-

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Marcadores de rasgo y estado

Metodología y lectura crítica de la literatura (aspectos no técnicos)

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medad, por lo que su inclusión en un grupo o en otro dependerá del momento en que se haga el estudio. Si quiere investigarse una hipótesis basada en un marcador de estado, como la presencia de alucinaciones en un determinado momento, la neuroimagen funcional sería el método a utilizar, ya que nos proporcionaría información sobre la actividad cerebral en una determinada región en el momento de realizar la prueba. Ello no significa que, por ejemplo, no pueda utilizarse la neuroimagen estructural para estudiar la clínica de la esquizofrenia. Los hallazgos realizados con neuroimagen estructural son conceptualmente marcadores de rasgo, por lo que si se quieren relacionar con variables clínicas éstas deben ser marcadores de rasgo; por ejemplo, comparar pacientes que no han tenido nunca alucinaciones frente a los que sí las han tenido, independientemente de que las alucinaciones estén presentes en el momento del estudio. Lo que se mediría con estas variables de rasgo es la «potencialidad» del sujeto para presentar dicho síntoma. Así podríamos hipotetizar que los pacientes que han presentado en alguna ocasión alucinaciones auditivas y, por lo tanto, tienen la potencialidad para mostrar tal disfunción presentarán alteraciones en el lóbulo temporal frente a un grupo de pacientes que no ha presentado nunca alucinaciones (16). Por esta razón son tan importantes las evaluaciones longitudinales que permitan obtener información sobre la historia clínica del paciente y no las evaluaciones clínicas transversales (a excepción de los estudios de primeros episodios) en el momento de hacer el estudio de neuroimagen estructural, aunque dichas evaluaciones transversales sí pueden ser importantes para estudios de neuroimagen funcional.

Otro aspecto importante a valorar en los estudios de neuroimagen cerebral es la validez anatómica de los mismos. Es decir, ¿hasta qué punto las mediciones que realizamos o los volúmenes que obtenemos se corresponden con el volumen real de la estructura cerebral que pretendemos medir? La respuesta a esta pregunta es difícil. El avance en las técnicas de adquisición y análisis de imágenes permite en la actualidad aumentar la resolución espacial de dichas imágenes. De esta forma, la facilidad para identificar estructuras, circunvoluciones y surcos cerebrales que nos sirven como puntos de referencia internos para definir las distintas regiones cerebrales permite aumentar la validez de las mediciones que realizamos (17). La comparación de los resultados obtenidos con datos previos o con aquéllos procedentes de estudios post mórtem puede ser de utilidad para estimar la validez de los hallazgos. El desarrollo de métodos de parcelación cortical, basados en las imágenes de RM, permite el estudio de las características morfológicas corticales de determinadas regiones cerebrales, que a su vez están involucradas de una forma diferencial en funciones cognitivas y emocionales (18-21). Otro aspecto de interés es el concerniente a

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Validez anatómica y relevancia funcional

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la relevancia funcional de las alteraciones macroscópicas. La coincidencia espacial de regiones anatómicas macroscópicas y de áreas definidas microscópicamente es la asunción crítica de los estudios de neuroimagen sobre la relación entre estructura y función (22, 23). La importancia de la existencia de alteraciones macroscópicas es que éstas son el reflejo de alteraciones a nivel microscópico (p. ej., número de células, sinapsis, etc.) y, por lo tanto, estarían mostrando de una forma indirecta la capacidad funcional de una determinada región cerebral (24, 25). En resumen, la lectura crítica de un artículo científico obliga al escrutinio meticuloso del apartado de metodología de ese artículo, tanto más cuanto mayores sean las posibles fuentes de confusión en los resultados. Las múltiples variables intrínsecas a los estudios de neuroimagen deben hacer que antes de dejarnos obnubilar por los colores de las fotografías y conclusiones subsiguientes evaluemos críticamente la importancia real de los hallazgos.

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CAPÍTULO 11

MORFOLOGÍA CEREBRAL EN LA ESQUIZOFRENIA: ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL B. Crespo-Facorro, C. Arango, M. Bernardo, E. Parellada

Desde la segunda mitad del siglo XIX y hasta la Segunda Guerra Mundial, eminentes científicos europeos, tales como Meynert, Charcot, Janet, Freud, Kraepelin, Bonhoeffer y Alzheimer, que estudiaban las alteraciones mentales, eran considerados neuropsiquiatras interesados en psiquiatría y neurología. El cerebro era el órgano donde residían tanto las alteraciones neurológicas como los problemas mentales. La idea de que la esquizofrenia (o las esquizofrenias) es una enfermedad cerebral ha sido postulada y aceptada desde las primeras descripciones clínicas de la enfermedad. Sin embargo, y a pesar del gran esfuerzo investigador dedicado al estudio del cerebro de pacientes que sufren esquizofrenia, hoy en día el diagnóstico de la misma sigue dependiendo de los síntomas subjetivamente descritos por los pacientes y de las alteraciones conductuales observadas por el terapeuta. Esta falta de marcadores biológicos asociados a la enfermedad mental en general ha determinado el distanciamiento histórico de la psiquiatría de otras disciplinas médicas como la neurología o la neurofisiología. La disponibilidad de técnicas de neuroimagen, que permiten el estudio de las características macroscópicas del cerebro in vivo, ha dado lugar en las últimas décadas al desarrollo de nuevas líneas de investigación que intentan demostrar la existencia de alteraciones estructurales en el cerebro de los pacientes que padecen esquizofrenia. Los estudios de neuroimagen cerebral estructural mediante tomografía computarizada (TC) y, más recientemente, resonancia magnética (RM), han aportado una información relevante sobre las características morfológicas del cerebro. El aná107

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Introducción

Neuroimagen en psiquiatría

lisis e interpretación de los resultados de dichos estudios permiten plantear nuevas hipótesis sobre las áreas cerebrales y los mecanismos etiopatogénicos implicados en la aparición de la enfermedad. Una visión histórica de las técnicas de adquisición de imágenes utilizadas y de los objetivos planteados en los proyectos de investigación de neuroimagen estructural situará al lector en una posición más ventajosa para entender el pasado, presente y futuro de este campo de investigación. La tecnología en la adquisición y el análisis de las imágenes ha evolucionado considerablemente desde que se utilizó la TC por primera vez en el estudio de la esquizofrenia (1), siendo la posterior aparición de la RM un inestimable avance en el afán de explorar las características estructurales del cerebro in vivo. Las imágenes obtenidas mediante la RM proporcionan una mayor resolución espacial y, por lo tanto, permiten una mejor identificación de regiones cerebrales específicas, a la vez que aumenta la capacidad de distinguir claramente entre sustancia gris, sustancia blanca y líquido cefalorraquídeo (LCR). El primer trabajo en el que se utilizó la RM en esquizofrenia se realizó en 1984 (2) y desde entonces en la mayoría de estudios se ha utilizado esta técnica. Adicionalmente a los avances en la adquisición, el reciente desarrollo de métodos anatómicos de parcelación, manuales y automáticos, basados en las imágenes adquiridas con RM, ha permitido el estudio, de una forma válida y fiable, de estructuras subcorticales específicas (p. ej., núcleo caudado, etc.) y el establecimiento de mapas corticales que dividen el córtex cerebral en diversas subregiones (p. ej., corteza orbitofrontal, ínsula, etc.). Los métodos anatómicos persiguen el establecimiento de regiones cerebrales con características microscópicas (p. ej., tipo de receptores de neurotransmisión, número de capas de la corteza cerebral, conexiones con otras regiones cerebrales, etc.) y una especialización funcional. De este modo, la parcelación y el estudio de grandes zonas cerebrales en las cuales se engloban subregiones funcionalmente distintas y microscópicamente heterogéneas limita en la actualidad la interpretación de los resultados, a la vez que reduce la relevancia de las conclusiones obtenidas en dichos estudios. No debe olvidarse que, en definitiva, los estudios macroscópicos asumen que las posibles alteraciones estructurales serían el reflejo de anormalidades a nivel microscópico en dicha región cerebral. La falta de mapas corticales detallados, basados en las características microscópicas de las distintas regiones cerebrales, hace que los mapas macroscópicos que utilizan las imágenes de RM, basados en la identificación de estructuras anatómicas cerebrales (p. ej., circunvoluciones y surcos cerebrales), constituyan un método válido para el estudio de las características anatómicas de dichas regiones cerebrales in vivo (3, 4). Los estudios de neuroimagen estructural pueden evaluar alteraciones cuantitativas (p. ej., cambios en la cantidad de tejido nervioso) y cualitativas (p. ej., presencia de anormalidades en el tejido nervioso). Aunque la mayoría de las investigaciones con RM realizan mediciones cuantitativas (mediciones del área o volumen de determinadas estructuras de interés), también existen estudios cualitativos en los que se evalúan

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Morfología cerebral en la esquizofrenia: estudios de neuroimagen estructural

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la presencia o ausencia de alteraciones visibles en la inspección de la imagen, por ejemplo la presencia o ausencia de atrofia cortical, señales de alta intensidad, etc. (5). En la actualidad, las innovaciones en los programas que analizan imágenes hacen posible la obtención de mediciones con gran validez y fiabilidad, a la vez que permiten evaluar independientemente el volumen de sustancia gris y blanca y el LCR. Aunque la mayoría de estos estudios se realizan manualmente, delimitando la estructura cerebral de interés, existe en la actualidad un creciente interés en el desarrollo de métodos automáticos o semiautomáticos que permitan definir y medir estructuras cerebrales de una manera rápida, válida y reproducible (p. ej., núcleo caudado, hipocampo, sistema ventricular lateral) (6, 7). Los métodos automáticos resultan especialmente válidos para identificar estructuras cerebrales que, por su localización, difieren bastante en la intensidad de señal respecto al tejido o estructuras circundantes. Sin embargo, en estructuras corticales y algunas subcorticales en las que no existen límites bien definidos en la imagen, por ser la intensidad en la señal similar a la de estructuras adyacentes, la definición y trazado de la estructura debe realizarse de manera manual. Esto requiere no sólo una gran cantidad de tiempo sino también amplios conocimientos neuroanatómicos por parte de la persona que realiza las mediciones (v. cap. 7). En una lectura global de los resultados de los estudios de neuroimagen estructural, éstos indican qué anormalidades cerebrales desempeñan un importante papel en la patología de la esquizofrenia. Alteraciones en el volumen de estructuras del sistema límbico/paralímbico (p. ej., amígdala, hipocampo) y de los ventrículos laterales y el tercer ventrículo han sido replicadas en un número considerable de estudios (10). En este capítulo se recogen los estudios más relevantes publicados hasta la fecha, sin intentar revisar todos los trabajos aparecidos en la literatura. Los trabajos citados han sido clasificados en distintos apartados atendiendo a la estructura o región anatómica cerebral estudiada, con la finalidad de hacer más fácil la lectura del mismo. En determinados casos alguno de los estudios podría, debido a las características de las regiones estudiadas, ser encuadrado en más de un apartado (p. ej., hipocampo y sistema límbico).

El aumento del tamaño los ventrículos laterales y del tercer ventrículo es el hallazgo morfológico más replicado en pacientes con esquizofrenia (8-10). Ya en los primeros estudios pneumoencefalográficos se describió la existencia de variaciones en el cerebro de pacientes con esquizofrenia, como aumento ventricular (aumento del cociente ventrículos/cerebro), tanto cuando eran comparados con un grupo control de individuos sin patología psiquiátrica como con pacientes con otras enfermedades psiquiátricas (11). La mayor facilidad para medir los ventrículos cerebrales puede justificar la mayor replicabilidad de este hallazgo, aunque evidentemente sólo se encuen-

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Sistema ventricular cerebral

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tran alteraciones en aquellas estructuras cerebrales que se estudian. El aumento ventricular ha sido utilizado para dividir la esquizofrenia en distintos subtipos: un tipo I, que presentaría una sintomatología positiva, un tamaño ventricular normal y un mejor pronóstico, y un tipo II, con un predominio de síntomas negativos, ensanchamiento ventricular y un peor pronóstico (12). Estudios posteriores demostraron que no existe una distribución bimodal del tamaño ventricular y que los pacientes con esquizofrenia tienen una distribución similar a los sujetos normales, a pesar del evidente aumento en la media de dicho volumen (13, 14). En un estudio de metaanálisis, Figura 11-1 Lawrie y Abukmeil (15) confirmaron la Dilatación de los ventrículos laterales existencia, como hallazgo estructural más de un paciente con esquizofrenia en un corte conocido y corroborado, de la dilatación axial de una RM. de los ventrículos laterales en la esquizofrenia, especialmente de las astas frontales y temporales, que estaría motivada por una reducción del volumen de la sustancia gris con relación a la sustancia blanca (fig. 11-1). Es interesante destacar que algunos de los estudios de metaanálisis publicados hasta el momento demuestran como, a pesar de que existe una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, esta diferencia se ha reducido en los estudios más recientes (13, 16). Esto puede ser debido a una selección más rigurosa del grupo control, que cada vez está mejor emparejado con el grupo de pacientes en variables que pudieran influir en el volumen ventricular. También se ha demostrado que el aumento de tamaño de los ventrículos se da desde las primeras etapas de la enfermedad, por lo que no puede atribuirse exclusivamente al efecto de la medicación o a la evolución de la propia enfermedad (17-19). Además, el volumen ventricular en pacientes adultos parece predecir el ajuste premórbido durante la infancia, lo que sugiere que la patología responsable del ensanchamiento ventricular ya estaba presente durante la infancia. En estudios con gemelos monocigotos, discordantes para la esquizofrenia, se ha demostrado que el gemelo afectado presentaba un tamaño ventricular significativamente mayor (20, 21). Esto parece indicar que este aumento de tamaño no está exclusivamente mediado por la influencia genética. Por otro lado, también se ha demostrado que tanto los pacientes como sus hermanos que no sufren la enfermedad presentan un aumento del tercer ventrículo al compararlos con sujetos sanos (22). Sin embargo,

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solamente los pacientes con esquizofrenia presentaban un agrandamiento de los ventrículos laterales (22). Puede decirse que el aumento de volumen del tercer ventrículo puede estar relacionado con alteraciones genéticas que predisponen a padecer esquizofrenia. Es interesante el estudio longitudinal de Garver et al. (23), que demuestra que el cociente entre el volumen cerebral y el de los ventrículos varía durante las exacerbaciones clínicas de la enfermedad (aumento del volumen cerebral y reducción del tamaño de los ventrículos) y durante los períodos de remisión de los síntomas (expansión de los ventrículos y retracción del cerebro). Otra de las cuestiones clave en el estudio del sistema ventricular es la existencia o no de un progresivo aumento en el volumen de estas estructuras como signo de una progresiva neurodegeneración en la esquizofrenia. Estudios recientes de varios años de seguimiento parecen indicar que los pacientes muestran un aumento significativo del volumen de los ventrículos laterales con el paso de los años (24, 25), apoyándose estos hallazgos en la idea de la existencia de una reducción cerebral progresiva, según la teoría neurodegenerativa (26-28), durante el curso evolutivo de la enfermedad. La relación entre el aumento progresivo del volumen ventricular y una mala evolución clínica de la enfermedad (28) no ha sido observada en todos los estudios (29-31). Es importante recordar que la existencia de un aumento del volumen de los ventrículos laterales es un hallazgo bastante inespecífico, ya que es el reflejo de un volumen cerebral reducido que a su vez puede ser causado por alteraciones en cualquier área del cerebro y por distintos mecanismos fisiopatogénicos (p. ej., desmielinización de áreas periventriculares, atrofia cortical, etc.).

Los resultados de los primeros estudios de neuroimagen habían demostrado la existencia de una disminución en el volumen cerebral, con ensanchamiento de los surcos corticales y con un aumento del LCR periférico en la esquizofrenia (32). Estudios de metaanálisis en los que se recogen la mayoría de estudios publicados hasta la fecha parecen indicar la existencia de una reducción pequeña, aunque significativa, en el volumen cerebral y craneal en pacientes con esquizofrenia (33, 34), y que dicha reducción en el volumen cerebral global sería más acentuada en el lóbulo temporal (35). Por el contrario, McCarley et al. (36) describen, tras revisar más de un centenar de estudios estructurales, que la mayoría de estos trabajos (81 %) no encuentra anomalías en el volumen cerebral global. Los estudios sobre el volumen de sustancia gris demuestran la existencia de una discreta reducción (5 % aproximadamente) cortical generalizada (32, 37, 38). Esta disminución es más acentuada en determinados lóbulos cerebrales (p. ej., frontal, temporal y parietal) (39).

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Volumen cerebral y sustancia gris total

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Lóbulo frontal La existencia de alteraciones en el lóbulo frontal en la esquizofrenia ha sido puesta de manifiesto, con cierta evidencia, mediante estudios funcionales cerebrales (40-42) (v. cap. 12). Sin embargo, los estudios estructurales no han demostrado claramente la existencia de anormalidades en el volumen del lóbulo frontal, al considerar el volumen frontal en su globalidad (36). Se han publicado estudios en los que se observa disminución volumétrica en la sustancia gris, tanto en pacientes crónicos como en su primer episodio (43-45), en la sustancia blanca (46) y en el volumen total (47, 48) del lóbulo frontal. Por lo general, las reducciones de este lóbulo no son mayores que las obtenidas para el volumen cerebral (15), o no aparecen diferencias con el grupo control cuando se mide el lóbulo frontal de manera global (19, 49, 50). Estos resultados inciertos, y el conocimiento de la heterogeneidad funcional de las distintas subregiones frontales, ha dado lugar a estudios estructurales de algunas de estas subregiones. De este modo, se han descrito reducciones significativas en la circunvolución frontal inferior (51) o el córtex dorsolateral prefrontal (52, 53). Más recientemente, Crespo-Facorro et al. (54), aplicando un nuevo método de parcelación del lóbulo frontal basado en

Vista lateral de una reconstrucción tridimensional cerebral a partir de las imágenes de RM. El lóbulo frontal ha sido segmentado en distintas subregiones (destacadas en distintos colores) mediante el método de parcelación cortical descrito por Crespo-Facorro et al. (55). (Con agradecimiento a la Dra. N.C. Andreasen y al laboratorio de imágenes del MHCRC. Universidad de Iowa.)

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Figura 11-2

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las imágenes de RM (54), evidenciaron alteraciones estructurales en el área frontal ventral, corteza orbitofrontal y circunvolución recta en pacientes que sufrían el primer episodio de la enfermedad (55) (fig. 11-2). Estas anomalías en las regiones ventrales del lóbulo frontal también se han observado en muestras de pacientes con una larga evolución de la enfermedad (56, 57). Destaca un estudio reciente en el que se demuestra la reducción del volumen del bulbo olfatorio en pacientes con esquizofrenia (58). Los estudios longitudinales han mostrado resultados contradictorios. Se ha descrito, por ejemplo, una reducción en el lóbulo frontal en el grupo de pacientes con primer episodio de la enfermedad que no apareció en pacientes crónicos ni en el grupo control (36), y también se demostró la existencia de una progresiva atrofia cortical tras 5 años de evolución de la enfermedad (59).

Diversos estudios han encontrado una reducción volumétrica del lóbulo temporal en la esquizofrenia. Dicha reducción global parece estar en relación con una disminución en el tamaño de estructuras específicas del lóbulo temporal medio (amígdala, hipocampo y parahipocampo) (60-62). También se ha revelado la existencia de cambios en la corteza y en el volumen de sustancia blanca de este lóbulo (62, 63). En un estudio morfológico de las distintas subregiones del córtex temporal (16 subregiones temporales utilizando un nuevo método de parcelación [64]) en una muestra de primeros episodios de esquizofrenia se demostró la existencia de una reducción del volumen de sustancia gris de la circunvolución de Heschl del hemisferio derecho y de la parte posterior de la circunvolución temporal superior izquierda (65). Menores volúmenes en la parte anterior de la circunvolución temporal superior izquierda se relacionan con la gravedad de las alucinaciones auditivas (66), mientras que la gravedad en los trastornos del pensamiento se relacionan con menores volúmenes en la parte posterior de esta misma estructura (67). Por otro lado, se ha descrito que la disminución volumétrica es mayor en el lóbulo temporal de pacientes con evolución crónica al compararlos con los cambios presentes en pacientes con primer episodio y con un grupo control (68). Las investigaciones de la región del plano supratemporal, que incluye el plano temporal, la circunvolución de Heschl (córtex auditivo primario) y el plano polar, se han centrado principalmente en el estudio de las subregiones implicadas en funciones auditivas. Tradicionalmente se han descrito alteraciones auditivas y del lenguaje en la esquizofrenia, y éstas han propiciado, por lo tanto, el interés por el estudio de la morfometría de estas estructuras especializadas en funciones del lenguaje. La investigación ha centrado su atención en el plano temporal (69, 70), mientras que un menor número de investigaciones han explorado las otras estructuras del plano supratemporal. Los resultados obtenidos son contradictorios, con algunos trabajos que muestran

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Lóbulos temporal y parietal

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alteraciones en el plano temporal (71-76), aunque estos resultados no han sido replicados en todas las investigaciones (77-80). En varones esquizofrénicos (75, 81, 82) se ha demostrado una reducción del volumen de la circunvolución de Heschl, aunque no todos los estudios encontraron dichas diferencias (72-74, 80). Los estudios de la longitud de la cisura de Silvio, de extrema importancia para definir los límites anatómicos del plano temporal, no han mostrado diferencias entre pacientes y sujetos sanos (82, 83). Aunque en un número drásticamente menor de estudios, también se ha descrito la existencia de una disminución del volumen en el lóbulo parietal inferior (corteza de asociación heteromodal), incluidas las circunvoluciones angular y supramarginal, en pacientes con esquizofrenia (84, 85). Estas alteraciones pueden ser específicas de los varones (85).

Clásicamente se ha descrito la implicación de alteraciones a nivel del sistema límbico en los mecanismos neurobiológicos de la esquizofrenia. En la esquizofrenia, los estudios de neuroimagen estructural se han centrado en la evaluación de alteraciones a nivel del complejo amígdala-hipocampo (86-88) y de la circunvolución parahipocampal (60, 64, 89), incluida la corteza entorrinal (una de las principales áreas corticales asociativas). Cabe destacar que la inclusión de la amígdala, además del hipocampo, en el área de interés a estudio aumenta las diferencias entre los pacientes y los controles (58). En pacientes con un primer episodio se ha demostrado una reducción en el hipocampo, mayor aún en pacientes varones (90, 91). En un estudio con gemelos discordantes para la esquizofrenia, los gemelos afectados presentaron una reducción volumétrica, hipocámpica bilateral, significativa. En 14 de las 15 parejas estudiadas, el hipocampo izquierdo fue menor en el gemelo afectado y en 13 de las parejas sucedió lo mismo con el hipocampo derecho (20). Otros estudios revelaron una disminución en las circunvoluciones parahipocampal bilateral (48, 58, 89) y unilateral izquierda (92). A pesar de ello, la disminución volumétrica del hipocampo en la esquizofrenia no se ha replicado en todos los estudios realizados hasta el momento (49, 93, 94). Un apoyo indirecto de la reducción del complejo amígdala-hipocampo y la corteza parahipocámpica procede del hecho de que los estudios que miden sólo la parte anterior del lóbulo temporal, donde están incluidas estas estructuras, obtienen mayores diferencias que los estudios en los que se mide todo el lóbulo temporal (58). Otra estructura límbica de especial interés por sus extensas conexiones con el resto de estructuras del sistema límbico y por su función como área cerebral sensorial integradora de los estímulos externos y de las respuestas emocionales a éstos es la ínsula (95). Los pacientes que sufrían el primer episodio de la enfermedad y que nunca

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Estructuras cerebrales del sistema límbico

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habían recibido medicación neuroléptica presentaban una disminución del volumen de sustancia gris y del tamaño cortical de la ínsula izquierda (96). Es interesante destacar que en dicho estudio el volumen insular se relacionaba negativamente con la gravedad de los síntomas psicóticos.

Ganglios basales Las alteraciones en los ganglios basales, núcleo caudado, núcleo accumbens, putamen y globo pálido pueden influir en la aparición de movimientos extrapiramidales, sintomatología afectiva y alteraciones cognitivas presentes en la esquizofrenia. Se han publicado diversos estudios sobre ganglios basales (caudado, putamen y globo pálido) con resultados contradictorios. La gran dificultad para delimitar los bordes anatómicos del núcleo accumbens en las imágenes de RM ha motivado la escasez de estudios morfométricos de este relevante núcleo en la esquizofrenia. Los primeros estudios realizados con pacientes crónicos revelaron un aumento del tamaño de estructuras como el núcleo caudado (46, 97); sin embargo, los estudios concernientes a primeros episodios muestran que el volumen del caudado es igual (98) o menor (99) al del grupo control. Los estudios del efecto de la medicación neuroléptica sobre el volumen del núcleo caudado, estructura con una gran densidad de receptores dopaminérgicos 2 (D2), parecen indicar que el aumento en el caudado es secundario al efecto de los fármacos neurolépticos típicos (100-102). Este aumento del volumen sería reversible al sustituir los neurolépticos típicos por atípicos (p. ej., risperidona) (103). En un estudio volumétrico del núcleo caudado, el putamen y el pálido, Lang et al. (104) compararon tres grupos: pacientes crónicos, primeros episodios y un grupo control; demostraron el aumento del volumen del caudado en los pacientes crónicos al compararlos con cualquiera de los otros dos grupos, que no diferían entre ellos en ninguna de las tres estructuras. En ese mismo estudio se pone de manifiesto que el tratamiento con risperidona en pacientes con un primer episodio parece no producir cambios en el volumen del caudado tras 1 año de tratamiento. Otros estudios también han demostrado que el volumen del núcleo caudado disminuye con el tratamiento con clozapina y que, además, esta reducción está relacionada con la mejoría específica de los síntomas positivos (105).

Se ha postulado que las anomalías en estructuras de la línea media cerebral (p. ej., tálamo, cuerpo calloso, septo pelúcido) podrían provocar alteraciones de la atención y del procesamiento de la información en la esquizofrenia, lo cual daría lugar a la aparición de los síntomas esquizofrénicos (106). Dentro de estas estructuras de la

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Estructuras cerebrales de la línea media

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línea media, y debido a la importancia de sus conexiones con estructuras límbicas y con la corteza frontal, los estudios que más interés han suscitado son los del tálamo. Sin embargo, dichos estudios no han deparado resultados concluyentes. Mientras que las primeras investigaciones ponían de manifiesto la existencia de una disminución del volumen talámico en la esquizofrenia (107), no todos los trabajos posteriores han replicado dichas anomalías (108, 109). Resultados recientes demuestran la existencia de una disminución del volumen talámico ya en las primeras etapas de la enfermedad (110, 111). El hecho de que también se haya demostrado la reducción del volumen talámico en hermanos no afectados de pacientes esquizofrénicos (112, 113) parece indicar la existencia de una vulnerabilidad familiar determinada presumiblemente por factores genéticos. En un estudio de metaanálisis, en el cual se evaluaron datos de 15 estudios publicados, se demostró la existencia de una reducción moderada del volumen talámico en pacientes con esquizofrenia (114). Los nuevos métodos en la adquisición y análisis de imágenes ofrecen la posibilidad de estudiar las características anatómicas de los subnúcleos talámicos (115, 116). Estos estudios han demostrado la existencia de alteraciones específicas en el núcleo mediodorsal, que está conectado de una forma específica con la corteza prefrontal dorsolateral (117). Se ha estudiado la presencia o ausencia de la adhesión intertalámica (estructura que aparece simultáneamente al desarrollo del sistema ventricular cerebral en las últimas etapas del desarrollo embrionario) como posible marcador de alteraciones tempranas del neurodesarrollo, y se ha descrito en los pacientes esquizofrénicos, en especial las mujeres, una mayor ausencia de la adhesión intertalámica (118, 119). Dicha ausencia se ha relacionado positivamente con la gravedad de los síntomas negativos (120). A pesar del gran interés del estudio morfométrico del cuerpo calloso, la mayor vía de comunicación de información entre hemisferios cerebrales, los resultados de dichos estudios no han sido concluyentes a la hora de demostrar la existencia de anormalidades en el tamaño y forma del cuerpo calloso en la esquizofrenia (121-126). Se han postulado factores como el género y la dominancia hemisférica de los pacientes, así como la evolución de la propia enfermedad, como factores influyentes en la morfología del cuerpo calloso. Por otro lado, también se ha demostrado la existencia de un aumento del tamaño de la cavidad del septo pelúcido en la esquizofrenia (127-130). Este aumento también ha sido demostrado en pacientes con trastorno esquizotípico de personalidad y pacientes con psicosis afectiva (130). Quizá resulten de especial interés los estudios sobre la morfología del cerebelo en la esquizofrenia. El cerebelo ha sido tradicionalmente entendido como la región cortical encargada de la coordinación motora. Sin embargo, la descripción de las características filogenéticas y del patrón de conectividad del cerebelo con otras regiones del cerebro ha motivado la aparición de nuevas hipótesis que implican directamente al cerebelo en la realización de funciones cognitivas y la existencia de alteraciones cerebelosas en la esquizofrenia. En este sentido, estudios morfológicos del cerebelo en la

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esquizofrenia han demostrado una disminución específica del lóbulo anterior del vermis cerebeloso (131-133). Estudios recientes en los cuales se han estudiado la morfología de los diferentes lóbulos cerebelosos han revelado la existencia de una reducción de volumen específica del lóbulo inferior del vermis (134). Wassink et al. describen la existencia de una correlación negativa entre el volumen del cerebelo y la gravedad de la sintomatología negativa (135). Contrariamente, Levitt et al. demuestran la existencia de un aumento del volumen del vermis y la existencia de una correlación positiva entre el volumen de sustancia blanca del vermis y la gravedad de los síntomas positivos y las alteraciones del pensamiento (136).

El cerebro humano presenta una asimetría normal en alguna de sus estructuras, siendo mayor su volumen o superficie cortical en uno de los dos hemisferios. Un número considerable de estudios han demostrado la ausencia o la reversibilidad de dichas asimetrías en la esquizofrenia (137). La presencia de estas anormalidades en la lateralización normal del cerebro puede considerarse como un reflejo de alteraciones que se producen en las primeras etapas del desarrollo cerebral en la esquizofrenia (138, 139). Ya en los primeros estudios con TC se observó una falta de lateralización normal (hemisferio izquierdo mayor que el derecho) en pacientes que padecían esquizofrenia, en especial de los lóbulos frontal y occipital (140). La idea clásica de la existencia de una lateralidad funcional en relación al lenguaje, con un predominio del hemisferio izquierdo (regiones perisilvianas posteriores, como el plano temporal, que se han relacionado con la comprensión del lenguaje [área de Wernicke]), se ha relacionado con la existencia de una asimetría estructural en estas regiones cerebrales en individuos sanos (141). El grado de esta asimetría es modulado por el género y la dominancia hemisférica (142, 143). Tradicionalmente, se ha descrito la falta de asimetría normal (izquierdo > derecho) del plano temporal en la esquizofrenia (71, 72, 76, 144), aunque estos hallazgos no han sido universalmente replicados (65, 77, 79, 82). Es decir, estos pacientes no mostrarían un volumen mayor en el hemisferio izquierdo del plano temporal, que es el patrón normal de lateralización que aparece en sujetos normales. Sin embargo, no se han encontrado diferencias en el coeficiente de asimetría en otras estructuras supratemporales, como la circunvolución de Heschl, entre pacientes y sujetos sanos (65, 72, 76, 82). Otro fenómeno que, a pesar de haber sido descrito en los primeros trabajos con TC, no ha sido ampliamente estudiado es el de falta de «torsión» (torque) cerebral en pacientes con esquizofrenia. La «torsión» cerebral consiste en un mayor volumen de lóbulos frontales derechos frente a los izquierdos y, por el contrario, lóbulos occipitales

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Evaluación de la pérdida de la asimetría hemisférica

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mayores en la izquierda que en la derecha. En sujetos normales el lóbulo derecho parece estar ligeramente «avanzado» con respecto al izquierdo, asimetría que no ha aparecido en la esquizofrenia (145, 146), aunque los resultados son inconsistentes (147).

Estudios mediante la técnica del averaging El averaging o «promediado» es una técnica habitual en las investigaciones de neuroimagen funcional, y ha sido utilizada en alguna ocasión en el estudio de la esquizofrenia mediante neuroimagen estructural (148, 149). En esta técnica se promedian las intensidades de las señales para cada píxel de distintas RM, con lo que se obtiene una imagen promedio derivada de las distintas imágenes utilizadas. Si se obtiene una imagen promediada para cada uno de los grupos que se quiere estudiar, por ejemplo esquizofrénicos y controles, puede sustraerse la señal de una imagen promediada respecto de la otra. De esta manera se obtienen las estructuras o áreas cerebrales que más difieren entre ambos grupos. De los dos estudios que se han realizado en la esquizofrenia, el primero demostró reducciones en la intensidad de la señal (por lo tanto reducciones en el volumen) en el tálamo, las áreas peritalámicas y la sustancia blanca frontal en el grupo de pacientes con esquizofrenia (148). El otro estudio reveló diferencias difusas entre el grupo control y el experimental, tanto en áreas corticales como periventriculares, compatibles con ensanchamiento ventricular y atrofia cortical (149).

En general, las correlaciones entre alteraciones estructurales cerebrales y variables clínicas y pronósticas son poco consistentes y raramente han sido reproducidas. Una posible excepción es la correlación entre el aumento de volúmenes ventriculares y un peor funcionamiento psicosocial (150, 151). El desempleo y el pobre ajuste premórbido se han asociado a disminución del volumen cerebral (43). Recientemente también se ha demostrado la asociación entre un bajo funcionamiento social y la reducción en el volumen de la corteza orbitofrontal en pacientes con una larga evolución de la enfermedad (157). Mayor sintomatología negativa se ha relacionado con mayores alteraciones del lóbulo temporal izquierdo (134), la sustancia gris frontal (135) y la sustancia blanca frontal (50), y con mayores volúmenes en los ventrículos laterales (152) y el asta temporal de los ventrículos laterales (153). Gur et al. (154) estudiaron medidas globales como volúmenes craneales y cerebrales en tres grupos de pacientes con esquizofrenia: con síntomatología negativa, «schneideriana» y paranoide, frente a

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Asociación entre variables clínicas y cognitivas y medidas morfológicas

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un grupo control. Cada uno de los subgrupos con esquizofrenia mostró diferencias estructurales específicas frente al grupo control. La circunvolución temporal superior se ha relacionado también con la gravedad de las alucinaciones auditivas (66, 155, 156), de los trastornos del pensamiento (64, 157) y de los trastornos de la memoria y la atención (158). Por otra parte, la disminución volumétrica del complejo amígdala-hipocampo y del temporal se han relacionado con una mayor sintomatología positiva (159). La reducción del volumen del cíngulo anterior en la esquizofrenia se ha relacionado con un peor funcionamiento en tareas cognitivas que evalúan la función ejecutiva (160). Una mayor disminución volumétrica en los lóbulos frontal y temporal tras el primer episodio psicótico se ha asociado a una menor mejoría de la sintomatología negativa (47). En el mismo estudio, la disminución en el volumen tanto del lóbulo frontal como del lóbulo temporal se asoció con un empeoramiento en el funcionamiento neuropsicológico en los tres grupos estudiados: primer episodio, crónicos y normales. Distintos estudios también han relacionado el volumen cerebral de diversas estructuras con la respuesta al tratamiento; un mayor tamaño de los ventrículos laterales y un menor volumen de la corteza frontal se han relacionado con una peor respuesta a los neurolépticos (161).

Después de haber repasado las principales líneas de investigación en neuroimagen estructural y los hallazgos que de ellas se han obtenido, quizá lo más difícil es poder obtener un esquema y un significado claros de las anomalías morfológicas presentes en la esquizofrenia y, por lo tanto, saber cuál es su implicación en los mecanismos fisiopatogénicos de esta enfermedad. Hoy en día no disponemos de ningún signo biológico cerebral, obtenido mediante la utilización de técnicas de neuroimagen cerebral estructural, que pueda ser utilizado como elemento diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo, las alteraciones morfológicas en las distintas estructuras o regiones cerebrales presentes en la esquizofrenia permiten plantear teorías explicativas sobre su etiopatología, a la vez que sirven de plataforma para postular nuevas hipótesis de investigación que nos acerquen, en su momento, al entendimiento de las bases biológicas de la enfermedad. Las estructuras cerebrales que han aparecido más consistentemente alteradas en pacientes con esquizofrenia son los ventrículos cerebrales y el lóbulo temporal (incluido el complejo amígdala-hipocampo). Es interesante destacar que el lóbulo temporal y el sistema límbico desempeñan un papel principal en procesos emocionales y cognitivos que caracterizan la esquizofrenia. Las alteraciones encontradas en el lóbulo frontal parecen estar localizadas en la corteza orbitofrontal (parte ventral del lóbulo

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Conclusiones

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frontal), que se considera la extensión del sistema límbico en los lóbulos frontales. Por otro lado, también resulta de interés observar que los hallazgos publicados hasta la fecha no sustentan la idea generalizada de que los varones con esquizofrenia presentan alteraciones estructurales del cerebro más frecuentes y mayores que las mujeres. Los estudios de neuroimagen estructural han evolucionado desde las primeras investigaciones realizadas con una tecnología y métodos de análisis de imágenes que no permitían una gran resolución espacial y, por lo tanto, con una validez anatómica de las mediciones realizadas también limitada, hasta la disponibilidad actual de sofisticadas técnicas en la adquisición, reconstrucción y análisis de las imágenes cerebrales (v. cap. 10). Los estudios más recientes ponen de manifiesto que las alteraciones macroscópicas presentes en la esquizofrenia son sutiles y se localizan en regiones cerebrales específicas. La utilización de mapas corticales basados en imágenes de RM constituye una importante herramienta en nuestro objetivo de demostrar la existencia de este tipo de alteraciones sutiles en regiones corticales específicas. Los estudios realizados en grupos de pacientes que presentan un primer episodio de la enfermedad permiten evidenciar que las alteraciones estructurales del cerebro ya están presentes en las primeras etapas de la enfermedad, y que se puede considerar que dichas alteraciones constituyen parte del propio proceso mórbido de la enfermedad, lo que apoya la hipótesis del neurodesarrollo. La falta de signos neurodegenerativos post mórtem evidentes en el cerebro de pacientes con esquizofrenia (p. ej., gliosis, pérdida neuronal significativa), junto con la idea de que el desarrollo cerebral es un largo proceso que tiene lugar tanto en etapas prenatales como posnatales, hace que, en el estado actual de nuestros conocimientos, sea preferible referirse a la esquizofrenia simplemente como una enfermedad del neurodesarrollo, no como una enfermedad neurodegenerativa. Por otra parte, los estudios longitudinales parecen apuntar, aunque no unánimemente, que las alteraciones son progresivas durante el curso de la enfermedad, lo que sostiene la idea de la existencia de procesos neurodegenerativos en la esquizofrenia. Algunos investigadores, basándose en los cambios longitudinales en la RM y buscando una hipótesis integradora, proponen la teoría de la existencia de anormalidades durante el neurodesarrollo que podrían coexistir en algunos tipos de esquizofrenia con alteraciones neurodegenerativas (162). Sin embargo, también es destacable la idea de que los cambios longitudinales descritos mediante RM no pueden atribuirse a fenómenos neurodegenerativos y que en cambio reflejarían diferencias metodológicas, cambios fisiológicos del tejido cerebral o adaptaciones neuroplásticas al entorno o a la misma experiencia psicótica, situaciones ambas que provocarían una reducción del neurópilo (163). En este sentido, es posible hipotetizar que los distintos subtipos de esquizofrenia, actualmente agrupados dentro del síndrome esquizofrénico, obedecerían a distintos patrones de anomalías estructurales ocurridas durante el desarrollo del cerebro, tanto prenatal como posnatal. La realización de estudios longitudinales a más largo plazo y más rigurosos en su metodología aportará nuevas evidencias sobre

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la existencia de alteraciones cerebrales progresivas y sobre si éstas están en relación con el deterioro progresivo clásicamente entendido en la esquizofrenia. También es importante resaltar que el avance en el entendimiento e interpretación de los resultados obtenidos en estas investigaciones es paralelo al aumento del conocimiento sobre la maduración normal del sistema nervioso central (SNC). A pesar de los recientes trabajos longitudinales de neuroimagen en población infantil, desde su nacimiento hasta la edad adulta, el conocimiento sobre el proceso de maduración cerebral y su repercusión en las imágenes obtenidas mediante RM es aún muy limitado (164).

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Morfología cerebral en la esquizofrenia: estudios de neuroimagen estructural

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CAPÍTULO 12

ESQUIZOFRENIA. NEUROIMAGEN FUNCIONAL E. Parellada, M. Bernardo, B. Crespo-Facorro, C. Arango Nuestro agradecimiento a Mireia Font y a la Fundació Marató-TV3, de la cual es becaria, por el proyecto de investigación 012410.

Los estudios iniciales mediante técnicas de neuroimagen funcional en la esquizofrenia han centrado su atención en el córtex frontal, describiendo el conocido ‘patrón de hipofrontalidad’. Así, desde el trabajo pionero de Ingvar y Franzen (1), el hallazgo funcional más replicado mediante tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) y tomografía por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) es el patrón de hipofrontalidad (disminución relativa del metabolismo y/o del flujo sanguíneo cerebral regional [FSCr] del córtex prefrontal, especialmente del córtex prefrontal dorsolateral). Para una revisión amplia del tema, se recomienda consultar la bibliografía citada al final de este capítulo (2-15). Este patrón de hipofrontalidad ha sido descrito principalmente en la esquizofrenia crónica, en el tratamiento neuroléptico de larga evolución y con predominio de síntomas negativos (16-18). No siempre ha podido ser replicado en situación basal de reposo en pacientes jóvenes en su primer episodio psicótico agudo (19, 20). En estos casos, algunas investigaciones han puesto incluso de manifiesto un patrón de hiperfrontalidad (21-23). En la esquizofrenia, el patrón de hipofrontalidad es más evidente durante la realización de tareas cognitivas que requieren la activación prefrontal, como sucede durante la administración del Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST), el Test de rendimiento continuo (Continuous Performance Test, CPT) y la Torre de Londres (9, 24-26). Cuando un sujeto control realiza estos tests 131

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De la hipofrontalidad a la disfunción de circuitos neuronales

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Neuroimagen en psiquiatría

Sujeto normal

D

I

Basal

WCST

Figura 12-1

neuropsicológicos, diseñados para evaluar la función frontal, incrementa significativamente el flujo del córtex prefrontal (fig. 12-1), aunque también el de otras regiones corticales y del cerebelo (27-29). Numerosas investigaciones han demostrado que los pacientes esquizofrénicos presentan una incapacidad específica para activar el lóbulo frontal ante el WCST (23, 30-37), el CPT (26, 38) y la Torre de Londres (9). Este patrón funcional de falta de activación del lóbulo frontal ante demandas cognitivas frontales se conoce como ‘hipofrontalidad cognitivo-dependiente’. La discrepancia de resultados en los estudios de flujo y metabolismo cerebral en relación a la hipofrontalidad puede deberse a diferencias metodológicas entre las distintas técnicas empleadas y, sobre todo, a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas en relación a variables clínicas, edad y sexo de los pacientes. Así, por ejemplo, mientras que la edad se asocia a una disminución del FSCr, particularmente de la región frontal (39), las mujeres parecen presentar un mayor FSCr y metabolismo de la glucosa que los varones (40, 41). Otros factores fundamentales de heterogeneidad son la duración de la enfermedad (aguda frente a crónica), el tipo de sintomatología clínica predominante

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Imágenes de SPECT cerebral de perfusión con 99mTc-HMPAO en un sujeto control, en situación basal de reposo (izquierda) y durante la activación cognitiva (derecha) mediante el test WCST. Durante la realización del WCST aumenta la perfusión del córtex prefrontal. (Por cortesía de los Dres. F. Lomeña y A. M. Catafau. Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínic de Barcelona.)

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(síntomas positivos, negativos, mixtos), la medicación (pacientes nunca medicados –neuroleptic-naïve– frente a pacientes sometidos a lavado neuroléptico o washout –neuroleptic-free– o con medicación crónica), así como las condiciones cognitivas durante la medición de la perfusión cerebral (situación de reposo frente a distintas pruebas de neuroactivación sensorial o cognitiva). La tendencia actual son los estudios de primeros episodios psicóticos en pacientes esquizofrénicos nunca medicados (9, 28, 36, 38, 42), que también han demostrado una hipofrontalidad cognitivo-dependiente. Estos estudios permiten inferir que la hipofrontalidad no es secundaria ni a la medicación ni a la cronicidad de la enfermedad y que ya aparece en etapas precoces de ésta, sugiriendo también la existencia de anomalías precoces en las conexiones del lóbulo prefrontal, que se creen vinculadas a una alteración prenatal del desarrollo cerebral según la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia (43-45). En definitiva, y a modo de conclusión, la hipofunción prefrontal durante la activación cognitiva parece ser un hallazgo sólido en pacientes con esquizofrenia, puesto que ha sido descrita en cerca del 90 % de los estudios publicados al respecto (46), mientras que la hipofrontalidad es un hallazgo inconsistente en estudios de pacientes esquizofrénicos evaluados en situación basal o de reposo. Sin embargo, cabe señalar que diversos investigadores han alertado sobre las limitaciones del clásico concepto de hipofrontalidad y han tratado de reactualizarlo (15, 47). Se trataría de sustituir el término de hipofrontalidad, demasiado general, por otros que contemplen la complejidad anatómica y funcional del córtex prefrontal (48), en el que se han identificado, por lo menos, tres regiones distintas (dorsolateral, orbital y medial), con características diferenciales en relación a su citoarquitectura, funciones y conexiones córtico-límbico-estriatales. De acuerdo con estos autores, se trata pues de una enfermedad mucho más compleja que lo que permite intuir el simple término de hipofrontalidad. Además, en los últimos 5 años han tenido lugar importantes avances en la instrumentación y la metodología de las técnicas de neuroimagen: aparición de nuevas técnicas y perfeccionamiento de las previas (PET, SPECT neurodedicada, resonancia magnética funcional [RMf], espectroscopia por resonancia magnética [MRS], Diffusion Tensor Imaging [DTI], etc.); desarrollo de un potente software como por ejemplo el programa «BRAINS» de la Universidad de Iowa o el tratamiento de imágenes paramétricas; utilización de nuevos paradigmas cognitivos más sofisticados, etc. Todo ello ha propiciado que mientras los modelos iniciales estudiaban una single brain region como el córtex prefrontal y describían la hipofrontalidad, los modelos actuales se centran en la interrupción de circuitos distribuidos en paralelo, como el formado por el córtex frontal-cíngulotálamo-región temporolímbica-cerebelo, con el fin de identificar la disfunción de circuitos neuronales en la esquizofrenia. De este modo, las citadas líneas de investigación parecen indicar que en la esquizofrenia, además de una clara disfunción del córtex prefrontal, existiría un grave desajuste de amplios circuitos cerebrales que incluiría tanto múltiples regiones corticales (frontales y temporolímbicas) como subcorticales (tálamo) y del cere-

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Esquizofrenia. Neuroimagen funcional

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Neuroimagen en psiquiatría

belo, al que últimamente, debido a la histopatología columnar comprimida que presenta, parecida a la de un moderno microprocesador, se le atribuye el papel de temporizador en la coordinación de la actividad mental. Así, uno de estos circuitos descritos funcionalmente mediante PET es el circuito córtico-talámico-cerebelo-cortical (CCTCC) (49-51). El citado grupo de investigación de la Universidad de Iowa ha demostrado alteraciones en el FSC en el circuito CCTCC durante la realización de distintos tests de memoria, observando una reducción del flujo sanguíneo en el tálamo, cíngulo anterior y cerebelo en pacientes con esquizofrenia. Como expone recientemente este grupo, la desconexión de este circuito, que tendría su origen en una alteración del neurodesarrollo, implicaría a su vez una dificultad para coordinar y secuenciar procesos mentales, acuñando para ello el término ‘dismetría cognitiva’ en una concepción neobleuleriana de la fragmentación frénica. Dicha dismetría cognitiva constituiría la alteración cognitiva básica o fundamental de la esquizofrenia, tendría capacidad definitoria del fenotipo de la esta enfermedad y sería la causa de sus manifestaciones clínicas psicopatológicas y cognitivas.

Del síntoma a las dimensiones de la esquizofrenia Mediante PET y SPECT se ha intentado establecer patrones de metabolismo cerebral y/o FSCr asociados a síntomas específicos de la esquizofrenia (síntomas positivos como las alucinaciones auditivas, síntomas negativos primarios o deficitarios, etc.). Así, por ejemplo, las alucinaciones auditivas verbales, como se expone en el siguiente apartado, se han asociado a un incremento del metabolismo y del FSCr en el lóbulo temporal izquierdo, donde se ubica el córtex auditivo, mientras que la esquizofrenia deficitaria o de curso defectual (empobrecimiento ideoafectivo) se asocia a una marcada hipoperfusión frontal de carácter irreversible. En la última década se ha evaluado el agrupamiento estadístico de los síntomas de la esquizofrenia en tres dimensiones (síntomas negativos o de pobreza psicomotora, síntomas positivos o de distorsión de la realidad y desorganización) y algunos autores han establecido correlatos neurofuncionales asociados a dichas dimensiones (52).

Las alucinaciones, percepciones en ausencia de estímulos externos, son uno de los síntomas más llamativos y un signo evidente de gravedad del trastorno esquizofrénico. Sin embargo, a pesar de haber sido descritas en profundidad a lo largo del tiempo, su etiopatogenia es todavía desconocida. Últimamente, gracias a las técnicas de neuroimagen, se están investigando las bases neurobiológicas de las alucinaciones

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Neuroanatomía funcional de un síntoma paradigmático de la esquizofrenia: las alucinaciones

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desde aspectos neuroestructurales, patrones de actividad cerebral o de cómo interfieren en el procesamiento de la información en el cerebro (53-55). Las técnicas de neuroimagen cerebral permiten medir in vivo la actividad cerebral en reposo, durante la presencia de síntomas clínicos, como las alucinaciones o durante un test de estimulación sensorial, permitiendo la rápida evaluación de hipótesis acerca de posibles anormalidades del funcionalismo cerebral en pacientes psicóticos. Las alucinaciones auditivas son un síntoma común y angustiante de la psicosis. Su base fisiopatológica es escasamente comprendida, aunque se hipotetiza que dichas alucinaciones surgen de las áreas cerebrales que sirven al lenguaje. El estudio mediante PET tiene interés para medir el metabolismo o el FSCr con el objetivo de identificar áreas que estén especialmente involucradas en las alucinaciones auditivas. El córtex auditivo se ubica en el lóbulo temporal, y esto parece sugerir que para algunos autores las alucinaciones podrían surgir de una disfunción en dicha área (56-61). Datos de distintas procedencias así lo sugieren: trabajos sobre epilepsia temporal, estimulación eléctrica quirúrgica o alteraciones descritas mediante RM en la esquizofrenia asocian las alucinaciones auditivas verbales al córtex temporal izquierdo (62, 63). Así, Barta et al. (62) han asociado la presencia de alucinaciones con una reducción del volumen de la circunvolución temporal superior izquierda. Los estudios de neuroimagen funcional sugieren que la producción de alucinaciones auditivas en la esquizofrenia está relacionada con un incremento de la actividad en la red del área cortical especializada en el lenguaje (64). Las alucinaciones auditivas se asociarían pues a la activación de áreas cerebrales especializadas en la percepción del lenguaje externo. De este modo, la presencia de alucinaciones auditivas en la esquizofrenia se ha asociado a un incremento del flujo cerebral en el córtex auditivo primario y secundario del lóbulo temporal izquierdo (57), aunque esto no ha sido corroborado en todos los estudios (65). En el caso de las alucinaciones verbales auditivas, además del citado aumento de la actividad en el córtex auditivo primario y secundario, la relación se establecería con un incremento de la actividad metabólica de las regiones de Broca y Wernicke, y en algunos estudios parecen asimismo estar asociadas con la activación del estriado, el complejo amígdala-hipocampo y/o el córtex cingular anterior (55, 64, 66-70). David et al. (71) describieron mediante RM una falta de activación en la corteza auditiva de asociación tras una estimulación auditiva intermitente en pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas. Estos resultados sugieren la existencia de una competencia fisiológica por un sustrato neurológico común (72). Existen otras teorías psicofisiológicas sobre cómo se generan las alucinaciones auditivas recogidas bajo el término ‘lenguaje interior o propio o subvocal’ (inner speech) (73). Estas teorías hipotetizan que los pacientes esquizofrénicos son incapaces de controlar la generación de sus propios pensamientos, siendo éstos percibidos como ajenos y como alucinaciones auditivas verbales. La disfunción en las áreas del lenguaje, en las que se presume que está involucrado el lenguaje interior, podría ser la causa de las alucinaciones. En situación normal, cuando se genera lenguaje interior (proceso en el cual parece

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Esquizofrenia. Neuroimagen funcional

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Neuroimagen en psiquiatría

estar implicada la activación de la región frontal inferior izquierda) existen conexiones con el temporal que informan de la salida imminente de lenguaje con el fin de que éste sea reconocido como generado internamente. Según esta hipótesis, en la esquizofrenia existiría una alteración en la comunicación entre las áreas de generación y percepción del lenguaje propio o subvocal, creando una confusión entre el lenguaje interior y el exterior. Se trataría de un patron de activación cerebral parecido al asociado a hablar en voz alta. Algunos estudios (60, 73, 74) demuestran la existencia de alteraciones en áreas cerebrales relacionadas con la monitorización y producción mental del lenguaje interior, alteraciones que se asocian a la presencia de alucinaciones auditivas prominentes. A pesar de la variabilidad de la metodología utilizada en los diversos estudios, parece existir cierto consenso en lo que respecta a la base neuronal de las alucinaciones. En definitiva, las hipótesis acerca del funcionamiento cerebral asociado a las alucinaciones difieren, como hemos observado, según la teoría utilizada: ‘lenguaje interior’ frente a ‘lenguaje externo’ (53, 73). Como limitaciones metodológicas de los trabajos revisados sobre neuroimagen funcional y alucinaciones cabe citar que 10 de los 16 publicados y revisados recientemente por Weiss y Heckers (54) no disponen de grupo control. Además, muchos de ellos carecen de un grupo de comparación de pacientes esquizofrénicos en episodio agudo y sin componente alucinatorio que permita aislar dicho componente puro del factor psicosis general en los patrones de funcionamiento cerebral. Las investigaciones futuras deben tratar estas cuestiones.

Desde el estudio pionero de Wagner (75), en el que por primera vez se visualizaron in vivo los receptores D2 (RD2) del estriado, la PET de receptores dispone de numerosos radioligandos (marcados con 18F y 11C) que permiten rastrear diversos sistemas de neurotransmisión: RD1 (11C-SCH23390); RD2 estriatales (11C-raclopride, 11 C-metilespiperona); RD2 y RD3 extraestriatales (11C-FLB-457); 5HT2A (18F-setoperone, 18F-altanserin, 11C-ketanserina y 11C-N-metilespiperona-receptores corticales 5HT) y benzodiazepínicos (11C-flumazenil). La SPECT de receptores ha sido posible gracias a la síntesis de ligandos marcados con un isótopo emisor
como el 123I (v. caps. 4 y 5). Estos radioligandos permiten, mediante SPECT, estudiar in vivo y de forma incruenta la densidad, distribución y ocupación de receptores. De esta forma puede evaluarse el papel de los sistemas de neurotransmisión en la esquizofrenia. Así, existen en potencia diversos trazadores o radio-

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Del bloqueo de receptores D2 estriatales al rastreo de los receptores D2 extraestriatales y a la manipulación del sistema dopaminérgico

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ligandos capaces de acoplarse a los receptores serotoninérgicos 5HT2A (123I-ketanserina, 123I-RO91150), RD2 postsinápticos estriatales (123I-iodobenzamidas [123I-IBZM], RD2 extraestriatales postsinápticos (123I-iodolisuride y 123I-epidepride), RD2 dopaminérgicos presinápticos (123I-b-CIT), colinérgicos (123I-quinuclidinil-iodobencilato [123I-QNB]) y benzodiazepínicos (123I-iomazenil), entre otros (75, 76). La limitación de la SPECT en este campo viene dada por la escasa disponibilidad de trazadores, puesto que hay muy pocos que estén comercializados. La 123I-IBZM, análoga del raclopride, es el trazador con el que se tiene mayor experiencia en estudios con SPECT. Presenta una elevada afinidad y selectividad por los RD2 estriatales postsinápticos. Hacia los 90 min después de su administración intravenosa se fija de modo específico al RD2. La máxima captación del radioligando se produce en el estriado (77, 78). Mediante PET con 11C-raclopride y 11C-metilespiperona y SPECT con 123I-IBZM, se han llevado a cabo estudios que comparan la densidad de RD2 del estriado entre pacientes esquizofrénicos nunca tratados y sujetos controles. La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia sugiere una hiperactividad de la transmisión dopaminérgica (79). Esta hipótesis se basa en el antagonismo de los RD2 por parte de los antipsicóticos y en estudios post mórtem que muestran un incremento de la densidad estriatal de RD2 en pacientes esquizofrénicos. Sin embargo, las interpretaciones de los hallazgos post mórtem son difíciles, debido a la posibilidad de la regulación al alza (up-regulation) de los RD2 inducida por la exposición crónica a fármacos neurolépticos (80, 81). Este fenómeno de up-regulation es todavía una cuestión controvertida. En estudios autorradiográficos in vitro en los que se han utilizado 3H-butirofenonas (82), así como 3H-espiperona y 3 H-haloperidol, se ha observado un incremento de la densidad de RD2 estriatales en pacientes esquizofrénicos tratados crónicamente. Sin embargo, estudios más recientes con benzamidas (83) como 3H-raclopride no han demostrado cambios en la densidad de RD2 en pacientes expuestos previamente a neurolépticos. La PET y la SPECT son técnicas que se han utilizado para estudiar in vivo la densidad de RD2 en pacientes esquizofrénicos bajo distintas condiciones: sin tratamiento tras washout (neuroleptic-free), nunca tratados previamente (neuroleptic-naïve) y bajo tratamiento. No obstante, los resultados son también controvertidos. Los radioligandos usados para medir la densidad de RD2 han sido identificados como un factor de confusión. De este modo, en la literatura médica sobre densidad de RD2, evaluada mediante PET y SPECT en la esquizofrenia, se encuentran inconsistencias similares a las descritas en estudios post mórtem. Wong et al. (84) y Tune et al. (85), de la Johns Hopkins University, que utilizaron 11C-metilespiperona como trazador, describen un incremento de la densidad de RD2 en una muestra de pacientes esquizofrénicos neuroleptic-naïve y neuroleptic-free, comparado con controles. Sin embargo, Farde et al. (86) y Hietala et al. (87), que utilizaron PET y 11C-raclopride, no replican estos hallazgos en una muestra de pacientes nunca tratados. Además, Pilowsky et al. (88) utilizaron SPECT con 123I-IBZM y tampoco observaron diferencias en la densidad RD2 estriatales entre pacientes esquizofrénicos neuroleptic-free y sujetos sanos, aunque descri-

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Neuroimagen en psiquiatría

ben en los pacientes una tendencia hacia la asimetría interhemisférica con aumento de RD2 en el núcleo estriado izquierdo. Estas inconsistencias han sido largamente discutidas en la literatura médica (89, 90) y también en un reciente original de nuestro grupo (91). En el curso de la última década la PET y la SPECT también han permitido evaluar el bloqueo de RD2, inducido por parte de los antipsicóticos clásicos y los «nuevos y viejos» atípicos, como la clozapina (92, 93), la risperidona (94-96), la olanzapina (97-101), el sertindol (102) y la quetiapina (103) (fig. 12-2). De este modo es posible calcular el porcentaje de ocupación de los RD2 estriatales y establecer su relación con la respuesta clínica antipsicótica y con la aparición de efectos adversos extrapiramidales. El grupo de Farde del Instituto Karolinska señaló para los antipsicóticos típicos un bloqueo de RD2 de alrededor del 70 % para obtener una respuesta clínica, mientras que un bloqueo superior al 80 % se asoció a la aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) (104, 105). De todos modos, de los múltiples estudios mediante PET y SPECT sobre la ocupación de RD2 con antipsicóticos, revisados recientemente por Bigliani y Pilowsky (106), se desprende que el potente bloqueo estriatal parece estar más relacionado con la aparición de síntomas extrapiramidales que con la eficacia clínica antipsicótica (107, 108). Este hecho puede explicarse porque el 11C-raclopride, la 11C-metilespiperona y la 123I-IBZM sólo permiten visualizar los RD2 a nivel del estriado (caudado y putamen), pero no los RD2 y RD3 extraestriatales (córtex temporal, tálamo), que se encuentran en una densidad muy inferior pero cuyo bloqueo parece ser fundamental para explicar la mejor respuesta clínica y tolerancia (menos SEP) de los antipsicóticos atípicos frente a los convencionales. Estudios recientes mediante PET y SPECT muestran que los antipsicóticos atípicos presentan una selectividad regional sobre estos receptores límbicos extraestriatales (109). Con el objetivo de evaluar el bloqueo sobre estos RD2 y RD3 extraestriatales se dispone del 11C-FLB-457 para PET (110) y del 123I-epidepride para SPECT (111), con elevada afinidad y selectividad sobre dichos receptores. En el momento actual no se dispone de radioligandos específicos para estudios in vivo de los RD3 y RD4, y su desarrollo será fundamental para profundizar en el estudio de la neuroquímica de la esquizofrenia y de la respuesta a los antipsicóticos (112). El 123I-b-CIT y el 123I-FP-CIT marcan transportadores presinápticos de recaptación de dopamina y han sido utilizados en la investigación del mecanismo de acción de los psicoestimulantes (cocaína y derivados anfetamínicos), puesto que dichas drogas ejercen su acción estimulante (el high o «subidón» posterior a la ingesta de cocaína) bloqueando los transportadores presinápticos de la dopamina. Estos radioligandos se han utilizado en el estudio de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento (113). Actualmente, nuestro grupo del Hospital Clínic de Barcelona también utiliza estos ligandos en la investigación del parkinsonismo inducido por el tratamiento antipsicótico con el fin de determinar alteraciones presinápticas del sistema dopaminérgico en su etiopatogenia. Por último cabe citar la tendencia actual hacia estudios de manipulación del sistema dopaminérgico mediante la depleción de la dopamina endógena con la adminis-

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SPECT

Basal

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Final

Haloperidol

GB/CF = 1,75

GB/CF = 1,25

GB/CF = 1,90

GB/CF = 1,40

Olanzapina

Figura 12-2

tración de alfametilparatirosina (AMPT) y la estimulación con agonistas anfetamínicos. Mediante esta última se ha demostrado que los pacientes esquizofrénicos muestran una respuesta exagerada a la estimulación anfetamínica, respuesta que se manifiesta con una franca disminución de la captación de IBZM con SPECT, puesto que la IBZM debe competir con la gran cantidad de dopamina endógena liberada. Además, dicha

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Imágenes de SPECT de neurorreceptores D2 estriatales obtenidas utilizando el radioligando 123I-IBZM en dos pacientes esquizofrénicos jóvenes, antes del tratamiento (izquierda) y después (derecha) del tratamiento durante 4 semanas con 10 mg de haloperidol (superior) y 10 mg de olanzapina (inferior). En las imágenes de la derecha se produce una importante disminución de la captación del radioligando, puesto que éste debe competir con la ocupación del haloperidol y la olanzapina a nivel del RD2 estriatal. Obsérvese que el índice de captación (IC = ganglios basales [GB]/córtex frontal [CF]) es mayor en el paciente tratado con olanzapina que en el tratado con haloperidol, lo que indica que la primera induce una menor ocupación de los RD2 estriatales que el segundo. (Por cortesía del Dr. F. Lomeña. Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínic de Barcelona.)

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disminución de la captación se asoció a una exacerbación de síntomas psicóticos positivos en el grupo de pacientes esquizofrénicos (88, 114, 115). Los resultados de este estudio también han sido replicados mediante PET y 11C-raclopride (116).

Neuroimagen funcional de receptores: más allá de la dopamina La ketanserina y algunos análogos (RO91150) marcados con 123I (SPECT) y el 18 F-setoperone y la 11C-ketanserina (PET) son afines a receptores serotoninérgicos 5HT2, y se están utilizando en el estudio de la acción de antipsicóticos atípicos, con mayor afinidad por los receptores 5HT2 que por los RD2. Así, mediante PET y, recientemente, SPECT con 123I-RO91150, se ha evaluado el bloqueo in vivo ejercido sobre los receptores 5HT2A por parte de la clozapina, la risperidona, la olanzapina y el amisulpiride (117-119). Mediante el radioligando 123I-iomazenil se ha determinado la acción de fármacos ansiolíticos y se ha descrito una menor densidad de receptores benzodiazepínicos gabaérgicos en determinados trastornos de ansiedad. También en la esquizofrenia, recientemente, se ha descrito mediante 123I-iomazenil una menor actividad gabaérgica inhibidora en regiones del córtex límbico, hecho que podría contribuir a la aparición de síntomas psicóticos (94) y constituir una nueva diana en el desarrollo de fármacos antipsicóticos. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de un déficit del sistema GABA en la esquizofrenia. La PET y la SPECT de neurorreceptores tendrán un futuro muy prometedor en la investigación de la esquizofrenia a medida que se desarrollen nuevos radioligandos para diferentes subtipos de receptores (D3, D5; serotoninérgicos: 5HT6, 5HT7; glutamato, etc.) o pueda disponerse ampliamente de los existentes. Además, ambas técnicas son cada vez más indispensables como herramientas para el desarrollo y evaluación de nuevos antipsicóticos, dada la posibilidad de determinar in vivo tanto aspectos farmacocinéticos como farmacodinámicos de los mismos.

La RMf se está imponiendo como una técnica de gran interés en el estudio de la actividad cerebral por su escasa invasividad y su alta resolución temporoespacial. Frente a la PET, ofrece la ventaja de no requerir agentes de contraste radiactivos, pero en cambio se encuentra en desventaja para el estudio de los sistemas de neurotransmisión y de determinadas regiones donde su sensitividad es baja (120).

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De la emisión a la transmisión sofisticada: RMf y MRS

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La RMf puede realizarse con equipos convencionales de RM (v. cap. 2). Existen tres modalidades: la de perfusión, que permite trazar un mapa de perfusión cerebral en reposo o ante estímulos, utilizada sobre todo para estudios vasculares. Una segunda modalidad es la DTI (v. cap. 2), que se emplea para estudiar cambios en las fibras de sustancia blanca, y una tercera llamada contraste BOLD (Blood Oxygen Level Dependent), que detecta los cambios regionales en la hemoglobina (la oxigenada frente a la desoxigenada) que acompañan las variaciones de FSCr y que es la más utilizada en la investigación desde que aparecieron las primeras publicaciones, hace 5 años. Dos excelentes revisiones (121, 122) han sistematizado la información disponible en la esquizofrenia. Algunos de los hallazgos más relevantes con esta técnica señalan mayor FSC en las regiones posteriores del cerebro, tendencia a la lateralización patológica (ipsolateral) e incremento de la actividad en el córtex auditivo primario asociado a la presencia de alucinaciones auditivas (123, 124). Sin embargo, los datos existentes son contradictorios y se requieren tanto un mayor desarrollo técnico como una ampliación de las muestras estudiadas. Por otro lado, la MRS, una técnica con mayor antigüedad y que ha aumentado su sensitividad, está siendo cada vez más empleada en investigación por su capacidad para la evaluación neuroquímica, habiéndose encontrado consistentemente en la esquizofrenia, incluso en primeros episodios de la enfermedad, una disminución de N-acetilaspartato (NAA) (probable marcador de integridad neuronal y cuya reducción se asocia a pérdida de sustancia blanca) en los lóbulos temporales y a nivel frontal, todo ello compatible con alteraciones en la conectividad de la sustancia blanca. Se hipotetiza que esta pérdida de tejido está más vinculada etiológicamente a una hipoplasia durante el neurodesarrollo que a una atrofia neurodegenerativa, lo que también sostiene la ya citada hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia. También se ha descrito hipoactividad glutamatérgica en la esquizofrenia, así como un aumento de fosfodiésteres en los lóbulos frontales, y se hipotetiza para este último hallazgo, aún con reservas, un posible estado catabólico en el metabolismo de membranas fosfolipídicas (125). Por último, la magnetoencefalografía es una técnica que mide los campos magnéticos generados durante la neurotransmisión y combina una alta resolución espacial y temporal, por lo que su potencialidad en la investigación de distintas enfermedades mentales como la esquizofrenia ha sido propuesta por diversos autores, dada su complementariedad con otras técnicas no estructurales y su no invasividad (126, 127).

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CAPÍTULO 13

NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL EN LOS TRASTORNOS AFECTIVOS A. Benabarre, E. Vieta, F. J. Lomeña

Tradicionalmente, los modelos biomédicos de explicación de las enfermedades se han basado en el entendimiento de su fisiopatología. El estudio de algunos factores biológicos como la genética, la bioquímica, las exploraciones neurofisiológicas e incluso el tratamiento, han permitido conocer algunos aspectos fisiopatológicos de los trastornos mentales graves, entre ellos el trastorno bipolar. El rápido desarrollo y perfeccionamiento de las técnicas de neuroimagen experimentado en las dos últimas décadas y, particularmente, en la denominada ‘década del cerebro’, ha permitido llevar a cabo estudios de la estructura y función cerebral en la mayoría de trastornos psiquiátricos. Las técnicas de neuroimagen se dividen clásicamente en estructurales y funcionales. Las nuevas técnicas de neuroimagen funcional –tomografía por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) o tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET)– permiten examinar el funcionamiento cerebral in vivo y de forma incruenta en determinados rasgos o estados de enfermedad mental, y facilitan la identificación de trastornos psiquiátricos graves en ausencia de anomalías en las técnicas de imagen estructural. La PET obtiene imágenes tomográficas representativas de la perfusión o el flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr), del consumo de oxígeno, del metabolismo de la glucosa y de los neurorreceptores. La SPECT, en cambio, sólo permite estudiar el FSCr y la distribución de los neurorreceptores (1). Aunque en el momento actual la PET y la SPECT cerebrales aplicadas a los trastornos afectivos son principalmente técnicas de investigación, se trabaja para definir su utilidad clínica 149

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Introducción

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Neuroimagen en psiquiatría

práctica (2) (tabla 13-1). Las denominadas resonancia magnética funcional (RMf) y espectroscopia por resonancia magnética (MRS), incorporadas recientemente a la investigación de los trastornos psiquiátricos, también aportan información sobre la actividad funcional y sobre procesos bioquímicos cerebrales. Debemos hacer especial énfasis en la infructuosidad de aquellos estudios que han pretendido identificar disfunciones específicas con anomalías concretas en la neuroimagen funcional. La compleja interacción estructural y funcional del sistema nervioso central (SNC) hace difícil este tipo de correlaciones tan simplistas. Algunos procesos y algunas regiones cerebrales podrían asociarse con un proceso cognitivo en particular o incluso con alguna conducta que podría objetivarse a través de una unidad funcional o circuito neural. No obstante, es plausible que las mismas funciones puedan ser llevadas a cabo por diferentes combinaciones de circuitos neurales en diferentes tiempos y bajo diferentes condiciones (3). La hipoactividad global cerebral –de metabolismo o perfusión– acompañada de la hipoactividad en las regiones anteriores dorsolaterales de los lóbulos frontales y del sistema límbico parecen ser rasgos comunes de las depresiones primarias y secundarias. Otras regiones se han relacionado con el síndrome depresivo: la región anterior de los lóbulos temporales, la amígdala, la circunvolución cingular y el núcleo caudado. Otro dato interesante es que el hipometabolismo frontal se ha correlacionado con la gravedad de los síntomas y parece normalizarse con la remisión clínica. Todavía no queda claro cuáles de estas anomalías están relacionadas con el trastorno en base a alteraciones rasgo-dependientes o estado-dependientes. La experiencia y la literatura médica disponibles sobre neuroimagen aplicada al trastorno bipolar son muy inferiores a las existentes en la esquizofrenia (4). No existen razones contundentes para ello, aunque quizá se explique porque desde siempre los trastornos afectivos se han considerado como trastornos «funcionales» y las investigaciones sobre estos trastornos, al disponer de tratamientos farmacológicos más específicos y eficaces, se han dirigido hacia estudios de marcadores bioquímicos. Otra de las razones apuntadas es el curso de la enfermedad, que al ser considerado menos dete-

Tabla 13-1 • Asistencia en el diagnóstico de las enfermedades • Identificación de subtipos de enfermedades • Ayuda en el pronóstico de las enfermedades • Determinación de factores predictores de respuesta al tratamiento • Predicción de la recaída y la recurrencia de los trastornos • Identificación de factores de riesgo de desarrollo de una enfermedad antes de su expresión • Identificación de aspectos que participan en la fisiopatología de las enfermedades o factores de cambio relacionados con intervenciones cognitivas, farmacológicas o de activación

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Objetivos clínicos y/o de investigación de la neuroimagen funcional (v. también cap. 4)

Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

Hemisferio izquierdo

Hemisferio derecho

Emociones negativas

Emociones positivas

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Figura 13-1 Hallazgos generales de neuroimagen referentes a los hemisferios cerebrales.

riorante para los trastornos afectivos que para la esquizofrenia ha conllevado un menor interés por identificar posibles «lesiones» cerebrales subyacentes al deterioro (5). En cualquier caso, el hallazgo de ciertas anomalías de perfusión en el trastorno bipolar permite avanzar en el conocimiento de su fisiopatología y en el futuro podría facilitar la aplicación de guías terapéuticas. Por otro lado, el clínico podrá disponer de factores predictores de respuesta al tratamiento, así como de factores predictores de recaída o recurrencia, y esto permitirá la optimización de las intervenciones biológicas. En este capítulo se revisan las anomalías estructurales y funcionales descritas en el trastorno bipolar mediante las técnicas de neuroimagen estructural y funcional (fig. 13-1).

Neuromorfometría de los trastornos afectivos: neuroimagen estructural

Los estudios de neuroimagen estructural mediante tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) están aportando datos sobre alteraciones neuroestructurales en los trastornos afectivos en general y en el trastorno bipolar en particular. Algunos estudios con TC han demostrado que los pacientes con trastornos afectivos presentan un mayor tamaño de los ventrículos laterales al compararlos con los controles (6-9). Consistentemente con estos hallazgos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes esquizofrénicos y los afectivos (10). La dilatación ventricular es mucho menos frecuente en pacientes con depresión mayor recurrente que en el trastorno bipolar (9, 11, 12). Sin embargo, es importante destacar que los pacientes afectados de depresión mayor recurrente con

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Dilatación de los ventrículos laterales

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Neuroimagen en psiquiatría

Tabla 13-2 Correlaciones clínico-biológicas con el incremento del volumen de los ventrículos laterales (13,14)

• Edad superior a 50 años • Síntomas psicóticos (este dato es muy consistente) • Déficit neuropsicológicos en pacientes depresivos graves • Relación inversa entre los niveles de la dopamina--hidroxilasa y el tamaño ventricular • Correlación positiva entre el tamaño ventricular y los niveles de 5-HIIA en líquido cefalorraquídeo (LCR)

Tamaño del tercer ventrículo Todos los estudios que han medido mediante TC el tercer ventrículo en los trastornos afectivos han objetivado un incremento del mismo (12, 24, 25).

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síntomas psicóticos también tienden a presentar con mayor frecuencia dilatación ventricular (9, 15-18). En un metaanálisis de Jeste et al. (19) se determinó que la media del volumen de los ventrículos laterales era 1:1 respecto a los esquizofrénicos y 1,5:1 respecto a los controles, y que existía un incremento del tamaño ventricular entre el 11 y el 29 % de los pacientes unipolares y bipolares. Los estudios más recientes que han utilizado RM aportan resultados contradictorios en cuanto al incremento de los ventrículos laterales. Swayze et al. (20) no hallaron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes bipolares, esquizofrénicos y controles normales al calcular volúmenes ventriculares basados en siete cortes coronales. Strakowski et al. (21) estudiaron un grupo de 17 pacientes con un primer episodio maníaco, controlando variables como: evolución de la enfermedad, efecto previo de los tratamientos y comorbilidad con abuso de sustancias. Compararon los pacientes con un grupo de sujetos control haciendo cortes a nivel coronal cada 6 mm. Los resultados abogaron en favor de un incremento del volumen de los ventrículos laterales en el grupo de pacientes. Finalmente, cabe mencionar el metaanálisis de Elkis et al. (22), basado en un total de 61 trabajos. Las conclusiones finales afirmaron que los pacientes afectivos tenían un pequeño-moderado incremento del volumen de los ventrículos laterales de + 0,437 (p < 0,001) en comparación con la población normal, que los pacientes esquizofrénicos tenían un mayor grado de dilatación ventricular en comparación con los afectivos y que tanto en el caso de la esquizofrenia como en el de los trastornos afectivos estos hallazgos son muy inespecíficos (también se han encontrado estas alteraciones en enfermedades como la anorexia, la bulimia, el trastorno obsesivo-compulsivo, el alcoholismo, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington, entre otras). Algunos autores (23) han publicado correlaciones clínico-biológicas con el incremento del volumen de los ventrículos laterales (tabla 13-2).

Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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Existen dos trabajos con RM que demuestran un incremento del tamaño del tercer ventrículo en pacientes depresivos de edad avanzada y en primeros episodios maníacos (26). Asimismo se han encontrado correlaciones entre el volumen del tercer ventrículo y la existencia de síntomas psicóticos, edad avanzada, inicio tardío de la enfermedad, sexo masculino, unipolaridad y test de supresión de la dexametasona positivo (27).

Atrofia cortical La mayoría de los estudios controlados que determinan el nivel de atrofia cortical por TC no han hallado diferencias significativas entre los trastornos afectivos en general y los controles (12, 24, 28). Un estudio mediante RM tampoco encontró diferencias (29). Algunos trabajos que sí las encontraron en cuanto a atrofia, observaron diferencias regionales: atrofia de los lóbulos temporales, occipitales, áreas parietales inferiores, lóbulos frontales y cisuras interhemisféricas en pacientes con depresión mayor y trastorno bipolar (12, 30-32). Concretamente, en el trastorno bipolar se han descrito algunas alteraciones comunes a la esquizofrenia: disminución del volumen cerebral total y del lóbulo frontal (33, 34); anomalías en el lóbulo temporal: presencia de asimetrías (predominantemente en varones), con un lóbulo derecho significativamente más largo que el izquierdo (35); y reducción del volumen del lóbulo temporal, más acusado en el hemisferio izquierdo que en el derecho (36, 37), así como hipoplasia de estructuras del lóbulo temporomedial (complejo amígdala-hipocampo) (38). Young et al. (39) correlacionaron positivamente la atrofia cortical y el tamaño ventricular con la edad de inicio del trastorno bipolar y la edad del primer episodio maníaco (27). En el futuro las reconstrucciones volumétricas con RM podrán ayudar a definir mejor algunos patrones regionales de atrofia en los pacientes bipolares.

Al menos 10 estudios han examinado el cerebelo en los trastornos afectivos con TC. La mayoría de ellos se ha basado en la determinación de la atrofia cerebelosa vermiana, comparando pacientes bipolares con esquizofrénicos y controles. Los resultados apuntaron que existían diferencias claramente significativas entre los pacientes y los controles (40-42). Por otro lado, no se encontraron diferencias entre esquizofrénicos y bipolares (40, 43, 44). La RM ha ofrecido ventajas en el estudio de estructuras de la fosa posterior por su alta resolución, la atenuación del artefacto óseo y la posibilidad de visualizar estructuras de forma multiplanar. Shah et al. (45) fueron el primer grupo que estudiaron estructuras cerebelosas en sujetos con trastorno depresivo mayor con RM. Observaron que el tamaño ventricular vermiano era significativamente menor en el grupo de pacientes deprimidos si se comparaba con los controles, y determinaron que el vermis posterior disminuía de tamaño con la edad de forma más marcada en los pacientes deprimidos que en el grupo control. Los datos neuro-

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Cerebelo

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Neuroimagen en psiquiatría

morfométricos referentes al cerebelo son de elevado interés, puesto que podrían correlacionarse con algunas disfunciones vegetativas, emocionales y prácticas en los trastornos afectivos. Loeber et al. (46) observaron que la proporción entre el vermis cerebeloso y el resto de parénquima era un 24 % menor en los esquizofrénicos que en el grupo control y solamente un 19 % inferior en los bipolares que en el grupo control, sin diferencias estadísticamente significativas. En investigaciones recientes se ha relacionado la atrofia del vermis cerebeloso con efectos neurodegenerativos de pacientes bipolares con antecedentes de múltiples episodios (47).

Conexiones interhemisféricas: cuerpo calloso El desarrollo de la RM ha permitido visualizar el cuerpo calloso con una alta resolución. Existen tres estudios que han examinado las dimensiones del cuerpo calloso en los trastornos afectivos. Hauser et al. (48) llevaron a cabo RM en un total de 24 pacientes esquizofrénicos, 22 pacientes bipolares y 25 controles normales. No se encontraron diferencias significativas entre los tres grupos. Husain et al. (49) estudiaron cortes sagitales medios de RM en 20 pacientes deprimidos y 20 sujetos control. Tampoco encontraron diferencias entre los grupos. Coffman et al. (50) estudiaron las posibles correlaciones neuropsicológicas con la morfometría del cuerpo calloso en 25 pacientes bipolares y 29 controles; observaron que su área era menor en los pacientes bipolares, y esto se correlacionaba con mayores disfunciones neuropsicológicas globales en este grupo de pacientes. Wu et al. (51) estudiaron a 20 adultos jóvenes con trastorno depresivo mayor y los compararon con 16 controles. Los cortes sagitales mediales se analizaron utilizando un sistema semiautomático con el que era posible dividir el cuerpo calloso en cuartos. Se observó que este cuerpo era más largo en los cuadrantes anteriores y posteriores en el grupo de los pacientes depresivos. En el futuro, la neuromorfometría de estructuras como el cuerpo calloso nos podrá ayudar a entender el papel fisiopatológico de otras estructuras cerebrales que hasta el momento no se habían relacionado con los trastornos afectivos.

Más de cinco grupos independientes de investigadores han publicado datos de la elevada incidencia de las hiperintensidades subcorticales de la sustancia blanca en pacientes bipolares, comparados con sujetos controles estratificados por edad. Dupont et al. (52) observaron hiperintensidades subcorticales en 9 de un total de 19 pacientes bipolares, pero no las observaron en 10 controles de las mismas edades. Al cabo de 1 año, a 7 de los 9 pacientes con hiperintensidades se les repitió la RM y pudo observarse la persistencia de las imágenes. Figiel et al. (53) observaron las citadas hiperintensidades en un 44 % de bipolares, comparado con sólo el 6 % de los controles. En los pacientes bipolares, las hiperintesidades subcorticales se observan predominantemente en los

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Hallazgos en la sustancia blanca subcortical

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lóbulos frontales y parietales. El 50 % de las hiperintensidades de los pacientes del estudio de Figiel fueron grandes, de 5 a 16 mm de diámetro. Swayze et al. (20) encontraron hiperintensidades en un 15 % de los pacientes bipolares, comparado con sólo el 4 % de los controles y el 9 % de los esquizofrénicos. Contrastando con estos estudios, Brown et al. (54) no hallaron diferencias significativas entre pacientes bipolares y controles, con únicamente un 5 % de pacientes bipolares que mostraban hiperintensidades (27). En la literatura médica se ha descrito poca correlación entre la presencia de las hiperintensidades y el alargamiento de los ventrículos laterales en los pacientes bipolares. Dupont et al. (55) utilizaron un sistema automatizado de análisis para determinar el volumen de las hiperintensidades de la sustancia blanca en una muestra de 36 pacientes bipolares, 30 pacientes afectados de trastorno depresivo mayor y 26 sujetos control estratificados por edad y sexo. La media de edad de los sujetos se situaba alrededor de los 35 años. El método para la cuantificación volumétrica de las hiperintensidades se basó en una segmentación de píxeles asistida por ordenador de imágenes procedentes de la sustancia gris, la sustancia blanca, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y las hiperintensidades de la sustancia blanca, y consistía en un sistema de clasificación de intensidad de píxeles y la adquisición de dos imágenes. Utilizando esta metodología pudieron observar que los pacientes bipolares tenían un incremento significativo del volumen de las hiperintensidades, mientras que los jóvenes con depresión mayor no diferían con respecto a los sujetos control. En este estudio se objetivó una mayor incidencia de las hiperintensidades en el lóbulo frontal de los bipolares y una correlación positiva entre las hiperintensidades en la sustancia blanca y el alargamiento de los ventrículos laterales. En general, todos los estudios de investigación parecen apuntar claramente que las hiperintensidades en la sustancia blanca subcortical aparecen con frecuencia en individuos jóvenes diagnosticados de trastorno bipolar. En cualquier caso, todavía no está claro si estas hiperintensidades ya estaban presentes en las fases más incipientes de la enfermedad, si se asocian con algunos factores relacionados con alguna de las fases del curso de la enfermedad, si se relacionan con algún tratamiento o si obedecen a alguna entidad comórbida. Existen dos trabajos dirigidos a examinar las hiperintensidades en primeros episodios de pacientes bipolares muy jóvenes. Strakowski et al. (26) estudiaron primeros episodios de trastorno bipolar y determinaron que había un 22 % de sujetos con hiperintensidades; en cualquier caso, en su muestra no existieron diferencias significativas con los controles, y ambos grupos las presentaban en un 13 % de las ocasiones. Botteron et al. (56) estudiaron una muestra pequeña de niños y adolescentes con trastorno bipolar y encontraron que 2 de 8 pacientes presentaban hiperintensidades en comparación con ninguno de los 5 controles estudiados. Estas investigaciones piloto aportan datos sobre las hiperintensidades similares al 30 % de los publicados previamente, pero no existen diferencias estadísticamente significativas con los controles por el pequeño tamaño de la muestra. Es necesaria más investigación basada en la evolución de las hiperintensidades y la clínica de la enfermedad en función de la frecuencia de fases y gravedad de las mismas. En general, en los pacientes bipola-

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Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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Neuroimagen en psiquiatría

Tabla 13-3 Correlaciones neuropsicológicas con las hiperintensidades de la sustancia blanca subcortical (52)

• Menor fluidez verbal • Peores respuestas en el California Verbal Learning Test • Peores rendimientos en el Line Orientation Task • Mayores alteraciones neuropsicológicas de fluidez • Retraso psicomotor

res no parece que las hiperintensidades se relacionen con factores de riesgo vascular, con la previa exposición al litio, los neurolépticos o la terapia electroconvulsiva (TEC) (20, 21, 26, 52, 53, 57). A partir de los estudios de Krabbendam et al. (58) se postula que las lesiones en la sustancia blanca no se relacionan con déficit cognitivos (tabla 13-3). A edad avanzada las hiperintensidades subcorticales son dependientes de la edad y están asociadas a factores de riesgo vascular, suelen relacionarse con cambios anatomopatológicos evidentes (edema, dilatación de los espacios perivasculares, infartos lacunares, entre otros) y suelen ser resultado de isquemia de regiones cerebrales subcorticales (59, 60). Las hiperintensidades son más prevalentes en regiones que corresponden a áreas de distribución de arteriolas penetrantes del lenticuloestriado, talamoperforantes y medulares. Estas pequeñas arteriolas son vulnerables al compromiso arteriosclerótico. En cualquier caso, las lesiones observadas en los jóvenes bipolares probablemente no tengan una base fisiopatogénica similar a las de la edad avanzada. La edad parece tener una relación significativa con la gravedad de las lesiones en la sustancia blanca en sujetos normales y depresivos. Se ha hipotetizado que fumar cigarrillos podría estar correlacionado con las hiperintensidades en los pacientes depresivos, pero no se ha hallado lo mismo entre los pacientes bipolares (20, 52, 53, 55). Por otro lado, la evidencia de que existe un porcentaje similar de lesiones en la sustancia blanca en una pequeña población de niños y adolescentes bipolares no fumadores argumenta en contra de la correlación con el tabaco o el consumo de otras sustancias de abuso (56). Aparte de la enfermedad isquémica, otros procesos patológicos pueden inducir signos característicos similares a las hiperintensidades en pacientes psiquiátricos: lesiones postraumáticas, anóxicas, infecciosas, perinatales y desmielinizantes, entre otras.

El predictor biológico más documentado en los trastornos bipolares es la no supresión de la secreción de cortisol tras la administración de dexametasona (Test de supresión de la dexametasona, TSD). Un metaanálisis realizado con todos los estudios que examinaban el valor pronóstico de este marcador demostró que la no

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Disfunción neuroendocrina y tamaño hipofisario en los trastornos depresivos

Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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supresión persistente se asociaba a recaída a corto plazo (61), aunque en este trabajo también se incluía a pacientes unipolares. Otros predictores descritos, también presumiblemente inespecíficos, serían una cortisolemia elevada (62), un alta concentración de CRF en el LCR (63) y una respuesta aplanada de TSH a la estimulación con TRH (64). Alteraciones en la respuesta de ACTH a la administración de CRF podrían tener valor pronóstico a corto y medio plazo en pacientes bipolares en remisión; las respuestas aplanadas comportarían un mayor riesgo de recaída en fase depresiva (65), mientras que una respuesta exacerbada indicaría una mayor probabilidad de presentar manía o hipomanía (66). Este fenómeno se produce como consecuencia de cambios en la sensibilidad de la respuesta de ACTH al estímulo continuado de CRF endógeno en la depresión (67). Las funciones del hipotálamo y la hipófisis se han relacionado con la modulación de síntomas neurovegetativos como el sueño, el apetito y la conducta sexual. Krishnan et al. (68) compararon áreas y volúmenes de la hipófisis mediante RM en un total de 19 pacientes depresivos mayores y 39 controles normales. Al analizar los resultados observaron que los pacientes depresivos tenían un área, volumen y longitud de la hipófisis mayor comparados con los controles al estratificarse por edad y sexo. Éste fue el primer hallazgo que sugirió que algunos pacientes depresivos quizás no sólo tienen alteraciones funcionales, sino que también presentan anomalías estructurales en el eje neuroendocrino. Posteriormente, los mismos autores (69) encontraron una correlación significativa entre los niveles de cortisol posteriores a la administración de dexametasona y el aumento de tamaño de la hipófisis en pacientes depresivos. En cualquier caso todavía se desconoce la reversibilidad o irreversibilidad del mencionado incremento de tamaño (27).

Neuromorfometría de las estructuras del circuito frontal límbico

El examen in vivo de estructuras del lóbulo temporal se ha llevado a cabo mediante RM. Brown et al. (70) describieron un decremento en el grosor parahipocámpico cortical en esquizofrénicos y bipolares. En estudios post mórtem, Bowen et al. (71) demostraron que el lóbulo temporal de los sujetos que habían sufrido episodios depresivos pesaba menos y que el decremento del peso se producía a expensas de la circunvolución parahipocámpica, hecho que se constató que correlacionaba con una pérdida de proteínas y una menor unión de la serotonina en estas áreas. Finalmente, concluyeron que los hallazgos post mórtem eran consistentes con una pérdida de neuronas corticales y de interneuronas en las estructuras parahipocámpicas. El único estudio con TC lo llevaron a cabo Dewan et al. (25). Hallaron que existía un incremento significativo de la densidad (medido en unidades Houndsfield)

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Lóbulo temporal

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Neuroimagen en psiquiatría

a favor del lóbulo temporal izquierdo frente al derecho en 26 pacientes bipolares comparados con un grupo control de 22 sujetos que padecían cefalea. Johnstone et al. (72) estudiaron a 21 pacientes esquizofrénicos, 20 bipolares y 21 sujetos control mediante cortes coronales de RM. Calcularon el área del lóbulo temporal y observaron que los pacientes esquizofrénicos presentaban un área temporal significativamente menor. No se evidenciaron diferencias entre los bipolares y los controles. No obstante, los pacientes bipolares presentaban asimetría de los lóbulos temporales, siendo mayor el lóbulo temporal derecho que el izquierdo. Quizás podrían correlacionarse estos hallazgos con la disminución de la fluidez verbal objetivada en pacientes bipolares de larga evolución. Altschuler et al. (73) fueron los primeros en publicar un decremento bilateral del volumen de los lóbulos temporales en 10 pacientes bipolares, comparados con 10 sujetos control. Metodológicamente, el volumen se determinó a partir de cortes coronales de RM de 10 mm de grosor. Posteriormente, Swayze et al. (35) no encontraron diferencias significativas de volumen entre los pacientes bipolares y los sujetos control, pero sí un fenómeno de lateralización cerebral: los sujetos normales no zurdos tenían el lóbulo temporal derecho mayor que el izquierdo. Los varones bipolares presentaban asimetría temporal a favor del lóbulo derecho, mientras que las mujeres bipolares no presentaban este hallazgo.

La medida de estructuras más específicas del lóbulo temporal es muy complicada desde un punto de vista metodológico. Es difícil establecer diferencias volumétricas entre estructuras difícilmente identificables anatómicamente. Existen pocos trabajos relacionados con las «subregiones» del lóbulo temporal y los trastornos afectivos. Krishnan et al. (74) determinaron que los pacientes depresivos presentaban un tiempo de relajación T1 de RM en la zona del hipocampo más corto que los sujetos control. Los autores correlacionaron estos hallazgos con un decremento en el contenido de agua en estas áreas, que podría relacionarse con la atrofia de las mencionadas estructuras. Posteriormente, el mismo grupo de trabajo estudió los mismos volúmenes utilizando otra metodología, basada en la obtención sistemática de imágenes coronales de RM cada 5 mm, y no hallaron diferencias significativas entre el grupo de deprimidos y el control (75). Por otra parte, Swayze et al. (35) estimaron el volumen hipocámpico de 48 pacientes bipolares y objetivaron un decremento del volumen derecho al compararlo con los controles. No publicaron datos sobre diferencias referentes al volumen de la amígdala. Coffey et al. (34) calcularon el volumen de la amígdala y el hipocampo mediante cortes coronales de RM de 5 mm en una muestra de 48 sujetos depresivos y 76 controles. No encontraron diferencias significativas, aunque en los pacientes deprimidos se observaba una reducción de volumen del 10 % en la región a estudio. Las estructuras temporales mediales desempeñan un papel importante en la conducta y la expresión de las emociones. Altshuler et al. (73) calcularon el volumen

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Amígdala e hipocampo

Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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hipocámpico y de la amígdala de 24 pacientes bipolares, 20 esquizofrénicos y 18 controles. Observaron que los volúmenes hipocámpicos eran significativamente menores en el grupo de esquizofrénicos y que los volúmenes de la amígdala eran significativamente mayores en los bipolares. Strakowski et al. (76) también describieron el mismo fenómeno de alargamiento de la amígdala en los pacientes bipolares. De estas diferencias neuroanatómicas específicas podrían derivarse diferentes fisiopatologías que inducen a la presentación de las dos enfermedades. Ali et al. (77) relacionaron un incremento del volumen del hipocampo derecho de los pacientes bipolares con peores rendimientos neuropsicológicos en tareas de memoria, capacidad de abstracción, funciones motoras, atención e inteligencia (27).

Clásicamente se había descrito la elevada incidencia de cambios estructurales en el núcleo caudado de los pacientes deprimidos de edad avanzada. Krishnan et al. (69) estudiaron los volúmenes de los núcleos caudados utilizando cortes seriados de RM en un total de 50 pacientes depresivos y 50 sujetos control. Observaron que el volumen era menor en el grupo de los depresivos que en el control. Husain et al. (78) publicaron la reducción bilateral de tamaño del núcleo putamen en pacientes depresivos comparados con los controles. Aylward et al. (57) determinaron el volumen del caudado, el putamen y el globo pálido en un total de 33 sujetos bipolares y 32 controles. Hallaron un volumen de caudado significativamente mayor entre los pacientes bipolares masculinos. No encontraron asimetrías entre las estructuras de los ganglios basales de los enfermos bipolares. Dupont et al. (55) no encontraron diferencias significativas de los volúmenes del caudado y el núcleo lenticular entre los pacientes bipolares (n = 30), depresivos (n = 30) y los sujetos control (n = 30). Curiosamente observaron que el tálamo de los pacientes bipolares era mayor que el de los controles y que el de los depresivos era menor que el de los controles. Swayze et al. (35) no hallaron diferencias en cuanto al volumen del caudado y el putamen entre 48 bipolares y 47 controles. Se ha descrito que el tálamo de adolescentes esquizofrénicos y bipolares es menor que el de los controles (79). En definitiva, existe controversia en lo referente a los estudios de las estructuras de los ganglios basales. Algunos trabajos han demostrado un decremento de los volúmenes en individuos con depresión mayor, mientras que en el trastorno bipolar parece que existe un mayor volumen o, en todo caso, no hay diferencias significativas. Curiosamente, en el trastorno bipolar se ha descrito un incremento del tamaño del núcleo caudado, al igual que en la esquizofrenia. Últimamente se han atribuido estas alteraciones a un efecto secundario de los neurolépticos. Esto se ha corroborado en estudios con primeros episodios de psicosis esquizofrénica en pacientes que no habían recibido medicación previamente. En este grupo de sujetos no se objetivó el incremento volumétrico del caudado. Además, al cabo de unos cuantos meses de reci-

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Núcleos de los ganglios basales

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Neuroimagen en psiquiatría

bir tratamiento, el volumen se hizo significativamente mayor que el de los controles. La mayoría de pacientes bipolares reciben tratamiento con neurolépticos. No existen demasiados estudios referentes al volumen del caudado de los pacientes bipolares en su primer episodio y antes de recibir medicación. Strakowski et al. (26) determinaron el volumen del caudado en sujetos maníacos en su primer episodio y no encontraron diferencias significativas con respecto a los controles. Algunos estudios con PET, neuroanatómicos y con RMf demuestran que los ganglios basales desempeñan un papel muy importante en la fisiopatología del trastorno bipolar. Se precisan más estudios para replicar los hallazgos publicados hasta el momento y para establecer correlatos con los trastornos afectivos. Lóbulo frontal

Algunos estudios con PET y neurofisiológicos han relacionado las regiones del lóbulo prefrontal con la fisiopatología de los trastornos afectivos (80). Coffey et al. (34) estudiaron sujetos con depresión mayor recurrente y los compararon con controles normales, observando un decremento del volumen de los lóbulos frontales de un 7 % en el grupo de los pacientes. Strakowski et al. (26), en su muestra de 17 primeros episodios de manía, no encontraron diferencias de volumen del lóbulo frontal (definiéndolo como anterior a la rodilla del cuerpo calloso). Botteron et al. (56) no observaron asimetrías frontales en los pacientes bipolares, mientras que sí las encontraron en un grupo de depresivos prepuberales: el lóbulo frontal derecho era mayor que el izquierdo. Estos hallazgos apoyan las hipótesis fisiopatológicas del neurodesarrollo en los trastornos afectivos, ya que se encuentran alteraciones neuroestructurales tanto más precoces cuanto más precozmente se expresa la enfermedad.

Sandick et al. (81, 82) describieron que un 25 % de los pacientes bipolares institucionalizados presentaba calcificaciones pineales de tamaño grande (superiores a 1 cm). Aunque el estudio no incluía a controles normales, el fenómeno aparecía 25 veces más de lo esperado en la población general. Los autores relacionaron el hallazgo con la discinesia tardía y la escasa efectividad de la TEC. Se trata de un hallazgo pendiente de replicación. Algunas de las preguntas más interesantes en relación con los cambios estructurales del trastorno bipolar son: ¿en qué consisten y cuándo aparecen?; su naturaleza y localización ¿sugieren una etiopatogenia en concreto?; los mencionados cambios ¿son específicos del trastorno bipolar o pueden solaparse con otras enfermedades como la esquizofrenia?, o ¿cómo se integran los cambios con aspectos neurocognitivos, neurogenéticos o neuropatológicos? El futuro próximo de la investigación nos aportará algunas respuestas a estas preguntas (83, 84).

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Glándula pineal

Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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Neuroimagen funcional Los estudios con imágenes cerebrales funcionales consisten en un conjunto de técnicas de las que derivan imágenes que reflejan la bioquímica, la fisiología o las propiedades eléctricas del SNC. Las técnicas más desarrolladas son la electroencefalografía topográfica, la PET y la SPECT. De las tres mencionadas, la SPECT fue la que maduró más tardíamente pero con la que se han podido evaluar más variables de «comportamiento neural» (fig. 13-2). Parece que la RMf, que todavía se encuentra en mantillas, será en el futuro una muy buena herramienta para la obtención de imágenes funcionales cerebrales.

Neuroimagen funcional de las emociones

Figura 13-2 Gammacámara de doble cabezal con la que se llevan a cabo estudios de SPECT.

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Uno de los mayores avances de las neurociencias en los próximos 10 años se basará probablemente en el desarrollo de las neurociencias cognitivas de las emociones actualmente emergentes, apoyadas por la tradicional psicofisiología, la neuroimagen y la neuropsicología y a través de la mejora e innovación de diferentes plataformas tecnológicas (85). Poder cuantificar e incluso visualizar las emociones será un gran paso para el conocimiento del funcionamiento de nuestro SNC. Algunas enfermedades

Neuroimagen en psiquiatría

psiquiátricas, como el trastorno bipolar entre otras, consisten en alteraciones de las emociones. Por lo tanto, empezamos a estar en disposición de visualizar in vivo y de forma incruenta la evolución de algunos trastornos según modelos dimensionales. Se han llevado a cabo estudios mediante PET para determinar las correlaciones neuroanatómicas de la emoción, la ansiedad y los trastornos de ansiedad. Mediante una película se generaban emociones de alegría, tristeza y disgusto. La película generaba emociones positivas y negativas, así como ansiedad anticipatoria fisiológica. Los resultados de estas investigaciones sugirieron que el tálamo y las estructuras de las regiones mediales prefrontales participan en algunos aspectos de la emoción normal, independientemente del tipo de emoción o del estímulo. Parece que las áreas de asociación sensorial, de modalidad específica, y las regiones anteriores del lóbulo temporal participaban en el proceso de evaluación de la información sensorial exteroceptiva con significado emocional. Las regiones insulares anteriores participaban en los procesos de evaluación que implican una posible alteración cognitiva y en la información sensorial interoceptiva con significado emocional negativo. El cíngulo anterior y el vermis cerebeloso, entre otras regiones, participaban en la elaboración de las diferentes formas de ansiedad fisiológica y patológica (86). Otros estudios con PET en niños han revelado el período de maduración metabólica y de crecimiento neuronal correspondiente a los procesos de proliferación sináptica y de poda de las vías no funcionales, que son la base biológica y de la plasticidad fisiológica del período de aprendizaje y de desarrollo de las emociones (87). Blair et al. (88) formularon dos hipótesis: 1) las expresiones faciales de tristeza y/o cólera se relacionan con la amígdala, y 2) la expresión facial de cólera tiene una importante relación neural con el córtex orbitofrontal. Como vemos, las expresiones faciales a las que se hace referencia pueden implicar en la clínica el diagnóstico de estados de ánimo disfóricos como los que acontecen en las fases mixtas del trastorno bipolar. Para dar respuesta a las hipótesis, se estudiaron voluntarios sanos mediante PET mientras expresaban diferentes grados de tristeza y cólera. Al estudiar los resultados se objetivó que la hiperactividad funcional de la amígdala izquierda y el polo derecho del lóbulo temporal se asociaban con el progresivo aumento de la intensidad de la expresión facial de tristeza. Además, la expresión colérica progresiva se asoció con un incremento de la actividad de la región orbitofrontal y el córtex cingular anterior, por lo que no pudo aceptarse la hipótesis de que la amígdala está relacionada con las expresiones coléricas. Los resultados abogaron a favor de un sistema nervioso en el que interaccionan diferentes subsistemas, y a consecuencia de ello tienen lugar las expresiones faciales negativas. Morris et al. (89) estudiaron mediante PET la emoción del miedo. De forma análoga al trabajo anteriormente citado, se estudiaron sujetos normales mientras expresaban diferentes grados de miedo o felicidad. Se observó que las caras de miedo correlacionaban con una actividad mayor en la amígdala izquierda, el pulvinar izquierdo, la ínsula izquierda anterior y la circunvolución cingular anterior bilateral.

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Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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En la clínica, algunas enfermedades se caracterizan por presentar alteraciones en la expresión de las emociones. Un ejemplo es el embotamiento afectivo de algunos pacientes esquizofrénicos. Schneider et al. (90) compararon la RMf de 13 pacientes esquizofrénicos con la de 13 sujetos normales. Los resultados mostraron una mayor actividad cerebral en la amígdala de los sujetos control durante las emociones negativas, hecho que estaba de acuerdo con los datos de las publicaciones previas al respecto; no obstante, los pacientes esquizofrénicos no mostraron la mencionada activación amigdalar, de lo que podría desprenderse la existencia de cierta disfunción de esta región cerebral en la esquizofrenia, evidencia de nuevas anomalías funcionales del sistema límbico (v. cap. 12).

La mayoría de los investigadores han concluido que existe un sistema coordinado de centros de regulación del estado de ánimo, tanto en situación fisiológica como en situación de enfermedad. Las interconexiones son extremadamente complejas e incluyen el sistema límbico, el córtex y las vías monoaminérgicas, así como sus proyecciones a las regiones subcorticales. El foco más importante de estudio de la anatomía de las emociones es el sistema límbico, descrito primeramente por Papez en 1937 (91). Consiste en un círculo en la región medial interhemisférica que abarca la amígdala, la ínsula, el córtex orbitofrontal y las regiones anteriores de los lóbulos temporales. De la convexidad frontal parten vías directas hacia el córtex de la circunvolución cingular. El córtex prefrontal dorsolateral también establece interconexiones con el cíngulo, el hipocampo y la región septohipotalámica, y se relaciona con las vías neuroendocrinas. El córtex prefrontal dispone de aferencias que parten directamente desde la amígdala e indirectamente desde el hipotálamo y los cuerpos mamilares, a través del tálamo anterior. Además, algunas regiones límbicas se relacionan con el córtex prefrontal a través del tálamo dorsomedial (92). Nauta (93) sugirió que existían tres componentes básicos en el sistema límbico: 1) el sistema cortical límbico, formado por el cíngulo, la circunvolución parahipocámpica, el hipocampo y la amígdala; 2) el sistema subcortical límbico, que incluye el límbico medial, con continuidad septo-hipotálamo-mesencefálica, que recibe aferencias de la amígdala, el hipocampo, la médula espinal, el tálamo, el sistema motor visceral y el complejo hipofisario, y 3) las vías límbicas visceroendocrinas, que constituyen vías viscerosensoriales que ascienden desde la médula espinal oblongada. El lóbulo frontal es el que presenta la mayor variedad de conexiones con los tres subsistemas límbicos. Finalmente, Livingstone (94) propuso dos circuitos límbicos: el medial y el basolateral. El sistema límbico medial estaba compuesto por la circunvolución hipocámpica, el fórnix, la circunvolución cingular, el núcleo anterior talámico, el núcleo septal y los cuerpos mamilares. El sistema basolateral, por el córtex orbitofrontal, el núcleo talámico dorsomedial, la amígdala y el córtex temporal anterior. Este

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Neuroanatomía funcional de los trastornos afectivos

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Neuroimagen en psiquiatría

autor hipotetizó que el lóbulo frontal desempeñaba un importante papel en la modulación de la actividad de los dos circuitos y que la conducta normal era consecuencia del adecuado balance de actividades intercircuitales. Tanto los estudios neuropsicológicos como los de neuroimagen, neuroestimulación y de algunas lesiones del SNC relacionan la desregulación del sistema límbico con los trastornos afectivos. Por este motivo, las estructuras de mayor interés para el estudio funcional de los trastornos de las emociones son: el córtex prefrontal dorsolateral, el córtex prefrontal medial, el córtex orbital frontal, el córtex orbital mesial y el córtex temporal lateral (95).

En general, las investigaciones mediante SPECT confirman los hallazgos obtenidos por PET (96-99). Las limitaciones de los estudios con SPECT consisten en la variabilidad en la adquisición de las imágenes y los análisis metodológicos y en la heterogeneidad clínica de los trastornos afectivos (unipolares/bipolares; con síntomas psicóticos/sin síntomas psicóticos; con patrón estacional/sin patrón estacional; con antecedentes familiares/sin antecedentes familiares; con comorbilidad/sin comorbilidad; con síntomas típicos/con atipicidad). Se ha descrito que la depresión se asocia a un decremento del metabolismo cerebral y del FSC en el córtex prefrontal anterolateral izquierdo (100-104). Austin et al. (105) llevaron a cabo un estudio mediante SPECT con 99m Tc-hexametilpropilenaminooxima ( 99m Tc-HMPAO) en 40 pacientes depresivos monopolares (10 de ellos con síntomas psicóticos) y 20 controles. Al analizar los resultados se determinó que los pacientes con depresión presentaban una disminución del FSCr en el córtex temporal, frontal inferior y parietal, así como en los ganglios basales y el tálamo. Curiosamente, aquellos pacientes con criterios clínicos de endogeneidad presentaban mayor FSCr a nivel cingular y del córtex frontal que los que no los presentaban. Mediante estudios de estimulación con tareas de fluidez verbal, se ha visto que la disminución del FSCr es reversible (106). Thomas et al. (107) estudiaron un total de 42 pacientes depresivos (21 con criterios de depresión mayor y 21 de distimia) y observaron que los afectados de depresión mayor tenían mucho menor FSCr que los distímicos, aunque este hecho no podía correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Sarikaya et al. (108) determinaron diferencias significativas de perfusión en SPECT con 99mTc-HMPAO en un total de 36 pacientes distímicos frente a 16 sujetos control: las diferencias se observaron a nivel frontal bilateral inferior, parietal bilateral, frontal derecho superior y temporal superior izquierdo. Los hallazgos apoyaron las hipótesis que defendían que las bases biológicas de la distimia y la depresión son similares.

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Tomografía por emisión de fotón único y trastornos afectivos

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Baxter et al. (109) determinaron que el metabolismo en el córtex frontal izquierdo de los pacientes con depresión mayor era menor. Además, describieron que los respondedores a la terapia farmacológica presentaban un hipermetabolismo frontal izquierdo. Más recientemente, Bonte (110) propone la existencia de un déficit de flujo cerebral posterior en los pacientes jóvenes con depresión. Bench et al. (111) relacionaron el enlentecimiento psicomotor con el decremento del flujo en el córtex prefrontal anterolateral izquierdo. El deterioro cognitivo asociado a la depresión se relacionó con un decremento de la actividad en la región medial prefrontal izquierda, y la sintomatología ansiosa en la depresión se asoció con un incremento de actividad del cíngulo posterior derecho y con regiones parietales inferiores bilaterales. Tutus et al. (112) publicaron un trabajo en el que se comparaba el FSCr de pacientes con depresión unipolar frente al de pacientes con depresión bipolar. El grupo de estudio consistió en 10 pacientes depresivos unipolares y 7 pacientes depresivos bipolares que cumplían criterios diagnósticos del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales III-R (DSM-III-R) para un trastorno depresivo mayor. El grupo control lo constituyeron 9 voluntarios sanos. Las imágenes de SPECT se obtuvieron en dos tiempos diferentes: 1) durante el episodio depresivo mayor y antes de recibir medicación, y 2) durante el inicio de la remisión de los síntomas, mientras los pacientes estaban recibiendo medicación antidepresiva. Durante el episodio depresivo, los pacientes depresivos unipolares no medicados mostraron un incremento relativo del FSCr frontal izquierdo, comparados con el grupo control y los depresivos bipolares. No se observaron diferencias en el FSCr entre los depresivos bipolares y el grupo control. Estos datos sugirieron a los autores que los depresivos unipolares, a diferencia de los bipolares, presentaban un incremento relativo de FSCr en el lóbulo frontal izquierdo durante el episodio depresivo, pero que estas diferencias tendían a desaparecer durante el período de remisión. Cabe destacar que la mayoría de trabajos evalúan la perfusión cerebral durante el estado depresivo y que no existen prácticamente estudios longitudinales de pacientes afectivos bipolares. Las futuras investigaciones de neuroimagen funcional en trastornos bipolares deberían abordar este aspecto. Además, los hallazgos no siempre coinciden totalmente entre la depresión unipolar y la bipolar. Así, Delvene et al. (104) demostraron mediante SPECT con 133Xe una disminución significativa del FSCr en el hemisferio izquierdo de pacientes con depresión bipolar respecto a los depresivos unipolares y los controles. En cambio, Ito et al. (113), que utilizaron SPECT con 99m Tc-HMPAO en pacientes depresivos bipolares y unipolares, observaron en ambos grupos una disminución significativa del FSCr en el córtex prefrontal, el sistema límbico (especialmente en el cíngulo anterior) y las regiones paralímbicas (región anterior de la ínsula y lóbulo temporal izquierdo). La disminución de FSCr en dichas áreas puede asociarse a síntomas depresivos como el déficit atencional, el deterioro cognitivo, la desmotivación y el humor depresivo. De hecho, estos hallazgos son compatibles con la hipótesis de una disfunción de los circuitos límbicos prefrontales subyacente a los trastornos afectivos (114-117) (figs. 13-3 y 13-4).

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Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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Neuroimagen en psiquiatría

Ant.

Post.

Figura 13-3

En un estudio llevado a cabo por Gyulai et al. (118) con 12 pacientes bipolares cicladores rápidos (4 de ellos no recibían medicación y 8 recibían carbonato de litio), cuyo FSCr se estudió mediante SPECT con 123I-iodoanfetamina, se demostró que la distribución del radiofármaco en la parte anterior de los lóbulos temporales era asimétrica tanto en las fases depresivas/disfóricas como en las maníacas/hipomaníacas, y que era simétrica en las fases eutímicas, de manera que por primera vez se sugiere la presencia de una «disfunción temporal» estado-dependiente en el trastorno bipolar. La mayor limitación de este estudio fue el tamaño de la muestra.

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Cortes axiales de SPECT de perfusión con 99mTc-HMPAO en una paciente de 32 años con trastorno bipolar tipo II en fase depresiva. (Imagen cedida por el Centro de Diagnóstico por la Imagen [CDI]. Hospital Clínic de Barcelona.)

Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

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Ant.

Post.

Figura 13-4

Estudios focalizados en la fase maníaca (119) han descrito una asimetría izquierda-derecha a favor del córtex temporal basal derecho y una asimetría dorsoventral, con menor perfusión en el córtex temporal basal que en el dorsal. En otro estudio (120) en el que se comparó el FSCr medido mediante SPECT con N-isopropiliodoanfetamina entre pacientes bipolares maníacos (11), esquizofrénicos agudos (21) y controles (15), se observó que la hipofrontalidad era más manifiesta en los grupos de esquizofrénicos y maníacos que entre los controles y se detectó un incremento en la captación del radiofármaco en los lóbulos temporales de los dos grupos patológicos, aunque de forma más importante en los maníacos (fig. 13-5).

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Cortes axiales de SPECT de perfusión con 99mTc-HMPAO en la misma paciente que en la imagen anterior, la cual presentaba un trastorno bipolar tipo II en fase hipomaníaca. (Imagen cedida por el Centro de Diagnóstico por la Imagen [CDI]. Hospital Clínic de Barcelona.)

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Neuroimagen en psiquiatría

Caso 3

Figura 13-5 Paciente de 57 años afectada de depresión bipolar, con una puntuación de 23 en la escala de Hamilton para la depresión, cuyo SPECT muestra una hipoperfusión de predominio frontal al ser analizado visualmente. (Imagen cedida por el Centro de Diagnóstico por la Imagen [CDI]. Hospital Clínic de Barcelona.)

Estudios de tomografía por emisión de fotón único y tratamiento

Existen dificultades a la hora de extraer conclusiones de los estudios, por la heterogeneidad de la medicación utilizada y por el pequeño tamaño de las muestras. Parece ser que el tratamiento farmacológico antidepresivo se asocia con un incremento del metabolismo en los ganglios basales, el córtex prefrontal y el córtex cingular (121). Goodwin et al. (122) estudiaron a 14 pacientes bipolares eutímicos, tratados con litio, mediante tests neuropsicológicos, escalas clínicas y SPECT con 99mTc-hexametacina, antes y después de la retirada del eutimizante. La retirada del litio se correlacionó con una importante redistribución de la perfusión cerebral, basada en un incremento en las regiones inferiores y posteriores y un decremento en las áreas límbicas, particularmente en el córtex cingular anterior. De los 14, sólo 7 pacientes desarrollaron síntomas maniformes durante la fase de placebo, lo que hizo que esta sintomatología se relacionase con un relativo incremento en la perfusión del cingular superior anterior y posiblemente del córtex orbitofrontal izquierdo.

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Medicación antidepresiva y eutimizantes

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Terapia electroconvulsiva

Aunque es bien conocido que durante la convulsión se produce un incremento inicial del FSCr y el metabolismo de la glucosa (123, 124), numerosas investigaciones sugieren una disminución de estos parámetros poco tiempo después de la aplicación de la TEC (125, 126); mediante SPECT con 133Xe, dichas investigaciones indican que la disminución postictal de FSCr observada en los pacientes depresivos y maníacos no revierte después de una tanda efectiva de TEC, sino que por el contrario, y particularmente en los que mejor responden, se produce una reducción adicional de la perfusión cerebral. Estos autores sostienen que la respuesta terapéutica a la TEC se asocia con una disminución adicional de la perfusión en regiones corticales anteriores (frontal y temporal anterior). Estos hallazgos parecen paradójicos si tenemos en cuenta que la mayoría de trabajos revisados señalan una hipoactividad cerebral global o regional en la depresión. Para estos investigadores, dicha hipoperfusión no sería estado-dependiente, sino que constituiría un rasgo persistente en determinados pacientes con depresión grave. Terapia de deprivación de sueño

Existen pocos estudios de tratamiento antidepresivo con deprivación de sueño que se correlacionen con el FSC utilizando SPECT. En general, los pacientes depresivos que responden positivamente a la deprivación de sueño muestran mayores niveles basales de FSC o de metabolismo en las estructuras límbicas, y en particular en la circunvolución cingular anterior derecha y en el córtex orbitofrontal bilateral al compararse con los controles; después de la deprivación de sueño, los respondedores muestran una normalización de la actividad en las mencionadas estructuras límbicas (127). El grupo de investigadores de Ebert describió un significativo decremento de la ocupación de los receptores D2 (RD2) en los ganglios basales entre los respondedores a la deprivación, comparados con los no respondedores (128). El último trabajo publicado en esta línea de investigación es el de Volk et al. (129), que confirma los hallazgos de Ebert et al. (127) y destaca la relación entre la perfusión del córtex orbitofrontal y el cíngulo con factores predictores de respuesta terapéutica a la deprivación de sueño.

Con el objetivo de identificar las bases neuroanatomofuncionales de los trastornos bipolares, un campo prometedor en la neuroimagen puede ser la utilización de tareas diseñadas para activar funciones cerebrales específicas (neuroactivación cognitiva). Los cambios en el metabolismo y el FSC producidos durante la neuroactivación pueden medirse con PET, SPECT y RMf (130-132). Las anomalías funcionales

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Estudios de neuroactivación

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asociadas al trastorno bipolar, igual que ocurre con otros trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, pueden ser más evidentes durante la resolución de determinadas tareas cognitivas (133). Comparar los hallazgos de PET, SPECT o RM en situación basal con los encontrados durante la neuroactivación permite «aislar mapas» de los patrones de actividad cerebral durante la función en cuestión y determinar posibles anomalías asociadas a estados psicopatológicos. El patrón de hipofrontalidad, descrito en pacientes esquizofrénicos con predominio de síntomas negativos en condiciones basales, es más evidente ante tareas cognitivas que requieren la activación del lóbulo frontal como el Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST) (134, 135), la Torre de Londres (136) y el Test de rendimiento continuo (Continuous Performance Test, CPT) (137). Durante la activación cognitiva mediante estos tests, los pacientes esquizofrénicos, a diferencia de los controles, son incapaces de incrementar el flujo prefrontal, presentando hipofrontalidad cognitivo-dependiente, que está presente desde el inicio de la enfermedad y que es previa al tratamiento neuroléptico. Algunos autores (138) han aplicado el mismo paradigma de neuroactivación cognitiva en pacientes afectivos (predominantemente unipolares) sin hallar hipofrontalidad durante la realización del WCST, lo que sugiere la existencia de mecanismos fisiopatológicos distintos subyacentes a la hipofunción prefrontal de la esquizofrenia y los trastornos afectivos. Sin embargo, la presencia de disfunciones ejecutivas en al menos un subgrupo de pacientes bipolares durante los períodos de remisión parece indiscutible (14). En revisiones recientes (139) se sugiere que existen anomalías en las vías frontosubcorticales de los pacientes bipolares (140). Este hecho se traduce en alteraciones atencionales que, como ya se ha visto, pueden ser objetivadas mediante el CPT. Sax et al. (141) publicaron un trabajo en el que se correlacionaban los resultados del CPT con neuroimagen estructural (RM). Se compararon un total de 17 pacientes bipolares en fase maníaca con 12 controles. Pudo observarse que los pacientes bipolares presentaban peores resultados en el CPT que los controles. El volumen cerebral global no difirió entre ambos grupos y, al establecer comparaciones entre regiones cerebrales, los pacientes presentaron unos volúmenes prefrontales corticales menores que los controles. Las puntuaciones en el CPT correlacionaron significativamente con el volumen prefrontal e hipocámpico, pero no con el del caudado o el tálamo. Estos resultados sugirieron que las anomalías en el circuito neuroanatómico frontosubcortical, y particularmente en el córtex prefrontal y el hipocampo, están asociadas con las dificultades atencionales de los pacientes con manía. Probablemente, las anomalías fisiopatológicas en este circuito neuroanatómico son una de las bases de los trastornos afectivos y se asocian con la disfunción atencional en el trastorno bipolar. Son necesarios más estudios longitudinales que correlacionen las funciones atencionales dependientes del lóbulo frontal en cada una de las fases del trastorno bipolar con la neuroimagen funcional.

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Estudios de receptores D’haenen et al. (142) utilizaron la 2-123I-ketanserina como ligando para receptores 5HT2 en un estudio con SPECT en pacientes con depresión. Observaron una asimetría de densidad de receptores a favor del hemisferio derecho en la región inferofrontal de los pacientes depresivos que no aparecía en el grupo control, hecho que indicaba una redistribución de los receptores 5HT2 en la depresión mayor. D’haenen y Bossuyt (143), que utilizaron 123I-iodobenzamida (123I-IBZM) como ligando para RD2 mediante SPECT, hallaron un incremento de estos receptores en la depresión. Son poco numerosos los estudios sobre neuroimagen de receptores en el trastorno bipolar. En un trabajo preliminar de Wong et al. (144) no se encontraron variaciones significativas de los RD2 estriatales (caudado y putamen) entre pacientes bipolares y controles mediante PET. No se han publicado estudios sobre receptores 5HT2 en el trastorno bipolar evaluados mediante 123I-ketanserina, radiofármaco con elevada afinidad y selectividad por los receptores serotoninérgicos 5HT2 que, como hemos visto, ya ha sido utilizado en la depresión mayor. Anand et al. (145) estudiaron mediante SPECT la neurotransmisión dopaminérgica pre y postsináptica en pacientes bipolares eutímicos. Observaron que los pacientes bipolares y los sujetos sanos no diferían en términos de estado de ánimo y de ocupación de RD2 estriatales. La adición de anfetaminas indujo una mayor respuesta dopaminérgica en el grupo de pacientes bipolares. De este hecho dedujeron que las diferencias más importantes entre pacientes y sujetos sanos estaban en la activación dopaminérgica postsináptica.

La evolución natural de los trastornos afectivos consiste en una alternancia entre el estado de salud y el de enfermedad, sobre todo cuando el paciente no recibe tratamiento. Existe una gran evidencia de factores biológicos subyacentes a los trastornos afectivos: estudios de respuesta neuroendocrina, cambios en el metabolismo monoaminérgico, cambios electrofisiológicos, entre otros. No obstante, en muy pocas ocasiones han podido llegar a establecerse correlaciones neuroanatómicas con estructuras del sistema nervioso que puedan relacionarse con el trastorno del estado de ánimo. Las técnicas de neuroimagen funcional (PET, SPECT y RMf) han permitido una mayor aproximación a la fisiopatología, correlacionando estado de enfermedad con sustrato neurobiológico. Por ejemplo, Baxter et al. (146) describieron una reducción global del metabolismo cerebral de la glucosa mediante PET en el trastorno bipolar en fase depresiva y mixta, comparado con la fase maníaca, los controles y los depresivos unipolares. Se consideró que este hipometabolismo global se asociaba

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Tomografía por emisión de positrones y trastornos afectivos

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con el estado de ánimo depresivo como marcador de estado, más que como marcador de rasgo, puesto que cambiaba con el viraje hacia la manía o la eutimia. En otro estudio en el que se utilizó 133Xe en pacientes bipolares y cicladores rápidos, también se observó una reducción del FSC en el estado de eutimia comparado con el de manía (147). Precisamente el estudio de cicladores rápidos es una de las estrategias más prometedoras para el análisis del fenómeno del viraje desde un punto de vista neuroanatomofuncional (27). Algunos autores mantienen que el trastorno bipolar representa un continuo desde el estado maníaco al depresivo, siendo la manía la manifestación más grave (148, 149). Otros autores mantienen que es una clara dicotomía entre dos polos, el depresivo y el maníaco, con un estado de eutimia entre ambos (150, 151). Los datos que emanan del estudio de Baxter sugieren que el trastorno bipolar consiste en una dicotomía entre la manía y la depresión, con dos distribuciones metabólicas estadísticas discontinuas y bimodalmente distribuidas. Otra de las controversias clínicas en el trastorno bipolar consiste en determinar si los estados mixtos están más relacionados con la manía o con la depresión. Baxter et al. (146) observaron que metabólicamente se parecían más a la depresión que a la manía; no obstante, la muestra de pacientes en fase mixta fue demasiado pequeña para extraer conclusiones. Desde el punto de vista terapéutico, dichos estados serían más cercanos, paradójicamente, a la manía (152). Al-Mousawi et al. (153) llevaron a cabo un estudio con 18F unido a fluorodesoxiglucosa mediante PET en el que se observó la existencia de disfunciones metabólicas en regiones límbicas cerebrales de pacientes con esquizofrenia y manía. Dichas alteraciones parecían relacionarse con circuitos que conectan el sistema límbico con el lóbulo frontal, así como el lóbulo temporal derecho y el neocórtex. Los cambios de metabolismo eran más evidentes en los esquizofrénicos y los maníacos que en los depresivos. La PET aporta evidencias de una disfunción cerebral asociada a la depresión. Se ha descrito una hipoactividad en el córtex prefrontal, el temporal, el cíngulo anterior y los ganglios basales. La apatía, la desmotivación, el déficit en la anticipación, la anhedonía y otros síntomas depresivos podrían asociarse a una disfunción de los circuitos frontolímbicos. El hallazgo más replicado, tanto en la depresión unipolar como en la bipolar, es un hipometabolismo prefrontal dorsolateral y de predominio izquierdo que se correlaciona con la gravedad del episodio depresivo y que, aunque no corroborado por todos, se normaliza tras el tratamiento y remisión de los síntomas (154, 155). Elliot et al. (156) estudiaron a 6 pacientes con depresión unipolar y a 6 controles mediante PET con H215O durante la ejecución del test de la Torre de Londres. Los pacientes mostraron un déficit relacionado con las tareas comparado con los controles. Durante la ejecución del test, en el grupo control se observó un incremento del metabolismo en el córtex prefrontal, el cíngulo anterior, áreas corticales posteriores y estructuras subcorticales que incluyeron el estriado, el tálamo y el

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cerebelo, mientras que el grupo de los pacientes depresivos mostró una menor activación del cíngulo y el estriado y una activación muy atenuada de las áreas prefrontales y corticales posteriores. Cuando las tareas requeridas eran de mayor dificultad, el grupo de pacientes mostraba todavía menor activación del núcleo caudado, el cíngulo anterior y el córtex prefrontal derecho. Análogamente a este trabajo, Baker et al. (157) describieron que el estado de ánimo depresivo inducía una modulación de la fluidez verbal que se correlacionaba con un decremento del metabolismo en el córtex prefrontal derecho, el córtex premotor, el córtex cingular y el tálamo. A diferencia de la depresión bipolar, en la depresión unipolar algunos autores han encontrado un patrón de hiperfrontalidad (80, 158). El estudio de las bases biológicas subyacentes a los trastornos afectivos requiere la formulación de más preguntas, algunas de las cuales podrán contestarse a través de técnicas de neuroimagen como la PET, especialmente si se correlaciona con patrones específicos de disfunción neuropsicológica. Éste es uno de los terrenos de investigación más prometedores para el futuro próximo (159).

La RMf es la única técnica biomédica no invasiva que permite el estudio bioquímico de tejido cerebral in vivo. Los principales elementos que se encuentran en el cuerpo humano son el hidrógeno (H), el fósforo (P), el carbono (C), el oxígeno (O), el sodio (Na) y el potasio (K). Los isótopos naturales del hidrógeno y el fósforo son el protón (1H), con una abundancia del 99,98 %, y el 31P, con una abundancia del 100 %, respectivamente. El isótopo natural del C es el 12C, con una abundancia natural del 98,9 %, y el del oxígeno es el 16O, con una abundancia natural del 99,8 %. Para obtener resultados de elevada sensibilidad es necesario introducir 13C, con una abundancia natural del 1,1 %, o 17O, con una abundancia natural del 0,038 %. El principal problema de estos isótopos es su elevado precio. El Na y el K son muy abundantes en el cuerpo y ofrecen una baja sensibilidad a la RMf. Por todo lo expuesto, los isótopos más utilizados son el 31P y el 1H (160). Los primeros estudios de metabolismo cerebral en pacientes con trastorno afectivo se llevaron a cabo mediante RMf con 31P. Uno de los primeros estudios en el trastorno bipolar es de Kato et al. (161). Estudiaron a 11 pacientes bipolares tratados con litio, 7 de los cuales fueron evaluados en fase maníaca y de eutimia, y también a 9 sujetos control. Se adquirieron las imágenes mediante cortes coronales de 30 mm centrados en el lóbulo frontal. El isótopo utilizado fue el 31P. Se observó que el pico de fosfomonoésteres (PME) era significativamente mayor en los pacientes durante la fase maníaca, comparado con el estado de eutimia o con el grupo control.

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Resonancia magnética funcional y trastornos afectivos

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El incremento de los PME se interpretó como una evidencia del incremento cerebral del mioinositol-1-fosfato (I-1-P), consecuencia del tratamiento con litio. Después de la administración de litio, el I-1-P se acumula en el cerebro y se produce un incremento de los PME en la RMf. La acumulación de PME en la fase maníaca también puede apoyar la hipótesis monoaminérgica de la manía. En 1992, Kato et al. (162) ampliaron el estudio incluyendo a 12 pacientes con depresión mayor y a 10 pacientes bipolares. Todos los sujetos fueron estudiados en fase depresiva y eutímica, mientras recibían medicación (carbonato de litio, antidepresivos, ansiolíticos y/o neurolépticos). En el caso de los pacientes bipolares, se observaron PME más elevados en la fase depresiva que en el estado de eutimia. No obstante, los PME en estado de eutimia eran inferiores en los bipolares que en los controles y los afectados de depresión mayor en fase de eutimia. Los autores concluyeron que el incremento de PME en la fase depresiva estaba más en relación con el estado de ánimo que con el tratamiento con litio. En 1993, el grupo de Kato llevó a cabo un estudio adquiriendo el espectro del 31P y el 7Li en pacientes con trastorno bipolar (163). Al igual que en los estudios previos, la adquisición del 31P se llevó a cabo a partir del córtex frontal. Todos los pacientes recibían litio y fueron estudiados en un total de una a ocho veces en estados de manía y de eutimia. Se observó que los PME estaban significativamente incrementados en el estado de manía, comparado con el estado de eutimia, y que los sujetos control mostraban niveles inferiores de PME. Los resultados fueron consistentes con los estudios previos. En 9 sujetos en los que se midió la concentración cerebral de litio, los PME no se correlacionaron con dicha concentración, y en 6 sujetos con manía, que se estudiaron antes y después de iniciar el tratamiento con litio, los PME no cambiaron de concentración. Posteriormente, los mismos autores investigaron los efectos de la medicación en pacientes con depresión bipolar (164). No encontraron diferencias significativas en los niveles de PME en el lóbulo frontal entre pacientes depresivos medicados y no medicados. En este estudio también se valoraron diferencias de espectro del 31P entre bipolares tipo I y tipo II. Los PME fueron menores en los eutímicos diagnosticados de trastorno bipolar tipo I, comparados con los controles, y fueron mayores en fase depresiva, comparado con el estado de eutimia. Los niveles de PME de los bipolares I eutímicos fueron significativamente menores que los observados en los bipolares II eutímicos. Los niveles de PME en fase hipomaníaca y depresiva de los bipolares II fueron mayores que los de los controles, y los de fosfocreatina (PCr) fueron menores en los bipolares II en sus tres estados comparados con los sujetos control. En el caso de los bipolares I, se observó la tendencia a presentar unos niveles de fosfocreatina inferiores en el estado depresivo, comparado con la eutimia. Como consecuencia de estos hallazgos, el grupo de Kato propuso que los cambios de la concentración de PME podrían relacionarse con alteraciones del metabolismo de los fosfolípidos de membrana, y a su vez hipotetizó que se correlacionaban con la atrofia cerebral y el alargamiento de los ventrículos laterales. En esta línea, diseña-

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ron un estudio para asociar la reducción de los PME con el alargamiento ventricular en 40 pacientes bipolares (31 bipolares I y 9 bipolares II) y en 60 sujetos control. Se observó que el tamaño ventricular de los pacientes con trastorno bipolar era superior al de los controles, pero no se encontró ninguna relación del incremento del volumen ventricular con los PME. La única correlación establecida fue que los pacientes con síntomas psicóticos mostraban un mayor incremento de los ventrículos laterales que los que no los presentaban (165). El hallazgo de la reducción de PME en el lóbulo frontal de los pacientes bipolares en estado de eutimia parece ser estado-dependiente y no el resultado del tratamiento con litio o de la atrofia cerebral. En cualquier caso, también se ha hallado reducción de los PME en el córtex frontal en los pacientes esquizofrénicos (166, 167). Este hecho apoya la hipótesis de que ambos trastornos tienen rasgos fisiopatológicos comunes. Sharma et al. (168) adquirieron el espectro del 1H de los ganglios basales y del córtex occipital de 4 pacientes con trastorno bipolar, 1 con depresión mayor y 9 sujetos control. Las proporciones de N-acetilaspartato (NAA) a creatina (Cr), de colina (Cho) a creatina y de inositol (Ino) a creatina se incrementaron en un 46, un 28 y un 39 %, respectivamente, en los ganglios basales de los sujetos con trastorno bipolar que recibían litio (n = 4), comparado con los controles. El pequeño tamaño de la muestra hizo difícil extraer conclusiones. Otra limitación del estudio fue que era difícil saber si los cambios eran previos o no al diagnóstico del trastorno bipolar y si dependían del estado de ánimo o de los efectos del tratamiento con carbonato de litio. Hamakawa et al. (169) observaron que la concentración de creatina en el lóbulo frontal izquierdo de los pacientes bipolares en fase depresiva era menor que en el estado de eutimia. Por otro lado, la concentración de creatina en el lóbulo frontal derecho fue mayor en los varones que en las mujeres. Winsberg et al. (170) determinaron que los pacientes bipolares presentaban un incremento del cociente NAA en la región prefrontal dorsolateral/creatina-fosfocreatina. La interpretación de los hallazgos implicó la existencia de un decremento de densidad neuronal o disfunción neuronal en la región prefrontal dorsolateral. Murashita et al. (171) hallaron un decremento de la fosfocreatina después de la estimulación fotónica, que atribuyeron a una disfunción mitocondrial, y a su vez relacionaron dicha disfunción con la resistencia al litio de algunos pacientes con trastorno bipolar. Estudios recientes de RMf en niños apuntan que los niños con trastorno bipolar presentan niveles elevados de glutamato/glutamina en ambos lóbulos frontales y en los ganglios basales, comparados con los controles, mientras que los niveles de NAA y colina son similares para todas las regiones en pacientes y controles. Estas observaciones preliminares sugieren que la RMf podría detectar anomalías en niños con trastorno bipolar de forma precoz (172). La MRS ha permitido relacionar los 5.178 polimorfismos del ADN mitocondrial con la vulnerabilidad biológica al trastorno bipolar en base a alteraciones energéticas y del metabolismo celular (173).

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Como ya se ha visto, otra aplicación de la RMf en los trastornos bipolares es el estudio de la concentración plasmática y cerebral de litio mediante el empleo del 7 Li (174-176). Tras 1 semana de tratamiento, la concentración de litio cerebral es de alrededor del 40 % del litio plasmático, aunque González et al. (177) encuentran que el índice Li cerebral/Li plasmático varía de 0,58 a 0,97 mmol/l y que pacientes con litemias parecidas presentan una variación sustancial de la concentración de litio cerebral. Por otro lado, Plenge et al. (178) demuestran que el litio cerebral fluctúa a lo largo de un período de 24 h, independientemente de la litemia. Se ha sugerido que la concentración mínima efectiva de litio cerebral para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar es de alrededor de 0,2-0,3 mmol/l (174). Kilts (179) propone que la concentración del litio cerebral determinada mediante RMf muestra disociación, posterior a la administración del fármaco, con las concentraciones plasmáticas de litio. Éste podría ser un parámetro biológico predictor de respuesta al fármaco. Otros autores han observado que en los pacientes bipolares la administración de litio induce una reducción de los niveles de mioinositol en el lóbulo frontal derecho. La reducción aguda del mioinositol tiene lugar cuando el paciente ha virado, y la reducción transitoria de mioinositol no se relaciona con la respuesta terapéutica al litio (180). La RMf in vivo es un importante recurso para el estudio de los fundamentos fisiopatológicos del trastorno bipolar. Por ello, con un mayor perfeccionamiento de las técnicas de medida y cuantificación podremos avanzar en el conocimiento de la etiología del trastorno bipolar.

El futuro de la investigación en la neuroimagen del trastorno bipolar aportará información referente a aspectos fisiopatológicos de la enfermedad. Los estudios deberán llevarse a cabo con muestras mayores de pacientes que las de los trabajos publicados hasta el momento. Sólo de esta forma podrán valorarse los cambios de perfusión cerebral en los diferentes estados de la enfermedad. Se necesitan más estudios longitudinales que permitan detectar cambios estado-dependientes en el funcionamiento cerebral. A partir de ellos podrán realizarse atribuciones de factores de vulnerabilidad para el trastorno (181). Será interesante continuar desarrollando estudios que relacionen la actividad funcional cerebral con el mecanismo de acción de determinados fármacos y de respuesta a diferentes tratamientos, como por ejemplo diferencias funcionales cerebrales relacionadas con nuevos eutimizantes como la gabapentina, la lamotrigina o el topiramato, nuevos antipsicóticos, o sustancias diversas como los inhibidores del inositol o los ácidos grasos omega-3.

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Futuro de la neuroimagen en el trastorno bipolar

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Otro campo interesante lo constituirán aquellos trabajos que consigan correlacionar la activación neuropsicológica o farmacológica con la neuroimagen del trastorno bipolar. Por otro lado, todavía está por explorar el campo de estudio comparativo de la neuroimagen funcional con SPECT y PET en los diferentes tipos de trastorno bipolar (tipo I y tipo II). Debemos considerar que las dificultades para llevar a cabo estudios de neuroimagen con pacientes hipomaníacos son menores que las que pueden presentarse en los pacientes maníacos. En este sentido, la neuroimagen podía ser útil para validar subtipos diagnósticos, aunque hasta la fecha los resultados han sido excesivamente inespecíficos. Los estudios de receptores también constituyen un área igual de interesante para el conocimiento de las bases biológicas del trastorno bipolar. Los fenómenos intracelulares de transducción de la señal están siendo dilucidados, y es de esperar que su conocimiento permita reorientar la neuroimagen hacia procesos vinculados de una forma más estrecha y precisa con la etiopatogenia del trastorno bipolar. Se están iniciando los estudios de alteraciones neurohistológicas correlacionadas con la neuroimagen estructural. De momento se ha observado que los ganglios basales son de menor tamaño en los pacientes con depresión y que existe un mayor número de neuronas en el locus coeruleus de los pacientes con trastorno bipolar, comparados con los depresivos unipolares. Estos trabajos probablemente permitan conocer más acerca de las bases biológicas de los trastornos afectivos.

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Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos

Neuroimagen en psiquiatría

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CAPÍTULO 14

NEUROIMAGEN EN EL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO M. I. López-Ibor, B. Crespo-Facorro, J. J. López-Ibor

La combinación de los métodos clásicos neuropsicológicos con los avances en la investigación de la psicología cognitiva y las nuevas técnicas son los mejores métodos de estudio de la estructura y función cerebral en sujetos vivos. La evaluación neuropsicológica desempeña un importante papel en la comprensión del normal funcionamiento de los diferentes sistemas cerebrales, así como también en el estudio de las alteraciones cognitivas y de comportamiento de un amplia variedad de enfermedades neuropsiquiátricas. Las técnicas modernas de imagen estructural y funcional permiten comprobar diferentes hipótesis postuladas sobre los circuitos cerebrales que mediaban en funciones cognitivas, emocionales y sensoriales específicas. La combinación de técnicas neuropsicológicas y de imagen cerebral permite el estudio de diferentes vías corticoestriatales implicadas en la patogénesis del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). A finales del siglo pasado y comienzos de éste la psiquiatría y la neurología eran ciencias afines, y las descripciones de las obsesiones y de las compulsiones incluían aspectos neurológicos. Aunque Janet (1) describe en 1903 las obsesiones y las compulsiones como trastornos psicológicos (Les Obsessions et la Psichasthènie), reconoce, sin embargo, que la naturaleza de esta explicación es parcial, «en nuestra ignorancia del funcionamiento del sistema nervioso central las teorías patogénicas no pueden ir más allá de la descripción de los diferentes síntomas (...). Los estudios psicológicos que analizan el problema y lo reducen a sus componentes esenciales son el camino que permitirá las explicaciones anatómicas todavía imposibles». Hasta hace 10 años la información sobre alteraciones neurológicas demostrables en pacientes con TOC se basaban en descripciones de casos aislados y 187

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Introducción

Neuroimagen en psiquiatría

observaciones anecdóticas. Sin embargo, en la actualidad el TOC es uno de los trastornos psiquiátricos más estudiados con técnicas de imagen funcional como la tomografía por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET), quizá porque tanto las compulsiones como las obsesiones aparecen en enfermedades clásicamente consideradas como orgánicas, como la corea de Sydenham, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Gilles de la Tourette, o quizá porque los pacientes con TOC son relativamente más cooperativos y más capaces de tolerar los largos procesos de evaluación con técnicas de neuroimagen que los pacientes psicóticos. En la actualidad, el TOC es considerado como un trastorno en el que existen una serie de síntomas neuropsiquiátricos que afectan a muchas funciones: pensamiento, sensación, percepción, lenguaje, sentimientos, memoria, juicio y psicomotricidad. Además de las diferentes obsesiones y compulsiones, los pacientes tienen alteraciones sensoriales, dudas, ideas sobrevaloradas, alteraciones del habla, alteraciones emocionales y de la memoria inmediata y signos neurológicos menores, lo que hace suponer que en la fisiopatología del TOC intervendrán las áreas cerebrales implicadas en estas disfunciones. Así, por ejemplo, las alteraciones emocionales y del afecto se deberán a alteraciones en la actividad del cíngulo. Se han identificado muchas áreas cerebrales como el área prefrontal, orbitofrontal, áreas frontoestriatales y vías dorsolímbicas. Estructuras subcorticales como los ganglios basales (incluso el globo pálido), el núcleo caudado y el tálamo también están afectados en el TOC. Es posible que todo esto sea debido a una desregulación de varios sistemas de neurotransmisión. Inicialmente, la PET, la SPECT o el FSCr se utilizaron para examinar el metabolismo en distintas regiones cerebrales en estado de reposo; casi todos los estudios muestran un aumento de la actividad en la zona orbitofrontral, el cíngulo anterior o el neoestriado en comparación con el grupo control. En algunos estudios, los pacientes fueron estudiados antes y después del tratamiento y en aquellos que mejoraron se observó una disminución del metabolismo en la corteza inferior prefrontal, el cíngulo y la región estriatal, con idenpendencia de que el tratamiento fuera farmacológico o psicológico (2). El origen frontoestriado del TOC determina las diversas líneas de investigación existentes sobre el mismo. A primera vista, la naturaleza repetitiva de muchos de sus síntomas puede parecer esencialmente perseverativa y, por lo tanto, característica de un trastorno del lóbulo frontal. De hecho, ésta fue la primera interpretación del TOC, basada siempre en datos clínicos y neuropsicológicos (3, 4) que asocian la disfunción del lóbulo frontal con conductas adaptativas inadecuadas y estereotipadas ante los cambios que se producen en el medio. Behar et al. (1984) (5) demostraron la existencia de problemas dentro del grupo de pacientes con TOC exclusivamente en aquellos tests relacionados con la

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función del lóbulo frontal. Malloy (1987) (6) certificó estos resultados encontrando diferencias significativas entre sujetos sanos y TOC en el Test de clasificación con tarjetas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST). Finalmente, en 1989, Head et al. (7) destacaron la presencia de alteraciones en aquellas pruebas donde se requiere un cambio adaptativo en las estrategias de resolución, típico también de las alteraciones frontales. Sin embargo, otros estudios hacen hincapié en el componente estriado del TOC. Esta línea de estudio se basa en modelos animales sobre la función de los ganglios basales, un modelo neuroetiológico que relaciona las lesiones del globo pálido con la interferencia de conductas altamente estereotipadas y patrones motores específicos para cada especie (8). Los síntomas del TOC serían interpretados como una liberación de conductas programadas genéticamente (de carácter ritual) que habitualmente se encuentran bajo control. Otros estudios animales (9) relacionan lesiones del núcleo caudado con una hiperrespuesta ante ciertos estímulos sensoriales, de tal manera que las respuestas se mantienen a pesar de la ausencia de una retroalimentación (feedback) ambiental adecuada. En la investigación con seres humanos, hay varios modelos que destacan en el TOC la posibilidad de que los síntomas representen programas conductuales que son generados de forma repetitiva e inadecuada por circuitos disfuncionales (10). Para Baxter et al. (1991) (11) el sistema limbicoestriado o ventroestriado está implicado en la ejecución controlada de patrones conductuales fijos. Cuando este control se pierde aparecen una serie de fenómenos que pueden resumirse en la repetición, una y otra vez sin inhibición, de estas conductas aprendidas. Los trastornos obsesivos puros, sin compulsiones, estarían asociados con la reducción de un umbral crítico de activación situado en la región ventromedial de la cabeza del caudado. La disfunción del sistema frontobasal que aparece en el TOC convierte al paciente en incapaz de desatender los estímulos irrelevantes, lo que determinaría la aparición de patrones de respuesta inapropiada o compulsiones. Entre los principales trabajos de investigación destacan los estudios de Denckla (1983) (12) sobre 54 pacientes con edades comprendidas entre los 6 y los 20 años a los que se realizó un examen neurológico completo. El 81 % de estos pacientes (44 sujetos) tenía alguna alteración neurológica, sobre todo signos neurológicos menores que afectaban al equilibrio y a la repetición de movimientos. Hollander (1990) (13) estudió alteraciones motoras tales como la coordinación de movimientos de manos, dedos, caminar de puntillas o talones y la presencia de movimientos anormales como corea, temblor, distonías y la función visuoespacial (test mano-cara y del dibujo) en un grupo de 41 pacientes diagnosticados de TOC y los comparó con un grupo control de 20 sujetos sanos. Observó que los pacientes presentaban alteraciones motoras, de coordinación y de funciones visuoespaciales que eran estadísticamente significativas, lo que demuestra que en el TOC existe una afectación de diferentes áreas cerebrales identificadas en los estudios neuropsicológicos y de imagen cerebral. Thomsen y Jen-

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Neuroimagen en el trastorno obsesivo-compulsivo

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sen (1991) (14) encontraron que hasta un 20 % de los pacientes que sufren TOC presenta signos y síntomas de naturaleza orgánica (signos neurológicos menores, alteraciones específicas del desarrollo, como déficit de atención y un electroencefalograma [EEG] anormal).

Estudios estructurales mediante resonancia magnética Los estudios estructurales se han centrado en la investigación de posibles alteraciones en estructuras subcorticales, apoyándose en la idea de la existencia de una alteración en el circuito frontosubcortical que estaría implicada en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. La mayoría de los estudios llevados a cabo hasta el momento apoyan la teoría de la implicación de una alteración de los ganglios basales en la aparición de las compulsiones y alteraciones cognitivas que determinan las obsesiones: 1. Rothfeld et al. (1995) (15) presentaron un caso con TOC y distonía que mostraba un aumento del tamaño del putamen (con resonancia magnética [RM]), demostrando la evidencia de una asociación entre alteraciones motoras y TOC. 2. Robinson et al. (1995) (16) estudiaron a un grupo de 26 pacientes diagnosticados de TOC y lo compararon con un grupo control. Los pacientes mostraban un volumen reducido del núcleo caudado. 3. Max et al. (1995) (17) presentaron un caso de un paciente que desarrolló TOC tras una lesión frontotemporal.

1. Szeszko et al. (1999) (18), basándose en un estudio comparativo entre 26 pacientes con TOC y 26 controles, describieron la existencia de una disminución bilateral del volumen de la corteza orbitofrontal y de la amígdala en pacientes con TOC. También observaron la ausencia de la normal lateralización hemisférica en el complejo amígdala-hipocampo en estos pacientes. 2. Kim et al. (2001) (19) utilizaron un método de análisis de vóxeles y describieron una muestra de 25 pacientes con TOC que mostraban un aumento de la densidad de sustancia gris en diversas regiones cerebrales, incluidas la

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Sin embargo, estudios más recientes han centrado su atención en las características morfométricas de la corteza orbitofrontal, en particular, y en la existencia de alteraciones en la densidad de la sustancia gris. Algunos de estos estudios son:

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corteza orbitofrontal izquierda y estructuras subcorticales como el tálamo. Por otra parte, encontraron la existencia de una reducción del cerebelo y cuña izquierdos. La existencia de esta hiperdensidad de sustancia gris en regiones frontales y subcorticales estaría en consonancia con la existencia de hipermetabolismo en dichas regiones, que ha sido descrito en diversos estudios funcionales.

1. Rosenberg et al. (1997) (20) estudiaron a un grupo de 19 niños diagnosticados de TOC y no medicados y los compararon con un grupo control de sujetos sanos. Sus resultados aportaron datos que indican la existencia de una correlación negativa entre el volumen del estriado y la gravedad de las obsesiones, pero no con la gravedad de las compulsiones. El hecho de que estas observaciones se realizasen en un grupo de niños y adolescentes (edad entre 7 y 18 años) no medicados sugiere una alteración del neurodesarrollo en el TOC (pérdida neuronal). 2. Estos mismos autores (21) estudiaron el volumen del núcleo caudado en un grupo de pacientes jóvenes diagnosticados de TOC y compararon los resultados con un grupo control, sugiriendo que las alteraciones morfológicas del núcleo caudado podrían reflejar una alteración en la maduración cortical frontal y temporal. 3. En un estudio reciente, Irle et al. (1998) (22) investigaron la evolución de 16 pacientes que en la década de 1970 fueron sometidos a una leucotomía frontal ventromedial como tratamiento de un TOC grave. Estos pacientes fueron evaluados 20 años después y fueron comparados con 7 sujetos con TOC grave, de al menos 10 años de evolución, no leucotomizados. La RM permitió clasificar a los sujetos leucotomizados en tres grupos según la localización de sus lesiones: 1) aquéllos con lesiones frontales ventromediales; 2) aquéllos con lesiones frontales ventromediales y del estriado ventral, y 3) aquéllos con lesiones extensas dorsales, además de las frontales ventromediales. Las funciones intelectuales de los tres grupos estaban más o menos conservadas, a excepción del grupo con lesiones dorsolaterales, que presentaba un deterioro del coeficiente intelectual (CI). Todos los grupos obtuvieron malos resultados en el WCST, pero no aparecieron estos resultados en los sujetos no leucotomizados. La sintomatología obsesiva mejoró tras la cirugía y esa mejoría se mantuvo durante dos décadas. Pero un hallazgo preocupante es que el 50 % de los pacientes leucotomizados desarrolló una dependencia grave al alcohol tras la cirugía. En estudios

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Hasta un 80 % de los casos de TOC aparecen en la infancia y adolescencia, por lo que las investigaciones de este grupo son esenciales. A continuación comentamos algunas de las que se han realizado:

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animales existen pruebas de que el estriado ventral puede estar implicado en la conducta adictiva, y este estudio demuestra que lo mismo puede suceder en humanos. Sin embargo, una revisión de la literatura médica de los estudios morfométricos en el TOC revela la existencia de investigaciones que o bien no encuentran diferencias entre los pacientes y el grupo control (23, 24) o bien encuentran un aumento de volumen (25).

1. En 1994, Edmoston et al. (26) estudiaron la captación de Tc-hexametacina (HMPAO) en la SPECT, con lo que se midió el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en un grupo de pacientes diagnosticados de TOC, y los comparó con un grupo de pacientes depresivos y un grupo de sujetos sanos. El hecho de utilizar dos grupos control añadió especificidad a los resultados obtenidos en el TOC. Existía una disminución de la actividad del putamen y el núcleo caudado. Es interesante señalar que la actividad cerebral de estas zonas se correlacionó positivamente con síntomas de ansiedad que presentaban estos pacientes. Los resultados, por lo tanto, sugieren una mayor implicación de los ganglios basales en el TOC (comparado con la depresión). 2. En 1995, Moriarty et al. (27) demuestraron la existencia de una hipoperfusión frontal en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette. Estos resultados se diferencian de los obtenidos en otros estudios que sugieren una hiperperfusión frontal en el TOC y los trastornos de ansiedad. Aunque todavía es prematuro afirmarlo, estos resultados podrían considerarse como marcadores cerebrales que permitirían diferenciar la ansiedad de la impulsividad y alteraciones motoras. 3. Simpson et al. (1995) (28) estudiaron a un paciente que desarrolló un TOC tras un infarto parietal inferior derecho. La SPECT reveló una disminución de la perfusión cerebral en los ganglios basales derechos y el lóbulo temporal medial derecho, y un aumento de la perfusión en la corteza orbitofrontal derecha al compararla con la izquierda. Estos resultados sugieren que una lesión localizada en estas áreas cerebrales puede determinar la sintomatología obsesiva. Este paciente mejoró con un tratamiento mixto de clomipramina y psicoterapia conductual.

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Estudios funcionales mediante tomografía por emisión de fotón único

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4. Molina, Monz et al. (1995) (29) realizaron un exhaustivo análisis cualitativo y semicuantitativo de una SPECT realizada en un paciente diagnosticado de TOC, antes, durante y después del tratamiento con clomipramina. Existía una hiperactividad frontal, cingular y de los ganglios basales antes y después del tratamiento, mientras que no se detectó durante la terapia con clomipramina, lo que sugiere que las imágenes de la SPECT cerebral se correlacionan con las observaciones clínicas y la eficacia del tratamiento. 5. Lucey et al. (1997) (30) utilizaron la SPECT para comparar pacientes con TOC, con trastorno de angustia y agorafobia y un grupo de sujetos sanos. El análisis de los datos reveló que la ansiedad se correlaciona positivamente con todas las medidas cerebrales, mientras que la depresión se correlaciona negativamente con el tamaño del núcleo caudado. Estos datos sugieren la existencia de mecanismos neurales diferentes según la sintomatología e independientemente del diagnóstico clínico. Estos autores opinan que las diferencias en el FSC que aparecen en el trastorno de ansiedad se relacionan con los pensamientos intrusivos y repetitivos que también están presentes en el TOC y en el trastorno por estrés postraumático. 6. Estos mismos autores (31) analizaron los resultados del WCST en un grupo de pacientes con TOC y estudiaron la relación entre los errores cometidos en el WCST y el FSCr medido con SPECT. Los pacientes con TOC cometieron más errores de perseveración que los del grupo control, y los resultados del WCST se correlacionaron con la gravedad de la sintomatología obsesiva, pero no con las compulsiones. Existía una asociación positiva entre los errores cometidos y el FSC en la corteza frontal izquierda inferior y el núcleo caudado izquierdo, ambas estructuras implicadas en la disfunción del circuito frontosubcortical. 7. Aunque la depresión mayor y el TOC son enfermedades distintas, es cierto que entre un 60 y un 80 % de pacientes pueden desarrollar un episodio de depresión mayor a lo largo de su vida y de ellos aproximadamente un tercio tiene depresión cuando son diagnosticados de TOC. Nosotros estudiamos (32) los mecanismos serotoninérgicos en el TOC y su relación con la comorbilidad en una muestra de 28 pacientes diagnosticados de este trastorno y los comparamos con un grupo control de sujetos sanos. No encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los enfermos y el grupo control en casi ningún área de interés que seleccionamos, pero, al separar la muestra según la comorbilidad, los enfermos que padecían sintomatología depresiva asociada tenían captaciones reducidas en los ganglios basales, los lóbulos parietales, la región supraorbitaria, el cíngulo y el hipocampo. Aquellos pacientes con tics presentaban tasas de hipermetabolismo en el hipocampo, los ganglios basales y la cor-

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teza orbitofrontal. En el estudio neuroendocrino que se les realizó, los pacientes presentaban una respuesta aplanada en el test de clomipramina (CMI), datos que difieren de los encontrados por Saiz et al. (1992) (33), quienes hallaron una respuesta aumentada de prolactina tras estimulación con CMI, lo que les hizo suponer que los pacientes con TOC presentan hipersensibilidad al estímulo serotoninérgico y, por lo tanto, responderán más a agentes que presenten esta acción. Ese mismo año, Zohar (36) observó que el tratamiento crónico con CMI y fluoxetina se asocia con una disminución de la respuesta serotoninérgica y que, por lo tanto, la inducción de una hiposensibilidad de estos receptores podría ser responsable del efecto antiobsesivo de estos agentes. Nuestros datos, que deberían interpretarse de forma prudente, demuestran que un incremento en la concentración de ACTH basal tras estímulo con CMI y un aumento de cortisol tras estímulo se correlacionan con aumentos de la captación en áreas muy concretas y cercanas entre sí: la corteza prefrontal, la corteza orbitofrontal y el cíngulo. Cabría interpretar que el estado de estrés asociado a la sintomatología obsesiva es paralelo a la hiperfunción de las áreas corticales mencionadas, lo que supondría un aumento de la actividad exploratoria de la corteza orbitofrontal y prefrontal o la posible existencia de un circuito reverberante en el TOC, con una función alterada en los receptores de serotonina, y que las estructuras implicadas son los ganglios basales, el área orbitofrontal y el cíngulo. 8. En un estudio más reciente, Crespo-Facorro et al. (35) han estudiado el FSCr en una muestra de pacientes diagnosticados de TOC y con un trastorno crónico de tics. Los pacientes que no presentaban tics mostraban una disminución relativa del flujo sanguíneo en la corteza orbitofrontal derecha, en comparación con el grupo control. No se observaron diferencias de flujo en los pacientes con TOC, tuvieran o no tics. Estos resultados demuestran nuevamente que la corteza orbitofrontal desempeña un papel determinante en la fisiopatología del TOC.

Numerosos estudios de PET sugieren que el TOC estaría asociado con un hipermetabolismo de los ganglios basales, y siguen apareciendo resultados contradictorios respecto a la actividad de la corteza frontal y el cíngulo, ya que hay datos, algunos de los cuales se citan a continuación, que sugieren un hipermetabolismo y otros que indican un hipometabolismo de esas áreas.

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Estudios funcionales mediante tomografía por emisión de positrones

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1. En 1995, Perani et al. (36) estudiaron los efectos de un tratamiento serotoninérgico en el metabolismo cerebral mediante PET. Estudiaron el metabolismo de la glucosa en 11 pacientes no medicados y lo compararon con 15 sujetos sanos; los pacientes con TOC presentaron mayor captación en la corteza cingular, el tálamo y el complejo pálido-putamen, comparado con el grupo control. Posteriormente, se trató a los pacientes con medicación serotoninérgica, mejorando notablemente su sintomatología. Por lo tanto, el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) ejercería su efecto por un mecanismo neuromodulador de la corteza cingular. 2. En 1997, Rauch et al. (37) diseñaron un estudio para determinar las alteraciones neuroanatómicas de tres trastornos que presentan síntomas de ansiedad: TOC, trastorno por estrés postraumático y fobia simple. Durante la provocación de síntomas de ansiedad en estos pacientes se producía una activación significativa de la corteza frontal inferior derecha, la corteza insular bilateral y el núcleo lenticular que no aparecía en el grupo control. Esto pone de manifiesto una correlación positiva entre los síntomas de ansiedad y la actividad cerebral del hemisferio izquierdo. 3. Estos mismos autores (38) estudiaron con PET la realización de una tarea de aprendizaje implícito en una muestra de 9 mujeres con TOC, y la compararon con un grupo control. En los individuos sanos se produjo una activación significativa del estriado inferior, lo que es concordante con los resultados de estudios previos que asociaban este área con el aprendizaje implícito. Sin embargo, en la muestra de pacientes con TOC no se produjo activación de estas áreas, lo que demuestra la existencia de una disfunción corticoestriatal en este trastorno, aunque sí que se produjo una activación de regiones hipocámpicas y parahipocámpicas. Los autores opinan que en el TOC existe una disfunción corticoestriatal y que para compensar este déficit se produce una activación de otras áreas cerebrales. 4. Rauch et al. (1998) (39) realizaron un estudio completo para investigar los correlatos neuronales de tres dimensiones sintomáticas descritas en el TOC mediante análisis factorial. Estas tres dimensiones son: factor 1, rituales de comprobación y obsesiones religiosas, agresivas y sexuales; factor 2, síntomas de simetría y orden, y factor 3, obsesiones de limpieza y rituales de lavado. Se realizó una PET a una muestra de 14 sujetos diagnosticados de TOC mientras realizaban una tarea que consistía en completar la escala Florida Yale-Brown para el trastorno obsesivo-compulsivo. En el análisis de los resultados se encontró una correlación positiva entre el estriado bilateral y el factor 1, es decir, un aumento del flujo sanguíneo en estas áreas que se asociaba a una mayor gravedad del TOC. El factor 2 se asociaba con una disminución de flujo en el núcleo caudado derecho, y el factor 3

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se asociaba con un aumento del flujo en la corteza orbitofrontal izquierda, la corteza prefrontal dorsolateral derecha y el cíngulo anterior bilateral; sin embargo, estas tendencias no eran estadísticamente significativas ni para el factor 2 ni para el 3. Este estudio apoya un modelo neurobiológico según el cual diferentes sistemas cerebrales estarían implicados en factores sintomáticos independientes. 5. Ese mismo año, Smith et al. (40) publicaron un estudio con PET en el que investigó la modulación serotoninérgica (test de la fenfluramina) de los receptores dopaminérgicos D2 (RD2) medidos con 11C-raclopride en sujetos sanos. Los niveles de flenfluramina se elevaron a las 2 h de la administración y se produjo un aumento de la dopamina, lo que hace suponer que la serotonina es capaz de aumentar la actividad dopaminérgica. Aunque este estudio no está directamente relacionado con el TOC, esta prueba, que permite medir la modulación serotoninérgica de la dopamina in vivo, permitirá demostrar la hipótesis de que la modulación serotoninérgica está alterada en trastornos neuropsiquiátricos como el TOC. 6. Saxena et al. (41-43) han demostrado en una serie de trabajos la existencia de relación entre la disminución de FSC estriatal y orbitofrontal y la respuesta favorable al tratamiento farmacológico con ISRS. Estos trabajos también demuestran que un menor metabolismo previo al inicio del tratamiento farmacológico en la corteza orbitofrontal predice una mejor respuesta al tratamiento.

Los estudios realizados hasta el momento ratifican de forma consistente la elevada actividad del córtex orbitofrontal en el TOC, y de forma menos constante el hallazgo de anormalidades del núcleo caudado. Ebert et al. (44) encontraron una disminución significativa de los niveles de N-acetilaspartato (NAA) en el estriado derecho de pacientes con TOC al compararlos con sujetos sanos; también observaron una disminución de los niveles de NAA en el cíngulo anterior, que podrían correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Bartha et al. (45) también encontraron bajos valores de NAA en el estriado izquierdo en una muestra de pacientes con TOC, comparados con controles. El NAA es considerado como un marcador de la integridad neuronal, que disminuye en algunas enfermedades que implican pérdida neuronal, daño celular y merma tisular. Estudios recientes con espectroscopia por resonancia magnética (46, 47) muestran una notable disminución en la resonancia del glutámico en el caudado

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Estudios mediante espectroscopia por resonancia magnética

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izquierdo en una muestra de 11 niños con TOC, tras el tratamiento efectivo con paroxetina, lo que sugiere que las interacciones entre glutámico y serotonina en el caudado podrían desempeñar algún papel en la fisiopatología del TOC.

Estudios de potenciales evocados Los principales estudios realizados con esta técnica se basan en que la disfunción frontobasal que aparece en el TOC convierte al paciente en incapaz de desatender los estímulos irrelevantes, lo que determinaría la aparición de patrones de respuesta inapropiados o compulsiones. Estos pacientes muestran latencias más cortas y amplitudes más reducidas en aquellas ondas relacionadas con estados atencionales y con el proceso de extracción de la información ambiental (N200 y P300), exactamente al revés de lo encontrado en la inmensa mayoría de las patologías estudiadas (demencia, depresión, esquizofrenia, autismo, etc.) (48-50). Por otra parte, la dificultad para desatender estímulos irrelevantes se ve ratificada en tareas Go/no Go en las que los sujetos deben responder a un estímulo diana e ignorar otro. En estas situaciones, los pacientes con TOC muestran amplitudes P300 reducidas ante los estímulos relevantes y significativamente mayores ante los estímulos irrelevantes, lo que demuestra una mala aplicación de los recursos cognitivo-atencionales (51). En 1994, Alarcón et al. (52) afirmaron que los tests neuropsicológicos permiten el estudio de las alteraciones intelectuales, comportamentales y emocionales que aparecen en el TOC. Ese mismo año, Towey et al. (53) estudiaron con potenciales evocados una muestra de pacientes con TOC y observaron la existencia de relación entre la actividad del lóbulo frontal y el control de la atención selectiva, lo que apoya los resultados obtenidos con otras técnicas de neuroimagen, que demuestran una hiperactivación prefrontal.

Los datos aportados por las diversas técnicas de imagen cerebral permiten establecer diversos modelos etiopatogénicos sobre el TOC, diferentes según la sintomatología dominante del cuadro clínico y la comorbilidad asociada. El TOC puede considerarse como un espectro que sigue un curso progresivo y que sin un tratamiento correcto se vuelve crónico. Cuando el trastorno supera los límites de la plasticidad neuronal, se hace irreversible, pero si se trata en los estadios iniciales de la enfermedad se consigue una mejoría y en algunos casos, la completa curación.

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Conclusiones

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Neuroimagen en psiquiatría

Basándonos en los resultados obtenidos, podemos concluir que todavía no tenemos datos suficientes para entender los mecanismos anatómicos, fisiológicos y químicos que intervienen en el TOC. Los datos de neuroimagen funcional se han dirigido a la búsqueda de factores predictores de respuesta al tratamiento en el metabolismo cerebral pretratamiento. Los resultados obtenidos hasta ahora con diferentes técnicas de neuroimagen sugieren que los pacientes con TOC son portadores de algunos patrones de metabolismo cerebral, que podrían responder de forma preferente a tipos específicos de tratamiento, y que el parámetro de una baja actividad metabólica en el córtex orbitofrontal predice una mejor respuesta al tratamiento con ISRS. El conjunto de datos procedentes de los estudios de provocación de síntomas del TOC sugiere una fuerte conexión entre la sintomatología y la activación del córtex orbitofrontal y, de un modo menos consistente, con los ganglios basales, el tálamo y las estructuras límbicas y paralímbicas. Finalmente, queremos destacar que la combinación de las distintas técnicas de neuroimagen beneficiará en gran medida la comprensión de diversas patologías, ya que ninguna técnica en sí misma es capaz de explicar todos los factores que influyen en la función cerebral.

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CAPÍTULO 15

NEUROIMAGEN Y DROGODEPENDENCIAS J. Guardia, M. Casas

En los trastornos por abuso o dependencia de sustancias se establece una conexión directa entre un agente químico externo al organismo (la sustancia psicotrópica) y determinados cambios en el comportamiento de la persona (la conducta adictiva). Las drogodependencias contribuyen a la comprensión y desarrollo de un modelo neuroquímico cerebral, es decir, un modelo claramente neurobiológico de alteración del comportamiento humano. Las drogodependencias son trastornos psiquiátricos que cursan con importantes alteraciones motivacionales, emocionales, cognitivas y comportamentales asociadas a un deterioro en las diversas áreas de funcionamiento (familiar, laboral, académica, ocupacional y social). Además, producen un elevado malestar individual, e incluso sufrimiento personal, por la necesidad imperiosa de consumir la sustancia (craving) (en determinados momentos), que suele discurrir en paralelo a la dificultad para controlar la cantidad y frecuencia de consumo de dicha sustancia y por lo tanto también a la dificultad para evitar las consecuencias adversas de su consumo excesivo. Los modelos animales de consumo excesivo y autoadministración voluntaria de sustancias han resultado decisivos para el conocimiento del trasfondo neurobiológico de las drogodependencias y también para el desarrollo de nuevos fármacos, cuya eficacia terapéutica ha sido posteriormente confirmada o descartada mediante ensayos clínicos controlados con pacientes drogodependientes. La neuroimagen funcional ha permitido confirmar diversas hipótesis neurobiológicas que parten de la experimentación animal y que pueden llevar a cambios decisivos, tanto en el conocimiento de los efectos de cada sustancia psicotrópica sobre el funcionamiento cerebral como del trasfondo neurobiológico de las alteraciones conductuales de los pacientes drogodependientes. Son, por lo tanto, exploraciones que 203

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Introducción

Neuroimagen en psiquiatría

pueden contribuir al conocimiento de la neurobiología de las drogodependencias en humanos, lo cual puede resultar decisivo para el desarrollo de su farmacoterapia, y convertirse en una ventana abierta a los fenómenos neuroquímicos asociados a cambios del comportamiento humano. Determinados comportamientos poco racionales que suelen estar asociados a la dependencia de drogas eran atribuidos únicamente a dimensiones psicológicas, éticas, e incluso sociopolíticas, más relacionadas con la manera de ser de cada persona que con alteraciones neurobiológicas. La neuroimagen funcional ha permitido avanzar en el conocimiento de fenómenos como la intoxicación aguda, la tolerancia o la abstinencia, de los cuales ya se conocía su componente biológico, pero también en lo que respecta a las modificaciones de receptores y transportadores cerebrales, así como de la disponibilidad de monoaminas en las estructuras que participan en los procesos de refuerzo conductual inducidos por sustancias, que constituyen el trasfondo neurobiológico del craving, la conducta de búsqueda y consumo de la sustancia, la pérdida de control y la recaída del paciente en recuperación. Todos estos son fenómenos que hasta hace pocos años se atribuían a la llamada ‘dependencia psicológica’, tal vez por desconocimiento de su trasfondo neurobiológico. Otra perspectiva novedosa que nos ofrecen las técnicas de neuroimagen es la detección de alteraciones estructurales y funcionales de determinadas regiones corticales cuyo funcionamiento es decisivo para la planificación, la anticipación de las consecuencias de nuestro comportamiento y la inhibición de conductas inapropiadas. Tanto en el trastorno de personalidad antisocial como en pacientes drogodependientes que presentan comportamientos antisociales o deterioro en las funciones ejecutivas, se producen dificultades para controlar las conductas apetitivas y consumatorias orientadas hacia el consumo de sustancias. En todas ellas se ha detectado una disminución del funcionamiento del córtex orbitofrontal ventromedial que podría ser el trasfondo neurobiológico de determinados aspectos del comportamiento ético humano, que hasta ahora había sido estudiado desde la óptica moral, espiritual y filosófica (lógico-racional) (v. cap. 18). Siempre resulta inquietante que una persona que aparentemente tiene conservadas la capacidad de «pensar» y «conocer» no conserve también la capacidad de anticipar las consecuencias adversas de su comportamiento y la capacidad de inhibirlo cuando éste puede resultar socialmente inapropiado, debido por ejemplo a que puede vulnerar los derechos y libertades de las demás personas. Los estudios de neuroimagen han puesto de manifiesto patrones de hiperactivación de determinadas regiones límbicas, como el sistema amígdala-accumbens, relacionados con estados motivacionales de deseo intenso de consumir (craving) y con la puesta en marcha de pautas automatizadas de conducta de búsqueda y consumo de la sustancia. La activación simultánea de otras regiones cerebrales relacionadas con

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la inhibición conductual, como son el córtex orbitofrontal ventromedial y el córtex cingular anterior, permiten que la persona conserve su capacidad de autocontrol y pueda superar satisfactoriamente los momentos de craving sin que ello la arrastre a la recaída. Pero cuando la hiperactivación de regiones cerebrales relacionadas con la interfase motivación-acción no está equilibrada con un buen funcionamiento de las estructuras corticales orbitofrontales y cingular anterior, nos encontramos ante un estado de hiperactivación motivacional e hipoactivación inhibitoria conductual, lo cual permite predecir un escaso autocontrol conductual del impulso de consumir la sustancia y, por lo tanto, una elevada vulnerabilidad a la recaída precoz, que si se trata de un trastorno persistente irá asociada a una mayor tendencia a la recidiva y a una mayor cronicidad de la conducta adictiva. Determinados trastornos mentales, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el de personalidad antisocial, los trastornos psicóticos, afectivos o de ansiedad, pueden contribuir al citado déficit de funcionamiento de las regiones frontales que intervienen en la inhibición conductual y que la población general atribuye a la llamada ‘fuerza de voluntad’. Pero tanto la intoxicación aguda como el consumo crónico de determinadas sustancias, como cocaína, alcohol o benzodiazepinas, pueden inducir también un bajo funcionamiento de las regiones corticales frontales que constituyen el sustrato neurobiológico de la inhibición o autocontrol conductual. Si el trastorno psiquiátrico comórbido produce una disminución de la capacidad para inhibir conductas inapropiadas de búsqueda y consumo de sustancias, el riesgo de recaída precoz va a ser más elevado. Y si el paciente sigue consumiendo cocaína, alcohol y/o benzodiazepinas en exceso, su capacidad de autocontrol puede sufrir un deterioro progresivo. Es decir, que tanto los otros trastornos mentales asociados a las drogodependencias como los déficit neuropsicológicos derivados del abuso de sustancias, y también la suma de ambos factores, pueden desempeñar un papel destacado en la tendencia a la recidiva y la cronicidad de las drogodependencias y, a su vez, podrían ser factores de mayor vulnerabilidad para que una persona desarrolle una drogodependencia o también para que un paciente drogodependiente desarrolle otras conductas adictivas. Por otro lado, el efecto tóxico y crónico de dichas sustancias puede contribuir tanto a la inducción como al empeoramiento de los trastornos afectivos, de ansiedad, de inestabilidad emocional, control de impulsos, conductas antisociales, etc., lo cual constituye una espiral de empeoramiento progresivo de la gravedad psicopatológica y adictiva del paciente que con frecuencia se acompaña de otras patologías médicas (infecciosas, tóxicas, deterioro cognitivo, etc.). Estas patologías médicas asociadas aumentan el riesgo de mortalidad del paciente, bien sea por enfermedad médica o bien por sobredosis accidental o con intencionalidad autolítica.

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Neuroimagen en psiquiatría

Alteraciones estructurales en drogodependencias

La neuroimagen estructural del alcoholismo se ha asociado a una reducción del volumen de la sustancia gris y blanca cortical y a un aumento del volumen de los ventrículos y las zonas ocupadas por el líquido cefalorraquídeo (LCR). Dicha retracción cerebral es reversible cuando el paciente mantiene la abstinencia continuada (1). La reducción del volumen de la sustancia blanca y el ensanchamiento del tercer ventrículo cerebral pueden estar en relación con la cantidad de alcohol consumido a lo largo de toda la vida. Durante la recuperación, cuando el paciente puede mantener la abstinencia continuada de alcohol, se recuperará primero la sustancia gris cortical y, posteriormente, el volumen del tercer ventrículo. Estudios efectuados con resonancia magnética estructural (RM) en jóvenes han detectado déficit del volumen de la sustancia gris cortical en regiones frontales y prefrontales (pero no de la sustancia blanca). En cambio, en las personas de mayor edad se han detectado también déficit de volumen, tanto de la sustancia gris como de la sustancia blanca cortical frontal, que irían asociados a ensanchamiento de los surcos y ventrículos cerebrales y que son más acusados en los pacientes alcohólicos de mayor edad (2). Por otro lado, se ha detectado un adelgazamiento del cuerpo calloso en pacientes alcohólicos que no presentaban signos de la enfermedad de Marchiafava-Bignami, de hepatopatía, amnesia, o demencia alcohólica. Esto sugiere que las alteraciones de la morfología cerebral asociadas al alcoholismo se desarrollan a lo largo de un continuo progresivo, más que en forma de síndromes encefalopáticos específicos, de acuerdo con la clasificación clínica de las encefalopatías alcohólicas (Korsakoff, Marchiafava-Bignami, etc.). Dicha alteración podría ser más frecuente en mujeres, lo cual sugiere un aumento de la sensibilidad a la lesión cerebral inducida por alcohol entre las mujeres alcohólicas (3), y podría estar en relación con la intensidad del consumo de alcohol a lo largo de toda la vida (4). Diversos estudios han detectado una reducción del volumen del hipocampo en pacientes alcohólicos (5). Parece que la precocidad en el inicio del abuso durante la adolescencia puede estar en correlación con dicha reducción de volumen (6). El grado de atrofia cerebral es mayor en función de la edad del paciente, pero no parece estar en relación con la gravedad del deterioro cognitivo. La tomografía cerebral computarizada (TC) es poco sensible al grado de deterioro cognitivo del paciente alcohólico, para el que resulta más fiable la exploración neuropsicológica (7, 8). Los cambios estructurales que se observan en los pacientes alcohólicos, del tipo disminución del tamaño del cerebro debido a una atrofia cortical y ensancha-

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Alteraciones estructurales en el alcoholismo

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miento de los ventrículos cerebrales, van en paralelo al grado de disminución del metabolismo energético. Pero sólo la neuroimagen funcional (disminución del metabolismo del lóbulo frontal observada mediante tomografía por emisión de positrones [Positron Emission Tomography, PET]) permite correlacionar dichos cambios estructurales con el rendimiento en los tests de planificación y de memoria a corto plazo; no ocurre así, en cambio, con los cambios estructurales que se aprecian en la resonancia magnética (RM) (9). La tomografía por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) ha detectado reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSCr) en pacientes alcohólicos. La gravedad del déficit de perfusión en el lóbulo frontal ha podido relacionarse tanto con la duración del consumo excesivo de alcohol como con la presencia de un trastorno antisocial de la personalidad. Sin embargo, la presencia de atrofia cerebral mediante TC axial aparece en un porcentaje mucho más limitado de pacientes y no se correlaciona con la hipoperfusión frontal (10). El trastorno de la personalidad antisocial podría estar asociado a una reducción del volumen de la sustancia gris prefrontal y también a una reducción de la respuesta vegetativa (conductancia de la piel, frecuencia cardíaca) ante un agente estresante (11). Por lo tanto, los cambios funcionales están presentes en el cerebro de los pacientes alcohólicos antes de que puedan detectarse cambios estructurales, y el consumo crónico de alcohol puede inducir una disfunción del lóbulo frontal que en la práctica clínica se identifica como trastorno de la personalidad antisocial. Además, los déficit funcionales de los circuitos frontolímbicos pueden desempeñar un papel decisivo en el autocontrol de la conducta adictiva. En la espectroscopia por resonancia magnética (MRS), el alcohol aparece en forma de un triple pico, a la derecha del espectro de la RM (dejando a su izquierda los picos de otras moléculas, como la colina, la creatinina, el N-acetilaspartato [NAA]), y se distribuye en dos compartimentos. El alcohol del compartimento libre se encuentra disuelto en los fluidos intra y extracelulares, presenta un tiempo de relajación más prolongado y es visible en el espectro como el pico más elevado. El alcohol del otro compartimento lo constituyen las moléculas de etanol que están unidas a las membranas celulares y tienen un tiempo de relajación más corto, que no es visible en el espectro de la RM. Las personas con una elevada tolerancia al alcohol tienen menos moléculas de etanol ligadas a las membranas celulares, tal vez por una mayor rigidez de dichas membranas y por la presencia de una mayor cantidad de etanol en el compartimento libre. Por ello su espectro presenta un pico de alcohol más elevado. Al comparar el espectro del alcohol en la sustancia blanca y gris se aprecia que el pico de este espectro es más elevado en la sustancia gris que en la blanca, y cuando se utiliza la opción de imagen espectroscópica, la señal del alcohol es mayor a lo largo de la línea media entre ambos hemisferios, alrededor de la sustancia gris cortical (12).

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Neuroimagen y drogodependencias

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Neuroimagen en psiquiatría

Los resultados preliminares del estudio BADACO sobre la atrofia cerebral y sus consecuencias funcionales apuntan a que el abuso crónico de cocaína induce atrofia cerebral, que se asocia a disfunción cognitiva y electrofisiológica. Sugieren que la base patogénica para la atrofia sería la isquemia cerebral y que sus consecuencias son parcialmente reversibles mediante la abstinencia continuada de cocaína. Los estudios con SPECT han encontrado déficit de perfusión cerebral en las personas que abusaban de la cocaína, pero con frecuencia estos déficit no aparecen asociados a la atrofia cerebral detectada mediante RME o TC. Los estudios efectuados en dependientes de cocaína mediante RM y TC han observado un aumento de la relación entre la anchura de los ventrículos y la de todo el cerebro (llamada ‘tasa ventriculocerebral’) (13, 14). El consumo crónico de cocaína se relaciona con lesión neuronal y con activación glial, tanto en la sustancia gris como en la blanca frontales, que serían más acusados en los varones; las mujeres, en cambio, presentaban un mayor incremento de mioinositol en la sustancia blanca frontal (15). En un estudio efectuado con pacientes dependientes de cocaína se ha encontrado un aumento del volumen de los núcleos caudado y putamen, aunque el aumento en el núcleo caudado deja de ser significativo cuando se controla el efecto del consumo excesivo de alcohol. Dicho aumento de volumen del estriado se ha relacionado con el posible déficit en la función dopaminérgica asociada a la dependencia de cocaína, la cual puede contribuir a la hipertrofia del estriado de manera parecida a lo que sucede tras el tratamiento con neurolépticos (16). También se han encontrado lesiones cerebrales debidas a un accidente cerebrovascular que puede haber pasado desapercibido. Se ha constatado la asociación entre el deterioro cognitivo (memoria y concentración) y la presencia de múltiples déficit de perfusión cerebral, aunque no parece que exista ninguna correlación precisa (17). La exploración neuropsicológica puso de manifiesto déficit de atención, memoria, formación conceptual, flexibilidad mental y dificultades para inhibir las conductas inapropiadas, lo cual recibe el nombre de ‘desinhibición conductual’ y se relaciona con déficit del FSCr (SPECT) que persistirían 6 meses después de haber abandonado el consumo de cocaína. Esta persistencia sugiere que dichos déficit podrían ser persistentes o incluso permanentes (18). La cocaína induce vasoconstricción de las arterias coronarias y cerebrales. Su abuso crónico, habitualmente en el contexto del policonsumo de sustancias, se asocia a la presencia de múltiples focos de disminución del FSC. La RM con angiografía ha proporcionado la primera demostración directa de vasoespasmo cerebral agudo inducido por cocaína (19).

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Alteraciones estructurales en el abuso de cocaína

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Tanto los déficit en el rendimiento de los tests neuropsicológicos como las alteraciones en la perfusión o el metabolismo cerebral pueden mejorar con la abstinencia continuada de cocaína (18, 20, 21).

Alteraciones estructurales asociadas al abuso de cannabis El inicio precoz del consumo de cannabis, antes de los 17 años, se ha relacionado con un menor volumen global del cerebro y la sustancia gris cortical y con un mayor volumen de la sustancia blanca y un mayor FSCr en varones, en comparación con un inicio de consumo posterior a los 17 años de edad (22). Todo ello sugiere que la edad de inicio de consumo de cannabis puede resultar decisiva para el desarrollo del cerebro.

Actividad cerebral tras la administración o la retirada de sustancias Los estados de intoxicación por administración aguda de cocaína o alcohol suelen cursar con una disminución global del metabolismo cerebral, mientras que los estados de abstinencia aguda suelen cursar con el patrón opuesto de aumento del metabolismo. Además, una vez finalizada la desintoxicación, los pacientes dependientes del alcohol suelen presentar una disminución global del metabolismo y el FSCr.

Administración aguda de sustancias

La administración aguda de cocaína produce una disminución global del metabolismo cerebral de la glucosa que podría estar relacionada con la activación del sistema dopaminérgico mesotelencefálico (23). La magnitud del cambio metabólico en la amígdala derecha parece seguir una correlación negativa con lo agradable de su efecto y con la intensidad de la respuesta subjetiva. La cocaína es una de las drogas de abuso que mayor efecto reforzador producen, el cual se relaciona con su capacidad para bloquear los transportadores de dopamina (TDA) y para aumentar las concentraciones de dopamina en las sinapsis del núcleo accumbens. Se requiere un bloqueo mínimo del 50 % de los TDA para conseguir este efecto euforizante, pero además, si el bloqueo es lento, como sucede con el metilfenidato, dicho efecto no se produce (24). La ocupación de los receptores D2 (RD2) predice mejor la intensidad del efecto euforizante que los niveles de bloqueo del TDA. Tanto la cocaína como el metilfeni-

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Administración aguda de psicoestimulantes

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dato serían más reforzadores en una persona con niveles basales elevados de liberación de dopamina que en otra con niveles basales bajos de liberación de dopamina (25). Administración aguda de alcohol o benzodiazepinas

Administración aguda de nicotina y cannabis

Tras la administración intravenosa de nicotina se observa una activación del córtex frontal (dorsolateral, orbitario y frontomedial) y también de la circunvolución

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La administración aguda de alcohol también produce una disminución del metabolismo cerebral de la glucosa y el FSC. Los pacientes alcohólicos presentan una mayor disminución del metabolismo tras la administración aguda de alcohol, pero la respuesta subjetiva de intoxicación es menor. Esta oposición entre la respuesta metabólica y la sensación subjetiva, en los pacientes alcohólicos, podría ser el reflejo de la tolerancia del cerebro a los cambios metabólicos inducidos por el alcohol (9). La administración aguda de benzodiazepinas también produce una disminución del metabolismo cerebral. Los pacientes alcohólicos presentan un aplanamiento de la respuesta, tras la administración de lorazepam, en regiones como el tálamo, los ganglios basales y el córtex orbitofrontal. Dicho aplanamiento de la respuesta a las benzodiazepinas iría en paralelo con la disminución de la función del receptor GABA. Esto se debe a cambios en el metabolismo del cerebelo que afectarían al circuito que regula el inicio y finalización de las conductas. Dichos cambios pueden manifestarse como disminución del control inhibitorio sobre la conducta y estar relacionados con la dificultad para controlar el consumo de alcohol. La respuesta «aplanada» a las benzodiazepinas podría ser consecuencia del alcoholismo, o también ser un rasgo genético asociado a una mayor vulnerabilidad para el desarrollo del alcoholismo que en las personas con antecedentes familiares de alcoholismo iría en paralelo a la respuesta conductual y psicofisiológica aplanadas para el alcohol. Además, este grupo de población de riesgo para el alcoholismo presenta un menor metabolismo cerebeloso en estado basal, lo que sugiere una disfunción de los receptores GABA del cerebelo que podría justificar una menor sensibilidad a los efectos del alcohol y de las benzodiazepinas sobre la función motora (26). Cuando se trata de personas que abusan de la cocaína, la administración aguda de 0,75 mg/kg de alcohol induce una reducción global del metabolismo cerebral que es más acusada en los sujetos control que en los que abusan de la cocaína, sobre todo en regiones límbicas y paralímbicas. Esto sugiere que se da una respuesta aplanada para el alcohol en los individuos que abusan de la cocaína, y esto estaría en contraposición con una mayor sensibilidad de estos individuos a las benzodiazepinas. Por lo tanto, es posible que otros sustratos, además del GABA, intervengan en dicha discrepancia (27).

Neuroimagen y drogodependencias

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del cíngulo mediante resonancia magnética funcional (RMf). Se ha propuesto que dichas regiones podrían estar implicadas en los efectos conductuales y de alteración del ánimo que produce la nicotina (28). También se ha detectado que tras fumar un cigarrillo se produce un incremento del flujo sanguíneo en el lóbulo frontal, hipocampo, uncus, tálamo y núcleo caudado, el cual podría estar relacionado con los efectos activadores cognitivos y afectivos de la nicotina (29). Durante la intoxicación por marihuana se ha encontrado una activación metabólica, sobre todo en regiones cerebrales derechas, y una activación cerebelosa (mediante PET) que va en paralelo con las alteraciones en la coordinación motora y la propiocepción (30) y que podría relacionarse con el hecho de que el cerebelo tiene una elevada concentración de receptores para el tetrahidrocannabinol (THC). Tras 26 h de abstinencia, se ha detectado una disminución del flujo sanguíneo en el cerebelo de los consumidores de cannabis, en comparación con sujetos control; esto se ha relacionado con la alteración de la percepción temporal (31).

Retirada de sustancias Abstinencia aguda de cocaína

En pacientes dependientes de cocaína, la abstinencia aguda se ha asociado con un incremento de la tasa metabólica en el córtex orbitofrontal y los ganglios basales que podría tener alguna relación con una disminución de la actividad dopaminérgica cerebral (32). Dicho hipermetabolismo tiende a renormalizarse en el córtex frontal a partir de las 4 semanas de abstinencia continuada de cocaína, aunque persiste elevado durante unos 3 o 4 meses después de haber dejado de tomar cocaína (23).

Estudios efectuados con pacientes dependientes de cocaína han encontrado déficit en la perfusión sanguínea del córtex parietal, el temporal, el frontal y los ganglios basales. Ni la cantidad ni la frecuencia del consumo previo de cocaína estaban asociados al número ni al tamaño de dichos defectos focales de perfusión, pero sí lo estaba el consumo de alcohol asociado (33). Los déficit de perfusión eran más frecuentes en los pacientes con dependencia asociada de alcohol u opioides que en los que sólo presentaban dependencia de cocaína. El alcaloide cocaetileno, producto de la asociación del metabolismo de ambas sustancias (cocaína y alcohol), potencia los efectos cardiovasculares de la cocaína, alcanzando tasas más elevadas y persistentes de frecuencia cardíaca y presión arterial (34). Por lo tanto, el abuso de alcohol en el contexto de la dependencia grave de cocaína puede predisponer al desarrollo de los citados déficit de perfusión (17).

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Abstinencia continuada de cocaína

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Strickland et al. (35, 18) confirmaron la presencia de dichos déficit de perfusión hasta 6 meses después del cese del consumo, lo cual sugiere que pueden ser persistentes. Los tests neuropsicológicos reflejaron déficit de atención, memoria, formación de conceptos, flexibilidad mental y desinhibición, es decir, dificultades para inhibir conductas inapropiadas. Retirada del alcohol

Tras la retirada del alcohol se ha detectado una disminución de la tasa metabólica cerebral y una reducción del flujo sanguíneo en diversas regiones cerebrales, que han sido relacionados con los déficit cognitivos asociados a esta primera etapa de la recuperación del alcoholismo y que tienden a renormalizarse durante la tercera y cuarta semanas de abstención de alcohol (36). A los 2 meses de la retirada del alcohol todavía puede persistir una baja tasa metabólica en los ganglios basales. Parece, por lo tanto, que la renormalización del metabolismo cerebral se produce durante la segunda quincena de tratamiento, y que el córtex frontal es la región con mayor incremento del metabolismo después del tratamiento de desintoxicación, lo cual podría ir en paralelo con la recuperación neuropsicológica del paciente. La persistencia de una baja tasa metabólica en los ganglios basales durante el segundo mes de recuperación podría estar en relación con el llamado ‘síndrome de abstinencia retardada’, que cursa con trastorno del sueño y/o craving, y que en determinados pacientes se ha relacionado con un mayor riesgo de recaída, sobre todo durante los primeros 3 meses (36).

La manipulación farmacológica del sistema opioide endógeno altera el consumo de alcohol en animales de laboratorio, de manera que los agonistas opioides aumentan a dosis bajas el consumo de etanol y lo disminuyen a dosis elevadas. Los antagonistas de los receptores opioides producen una reducción del consumo de alcohol, posiblemente relacionada con una disminución del valor reforzador positivo del alcohol. En un estudio efectuado en el Hospital de Sant Pau de Barcelona, se ha utilizado la SPECT de perfusión cerebral con 99mTc-hexametilpropilenaminooxima (99mTc-HMPAO) para evaluar los efectos de la naltrexona. Se han practicado una SPECT basal y otra tras haber tomado 150 mg de naltrexona a 16 pacientes dependientes del alcohol, una vez finalizado el tratamiento de desintoxicación en régimen de hospitalización completa. En la SPECT basal, los pacientes alcohólicos presentaban un menor FSCr en el córtex orbitofrontal y prefrontal que los sujetos control, lo cual podría estar en relación

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Efectos de la naltrexona sobre la actividad cerebral

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con la disminución del rendimiento cognitivo que presentan los pacientes alcohólicos durante la primera quincena de abstinencia. Tras la administración de naltrexona, los pacientes alcohólicos presentaron una disminución del FSC en los ganglios basales (bilateral) y en la región temporal mesial izquierda, en comparación con la SPECT basal. Por lo tanto, tras la administración de naltrexona se produciría una reducción de la actividad metabólica en regiones ricas en receptores opioides, que además están implicadas en la memoria emocional y los aspectos obsesivo-compulsivos del craving de alcohol (37). Es decir, que el efecto anti-craving de la naltrexona, en pacientes alcohólicos, podría estar asociado a una reducción del FSC en los ganglios basales y las estructuras límbicas situadas en la región temporomesial (como la amígdala), y sería parecido al efecto que producen tanto el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como la terapia cognitivo-conductual en el paciente obsesivo-compulsivo. Retirada de anfetaminas

El metabolismo cerebral de las personas que abusan de metanfetamina se encuentra aumentado, sobre todo en el córtex parietal, pero también disminuido en el tálamo y el estriado (más en el núcleo caudado que en el putamen). El aumento del metabolismo en regiones corticales ha sido interpretado como el reflejo de la acción tóxica de la metanfetamina sobre los circuitos dopaminérgicos, que persiste durante muchos meses aunque el paciente abandone el consumo de la sustancia (38). El consumo crónico de metilenodioximetanfetamina (MDMA) puede inducir una reducción del FSCr, sobre todo en los núcleos caudado, córtex parietal superior y córtex prefrontal dorsolateral derecho, que podría relacionarse con su toxicidad celular para la serotonina o con los efectos vasoconstrictores de larga duración de los metabolitos del MDMA (39).

Tanto los estímulos condicionados relacionados con el consumo de una sustancia de la cual se tiene dependencia como la administración de la propia sustancia pueden inducir estados de activación del funcionamiento cerebral, en correlación con estados de necesidad imperiosa de autoadministración (de la sustancia). Esta necesidad se conoce con el nombre de craving, aunque cuando es inducida por el consumo de una pequeña dosis de la sustancia tal vez sería más propio denominarla ‘efecto priming’.

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Craving de sustancias

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Neuroimagen en psiquiatría

Craving de alcohol Se ha detectado un aumento del FSCr en la cabeza del núcleo caudado derecho y una correlación entre el grado de este aumento y la intensidad del craving, lo cual sugiere que el estriado límbico tiene un papel funcional en la mediación del craving y de la pérdida de control sobre el consumo de alcohol. Esto se ha detectado mediante SPECT de perfusión efectuado con 9 pacientes dependientes del alcohol, a los que se había inducido un estado de craving (40). En otro estudio efectuado con 10 personas dependientes del alcohol, comparadas con 10 personas bebedoras sociales (mediante RMf, con la técnica BOLD [Blood Oxygenation Level Detection] de detección de la concentración de oxígeno en sangre), se ha comprobado que las personas alcohólicas presentan un craving de alcohol más elevado y activación metabólica del córtex prefrontal dorsolateral y tálamo anterior tras ingerir un sorbo de alcohol mientras miraban fotografías de estímulos condicionados al consumo de alcohol, en comparación con otras fotografías neutras de bebidas no alcohólicas (41). En otro estudio efectuado con 10 pacientes varones, los estímulos condicionados olfativos de etanol indujeron una activación de la región amígdala/hipocampo y del cerebelo. Después de 3 semanas de intervención conductual y farmacológica, se encontró una activación del surco temporal superior pero no de las regiones que se activaron antes de la citada intervención (42).

Los estímulos condicionados al consumo de cocaína pueden desencadenar estados de craving en los pacientes dependientes, estados que se acompañan de una activación metabólica en la amígdala y circunvolución cingular anterior y de una disminución del metabolismo en los ganglios basales (mediante PET). Por lo tanto, la activación límbica sería un componente del craving de cocaína inducido por estímulos condicionados (43). En otros estudios efectuados con PET se ha detectado también: 1) un incremento de la actividad metabólica en el córtex prefrontal dorsolateral y la región medial del lóbulo temporal (44); 2) que los niveles de craving autorreferidos están correlacionados con la activación del córtex cingular anterior y el prefrontal dorsolateral izquierdo (45); 3) activación de regiones límbicas, como la amígdala, implicada en la asociación estímulo-recompensa; paralímbicas, como el córtex insular, cingular anterior y temporal, implicados en la anticipación, y ventroestriatales, como el núcleo accumbens, implicado junto con la circunvolución subcallosa en la motivación incentiva (46); 4) un intenso efecto de activación de la circunvolución cingular anterior, que no se produce cuando se contemplan imágenes que inducen felicidad o tristeza, ni tam-

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Craving de cocaína

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poco cuando los sujetos control contemplan el mismo vídeo. Los citados estudios han detectado, en cambio, una activación menor de los lóbulos frontales en los pacientes dependientes que en los sujetos control, cuando son expuestos a estímulos condicionados al consumo de cocaína (47). Sin embargo, cuando el craving de cocaína ha sido inducido por la administración aguda de la propia sustancia se produciría la activación sostenida del núcleo accumbens, la región subcallosa y el cerebro anterior basal, y una correlación negativa con la activación de la amígdala (48). Normalmente, se produce activación de la circunvolución cingular anterior cuando una persona efectúa una tarea que genera un conflicto interno de decisión y que requiere la inhibición de la tendencia a responder de una determinada manera. En los pacientes que abusan de la cocaína esto se acompaña de una menor activación del lóbulo frontal que en los sujetos control, lo cual sugiere que existe un desequilibrio entre la actividad límbica (cingular) y la cortical frontal. Un estudio comparativo entre el craving inducido por estímulos visuales relacionados con cocaína o con actividad sexual ha observado un importante solapamiento de la respuesta de activación del córtex frontal, medial y dorsolateral, y el córtex cingular; la región inferior del lóbulo parietal derecho fue la única región que resultó ser específicamante activada por los estímulos condicionados a la cocaína (49). Mediante PET se ha comprobado que la administración intravenosa de metilfenidato en pacientes que consumen exceso de cocaína induce una activación del metabolismo cerebral de la glucosa en la circunvolución del cíngulo anterior, el tálamo derecho y el cerebelo. Además, la activación del córtex orbitofrontal derecho y el núcleo caudado derecho se correlacionan positivamente con el craving de cocaína (50). Mediante SPECT de perfusión se ha observado que la administración de procaína en pacientes dependientes de cocaína induce una activación del córtex orbitofrontal, mientras que en los sujetos de comparación induce activación de la circunvolución cingular anterior, la ínsula y las regiones de la amígdala derecha. Sin embargo, tras la administración de placebo, los pacientes dependientes de cocaína presentan menor FSCr en ambos córtex orbitofrontales que los sujetos con los que se comparan. Los autores proponen que el patrón de hipoperfusión durante el estado de placebo, seguido del patrón de activación orbitofrontal tras la administración de procaína (en pacientes dependientes de cocaína), es parecido al patrón de hipoperfusión interictal e hiperperfusión ictal que se ha observado en pacientes epilépticos, lo cual podría relacionarse con un fenómeno de sensibilización orbitofrontal (51). Cuando el craving de cocaína ha sido inducido por la administración de una pequeña dosis de un psicoestimulante, dicho craving se asocia a un aumento de la actividad del tálamo, mientras que cuando se utilizan estímulos condicionados visuales, los pacientes presentan un aumento de la actividad del córtex frontal dorsolateral que suele correlacionarse con las tareas relacionadas con la memoria de trabajo (almace-

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namiento de información a corto plazo) y la memoria episódica (evocación de secuencias de acontecimientos pasados). Esta diferencia en las regiones implicadas se debe a que el craving incentivo, basado en estímulos sensoriales, requiere la activación de determinados circuitos de memoria, y esto no sucede con el craving inducido por la propia droga, al que quizás sería más acertado llamar efecto priming. Las estructuras activadas por el craving, es decir, los núcleos caudado, accumbens, tálamo, amígdala, córtex orbital, córtex frontal dorsolateral, córtex cingular anterior y córtex insular, forman parte del llamado circuito estriado-talámico-cortical, que está implicado en funciones emocionales, motivacionales y de conducta social. El córtex insular está relacionado con funciones viscerales como la alimentación y la emoción. El córtex cingular anterior está implicado en la regulación de la atención y la emoción y puede ser especialmente importante para el aprendizaje de asociaciones entre determinados estímulos y recompensas. La amígdala es un relevo de información sobre estímulos asociados a la recompensa que se dirigen hacia el córtex orbital (52). Durante los estados de craving inducidos por estímulos condicionados, el drogodependiente se siente apasionadamente arrastrado por un estado emocional visceral y experimenta un incentivo para actuar, muy focalizado en aquel momento, que no le permite recordar las consecuencias negativas del consumo de determinada droga (43).

Craving de heroína Tanto los estímulos condicionados relacionados con la contemplación de un vídeo sobre el consumo de heroína (inducción cognitiva) como la propia administración de heroína (inducción farmacológica) producen un incremento del FSCr en el mesencéfalo. La «urgencia» de consumo de heroína resultó significativamente asociada a la activación del FSC en regiones corticales frontales inferiores, región orbitofrontal y cingular posterior. Los autoinformes sobre los efectos euforizantes se correlacionaron con la activación del hipocampo anterior (derecho e izquierdo). Todo ello refleja el papel del circuito mesocorticolímbico en los efectos reforzadores de la heroína, tanto por la administración de la propia sustancia como tras la exposición a estímulos condicionados (53).

Hasta el momento se han estudiado los sistemas serotoninérgico, opioidérgico y gabaérgico. El sistema dopaminérgico ha sido el más estudiado, sobre todo en pacientes que abusan de la cocaína.

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Receptores y transportadores cerebrales

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Receptores dopaminérgicos Receptores D2/D3 en el alcoholismo

Mediante PET con raclopride (antagonista de los RD2) se ha comprobado que los pacientes alcohólicos presentan una menor captación de este radiofármaco tras abandonar el consumo de alcohol, lo cual se ha interpretado como una disminución de RD2. Sin embargo, no se observaron diferencias en cuanto a la disponibilidad del TDA (54). Mediante SPECT con 123I-iodobenzamida (123I-IBZM), antagonista específico de los RD2, no se han encontrado diferencias en la captación entre los pacientes alcohólicos y los sujetos control en el estriado (55, 56). La captación de IBZM por parte de los RD2 en el estriado de los pacientes alcohólicos al finalizar la desintoxicación se ha relacionado con su evolución a 3 meses. Los pacientes que presentaron una recaída precoz, durante los 3 primeros meses de recuperación, habían presentado una mayor captación de 123I-IBZM en el estriado al finalizar el tratamiento de desintoxicación, en comparación con los pacientes que no recayeron durante dicho período. Estos resultados sugieren que la existencia de bajos niveles de dopamina en las sinapsis del estriado, o bien una mayor densidad de RD2, podrían estar relacionados con la recaída precoz en los pacientes alcohólicos. Si se confirman dichos resultados, la SPECT con 123I-IBZM puede llegar a convertirse en un marcador biológico de vulnerabilidad a la recaída precoz para los pacientes alcohólicos que se encuentran en recuperación (55). De hecho, los resultados del primer estudio han sido replicados con otra muestra más amplia de pacientes alcohólicos, y en este caso también se han relacionado los hallazgos citados con otras variables como la edad de inicio del alcoholismo, que podría tener diferentes determinantes genéticos, conductuales, biológicos y ambientales (56). En otro estudio de SPECT con 123I-epidepride, se ha comprobado que su captación fuera del estriado por parte de los RD2/RD3 era inferior en el lóbulo temporal izquierdo en los pacientes alcohólicos tipo I (de inicio tardío), tras 1 a 4 años de abstinencia de alcohol, que en los sujetos control, aunque la edad de los pacientes alcohólicos era superior que la de los sujetos control (57).

La cocaína inhibe la función del TDA evitando su recaptación y facilitando su acumulación en el espacio sináptico, lo cual puede inducir una regulación descendente de los receptores dopaminérgicos como neuroadaptación al estado de estimulación excesiva. Los estudios con animales han confirmado la regulación descendente de los RD1 postsinápticos, pero no de los RD2. Algún estudio de neuroimagen mediante PET

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Receptores D1 y D2 en el abuso de cocaína

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ha encontrado una reducción de los RD2 durante la abstinencia aguda de cocaína, pero esto no ha sido confirmado por otro estudio realizado mediante SPECT con IBZM en pacientes dependientes de cocaína que habían permanecido abstinentes. Los antagonistas dopaminérgicos D1, como el ecopipam (SCH 39166), pueden bloquear el aumento de FSCr inducido por cocaína en ratas (58) y también los efectos euforizantes de la cocaína en humanos (59). Receptores D2 y anfetaminas

Mediante PET con 11C-raclopride se ha detectado en monos una disminución de captación por parte de los RD2 en las regiones anteroventrales del estriado y del putamen tras la administración de anfetaminas (60). En humanos, la disminución de la captación por parte de los RD2 en el estriado ventral se correlacionó con el efecto euforizante inducido por las anfetaminas (61). En las personas que abusan de cocaína, alcohol y heroína también se ha detectado una menor disponibilidad de RD2, que además ha podido correlacionarse con una disminución del metabolismo de la región orbitofrontal. La disminución de la disponibilidad de RD2 asociada a un déficit metabólico del córtex frontal en personas que abusan de metanfetamina sugiere que la desregulación orbitofrontal podría ser un mecanismo común asociado a la pérdida de control y la compulsión hacia el consumo de sustancias en drogodependientes y que podría relacionarse con un bajo nivel de RD2 (62). La supersensibilidad postsináptica y la sensibilización conductual inducidas por el consumo crónico de anfetaminas han sido comprobadas en monos Rhesus, en los que se ha detectado un aumento de la respuesta conductual de larga duración tras una provocación con una baja dosis aguda, aumento que paradójicamente iba en paralelo con una disminución de la capacidad de la anfetamina para desplazar la IBZM de los RD2 del estriado (63). Receptores D2 y ketamina

La administración de ketamina en humanos induce una disminución de la captación de 11C-raclopride por parte de los RD2 en el estriado ventral, disminución que se correlaciona con el efecto euforizante inducido por la ketamina (64).

La nicotina intravenosa induce una reducción en la captación de raclopride por parte de los RD2 del estriado en monos (65). Dicho hallazgo, asociado al hecho de que el consumo de tabaco induce un aumento de captación de 18F-L-Dopa en caudado y putamen en fumadores, comparados con los no fumadores (66), sugiere que la nicotina induce una mayor actividad dopaminérgica en los ganglios basales.

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Receptores D2 y nicotina

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Receptores GABA en el alcoholismo

La administración crónica de etanol induce una disminución de la neurotransmisión gabaérgica y un incremento de la glutamatérgica que contribuyen a la hiperexcitabilidad neuronal y a las crisis convulsivas, que pueden aparecer durante el síndrome de abstinencia de alcohol y persistir durante las primeras semanas de recuperación del paciente en forma de síndrome de abstinencia retardada o prolongada (67). Mediante neuroimagen se han detectado bajos niveles de GABA en el córtex cerebral de pacientes alcohólicos desintoxicados, lo cual sugiere una posible alteración de los sistemas gabaérgicos en dichos pacientes (68, 69); esto se ha confirmado también en mujeres alcohólicas, en las cuales la SPECT con 123I-iomazenil detecta una tendencia hacia una menor captación por parte de los receptores GABA-benzodiazepínicos (70). Los alcohólicos tipo II de Cloninger presentan una disminución del volumen de distribución de receptores GABA-benzodiazepínicos en la región cingular anterior, el córtex prefrontal y el cerebelo, probablemente debida a una disminución de la densidad de dichos receptores, lo cual estaría de acuerdo con estudios post mórtem y podría ser un indicador tanto del efecto tóxico del alcoholismo sobre dichos receptores como de una mayor vulnerabilidad al desarrollo del alcoholismo (71). Los hijos de padres alcohólicos presentan un mayor riesgo de desarrollar alcoholismo, una menor sensibilidad al alcohol y a las benzodiazepinas y también una respuesta menos intensa de disminución del metabolismo cerebral de la glucosa en regiones frontosubcorticales y cerebelosas después de la administración de 2 mg de lorazepam (9). También se ha detectado una disminución de la neurotransmisión inhibidora, debido a una alteración de los circuitos que enlazan el cerebelo con el tálamo, los ganglios basales y el córtex orbitofrontal, que podría estar asociada a una alteración de la neurotransmisión GABA. Dicha disfunción inhibitoria se relaciona con la dificultad en el inicio y la finalización de determinadas conductas y, por lo tanto, con las conductas compulsivas y la pérdida de control (72). Todo ello sugiere que existe una vulnerabilidad compartida, tanto para la dependencia del alcohol como de las benzodiazepinas, en hijos de pacientes alcohólicos.

En pacientes dependientes de opiáceos recientemente desintoxicados se ha detectado una mayor captación de 11C-carfentanil por parte de los receptores  opioides, comparados con sujetos control. El tratamiento con buprenorfina indujo dicha reducción de la captación de 11C-carfentanil por parte de los receptores  opioides, debido a que el receptor estaba ocupado por buprenorfina, que tiene una elevada afinidad por el receptor  opioide (73). En otro estudio con cyclofoxy (18F), la captación por parte de los receptores  y  en el tálamo, la amígdala, el núcleo caudado, el putamen y el córtex cingular

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Receptores opioides

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anterior fue menor en los dependientes de opiáceos que se encontraban en programa de mantenimiento con metadona que en los sujetos control, lo cual fue interpretado como una evidencia de la ocupación de los receptores opioides por la metadona (74).

Receptores de serotonina 5HT2 Según los resultados preliminares de un estudio efectuado mediante SPECT con un radioligando específico de los receptores 5HT2, podría existir una correlación entre la alteración de la función del receptor 5HT2 postsináptico y el trastorno de la memoria en los consumidores de éxtasis (MDMA) que habían permanecido abstinentes durante 2 meses. La captación por parte de los receptores 5HT2 del córtex cerebral presenta una correlación con el rendimiento mnésico, evaluado mediante el test de aprendizaje verbal de Rey (75).

Transportador de monoaminas Transportador de dopamina en el alcoholismo

Utilizando la SPECT con el radiofármaco 123I--carbometoxiyodofeniltropano (123I--CIT), un análogo de la cocaína que permite investigar la distribución y densidad de los lugares de recaptación de dopamina, se ha comprobado que la densidad del TDA disminuye en los alcohólicos no violentos y aumenta en los alcohólicos violentos, en comparación con los controles sanos (76). Parece, por lo tanto, que ambos tipos de alcohólicos podrían presentar alteraciones en el sistema dopaminérgico estriatal, aunque en direcciones opuestas. Sin embargo, Volkow et al. (54) no detectaron, mediante PET, alteración alguna en la densidad del TDA.

La captación de 123I--CIT también aparece aumentada en el estriado, tanto en el síndrome de la Tourette (77) como durante la abstinencia aguda de cocaína (78, 17), y esto apoya la hipótesis de una desregulación de la función dopaminérgica presináptica en la misma dirección que la que podrían presentar los alcohólicos violentos. Aunque en la enfermedad de Parkinson la función del TDA aparece disminuida, debido a una reducción del número de neuronas dopaminérgicas, no se trataría de un aumento de la afinidad del TDA sino de un incremento del número de lugares de enlace en las neuronas dopaminérgicas, a pesar del aparente menor número de terminales dopaminérgicos totales. También se ha detectado una reducción del número de lugares de enlace para el TDA en el córtex prefrontal (79). Sin embargo, el alcoholismo comórbido podría contribuir a dicha alteración.

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Transportador de dopamina en personas que abusan de la cocaína

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Transportador de dopamina y anfetaminas

Las personas que abusan de la metanfetamina presentan reducciones de larga duración de la densidad del TDA tras abandonar el consumo, lo cual sugiere que pueden producirse fenómenos de neurotoxicidad dopaminérgica cerebral secundarios al consumo de metanfetamina, tanto en primates como en humanos (80). Según un estudio efectuado con 15 personas que abusaban de la metanfetamina y posteriormente desintoxicadas, se ha comprobado que estos individuos presentan una reducción del TDA en el estriado, en comparación con las 18 personas control; la reducción se mantenía incluso 11 meses después de la desintoxicación. La reducción en el TDA se ha asociado a un enlentecimiento motor y un deterioro de la memoria, y puede reflejar tanto una disminución de la expresión del TDA como una degeneración de los terminales de las neuronas dopaminérgicas (62). Transportador de serotonina en el alcoholismo

Diversos estudios sugieren que una posible disfunción serotoninérgica puede aumentar la vulnerabilidad biológica a la dependencia de alcohol. Un bajo nivel de ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA) en el LCR ha sido asociado a conducta agresiva y alcoholismo de inicio precoz, y se ha sugerido que el factor patogénico en la dependencia de alcohol sería la disminución de la capacidad funcional de los transportadores de serotonina. Entre los varones jóvenes, los rasgos de personalidad antisocial y una menor sensibilidad para la intoxicación alcohólica pueden predecir el subsiguiente abuso y dependencia de alcohol. En pacientes alcohólicos recientemente desintoxicados se ha encontrado una reducción de la captación de 123I--CIT en la región dorsal del tronco cerebral, donde se encuentran situados los núcleos del rafe, ricos en cuerpos celulares y lugares de recaptación de serotonina (81). En un estudio post mórtem mediante técnicas autorradiográficas con 3H-citalopram se ha encontrado una reducción de la densidad de los TDA en el córtex cingular anterior de pacientes alcohólicos, en comparación con personas no drogodependientes, lo cual podría ser un indicador de la posible disfunción serotoninérgica asociada a la dependencia de alcohol (82).

Se ha observado un aumento de captación de -CIT (mediante SPECT) por parte del transportador de serotonina en el tronco cerebral y diencéfalo, lo cual apoya el papel de la serotonina (además del de la dopamina) en los cambios neuroadaptativos debidos al consumo de cocaína. Dicho aumento de lugares de enlace al transportador de serotonina se correlaciona de forma inversa con la edad, y esto podría expli-

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Transportador de serotonina en personas que abusan de la cocaína

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car la baja respuesta a los ISRS de algunos pacientes ancianos con depresión. Además, el referido aumento de captación de -CIT durante la abstinencia aguda de cocaína no puede atribuirse a un posible abuso de alcohol asociado, ya que los pacientes alcohólicos suelen presentar una disminución de la captación de -CIT (83). Transportador de serotonina y anfetaminas

Los consumidores de éxtasis presentan una reducción del transportador de serotonina que se correlaciona con el consumo previo de MDMA (84).

Las técnicas de imagen funcional, como la RMf, la MRS, la SPECT, la PET y otras técnicas de registro computarizado de la actividad bioeléctrica cerebral, han aportado un progreso decisivo a las neurociencias, dado que múltiples estudios de investigación han empezado a desvelar las claves de las alteraciones del funcionamiento, tanto neuroquímico como de las estructuras o circuitos cerebrales que participan en determinadas funciones del cerebro humano. Actualmente la neuroimagen desempeña un importante papel en la integración entre las neurociencias y las ciencias de la conducta, y está empezando a responder a complejas preguntas sobre los circuitos implicados en la cognición, la emoción y la motivación. De manera simplificada podría resumirse que la administración aguda de alcohol, benzodiazepinas o cocaína induce una disminución de la actividad cerebral, mientras que la abstinencia aguda de dichas sustancias cursa con un aumento de dicha actividad cerebral. Una vez superada la abstinencia aguda, suelen persistir bajos niveles de actividad cerebral y de perfusión sanguínea, que en el caso del abuso de psicoestimulantes pueden persistir durante meses, incluso en pacientes que se han mantenido en remisión de su dependencia de cocaína. Sin embargo, los estudios de craving, bien sea por activación cognitiva (mediante estímulos condicionados) o bien por activación farmacológica (mediante la administración de pequeñas dosis de la sustancia), producen activación de determinadas regiones límbicas y corticales, que a veces se acompaña de la desactivación de otras regiones cerebrales. La RM permite detectar indicadores indirectos de lesión neuronal y también visualizar imágenes de alteraciones estructurales que son consecuencia del consumo crónico de determinadas sustancias, y que pueden ser cambios persistentes e interferir en la recuperación del paciente.

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Conclusiones y orientaciones futuras

Neuroimagen y drogodependencias

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Las limitaciones que suelen presentar los estudios de neuroimagen son el pequeño tamaño de las muestras; la falta de variables independientes que ayuden a interpretar la significación funcional de los hallazgos; las dificultades para controlar el papel que desempeñan otras variables como la comorbilidad adictiva con otras sustancias, las diferencias entre sexos, las características de la sustancia de abuso (duración y cantidad del consumo, rigurosidad de la abstinencia, etc.) y el efecto de la edad. Todo ello nos da una idea sobre la complejidad de dichos estudios, que requieren una cuidadosa metodología en la selección de pacientes. En el futuro se podrán estudiar los circuitos cerebrales responsables de los déficit cognitivos asociados a la ingesta aguda y crónica de sustancias, con la finalidad de aclarar cómo los déficit funcionales de determinados circuitos neuroanatómicos y los déficit cognitivos relacionados pueden contribuir a la dificultad para controlar el consumo de sustancias psicotrópicas. La integración de la genética en la investigación con neuroimagen permitirá además la reducción de la variabilidad biológica y la separación entre los factores ambientales y los genéticos. Finalmente, el descubrimiento de nuevos marcadores neurobiológicos de vulnerabilidad al abuso de sustancias o a la recaída permitirá detectar poblaciones de riesgo elevado para la recaída o el desarrollo de alguna drogodependencia en niños o adolescentes, lo cual podría facilitar el diseño de nuevas estrategias farmacoterapéuticas, así como también de intervenciones psicológicas específicas dirigidas hacia la prevención primaria de las drogodependencias.

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Neuroimagen y drogodependencias

CAPÍTULO 16

NEUROIMAGEN EN DEMENCIAS F. J. Lomeña

Introducción La demencia es un síndrome que puede tener múltiples causas y que consiste en una pérdida de funciones cognitivas. La demencia de origen neurodegenerativo es la más frecuente, afectando sobre todo a pacientes de edad avanzada. El sujeto enfermo llega a ser totalmente incapaz y requiere cuidados de todo tipo. Actualmente, la demencia tiene un gran impacto sociosanitario y económico, pues su prevalencia cada vez va siendo mayor a medida que se alarga la edad media de la población. La neuroimagen participa activamente en el diagnóstico etiológico de los pacientes con demencia y en su seguimiento clínico. Es una herramienta imprescindible para la investigación de la fisiopatología de las enfermedades que cursan con demencia y para la investigación y desarrollo de nuevos fármacos que permitan un tratamiento más eficaz de esta patología.

Es este apartado vamos a referirnos a la definición de demencia, a sus distintas clasificaciones, a su algoritmo diagnóstico y a las enfermedades que la producen con mayor frecuencia. El tratamiento que se hace de estos temas va dirigido fundamentalmente a mejorar la comprensión de la aplicación de la neuroimagen en las demencias. Para una revisión más profunda de estos conceptos, el lector deberá acudir a textos de neurología y de neurohistopatología (1). 229

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Demencia

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Neuroimagen en psiquiatría

Tabla 16-1 Criterios diagnósticos de demencia

DSM-IV

CIE-10

• Desarrollo de déficit cognitivos múltiples: – Alteración de la memoria – Afasia y/o apraxia y/o agnosia y/o alteración de la capacidad ejecutiva • Repercusión funcional sociolaboral

• Deterioro de la memoria • Deterioro del pensamiento y del razonamiento • Interferencia en la actividad cotidiana • Conciencia clara • Duración mínima de los síntomas de 6 meses

Definición La demencia es un síndrome multietiológico que se define por una pérdida de funciones cognitivas, con una afectación de la capacidad funcional del individuo lo suficientemente intensa como para dificultar las actividades habituales de su vida diaria. Se trata de la pérdida de varias funciones cognitivas en un paciente consciente y vigil. Es un síndrome adquirido, es decir, supone un deterioro funcional no existente o de mayor intensidad con respecto a uno previo. Actualmente, los criterios diagnósticos de demencia se basan en los establecidos en los manuales DSM-IV y CIE-10 (2, 3), que quedan resumidos en la tabla 16-1.

Clasificaciones La clasificación etiológica divide las demencias en primarias y secundarias. Las primarias están producidas por procesos de degeneración neuronal y las secundarias pueden ser provocadas por distintas causas, entre las que destacan las vasculares, metabólicas, tóxicas, carenciales, infecciosas, etc. (tabla 16-2). Más del 60 % de casos de demencia se relacionan con una enfermedad neurodegenerativa. La demencia vascular representa un 20-30 % de los casos de demencia. El 10 % restante se debe a otras etiologías, muchas de las cuales son tratables y parcial o totalmente reversibles (1, 4). Otra clasificación, también muy importante para la neuroimagen, es la topográfica, que divide las demencias según la localización de las lesiones. Hay demencias corticales, subcorticales y mixtas (5). Según el tipo de afectación, también pueden dividirse en difusas, focales o lobares y multifocales (tabla 16-3).

El diagnóstico de demencia es clínico y se basa en una historia clínica estructurada, en una exploración física y en una exploración psicométrica. Para hacer el diagnóstico diferencial del tipo de demencia deben incluirse exploraciones complementarias, como las puebas de laboratorio y las exploraciones de neuroimagen (1).

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Diagnóstico

Neuroimagen en demencias

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Tabla 16-2 Clasificación etiológica de las demencias

Degenerativas/primarias

Secundarias

• Enfermedad de Alzheimer • Demencia por cuerpos de Lewy • Demencia frontotemporal • Demencia asociada a enfermedad de Parkinson • Demencia asociada a parkinsonismos • Demencia asociada a enfermedad de Huntington • Demencia asociada a síndrome de Down

• Vasculares • Metabólicas • Tóxicas (p. ej., alcohol) • Carencia • Inflamatorias • Enfermedades de la mielina • Infecciosas (incluida encefalitis por VIH) • Encefalopatías espongiformes • Neoplasias (tumores, síndrome paraneoplásico, meningitis carcinomatosa) • Hidrocefalia • Traumatismo craneal

Tabla 16-3 Patrón

Enfermedad

Cortical focal temporoparietal

• Enfermedad de Alzheimer • Demencia por síndrome de Down • Demencia postraumática tipo Alzheimer

Cortical focal frontotemporal

• Demencias frontotemporales • Demencia por esclerosis lateral amiotrófica • Formas atípicas de Alzheimer

Predominio subcortical

• Demencia por enfermedad de Huntington • Parálisis supranuclear progresiva • Síndrome de Shy-Drager • Gliosis subcortical progresiva • Atrofia multisistémica con demencia • Enfermedad de Hallevorden-Spatz

Corticosubcortical focal

• Parkinson con demencia

Corticosubcortical difuso

• Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos

Corticosubcortical multifocal

• Demencia multiinfarto • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob • Trastorno cognitivo-motor por VIH

Recientemente, el Subcomité de Estándares de Calidad de la Academia Americana de Neurología (6) ha hecho una serie de recomendaciones para el diagnóstico diferencial de las demencias empleando la experiencia publicada, recogida y valorada según criterios de la medicina basada en la evidencia. Respecto a la neuroimagen, sólo la tomo-

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Ejemplos de patrones topográficos de demencia

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Neuroimagen en psiquiatría

grafía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) convencionales son apropiadas en la evaluación rutinaria inicial de los pacientes con demencia, para poder descartar o confirmar una lesión ocupante de espacio o la existencia de lesiones vasculares como causa del deterioro. En las demencias degenerativas, el diagnóstico definitivo se basa en el análisis post mórtem del tejido cerebral para valorar la histología tisular (1).

Demencias degenerativas Comentaremos algunas características de las demencias degenerativas más comunes, que son las que generan más demanda de puebas de neuroimagen. Se trata de la enfermedad de Alzheimer, la demencia por cuerpos de Lewy y las demencias frontotemporales. Aproximadamente, el 50-70 % de los casos de demencia degenerativa se debe al Alzheimer, un 20-30 % son demencias por cuerpos de Lewy y un 10 % son demencias frontotemporales (4).

Constituye uno de los más graves problemas sociosanitarios de los países desarrollados. Actualmente hay 12 millones de personas con enfermedad de Alzheimer, y en España se cuentan cerca de 400.000 personas. Afecta a un 10-15 % de los individuos mayores de 65 años. En Europa la padecen el 40 % de los mayores de 85 años. Su prevalencia experimenta un incremento exponencial con la edad, de tal forma que se duplica cada 5 años (7). La enfermedad de Alzheimer parece ser una enfermedad de etiología multifactorial. La edad es el mayor factor de riesgo, pero también se han descrito genes causales que explican las formas familiares de esta enfermedad, cuyo inicio es anterior, y que se heredan con un carácter autosómico dominante. Se han descrito genes de susceptibilidad en casos de Alzheimer familiar de inicio tardío y en casos esporádicos de inicio precoz y de inicio tardío (4). La enfermedad de Alzheimer es una demencia de comienzo insidioso y que, en su evolución progresiva, presenta invariablemente una pérdida de memoria a la que se suma algún otro déficit cognitivo, como trastornos del lenguaje, apraxias, agnosias. También suele asociarse a trastornos psicológicos perceptivos y afectivos, y aparecen alteraciones del razonamiento, pensamiento y/o capacidad ejecutiva. En un 25 % de pacientes con demencia de Alzheimer pueden aparecer síntomas extrapiramidales (SEP) (1). Su diagnóstico clínico se basa en los criterios diagnósticos de enfermedad de Alzheimer del DSM-IV y de Alzheimer probable o posible del National Institute of Neurological and Communicative Disorders y del Stroke and Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association Work Group (NINCDS-ADRA) (8). Esta enfermedad puede clasificarse en estadios, del 1 al 3, según la gravedad, leve, moderada o grave de la sin-

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Enfermedad de Alzheimer

Neuroimagen en demencias

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tomatología. Esta gravedad se mide con escalas como la Clinical Dementia Rating Scale (CDR) de capacidad para actividades cotidianas o con tests de memoria y de valoración cognitiva global, como puede ser el Miniexamen del estado mental (Mini Mental State Examination, MMSE) (9). Recientemente, se ha descrito el deterioro cognitivo leve, difícil de distinguir del trastorno cognoscitivo ligado al envejecimiento (4, 10) y cuya importancia radica en que aproximadamente un 20 % de los sujetos que lo sufren van a evolucionar, en poco tiempo, hacia una demencia establecida, definida con puntuaciones de dos o más desviaciones estándar por debajo de lo normal para su edad y cultura. El diagnóstico diferencial más difícil es el de distinguir entre una enfermedad de Alzheimer incipiente, el llamado deterioro cognitivo leve y el envejecimiento normal. En los casos de Alzheimer con un componente afectivo intenso, debe hacerse el diagnóstico diferencial con la depresión unipolar senil de inicio tardío. En los casos de Alzheimer con extrapiramidalismo, debe hacerse el diagnóstico diferencial con la demencia por cuerpos de Lewy y con la demencia asociada a Parkinson (1, 10). La neuropatología de la enfermedad de Alzheimer es característica. Hay una acumulación anómala de péptido -amiloide, en forma de placas neuríticas extraneuronales, y de agregados de proteína TAU hiperfosforilada, en forma de ovillos neurofibrilares intraneuronales. Además aparecen degeneración granulovacuolar, angiopatía amiloide y reacción inflamatoria local. Las regiones cerebrales más afectadas son el córtex entorrinal, el hipocampo y el neocórtex temporal y parietal. Funcionalmente, hay pérdida neuronal y de sinapsis que afecta a las conexiones neocorticales y subcorticales, de carácter dopaminérgico, serotoninérgico, adrenérgico y, especialmente, colinérgico. Macroscópicamente, se establece progresiva o evolutivamente una atrofia de predominio temporal y parietal (1, 11). La terapia actual de la demencia de Alzheimer está dirigida a aumentar la neurotransmisión colinérgica. Así, se están empleando inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la tacrina, el donezepilo, la rivastigmina o el metrifonato, y se han ensayado agonistas colinérgicos, muscarínicos y nicotínicos, agentes antioxidantes, antiinflamatorios, estrógenos y otros. También se han empleado terapias no farmacológicas, como terapias ocupacionales y de rehabilitación cognitiva. Algunas de estas intervenciones consiguen frenar transitoriamente el declive cognitivo. La evolución de esta enfermedad lleva al paciente a una demencia profunda y a una incapacidad funcional absoluta, conocida como ‘vida cama-sillón’, que puede llegar a un estado vegetativo persistente si no se produce un exitus por una complicación médica de tipo metabólico, infeccioso o cardiovascular (1).

Esta enfermedad se caracteriza por una neuropatología distinta a la de la enfermedad de Alzheimer. Existen cuerpos de Lewy en la corteza cerebral y en la sustancia negra: las neuronas presentan inclusiones citoplasmáticas, redondeadas y eosinófilas.

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Demencia por cuerpos de Lewy

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Neuroimagen en psiquiatría

El mayor componente de los cuerpos de Lewy es una proteína, la -sinucleína. La demencia por cuerpos de Lewy, junto con la enfermedad de Parkinson y la atrofia multisistémica, forman el grupo de enfermedades neurodegenerativas conocidas como ‘sinucleinopatías’ (4, 11). Este tipo de demencia presenta pérdida neuronal en la sustancia negra, el parahipocampo, la ínsula, el cíngulo y la amígadala. Esto produce un progresivo deterioro cognitivo en el que la memoria puede estar más preservada inicialmente. Los criterios clínicos para el diagnóstico de esta enfermedad incluyen la existencia de deterioro cognitivo fluctuante, especialmente falta de atención y alerta, la presencia de alucinaciones visuales recurrentes y bien estructuradas y, en tercer lugar, sintomatología de parkinsonismo. Demencia frontotemporal

Bajo este epígrafe se recogen las demencias degenerativas que cursan con atrofia progresiva de los lóbulos frontales y de la parte anterior de los lóbulos temporales, debido a una pérdida neuronal intensa, con espongiosis y gliosis. Se han descrito unas demencias frontotemporales que cursan con depósitos de proteína TAU y que, como la enfermedad de Alzheimer, se clasifican en el grupo de las llamadas taupatías, y otras que no presentan depósitos TAU. Una de esas taupatías es la enfermedad de Pick, que se caracteriza por presentar neuronas cromatílicas y cuerpos de Pick, que son agregados de proteína TAU (4). Las demencias frontotemporales se caracterizan por presentar trastornos conductuales, que la diferencian de la enfermedad de Alzheimer, además de síntomas afectivos y alteraciones del lenguaje. Otro factor diferencial podría ser el hecho de que la orientación y la práctica suelen estar preservadas. En los casos en que los trastornos conductuales son poco marcados y existen síntomas mnésicos más aparentes, se plantea el diagnóstico diferencial con el Alzheimer (1).

La demencia vascular se diagnostica en un paciente con enfermedad cerebrovascular y para cuyo deterioro cognitivo no se encuentra ninguna otra explicación. Es más frecuente en varones mayores de 65 años y su prevalencia también aumenta con la edad. Los factores de riesgo son los mismos que para la enfermedad cerebrovascular, es decir, el tabaquismo, la hipertensión arterial, diabetes, hiperlipemia, fibrilación auricular, etc. Se han descrito algunas demencias vasculares de carácter hereditario, como las relacionadas con las amiloidosis familiares y la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) (1). Hay tres grandes formas clínicas de demencia vascular: la demencia multiinfarto, la demencia por lesiones vasculares en áreas estratégicas y la demencia

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Demencias vasculares

Neuroimagen en demencias

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por afectación de pequeño vaso, en su variedad de estado lacunar o en la variedad de enfermedad de Binswanger. La sintomatología de las demencias vasculares suele ser de inicio brusco o subagudo, con un curso fluctuante y un deterioro heterogéneo. En ocasiones, puede acompañarse de focalidad neurológica (1). La neuropatología de esta demencia consiste en la presencia de infartos corticales, subcorticales y áreas isquémicas en la sustancia blanca. Los infartos corticales pueden ser grandes o ser microinfartos. Los infartos corticales se localizan frecuentemente en territorios límite entre la circulación cerebral anterior y la cerebral posterior. Los microinfartos se dan en la enfermedad de pequeño vaso, como la arteriosclerosis. Esta entidad es la que con más frecuencia está involucrada en la isquemia de la sustancia blanca (11).

Neuroimagen La neuroimagen ha permitido visualizar los cambios morfológicos, funcionales y bioquímicos que se dan en el sistema nervioso central (SNC) de los pacientes con demencia. Esta información puede emplearse en el manejo clínico de dichos pacientes: en el diagnóstico inicial, para diagnóstico diferencial, para seguimiento evolutivo y para valorar la respuesta a la terapia. La neuroimagen es indispensable en la investigación de las demencias, sobre todo en las enfermedades neurodegenerativas. Puede emplearse en la investigación de la fisiopatología de estas enfermedades: buscando marcadores que permitan valorar objetivamente el riesgo de padecer la degeneración, intentando establecer un marcador de diagnóstico precoz, buscando un mecanismo de acción para el desarrollo de fármacos neuroprotectores, seleccionando muestras homogéneas de pacientes para valorar la acción de nuevos fármacos, etc. En los siguientes apartados vamos a describir las aplicaciones de la TC, la RM, la tomografía por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) en las enfermedades que cursan con demencia.

La TC es la prueba de neuroimagen más sencilla y disponible. Su indicación es descartar causas secundarias de demencia. Se practica en pocos minutos, sin inyección de contraste yodado intravenoso. Si durante la propia exploración o por la clínica del paciente se sospecha la existencia de una masa intracraneal, se procederá a una nueva adquisición de imágenes tras la administración de contraste. Los tomógrafos helicoidales de última generación permiten una adquisición volumétrica muy rápida, lo que posibilita la realización de estudios morfométricos.

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Tomografía radiológica computarizada

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Neuroimagen en psiquiatría

Para interpretar la TC hay que tener en cuenta los cambios que se producen por el envejecimiento normal del cerebro. Estos cambios son básicamente un mínima atrofia cortical, con surcos cerebrales más marcados en la convexidad y discreta dilatación ventricular (12). En las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer puede apreciarse, empleando cortes finos, un aumento de la cisura temporal coroidea como expresión de la disminución de tamaño del córtex entorrinal parahipocámpico. Este cambio parece bastante específico. En una fase más evolucionada de esta misma enfermedad puede apreciarse una atrofia cortical de predominio temporoparietal bilateral. De todas formas, no parece existir una correlación directa entre los hallazgos de TC y la gravedad de la demencia (13). En la demencia frontotemporal se detecta una atrofia de predominio anterior, frontal o frontotemporal, a veces asimétrica, con dilatación de la parte anterior de la cisura interhemisférica y de las astas anteriores de los ventrículos laterales (12). En la demencia vascular pueden detectarse lesiones de infarto en lugares estratégicos, como los núcleos caudados o tálamos, o situados en territorios límite. En la variedad de Binswanger pueden visualizarse áreas hipodensas de isquemia lacunar en la sustancia blanca periventricular. En la variedad multiinfarto se aprecian infartos corticales, frontales o temporoparietales, y subcorticales. En cualquier caso, la RM es más sensible que la TC para valorar la demencia vascular (12). La TC puede ser muy útil en la orientación diagnóstica de algunos casos de demencia, como los provocados por hematomas subdurales crónicos, por una hidrocefalia a normotensión o por tumores y lesiones infecciosas situados en lugares estratégicos.

Resonancia magnética En el estudio de las demencias pueden emplearse imágenes de RM y espectroscopia por RM.

La RM es más sensible que la TC para diferenciar entre sustancia gris y sustancia blanca y para diferenciar entre lesión y estructura normal. Permite explorar correctamente las áreas adyacentes al hueso y la fosa posterior. Es la técnica de neuroimagen con mejor resolución morfológica y la que nos proporciona mejor información sobre los detalles anatómicos de las pequeñas estructuras encefálicas (14). En el cerebro envejecido, las imágenes potenciadas en T1 permiten ver la atrofia y la correspondiente ventriculomegalia, y las imágenes potenciadas en T2 ponen de manifiesto hiperintensidades de la sustancia blanca profunda, la subcortical y la sustancia blanca periventricular. Estas imágenes pueden ser por gliosis, desmielinización o incluso pequeños infartos; a las periventriculares se las conoce como ‘leucoaraiosis’.

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Imágenes de resonancia magnética

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Espectroscopia por resonancia magnética

La espectroscopia por resonancia magnética (Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS) nos permite conocer la concentración de distintas sustancias contenidas en un vo-

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En la enfermedad de Alzheimer, la RM puede mostrar atrofia generalizada de predominio temporal, en especial de su región medial y del hipocampo. También aparecen señales hiperintensas en la sustancia blanca, aunque éstas podrían estar relacionadas con la edad de los pacientes o con patología vascular asociada. La RM puede registrar medidas lineales o volumétricas para aumentar su sensibilidad y especificidad en el diagnóstico diferencial de una demencia (14). De esta forma, la atrofia hipocámpica y entorrinal pueden convertirse en un marcador del Alzheimer. Mediante estudios longitudinales de los pacientes, la progresión de la atrofia al neocórtex permite aumentar la especificidad de los hallazgos. Recientemente, se ha descrito que la medida volumétrica del córtex entorrinal, el surco temporal superior y el cingulado anterior discrimina entre los pacientes con deterioro cognitivo leve que van a progresar a demencia y los que no, con una sensibilidad y especificidad muy altas, cercanas al 90 % (15). En la demencia por cuerpos de Lewy se ha descrito atrofia cortical anterior y, de forma no replicada, algunos autores han encontrado atrofia posterior en el occipital (16). En la demencia frontotemporal se ha descrito atrofia frontal, que puede acompañarse de atrofia temporal y del núcleo caudado (14). En la demencia vascular, la RM muestra las áreas isquémicas y de infarto en la sustancia blanca, los ganglios basales y la sustancia gris, que aparecen hipointensos en T1 e hiperintensos en T2. La RM es la técnica de elección para el diagnóstico de la demencia vascular tipo multiinfarto. En la enfermedad de Binswanger, las hiperintensidades de sustancia blanca se hacen extensas, confluyentes y bilaterales. La RM permite también valorar la existencia de una hidrocefalia a normotensión detectando un vacío de señal en el acueducto de Silvio, debido al flujo del líquido cefalorraquídeo, que supone una buena respuesta a la implantación quirúrgica de una derivación ventriculoperitoneal (14). La modalidad de RM de perfusión, obtenida con contraste y secuencias rápidas ecoplanar, y la modalidad RM de difusión son muy interesantes para el estudio de la patología cerebrovascular, aunque aún no tienen un uso rutinario. Por último, queremos mencionar la resonancia magnética funcional (RMf), obtenida con la metodología BOLD, que permite valorar las áreas cerebrales que aumentan su flujo durante una tarea de neuroactivación cognitiva. La incapacidad de mostrar incremento funcional en el córtex asociativo ante desafíos cognitivos, como tests de fluidez verbal, de memoria o de razonamiento abstracto, permite detectar precozmente la pérdida de esas funciones. Estos procedimientos no tienen, por el momento, aplicación clínica, pero se emplean en la investigación de los deterioros cognitivos.

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Neuroimagen en psiquiatría

lumen de interés seleccionado del cerebro. No nos vamos a extender en la metodología de esta técnica, que aún no puede proporcionar imágenes del contenido bioquímico del tejido cerebral. Aunque aún está sometido a investigación, parece ser que la elevación del cociente de las concentraciones mioinositol/creatinina en el córtex cingular anterior es un marcador de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo leve (17).

Tomografía por emisión de fotón único La metodología SPECT ya se ha tratado en los capítulos 4 y 5. La tabla 16-4 resume los trazadores que puede emplear la SPECT en el estudio de las demencias. Nos vamos a referir a continuación a la aplicación de la SPECT cerebral de perfusión y la SPECT de neurotransmisión. Tabla 16-4 SPECT cerebral: trazadores para el estudio de las demencias

Trazador

Parámetro evaluado

SPECT cerebral de perfusión

99m

Perfusión/flujo sanguíneo

SPECT cerebral de neurotransmisión

123

Tc-HMPAO Tc-ECD

99m

I-IBZM I-epidepride 123 I-espiperona 123 I-lisurida

Receptores dopaminérgicos D2

123

I--CIT I-FP-CIT 123 I-IPT 123 I-PE2I 99m Tc-trodat

Transporte de dopamina

123

Receptores benzodiazepínicos GABA

123

123

I-iomazenil I-NNC-13-824

123

123

I-QNB I-QNP 123 I-IDEX

Receptores colinérgicos muscarínicos

123

Receptores colinérgicos nicotínicos

I-A-83380 I-IPH

123

123

I-IBVM

Transporte vesicular de acetilcolina

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123

Neuroimagen en demencias

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La SPECT de perfusión utiliza trazadores como la exametazima, o HMPAO, marcada con 99mTc, y el cisteinato dímero o ECD, también marcado con 99mTc. Con ellos valora el flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) (fig. 16-1). Como el FSC, el metabolismo cerebral y la función cerebral están acoplados, la SPECT de perfusión nos indicará si hay disminución del funcionalismo neuronal en alguna región cerebral (18). Según la revisión de la Academia Americana de Neurología, ya citada, la SPECT de perfusión no se recomienda para el diagnóstico inicial de demencia, ni para el diagnóstico diferencial, ya que no hay evidencia que demuestre que mejora la sensibilidad y especificidad de los criterios clínicos. No obstante, nuestra experiencia nos hace creer que puede aportar información valiosa al estudio de las demencias, y no hay que olvidar que la SPECT es la forma más sencilla y barata de evaluar el FSC (20). Dos apuntes metodológicos: para que la información obtenida con SPECT sea válida se ha de utilizar instrumentación adecuada. La sensibilidad para detectar cambios dependerá del tipo de tomógrafo empleado. Para neuroimagen, es recomendable utilizar gammacámaras de dos cabezales con colimación de alta resolución o fam-beam, que alcanza una resolución espacial de 10-12 mm, o sistemas neurodedicados con resolución de 8-10 mm. El segundo apunte es sobre la cuantificación. La SPECT no permite cuantificaciones absolutas del FSCr, pero pueden hacerse cuantificaciones relativas de la captación del trazador en un área de interés con respecto a la captación en un área de referencia. Estos índices de perfusión relativa permiten comparar diferentes poblaciones entre sí o hacer estudios longitudinales con fines de investigación. En la práctica clínica suele emplearse la interpretación visual de las imágenes. En las demencias, los hallazgos patológicos de la SPECT de perfusión son áreas de hipocaptación del trazador. Estas áreas pueden representar varias características: regiones con pérdida neuronal, que suelen corresponderse con áreas de atrofia; regiones de isquemia, que pueden corresponderse con cambios en la TC o la RM, y regiones con hipofunción neuronal, que se corresponden con zonas sin cambios estructurales detectables por TC o RM, bien por ser asiento de la propia enfermedad o bien por hipodemanda metabólica en casos de desaferentación o diasquisis. La menor perfusión de la sustancia blanca hace que su representación en la SPECT sea mínima (18). En la enfermedad de Alzheimer, el hallazgo más replicado es el de la hipocaptación temporal y parietal (20-22). Según Hollman, este patrón es el más específico del Alzheimer (fig. 16-2), con una probabilidad del 80 % (22). Hay que tener en cuenta que otras entidades, como la demencia por cuerpos de Lewy o la demencia asociada a Parkinson también pueden dar este patrón. En algunos casos de demencia por cuerpos de Lewy se ha descrito hipocaptación occipital (23), quizás en relación con las alteraciones visuales. La demencia frontotemporal presenta un patrón de hipocaptación frontal y temporal (fig. 16-3), que suele coincidir con la atrofia. El patrón frontal tiene menos probabilidades de ser una enfermedad de Alzheimer, aunque se han descrito

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Tomografía por emisión de fotón único de perfusión

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Neuroimagen en psiquiatría

Ant.

Post.

99m

Tc-HMPAO SPECT

Figura 16-1 Secuencia completa de cortes tomográficos axiales mediante SPECT de perfusión cerebral. Distribución normal del flujo sanguíneo cerebral.

99m

Figura 16-2 Secuencia completa de cortes tomográficos axiales mediante SPECT de perfusión cerebral. Hipocaptación temporal y parietal bilateral en un paciente con una probable enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada.

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Tc-HMPAO SPECT

Neuroimagen en demencias

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99m

Tc-HMPAO SPECT

Figura 16-3 Secuencia completa de cortes tomográficos axiales mediante SPECT de perfusión cerebral. Hipocaptación frontal y temporal bilateral en un paciente con una probable demencia frontotemporal.

99m

Figura 16-4 Secuencia completa de cortes tomográficos axiales mediante SPECT de perfusión cerebral. Hipocaptación frontal bilateral y temporal derecha en un paciente con una seudodemencia depresiva. El paciente respondió a los antidepresivos, mejorando su rendimiento cognitivo.

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Tc-HMPAO SPECT

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Neuroimagen en psiquiatría

algunos casos de Alzheimer con patrón frontal. Otros procesos como la depresión, la parálisis supranuclear progresiva, la esquizofrenia o el alcoholismo crónico pueden cursar con hipocaptación frontal (5, 18). La SPECT muestra áreas de isquemia e infartos como hipocaptación. La demencia vascular multiinfarto presenta un patrón parcheado, ya que existen múltiples áreas frías corticales pequeñas. La RM es superior a la SPECT porque también muestra la isquemia de la sustancia blanca. Patrones parcheados aparecen en otras demencias multifocales, como la del trastorno cognitivo-motor o la encefalitis por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o en algunos casos de encefalopatías espongiformes (5, 24). La sensibilidad de la SPECT para detectar la existencia de Alzheimer depende de su estadio evolutivo. En la enfermedad avanzada es superior al 80 %, y se añade a la hipocaptación temporoparietal, en estos casos, hipocaptación global. En la enfermedad de Alzheimer moderada, la sensibilidad oscila entre el 60 y el 80 %, y se añaden a la hipocaptación temporoparietal una hipocaptación frontal superior (20, 21). En la enfermedad leve, que puede manifestarse únicamente como hipocaptación temporal, la sensibilidad no es superior al 50 %. De todas formas, para hablar de sensibilidades debemos conocer la metodología empleada en los estudios de referencia que usamos, y para hablar de especificidades hemos de conocer si se llegó o no al diagnóstico definitivo, que en las demencias degenerativas, recordemos, es histológico y post mórtem. Los estudios longitudinales, que muestran la progresión de la hipocaptación, incrementan la especificidad diagnóstica (20). La SPECT de perfusión permite valorar de un modo más objetivo la respuesta a las terapias, como por ejemplo el tratamiento con donezepilo (25). La SPECT de perfusión permite hacer estudios de neuroactivación, que pueden poner de manifiesto el fracaso para incrementar el FSC en el córtex asociativo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve o deterioro cognitivo leve ante tareas cognitivas. Esta técnica es menos sensible que la RM y también tiene menos precisión topográfica (26). Los motivos por los que se solicitan SPECT de perfusión en la práctica clínica son: diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal, diagnóstico diferencial entre Alzheimer y depresión senil o seudodemencia melancólica (fig. 16-4), y cuando existe disociación entre la sintomatología y los hallazgos de TC y RM (fig. 16-5). Las hipocaptaciones de la SPECT suelen reflejar más la sintomatología del paciente que la enfermedad (27).

Empleando trazadores específicos, la SPECT puede valorar la densidad, la distribución y el grado de ocupación de los receptores dopaminérgicos, GABA/benzodiazepínicos, colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. También puede valorar transportadores de dopamina y de acetilcolina. El estado de receptores y transportadores nos

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Tomografía por emisión de fotón único de neurotransmisión

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Tc-HMPAO SPECT

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RM en T2

Figura 16-5

informa de la integridad neuronal y de la disposición de neurotransmisor endógeno. La investigación de los sistemas de neurotransmisión involucrados en la fisiopatología de las demencias puede ayudar a desarrollar nuevos avances farmacológicos. En investigación se está empleando el trazador iodobencilato de 3-quinuclidinilo marcado con 123I (123I-IQNB), afín a los receptores muscarínicos colinérgicos. La disminución de la captación frontal de este trazador en las demencias frontotemporales y de la captación temporoparietal en el Alzheimer demuestran que el deterioro en la transmisión colinérgica es mayor y más extenso que el que demuestran los estudios de FSC con SPECT o de metabolismo con PET. El 123I-iomazenil se ha usado para investigar la integridad neuronal en pacientes con Alzheimer. También las anomalías de captación de este trazador, afín al sistema benzodiazepínico, son más sensibles que las alteraciones del FSC (28). El sistema mejor estudiado con SPECT es el dopaminérgico (29). Puede visualizarse mediante SPECT la neurona estriatal postsináptica empleando como trazador la iodobenzamida marcada con 123I (123I-IBZM). Este trazador se fija a los receptores dopaminérgicos D2 (RD2) estriatales. Puede obtenerse imagen de la neurona nigroestriatal presináptica con trazadores análogos al transportador de la dopamina, como el FP-CIT-123I. La IBZM está registrada para uso clínico en algunos países de la UE, como por ejemplo para el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Parkinson idiopática y

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Cortes tomográficos seleccionados, de nivel coincidente, mediante SPECT de perfusión y RM. Paciente con deterioro cognitivo y trastorno conductual. La RM muestra una lesión expansiva en la región de ganglios basales derechos. El córtex está indemne. Es el ejemplo típico de una disociación clínico-radiológica. La SPECT de perfusión cerebral muestra una hipocaptación frontal y temporal derechas que explican la sintomatología del paciente y que se produce por una desaferentación subcorticocortical debida a la lesión de ganglios basales derechos. La necropsia demostró una encefalopatía espongiforme.

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Neuroimagen en psiquiatría

IBZM SPECT

Figura 16-6 Cortes tomográficos seleccionados a la altura de los ganglios basales, mediante SPECT de receptores dopaminérgicos D2. A la izquierda, un sujeto con captación estriatal normal de IBZM. A la derecha, un paciente con demencia y probable degeneración corticobasal que presentaba captación estriatal disminuida de IBZM.

parkinsonismos plus (fig. 16-6). En el Parkinson, la captación de IBZM es normal porque la neurona postsináptica está preservada, mientras que en las enfermedades neurodegenerativas como la degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva hay una hipocaptación estriatal que traduce la lesión de la neurona postsináptica. El FP-CIT está registrado en toda la UE para uso clínico en el diagnóstico incierto de síndrome parkinsoniano, diferenciándolo del temblor esencial, ya que la neurona nigroestriatal está afectada tanto en el Parkinson como en los parkinsonismos plus pero está conservada en el temblor esencial (30). Se están empleando estos dos trazadores para diferenciar la demencia por cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. El comportamiento de la primera sería parecido al de la enfermedad de Parkinson, con captación de IBZM normal y captación de FP-CIT francamente disminuida, mientras que la segunda presentaría una captación de FP-CIT casi normal. Se necesita más experiencia para demostrar que estos hallazgos son consistentes (31) (figs. 16-7 y 16-8).

La PET es una técnica analítica de imagen que utiliza trazas de moléculas marcadas con emisores de positrones para visualizar y medir in vivo procesos bioquímicos de la biología humana y de animales de laboratorio. La PET presenta en imáge-

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Tomografía por emisión de positrones

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Ant.

Post

FP-CIT SPECT

Figura 16-7

nes tomográficas la distribución regional de múltiples sucesos funcionales, no medibles de forma incruenta mediante otras tecnologías. Emplea trazadores análogos a moléculas endógenas y es muy sensible para detectar los cambios bioquímicos tisulares que se producen en las enfermedades (32). La metodología PET ya se ha tratado en otros capítulos (v. cap. 6). En el estudio de las demencias es recomendable usar tomógrafos PET de alta resolución, de 6-8 mm. Para algunos trazadores, de los cuales se conoce exactamente su farmacocinética, el ordenador del tomógrafo PET aplica el modelo matemático multicompartimental correspondiente. Conociendo la concentración del trazador en sangre y en los distintos compartimentos tisulares se crean imágenes paramétricas. De esta forma, podemos visualizar en imágenes tomográficas parámetros fisiológicos o bioquímicos del SNC, como pueden ser la distribución del FSCr o el consumo regional de glucosa o la extracción regional de oxígeno. Estos parámetros se cuantifican en valores absolutos como ml o mmol/min/100 g de tejido. Las imágenes paramétricas pueden pre-

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Secuencia completa de cortes tomográficos axiales mediante SPECT del transportador de la dopamina. Paciente con una probable enfermedad de Alzheimer y captación estriatal de FP-CIT visualmente normal.

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Ant.

Post

FP-CIT SPECT

Figura 16-8 Secuencia completa de cortes tomográficos axiales mediante SPECT del transportador de dopamina. Paciente con demencia y síndrome parkinsoniano, que presenta captación estriatal disminuida de FP-CIT, especialmente en los dos putámenes.

sentarse fusionadas sobre una RM estándar, generalmente potenciada en T1. Puede aplicarse el sistema Statistical Parametric Mapping (SPM) para obtener imágenes paramétricas medias de PET repetidas en el mismo sujeto o de poblaciones homogéneas de varios sujetos (33).

La PET es una herramienta idónea para efectuar investigación biomédica, ya que, empleando trazadores específicos, permite cuantificar in vivo y de forma muy sensible y exacta distintos procesos de la fisiología celular. Para hacer investigación completa (experimental y clínica, en animales de laboratorio y en humanos), la instalación debe disponer de un ciclotrón, una cámara PET dedicada de alta resolución y una PET diseñada para el estudio de animales de pequeño tamaño (34).

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Tomografía por emisión de positrones en investigación

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Tabla 16-5 PET: trazadores para el estudio de las demencias

Parámetro

Trazador

Flujo sanguíneo

15

O-agua N-amonio

13

Metabolismo de glucosa

18

Consumo de oxígeno

15

Volumen sanguíneo

15

Hipoxia

11

Neurotransmisión

18

F-desoxiglucosa O-O2 O-CO C-misonidazol

F-Dopa (síntesis de dopamina) C-carfentanil (opiáceos) 11 C-metilpiperona (dopaminérgicos D2) 11 C-flumazenil (benzodiazepínicos) 11 C-ketanserina (serotoninérgicos) 11 C-nicotina (nicotínicos) 11 C-dexetimida (muscarínicos) 11 C-fisostigmina (acetilcolinesterasa) 11 C-araquidónico (señal de transducción celular)

La PET permite estudiar la biología molecular in vivo de células de cualquier tejido del organismo midiendo diferentes parámetros, como refleja la tabla 16-5. La PET permite investigar en la fisiopatología de las demencias en la fase más incipiente de su desarrollo evolutivo. En la enfermedad de Alzheimer (35), la PET puede ofrecernos información sobre el FSC mediante PET con agua 15O; sobre el metabolismo cerebral, empleando PET con fluorodesoxiglucosa (FDG); sobre la integridad de las neuronas acetilcolinérgicas, evaluando la acetilcolinesterasa mediante PET con 11C-fisostigmina, y sobre el estado de los receptores para la acetilcolina, mediante PET con trazadores afines a receptores muscarínicos. Incluso la señal de transducción celular podría ser evaluada con PET y ácido 11C-araquidónico (36). Recientemente se han empezado a usar trazadores con afinidad por las placas de amiloide, lo que permite medir la distribución y densidad del depósito de esta sustancia en el cerebro, y aproximarse a un diagnóstico histólogico in vivo de la enfermedad de Alzheimer (37). Con PET podemos tener imágenes de la farmacocinética y la farmacodinámica de drogas y fármacos. Pueden emplearse como trazadores los propios fármacos marcados con 11C o 18F o puede medirse su efecto sobre el FSC, el metabolismo de la glucosa o receptores específicos (38, 39). En el diseño y desarrollo de nuevos fármacos para tratar patología neurodegenerativa, la PET puede participar desde las fases iniciales, de experimentación animal, hasta las fases finales, ya en humanos (32).

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11

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Neuroimagen en psiquiatría

Mediante estudios de neuroactivación cognitiva, la PET puede hacer un mapping cerebral funcional, ya que localiza las áreas activadas o inhibidas y mide en ellas el mayor o menor FSC (medido con repetidos bolos de agua 15O) o el consumo de glucosa (medido con FDG) que está provocando la tarea de neuroactivación (32, 40). Con la PET podemos conocer datos, in vivo y de forma incruenta, sobre prácticamente todos los sistemas de neurotransmisión que pueden estar implicados en una enfermedad neurodegenerativa, ya que hay una larga lista de radioligandos marcados con 11C y que presentan una alta afinidad específica por sustratos, neurotransmisores, transportadores y receptores (39, 41).

El único trazador PET con aplicación clínica establecida es la FDG. El sustrato energético básico del cerebro es la glucosa. La FDG es un análogo de la glucosa y, como ésta, penetra en las células empleando los transportadores de glucosa, especialmente el GLUT 1. Una vez en el interior de la célula, las hexoquinasas la fosforilan y la convierten en FDG-6-P. A partir de ahí, la FDG-6-P no sigue las vías metabólicas de glucólisis o síntesis de glucógeno de la glucosa y, en cambio, queda retenida en la célula. El córtex cerebral es el tejido con mayor retención fisiológica de FDG. Actualmente, se acepta que la PET con FDG es la forma más exacta de valorar el metabolismo cerebral (42). El modelo compartimental de la FDG está validado, por lo que es posible obtener imágenes paramétricas absolutas del consumo regional y global de glucosa en los distintos órganos (43). La cuantificación absoluta obliga a una metodología complicada, con adquisiciones dinámicas de imágenes, infusión continua de FDG y extracciones sanguíneas arteriales, por lo que no se usa en la clínica. Para estudios clínicos, se inyecta FDG por vía intravenosa y lentamente, se hacen estudios estáticos de cuerpo entero a partir de los 30 min de la inyección y se realiza la cuantificación relativa. El síndrome neurológico más estudiado con PET-FDG ha sido la demencia (42, 44). En demencias, la distribución regional de las alteraciones del metabolismo o captación de FDG en el córtex cerebral es similar a la distribución regional de los cambios en la perfusión sanguínea en la SPECT. La ventaja de la PET es que tiene mayor sensibilidad para distinguir pequeños cambios, valora mejor las regiones subcorticales cerebrales y permite un diagnóstico más precoz, incluso en fases preclínicas, de algunas enfermedades. La PET es capaz de detectar disminución en el metabolismo regional parietal de glucosa en pacientes asintomáticos con riesgo genético de padecer Alzheimer (45, 46) (fig. 16-9). La PET con FDG puede detectar cambios metabólicos en el córtex entorrinal, coincidiendo con los hallazgos de RM, en pacientes con deterioro cognitivo leve (47). También puede predecir su evolución a demencia (48). Sin embargo, como los hallazgos de la PET no suponen cambios en la estrategia terapéu-

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Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa

Neuroimagen en demencias

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Figura 16-9

tica o en el manejo del paciente, aún no está recomendado su uso clínico en esa fase de las demencias de Alzheimer. La PET con FDG puede contribuir al diagnóstico diferencial de las demencias neurodegenerativas y diferenciar entre la enfermedad de Alzheimer y la seudodemencia depresiva. Hay que tener en cuenta que la SPECT nos proporciona la misma información, es más barata y está más disponible. La PET con FDG es superior a la SPECT en el diagnóstico precoz de Alzheimer, aunque hasta que no aparezcan nuevas terapias neuroprotectoras efectivas esta indicación no podrá entrar en vigor (49, 50). En los trastornos del movimiento también se han descrito anomalías metabólicas presintomáticas, como ocurre en pacientes con riesgo genético de padecer una corea de Huntington, que presentan hipocaptación estriatal de FDG. Para valorar la lesión de las neuronas nigroestriatales en pacientes con enfermedad de Parkinson se utiliza la 18F-Dopa, que detecta hipocaptación estriatal de predominio del putamen, unilateral o bilateral asimétrica, dependiendo de la fase evolutiva del proceso (41). La escasa disponibilidad de este trazador frena por el momento su uso clínico.

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Cortes tomográficos seleccionados de PET con FDG. A la derecha, un sujeto con un metabolismo cerebral de glucosa normal. A la izquierda, un paciente con una probable enfermedad de Alzheimer que presenta hipocaptación global de FDG, y en que ambos parietales están especialmente afectados. Ganglios basales, tálamos, córtex visual y sensitivomotor aparecen preservados.

Neuroimagen en psiquiatría

Situación actual y futuro Actualmente se acepta que: 1. La TC es la exploración indicada para descartar una lesión intracraneal ocupante de espacio en los pacientes con demencia. 2. La RM es superior a la TC en la detección de lesiones isquémicas o de desmielinización de la sustancia blanca. 3. En pacientes con deterioro cognitivo leve, la atrofia hipocámpica, entorrinal y cingular, medida por RM, puede ser un marcador de riesgo de desarrollar una enfermedad de Alzheimer. 4. La SPECT de perfusión puede ayudar a los especialistas en el manejo clínico de los pacientes con demencia, apoyando el diagnóstico diferencial. 5. La capacidad diagnóstica presintomática de la PET tendrá valor cuando aparezcan terapias neuroprotectoras eficaces. El futuro probablemente está en: 1. La investigación de la neuroquímica cerebral que precede y acompaña los deterioros cognitivos y las enfermedades neurodegenerativas. 2. El estudio de la neurotransmisión y la detección de las placas de amiloide mediante PET y SPECT y la espectroscopia mediante RM (MRS) serán las herramientas que nos permitirán diagnosticar precozmente el tipo de demencia y monitorizar la respuesta a la terapia.

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CAPÍTULO 17

NEUROIMAGEN EN PSIQUIATRÍA INFANTIL B. Payá, C. Arango

Las técnicas de neuroimagen cerebral han supuesto un importante avance en la investigación psiquiátrica al constituir una nueva forma de acercamiento al estudio in vivo de las posibles alteraciones biológicas presentes en la enfermedad mental. En la investigación con sujetos adultos existen líneas de trabajo muy consolidadas; sin embargo, el uso de estas técnicas en la población infantojuvenil se ha visto más limitado debido a los dilemas éticos y a las mayores limitaciones metodológicas que supone su utilización en menores de edad (v. caps. 9 y 10). Además de la dificultad que surge de la aplicación de estos métodos de exploración en sujetos menores de edad, existen características propias de la población infantil que confieren particularidades especiales a la forma del diseño e interpretación de estos estudios. Una de estas particularidades, de importante implicación en el trabajo con técnicas de neuroimagen, es el cambio continuo al que están sometidos tanto la estructura como el funcionamiento cerebral durante las primeras etapas del desarrollo. Estos cambios, dependientes de la edad, exigen el establecimiento de patrones de referencia de las variables cerebrales normales en las diferentes edades, base sobre la que surge uno de los grandes pilares de la investigación con neuroimagen, que es el estudio del desarrollo cerebral normal. Actualmente disponemos de trabajos que han contribuido con interesantes aportaciones a los cambios estructurales y funcionales que se suceden a lo largo de las diferentes etapas que van de la primera infancia hasta la adolescencia (1-3). Además del campo del neurodesarrollo normal, la aplicación de las técnicas de neuroimagen en la investigación con patologías infantiles es un campo en creciente desarrollo. Actualmente ya disponemos de un número importante de trabajos reali253

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Introducción

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Neuroimagen en psiquiatría

zados con resonancia magnetica (RM), técnica que, junto a la resonancia magnética funcional (RMf), la espectroscopia por resonancia magnética (MRS) y la magnetoencefalografía (MEG), constituye el grupo de técnicas más idóneas para el estudio de poblaciones pediátricas, dado que no utilizan radiación y se ha demostrado su ausencia de riesgo biológico (4). Los estudios con otras técnicas funcionales como la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) y la tomografía computarizada de emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT), o con técnicas estructurales como la tomografía computarizada (TC), son más escasos entre las poblaciones infantojuveniles porque comportan exposición a radiación. Los diseños de estudios que utilizan este tipo de técnicas están, por lo general, sujetos a mayores limitaciones metodológicas, ya que su utilización es difícilmente aprobada para la investigación en niños normales (5). Para la elección del tipo de técnica a aplicar en un estudio, además de la valoración del riesgo biológico derivado de su utilización y de la capacidad de tolerancia del niño a la técnica, es imprescindible tener en cuenta el propio objetivo del estudio. Como veremos en los apartados siguientes, los trabajos con TC y RM están fundamentalmente centrados en las diferencias de parámetros morfométricos cerebrales entre poblaciones psiquiátricas infantiles y poblaciones normales. También se han utilizado para el estudio de los cambios cerebrales sufridos a lo largo del desarrollo desde un punto de vista estructural (3, 6). El aspecto más prometedor de las técnicas funcionales dentro de la investigación en psiquiatría del niño y del adolescente, al igual que sucede en adultos, se sitúa en el campo de los estudios de provocación cognitiva y farmacológica y en la medición de receptores cerebrales específicos.

Hallazgos en neuroimagen de las distintas patologías psiquiátricas en edades infantiles

El autismo es un trastorno generalizado del desarrollo caracterizado por alteraciones en diferentes dominios: comunicación social, lenguaje y patrón estereotipado y restringido de intereses. La heterogeneidad clínica de este trastorno, así como su diferenciación relativamente reciente del grupo de las esquizofrenias, ha dificultado mucho la metodología de la investigación. Los estudios de neuroimagen estructural y funcional realizados en el autismo han aportado una mayor consistencia a los hallazgos detectados en otros niveles de la in-

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Autismo

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Figura 17-1

vestigación. Actualmente, una de las teorías más postuladas es que en el autismo podría existir una alteración del neurodesarrollo a nivel de diferentes estructuras cerebrales. El aumento del volumen cerebral parece ser el hallazgo más específico del autismo. Filipek et al. (7) detectan por primera vez en un estudio con RM un aumento del volumen cerebral en un grupo de sujetos con autismo, en comparación con controles que presentaban alteraciones del desarrollo del lenguaje. Este hallazgo fue con-

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Análisis de volúmenes corticales en pacientes con autismo. Los distintos lóbulos han sido definidos atendiendo al sistema de coordenadas de Tailarach. Los pacientes varones con autismo mostraban un aumento del tamaño de los lóbulos temporal, parietal y occipital al compararlos con una población sana que actuó como control. (Imagen cedida por la Dra. N. C. Andreasen y el laboratorio de imágenes del MHCRC. Universidad de Iowa.)

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firmado posteriormente por otros grupos (8), que han descrito un aumento del volumen cerebral total, del tejido cerebral y del volumen de los ventrículos laterales en los sujetos con autismo. Trabajos posteriores (9), más centrados en el análisis de estructuras cerebrales independientes, encontraron que este aumento del volumen cerebral total se producía a expensas del aumento del volumen de determinadas regiones cerebrales: lóbulo temporal, parietal y occipital (fig. 17-1). Sin embargo, no había variación del volumen del lóbulo frontal. De este modo, si el aumento del volumen cerebral que se observa en el autismo no se produce a expensas de toda la estructura cerebral, sino de determinadas áreas, la identificación de las mismas puede tener una implicación importante a nivel de localización del sustrato neurobiológico de la enfermedad. El aumento del volumen cerebral que se pone de manifiesto con estas técnicas estructurales es consistente con hallazgos de estudios neuropatológicos y de la circunferencia cerebral (10, 11). Algunos trabajos con PET (12, 13) también muestran un patrón global de aumento del metabolismo cerebral en los pacientes con autismo que podría refutar indirectamente los hallazgos obtenidos con las técnicas estructurales. El aumento del volumen cerebral constituye, sin duda, un hallazgo relevante y bastante específico de esta entidad ya que no ha podido identificarse en sujetos con otros trastornos del desarrollo. Sin embargo, el tratar de identificar qué estructuras cerebrales específicas se hallan alteradas en los sujetos con autismo constituye un avance en la búsqueda de la fisiopatología de esta entidad clínica. El cerebelo, el sistema límbico y el lóbulo frontal son algunas de las estructuras más implicadas.

Courchesne et al. (14) describen, en un estudio de RM, una hipoplasia circunscrita a los lóbulos VI y VII del vérmix cerebeloso (neocerebelo) en los sujetos con autismo, hallazgo que fue, sin embargo, objeto de controversias ya que no pudo ser replicado por otros autores (15, 16). Además, el hecho de que la hipoplasia de esta estructura se detectara en sujetos con otros síndromes neurogenéticos y en niños sometidos a tratamientos con quimio y radioterapia hacía pensar en la inespecificidad de este encuentro (17, 18). Posteriormente a esta primera hipótesis de la hipoplasia cerebelosa se propuso la existencia de dos tipos de patrones cerebelosos en los sujetos con autismo: unos que presentarían hipoplasia y otros hiperplasia (19). Hashimoto et al. (20) replicaron en 1995 el hallazgo de la hipoplasia cerebelosa en una muestra de autistas pero, a diferencia de lo que describía el grupo de Courchesne, ésta no estaba circunscrita al neocerebelo sino que también englobaba otros lóbulos del vérmix cerebeloso, así como la médula cerebral, la protuberancia y el cerebro medio. Contrariamente a los autores anteriores, en 1997 Piven et al. (21) detectaron en 35 pacientes con autismo y mediante RM un aumento global del volumen cere-

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Cerebelo

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beloso con ausencia de anormalidades a nivel del neocerebelo. Es interesante destacar que el porcentaje de aumento del volumen cerebeloso detectado era del mismo rango que el encontrado en un estudio previo (22) a nivel de los lóbulos temporal, parietal y occipital, lo que hizo surgir la idea de que en el autismo podría existir una alteración a nivel de una red neuronal constituida por distintas estructuras cerebrales. Un estudio reciente (23) que ha estudiado a un grupo de pacientes autistas de distintas edades ha detectado que algunos de los cambios estructurales observados en estos sujetos son dependientes de la edad, de forma que en los primeros años se produce un aumento del volumen cerebral y cerebeloso que va desapareciendo en los siguientes. Los autores postulan la existencia de una regulación anormal del crecimiento cerebral en el autismo que consistiría en un mayor crecimiento inicial seguido de un enlentecimiento, con hiperplasia de la corteza cerebral y la sustancia blanca cerebral y cerebelosa. Esta nueva teoría podría explicar algunas de las inconsistencias previamente comentadas. Sistema límbico

Los estudios de la década de 1970 describían en los sujetos con autismo una dilatación del asta izquierda del ventrículo lateral que sugería la existencia de una disfunción del lóbulo temporal medio adyacente a este área de dilatación (24). La disfunción de estructuras límbicas como causante de la sintomatología observada en el autismo ha sido apoyada posteriormente por diversos autores y confirmada a partir de los datos obtenidos en estudios de neuropatología cerebral (25, 26) y en estudios con animales (27). A pesar de la importancia concedida a estas estructuras en la patogenia de este trastorno, los estudios con neuroimagen estructural no han podido demostrar alteraciones a este nivel (28). Sin embargo, la normalidad hallada en las técnicas estructurales no significa necesariamente que la función o neuropatología de estas estructuras esté intacta, ya que estudios que combinan técnicas funcionales y estructurales han puesto de manifiesto alteraciones funcionales a nivel de diferentes áreas cerebrales cuyas RM eran normales (29). Las alteraciones del volumen y el metabolismo a nivel de la circunvolución cingular anterior (30-34) son uno de los hallazgos más replicados en trabajos con PET.

A pesar de que algunos estudios estructurales no hallan alteraciones a este nivel, la implicación del lóbulo frontal en la etiopatogenia del autismo ha sido sugerida por varios autores desde hace algunas décadas (35-38). Con el desarrollo de las técnicas de neuroimagen funcional han surgido estudios que detectan alteraciones de la perfusión a nivel de esta estructura. En uno de

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Lóbulo frontal

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estos trabajos, realizado con SPECT cerebral (39), se observó en una muestra de sujetos autistas de 3-4 años de edad un patrón de hipoperfusión frontal muy similar al detectado en niños normales a edades mucho más tempranas. Curiosamente, al realizar otra SPECT cerebral a la misma muestra de pacientes 3 años más tarde, se observaba una normalización de la perfusión con un patrón igual al observado en los sujetos control. Estos hallazgos podrían sugerir la existencia de un retraso en la maduración posnatal del lóbulo frontal en los sujetos con autismo. Las alteraciones frontales también se han puesto de manifiesto en estudios de activación funcional (40, 41) que detectan disminuciones en la activación del córtex prefrontal en sujetos con síndrome de Asperger al someterles a pruebas que requieren la utilización de áreas cerebrales relacionadas con la «teoría de la mente», función cognitiva que parece encontrarse alterada en los sujetos con trastornos del espectro autista. Estos hallazgos podrían resultar contradictorios con los encontrados en algunos de los estudios estructurales ya citados (9, 22), donde el lóbulo frontal era la única estructura que conservaba intacto su volumen dentro de un cerebro globalmente aumentado. Este hecho, no obstante, también podría significar que, en relación al volumen global del cerebro, el lóbulo frontal sea la estructura más anormal. Más recientemente surgen estudios de tipo funcional que tratan de detectar alteraciones del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) en función de los síntomas predominantes en cada sujeto. Uno de estos trabajos, realizado con SPECT cerebral (42), encontró de nuevo alteraciones en la perfusión en el córtex prefrontal y circunvolución cingular anterior en los sujetos autistas que presentan clínica de alteraciones en la comunicación e interacción social. Aquellos sujetos donde predominaba una clínica de un patrón estereotipado de intereses tenían alteraciones de perfusión localizadas a nivel del lóbulo temporal medial derecho. Por lo tanto, cada una de estas localizaciones podría tener una significación clínica diferente.

Cuerpo calloso. Uno de los puntos de interés que tiene el estudio del cuerpo calloso radica en que la distribución de sus fibras refleja modelos topográficos de regiones corticales (43). De esta forma, pueden mapearse determinadas regiones corticales con subregiones específicas del cuerpo calloso (44, 45) y aportar así información de lo que está ocurriendo en niveles corticales superiores. En general, los axones de las regiones corticales anteriores se proyectan en la parte anterior del cuerpo calloso y los de las regiones corticales posteriores se proyectan hacia la parte más posterior de aquél. El estudio del volumen del cuerpo calloso en el autismo podría ampliar, de este modo, el conocimiento sobre la naturaleza del patrón de anormalidad anteroposterior que se observa en las regiones corticales de los sujetos que padecen autismo.

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Otras áreas de interés

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Estudios con RM (46) observan una disminución del volumen de regiones posteriores del cuerpo calloso, que los autores interpretan como secundaria a una hipoplasia del lóbulo parietal. Las mismas alteraciones en regiones posteriores del cuerpo calloso (disminución del volumen) han sido replicadas por otros grupos (47); sin embargo, en este estudio se observa un aumento del volumen de las estructuras cerebrales posteriores a nivel cortical. Analizando con detenimiento este hallazgo, se observa que la dirección que siguen las anormalidades encontradas en el cuerpo calloso (disminución de volumen en dirección anteroposterior) sigue el patrón opuesto a las alteraciones de las estructuras corticales, donde se observa un aumento de volumen anteroposterior en relación al lóbulo frontal, que conserva un tamaño normal. Como explicación a este hecho, los autores proponen que la disminución del volumen anteroposterior del cuerpo calloso sería relativa al aumento de volumen cortical producido a expensas de tejido no neuronal o por neuronas corticales que no proyectan sus axones hacia el cuerpo calloso. Así, las diferencias encontradas en la talla del cuerpo calloso no serían reales sino debidas a un efecto de un mayor volumen cortical. Ganglios basales. Aunque pocos estudios sobre autismo se habían centrado en los ganglios basales del cerebro, un reciente estudio (1999) realizado por Sears et al. (48) detectó un aumento del volumen del núcleo caudado en una muestra de 35 sujetos con autismo con respecto a los controles normales, comparables en edad, sexo y cociente intelectual (CI). En este estudio, el tamaño del núcleo caudado se correlacionaba además con la presencia de compulsiones, rituales, dificultades para los cambios menores y manierismos motores.

La principal aportación de los estudios de neuroimagen al campo del autismo es la confirmación de la existencia de anomalías estructurales y funcionales en los cerebros de estos pacientes. Como hemos visto, estas alteraciones se han identificado a nivel de diferentes estructuras cerebrales, lo que orienta a pensar que, en lugar de tratarse de una única área cerebral afectada, estarían implicadas distintas estructuras dentro de un hipotético circuito neuronal cuyos límites y conexiones anatómicas estarían aún por definir. Estudios recientes (48, 49) sugieren, además, la posibilidad de que las estructuras alteradas pudieran ser diferentes en función de la sintomatología predominante en el paciente. Otra línea abierta en el estudio de esta patología son las posibles alteraciones de tipo funcional, entre las que se incluyen las anormalidades de la neurotransmisión cerebral. Hay autores que ya han postulado (50) la presencia de alteraciones en el proceso normal de desarrollo de la síntesis de serotonina.

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Conclusiones de los estudios en autismo

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Los trastornos del desarrollo del lenguaje tienen repercusiones que pueden extenderse, en aquellos casos más graves, hasta la vida adulta. La investigación morfológica de estos trastornos se apoya en la localización estructural de las lesiones adquiridas en adultos que producen afasias y alexias, y que orientan hacia alteraciones en el área temporal, lateralizadas hacia el hemisferio izquierdo. Los sujetos con trastornos del lenguaje muestran alteraciones en el plano temporal (51, 52), estructura localizada en la región posterior de la circunvolución temporal superior y que ha sido relacionada con el lenguaje. En las personas sanas, el plano temporal del lado izquierdo tiene un volumen mayor que el derecho, asimetría necesaria para lograr un correcto conocimiento fonológico. Esta asimetría normal desaparece o incluso es inversa en pacientes con trastornos del lenguaje, y patologías psiquiátricas que cursan con trastornos del lenguaje, como la esquizofrenia (53) (v. cap. 11). En estudios de trastornos de la lectoescritura también aparece esta pérdida de la asimetría normal a nivel del plano temporal (54). Un segundo grupo de lesiones, también características de los cerebros de personas con alteraciones en la lectura, son las microdisgenesias que se distribuyen de forma focal a nivel cortical izquierdo y que podrían traducir alteraciones del desarrollo cortical producidas en los últimos estadios de la corticogénesis. La simetría anormal descrita a nivel del plano temporal podría ser el resultado de un mecanismo compensatorio ante este fenómeno, consistente en una mayor supervivencia de neuronas del plano derecho. Las alteraciones a nivel del plano temporal son, sin embargo, poco específicas, ya que existe casi un 40 % de la población normal con alteraciones en dicha región que no presentan trastornos de lectoescritura y viceversa. Por otro lado, tampoco existe una clara definición de los límites anatómicos del plano temporal, lo que resta también validez a estos hallazgos. Más recientemente, han aparecido estudios post mórtem y de RM (55) que sugieren que los cambios producidos en este tipo de trastornos son más globales y no están circunscritos exclusivamente a la zona del plano temporal. Los estudios de activación funcional han significado un avance importante en el conocimiento de estos trastornos, ya que permiten realizar mediciones de la activación de determinadas áreas cerebrales mientras la persona realiza diferentes trabajos cognitivos. De este modo, algunos estudios con PET cerebral han detectado fallos en la activación de regiones temporoparietales izquierdas en sujetos con trastornos de lectura mientras eran sometidos a pruebas de detección del ritmo del habla (56, 57). En otro de estos trabajos (58), en el que se estudian los patrones de activación cerebral de los diferentes componentes del procesamiento fonológico en un grupo de sujetos con trastornos de lectura, se observa la activación de diferentes áreas en función del tipo de tarea fonológica que el sujeto realice. Así, durante las pruebas de ritmo, se detecta activación en el área de Broca, mientras que durante las pruebas de memoria

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Trastornos de lectura (dislexia) y lenguaje

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fonológica son las regiones temporoparietales izquierdas las que muestran la mayor activación. En este mismo estudio y durante todo el proceso fonológico existe una ausencia de activación de la ínsula, así como una activación independiente, en vez de secuencial como era lo esperado, de las diferentes regiones implicadas. En base a estos hallazgos podría postularse en la dislexia la existencia de un tipo de síndrome de desconexión debido al mal funcionamiento de la ínsula. Además de un posible déficit fonológico primario en los sujetos con dislexia, otros trabajos realizados con técnicas de tipo funcional implican también a áreas visuales (59), más concretamente del sistema visual magnocelular (60). También se ha demostrado la posible implicación de otras áreas corticales en el proceso de lectoescritura en individuos normales mediante estudios funcionales de potenciales evocados. Por otro lado, los estudios con RM y las evaluaciones neurológicas (55) indican que sujetos con trastornos del lenguaje presentan concomitantemente otros deterioros cognoscitivos y del desarrollo que apuntan a la posibilidad de déficit de procesos básicos que no se confinan exclusivamente al lenguaje. En un estudio realizado por Tonnquist et al. (61) con potenciales evocados (LAEP), electroencefalograma (EEG) y RM, los autores concluyen que las alteraciones del lenguaje tienen una doble vertiente fisiopatológica, con una alteración auditiva específica asociada a una alteración cerebral general no específica. Las implicaciones clínicas de estos trabajos tienen importancia en el campo del tratamiento de estos trastornos, ya que de comprobarse estos hallazgos los niños con trastornos de lectoescritura podrían necesitar intervenciones no sólo centradas en su patología del lenguaje sino en otras áreas cuya identificación precoz podría mejorar el pronóstico.

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un trastorno clínicamente caracterizado por la presencia de rasgos de impulsividad, hiperactividad motora y déficit en la atención. Actualmente se diferencian tres subtipos diagnósticos en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales ((DSM-IV), según predominen los rasgos de inatención, hiperactividad e impulsividad o aparezcan ambos grupos de síntomas combinados en el sujeto. Muchos de los estudios neuropsicológicos concuerdan en que la alteración central del trastorno se debería a un fallo en la inhibición o retraso de la respuesta motora del sujeto, ambas consideradas parte de la función ejecutiva (62, 63). Partiendo de esta hipótesis, gran parte de los trabajos de investigación con neuroimagen cerebral se han centrado en el estudio de los circuitos cerebrales relacionados con la función ejecutiva, que incluyen principalmente el córtex prefrontal, los ganglios basales y el cerebelo. El interés por el estudio del lóbulo frontal también cobra importancia por el papel que se le ha atribuido en circuitos atencionales y de memoria de trabajo (64).

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Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

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Neuroimagen en psiquiatría

Estudios estructurales

Los primeros hallazgos descritos en los estudios estructurales hacían referencia a una disminución del volumen cerebral global en los sujetos con TDAH (65, 66), pero posteriormente se ha visto que estas diferencias pueden atribuirse al efecto del CI de los sujetos a estudio. Los trabajos de tipo estructural que surgieron posteriormente centraban su objetivo en el estudio de áreas cerebrales específicas que pudieran tener un correlato clínico-biológico con el TDAH. Las áreas cerebrales más relevantes se localizan en los ganglios basales, el cuerpo calloso y el cerebelo.

Cuerpo calloso. Como se ha visto anteriormente en este capítulo, el cuerpo calloso ha sido objeto de estudio en múltiples trastornos neurológicos y psiquiátricos de la infancia, ya que se constituye como una pieza esencial en la transmisión de información que contienen todas las redes de fibras de sustancia blanca encargadas de la conexión de ambos hemisferios cerebrales. A pesar de ser una estructura fácil de visua-

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Ganglios basales. Mediante RM se ha objetivado en sujetos con TDAH una asimetría a nivel de los núcleos caudados, de predominio derecho, que parece debida a una disminución del tamaño del núcleo caudado izquierdo (67, 68). En otros trabajos, lo que se describe es una pérdida de asimetría a nivel de los núcleos caudados, producida por la disminución del volumen del caudado derecho (65, 69). También existen estudios que contrariamente a los anteriores encuentran aumentos del área del núcleo caudado derecho con aumento del área total de los núcleos caudados en adolescentes con TDAH (69, 70). Esta disparidad de resultados podría deberse a diferencias en la metodología de los estudios a la hora de medir los volúmenes del núcleo caudado, a diferencias en las muestras de población a estudio (sujetos con TDAH puro frente a TDAH con comorbilidad acompañante) y a diferencias en el tratamiento recibido con antipsicóticos (v. caps. 10 y 11). El globo pálido es otro núcleo que adquiere importancia en este trastorno por el papel que desempeña en la actividad motora. Los estudios que tratan de buscar alteraciones en esta estructura anatómica describen disminuciones del volumen del globo pálido izquierdo y una disminución del volumen total de este área (71), así como un menor volumen del globo pálido derecho en los sujetos con TDAH (65) frente a los controles. A pesar de las contradicciones de estos hallazgos en lo que se refiere al tipo y localización de las alteraciones estructurales en el área de los núcleos basales, si tratamos de interpretarlos en conjunto podrían apuntar hacia la existencia de anomalías estructurales en la región del caudado y el estriado. Por otro lado, parece existir una posible relación entre los volúmenes del núcleo caudado y la respuesta a la medicación (67, 68).

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lizar por la técnica de la RM, la dificultad que encierra su estudio con las técnicas de imagen estructural se debe a la falta de consenso que existe en cuanto al método a utilizar para su parcelación. El método de parcelación más aceptado es el que utiliza el criterio morfológico, que divide la totalidad del cuerpo calloso en diferentes subregiones anatómicas. Utilizando este criterio para su estudio en el TDAH se detectan cambios morfométricos en la parte anterior y posterior del cuerpo calloso (72-75). Otro dato interesante a señalar es que los sujetos que muestran las puntuaciones más altas en las escalas de impulsividad e hiperactividad son aquellos que tienen el área rostral del cuerpo calloso más pequeña, área que pertenece a una de las regiones más anteriores de esta estructura cerebral (72). Cerebelo. Los primeros datos de estudios de cerebelo en sujetos con TDAH describen disminuciones de su volumen (65). Trabajos posteriores que utilizan la misma muestra de sujetos objetivan que, tras corregir las medidas cerebelosas según el volumen cerebral total, no existen realmente diferencias significativas en el volumen total del cerebelo entre sujetos controles y sujetos con TDAH. Sin embargo, encuentran disminuciones del volumen de los lóbulos inferoposteriores (VIII-X) del vérmix cerebeloso (65), hallazgo que ha sido replicado posteriormente por otros autores (76). Las anomalías a nivel del vérmix cerebeloso sugieren la posible participación del cerebelo en los sistemas relacionados con la atención. Por otro lado, la alteración de alguna de las estructuras del circuito formado por el córtex prefrontal, los ganglios basales y el cerebelo podría dar lugar a una disfunción ejecutiva, teoría etiopatogénica del TDAH sostenida por algunos autores.

En líneas generales, los estudios de neuroimagen funcional en el TDAH detectan alteraciones de la perfusión cerebral en las mismas áreas que muestran anomalías en los estudios estructurales (77). En estudios con SPECT cerebral se han puesto de relieve disminuciones de la perfusión en el córtex prefrontal (78, 79) y estructuras subcorticales, como el núcleo estriado y la zona periventricular posterior (80). Además de aportar mayor consistencia a los hallazgos de tipo estructural, las técnicas funcionales han contribuido con nuevas aportaciones a este campo de estudio. Un hallazgo interesante, todavía por explicar, es la detección de diferencias en los patrones de FSCr entre los varones y las mujeres con TDAH (81, 82). La posibilidad que ofrecen estas técnicas de detectar variaciones del FSC mientras el cerebro realiza funciones específicas ha permitido la realización de estudios dirigidos a la búsqueda de hipotéticos circuitos cerebrales implicados en la etiopatogenia del TDAH. En esta línea, es interesante destacar algunos de los trabajos con PET

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Estudios funcionales

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Neuroimagen en psiquiatría

que detectan una reducción del metabolismo de la glucosa en las áreas frontales anteriores izquierdas cuando se somete a los sujetos a tareas de atención auditiva (83). Por medio de la RMf se han estudiado los patrones de activación cortical en sujetos normales y con TDAH al realizar tareas cognitivas de función ejecutiva, ya que se postula la existencia de una alteración de esta función en el TDAH. Durante la realización de estas pruebas, los pacientes muestran una disminución de la actividad en diversas áreas laterales y mediales del lóbulo frontal y núcleo caudado izquierdo. Por el contrario, los sujetos sanos presentaban un área de mayor activación en el cíngulo anterior (84). Otro campo prometedor de las técnicas funcionales es el estudio de los efectos de la medicación estimulante en el TDAH. En estas investigaciones se demuestra que la administración de fármacos estimulantes produce cambios en la activación de regiones cerebrales directamente implicadas en circuitos de atención (85). Conclusiones

En el TDAH podrían existir alteraciones del circuito frontoestriado y de regiones parietales. Los hallazgos sugieren la implicación de áreas cerebrales distintas en función de los síntomas predominantes (hiperactividad, impulsividad o inatención). En base a esto podríamos hablar de la existencia de diferentes sustratos biológicos y morfológicos entre subtipos clínicos del TDAH, pero es necesario profundizar en esta línea de trabajo, utilizando diferentes subgrupos de pacientes, para poder constatar las hipótesis planteadas.

El concepto de esquizofrenia de inicio en la infancia se aplica cuando la enfermedad se manifiesta antes de los 12 años de edad. Hasta hace pocas décadas, este término englobaba gran variedad de entidades clínicas que incluían desde el autismo y otros trastornos generalizados del desarrollo, cuadros disociativos y otros síndromes de etiología orgánica (86). La diferenciación actual de cada una de estas entidades ha permitido aclarar muchas de las inconsistencias que aparecían en los estudios realizados hasta entonces. Son muchas las cuestiones que todavía se plantean en relación a la esquizofrenia de inicio en la infancia, desde el significado que tiene la variabilidad en la edad de aparición hasta si representa o no la misma entidad clínica que la esquizofrenia del adolescente y del adulto. Además, el estudio de los pacientes que desarrollan síntomas de esquizofrenia antes de los 12 años es de gran importancia para desvelar datos acerca de la fisiopatogenia de la enfermedad en su globalidad. La dificultad para el estudio de éstas y otras cuestiones viene dada por el bajo número de casos que aparecen y por la dificultad diagnóstica de este síndrome a edades tempranas.

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Esquizofrenia infantil

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Los estudios neuropsicológicos y neurobiológicos apoyan, en su mayoría, la continuidad de la esquizofrenia de inicio en la infancia con la del adolescente y el adulto. Los resultados también parecen indicar que se trataría de un proceso continuo más que de la existencia de una única lesión estática (86). Por este motivo, el estudio del desarrollo cerebral se ha convertido en un tema clave en la investigación biológica de la esquizofrenia (87-89). Las alteraciones estructurales y funcionales observadas en personas con esquizofrenia de inicio en la infancia se sitúan en distintos niveles cerebrales, muchos de los cuales se han implicado también en la esquizofrenia del adulto (v. caps. 11 y 12).

Lóbulo temporal. Tradicionalmente se han descrito cambios morfométricos del lóbulo temporal en los sujetos que padecen esquizofrenia. En la esquizofrenia de inicio infantil se observa una tendencia al aumento de volumen de determinadas regiones del lóbulo temporal y la circunvolución superior del temporal en los enfermos en relación a los controles normales (93). Curiosamente, estos hallazgos son contrarios a lo observado en los adultos con esquizofrenia, entre los cuales se encuentra una disminución de los volúmenes de estas mismas regiones del lóbulo temporal. Los estudios de seguimiento de pacientes muestran cómo los sujetos con esquizofrenia presentan, en relación a los controles, una mayor disminución del volumen del lóbulo temporal en los años posteriores al inicio del trastorno (94-98). En alguno de estos trabajos (94) también se observa que aquellos sujetos con una sintomatología psicótica más grave son los que presentan las disminuciones del volumen más marcadas, hallazgo que relaciona los cambios morfométricos de las estructuras temporales con la gravedad del trastorno. En un estudio de seguimiento de 12 pacientes con esquizofrenia de inicio antes de los 12 años de edad, Thompson et al. únicamente detectaron diferencias entre los sujetos con esquizofrenia y el grupo control en las medidas basales a nivel de los lóbulos parietales. Sin embargo, a los 5 años de seguimiento, los déficit de sustancia gris habían progresado en dirección anterior en el grupo de pacientes (y no en los controles), apareciendo también alteraciones en lóbulos temporales y frontales (incluida el área dorsolateral prefrontal) (99). Estos cambios morfométricos podrían significar un proceso ligado a la evolución del trastorno. Una incógnita por aclarar en la esquizofrenia de inicio en la infancia es la ausencia de alteraciones a nivel del hipocampo y la amígdala cerebral, estructuras del lóbulo temporal medial que habitualmente presentan disminución de volumen en la

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Volumen cerebral. Las personas con esquizofrenia de inicio infantil estudiadas con RM muestran una disminución del volumen cerebral total y del área talámica (90). La disminución del volumen cerebral se ha correlacionado con la presencia y la intensidad de sintomatología negativa (91). Aunque este hallazgo también ha sido descrito en la esquizofrenia de inicio en la edad adulta (v. cap. 11), la disminución parece ser mayor en los sujetos que presentan un comienzo de la enfermedad en la edad infantil (92).

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esquizofrenia del adulto (100). Es interesante destacar que el volumen de estas estructuras también parece estar inalterado en los primeros episodios de la enfermedad (98). Lóbulo frontal. Estudios con MRS muestran alteraciones de los lóbulos frontales a nivel del córtex prefrontal dorsolateral (101). Ventrículos cerebrales. El aumento de los ventrículos cerebrales es un hallazgo común en los estudios de esquizofrenia infantil y del adulto (93). Se ha postulado que este aumento de volumen ventricular podría producirse a expensas de una disminución de la sustancia gris cortical, ya que ambos hallazgos aparecen juntos en estudios estructurales de sujetos con esquizofrenia de inicio infantil (102). Los estudios prospectivos de seguimiento (91) también detectan que en los sujetos con esquizofrenia infantil existe una tendencia al aumento progresivo de los ventrículos laterales al compararlos con controles (95, 96, 102, 103). Tálamo. Se han descrito disminuciones de volumen en áreas mediosagitales de esta estructura (90, 102) en los sujetos con esquizofrenia infantil. Ganglios basales. Los estudios morfométricos de los ganglios basales en la esquizofrenia infantil muestran la existencia de alteraciones en los núcleos putamen, caudado y globo pálido. Es interesante señalar que algunos estudios han descrito variaciones de los volúmenes del caudado con la exposición continuada y prolongada a neurolépticos típicos (104). Conclusiones de los estudios en esquizofrenia infantil

Las aportaciones derivadas del estudio de sujetos con esquizofrenia infantil de mayor valor para el conocimiento de esta enfermedad son las procedentes de los estudios longitudinales de seguimiento, donde se ponen en evidencia cambios morfométricos paralelos a la evolución del trastorno. Los estudios más recientes, principalmente del grupo de Rapoport del NIMH, en Estados Unidos, describen una disminución progresiva de la sustancia gris en distintas áreas cerebrales, principalmente los lóbulos temporales, que se acompaña de una expansión ventricular, de líquido cefalorraquídeo (LCR) y de estructuras subcorticales (95, 96, 98, 103).

La disfunción de ganglios basales es una de las hipótesis que tradicionalmente se ha postulado en relación con el trastorno de Gilles de la Tourette. Esta teoría se ha visto apoyada tanto por trabajos que ponen de manifiesto alteraciones estructurales a

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Trastorno de Gilles de la Tourette

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nivel de los ganglios basales en los sujetos con Tourette (105) como por estudios funcionales que muestran alteraciones de la dopamina y su transportador a nivel del núcleo caudado (106, 107). Trabajos que utilizan la RMf en personas que padecen trastorno de Gilles de la Tourette muestran aumentos de la activación cerebral en el córtex orbitofrontal, las regiones premotoras bilaterales y la cabeza del núcleo caudado. Curiosamente, durante la supresión de los tics se observa una disminución de la activación a nivel del globo pálido y el tálamo (108).

Trastornos de ansiedad Dentro de los trastornos de ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) ha sido uno de los más ampliamente estudiados en la infancia. Los hallazgos estructurales más relevantes se sitúan a nivel de los ganglios basales cerebrales, donde se observan volúmenes disminuidos (109). Otras estructuras que también se han visto implicadas en los estudios de sujetos con TOC son el córtex prefrontal, el núcleo estriado, el tálamo y el cuerpo calloso (110). En los estudios funcionales, un hallazgo que parece ser bastante consistente es la existencia de un aumento del metabolismo en zonas orbitofrontales y el cíngulo anterior en situación de reposo (111). Por otro lado, se ha observado que los niveles de activación en estas zonas y a nivel del núcleo caudado disminuyen cuando se produce una mejoría de la sintomatología clínica. Aumentos de la activación en estas mismas regiones cerebrales (córtex orbitofrontal bilateral, núcleo caudado derecho y córtex cingular anterior) también se han puesto de manifiesto cuando se induce la aparición de sintomatología obsesiva en el sujeto. En estos casos, la activación observada a nivel del córtex orbitofrontal se correlaciona directamente con la magnitud de la sintomatología que se provoca (112). Otro dato aportado por los estudios funcionales con estimulación cognitiva es que las personas con TOC activan estructuras cerebrales diferentes a las que activan los sujetos normales ante la realización de determinadas tareas cognitivas (113). Muchas de las alteraciones detectadas en la población infantil se asemejan a las encontradas en adultos con TOC (v. cap. 14).

Estudios con RM estructural muestran atrofia del hipocampo y volúmenes cerebrales reducidos en niños y adolescentes con trastorno por estrés postraumático (TEPT) al compararlos con el grupo control (112). Del mismo modo, en algunos trabajos realizados con PET se observa ausencia de activación a nivel del hipocampo en niñas con antecedentes de abuso sexual durante la infancia y que presentaban sínto-

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Trastorno por estrés postraumático

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Neuroimagen en psiquiatría

mas de TEPT cuando se las sometía a determinadas pruebas de memoria (113). Estos datos abren el debate de si un estrés intenso durante la infancia podría llevar a cambios estructurales y funcionales en el cerebro a largo plazo.

El lóbulo frontal es la estructura cerebral que más se ha implicado en los trastornos afectivos a edades infantojuveniles, estructura que aparece alterada en los diferentes estudios, tanto estructurales como funcionales (114-116) (v. cap. 13). Utilizando la RM se observan disminuciones del volumen del lóbulo frontal en niños con trastornos depresivos (114), y pérdida de la asimetría normal del lóbulo frontal (115, 116) en niños y adolescentes con enfermedad bipolar. A pesar de la implicación de estructuras frontales en estos trastornos, en los últimos años los trabajos también apuntan hacia la participación de estructuras temporolímbicas en la enfermedad bipolar (117, 118). Strawoski et al., en un estudio realizado con RM, describen diferencias en los volúmenes del lóbulo prefrontal, el tálamo, el hipocampo, la amígdala y los núcleos pálido y estriado en pacientes bipolares frente a los controles. Las diferencias más significativas eran las referidas al aumento del volumen de la amígdala en los sujetos con enfermedad bipolar (119). Los hallazgos de los estudios funcionales van en la misma línea que los detectados con las técnicas estructurales. Trabajos realizados con MRS muestran alteraciones en el cociente colina/creatinina a nivel frontal en pacientes adolescentes con depresión (108, 120). Con esta misma técnica funcional se detecta un incremento del cociente mioinositol/creatinina, indicador de muerte neuronal, en el cíngulo anterior durante la fase maníaca de sujetos que padecen una enfermedad bipolar (121). Con PET y SPECT, utilizadas también para el estudio de trastornos del estado de ánimo en poblaciones jóvenes, se detectan patrones anormales del FSC y el metabolismo de la glucosa en depresivos unipolares y bipolares. Las estructuras que aparecen más alteradas con estas técnicas son el lóbulo frontal, las estructuras subcorticales y el sistema límbico (122). En la depresión unipolar se ha observado una disminución del FSC en el córtex prefrontal, alteración que también aparece en la enfermedad bipolar, aunque en esta última existen además alteraciones en el lóbulo temporal. Los trabajos centrados en el estudio de la enfermedad bipolar tienden a coincidir en que, durante la fase maníaca, existe una hiperperfusión del córtex temporal basal derecho, mientras que en la fase depresiva se produce una hipoperfusión de dicha zona junto con una hipoperfusión del córtex prefrontal dorsolateral (122). Dichas alteraciones en las zonas cerebrales anteriores podrían modificarse con los antidepresivos o la terapia electroconvulsiva (TEC) (123).

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Trastornos del estado de ánimo

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Anorexia nerviosa El aumento de los ventrículos cerebrales y la disminución del volumen cerebral son las alteraciones estructurales que más se han descrito en personas que padecen anorexia nerviosa (124, 125). Este tipo de alteraciones detectadas con técnicas de neuroimagen estructural parecen ser una consecuencia del bajo peso. Se ha hipotetizado que el estado de hipercortisolismo que se produce con la desnutrición pudiera desempeñar un importante papel en el desarrollo de las mismas (124). Se ha visto que existe una asociación de las lesiones estructurales descritas con el índice de masa corporal (IMC) y el porcentaje de pérdida de peso experimentado por las pacientes (126). Sin embargo, dichas lesiones no parecen guardar relación con la duración de la enfermedad (127). Diversos trabajos coinciden en que, cuando los pacientes experimentan una ganancia ponderal, se produce una normalización de estas alteraciones cerebrales (128, 129). Sin embargo, hay otros estudios que, aunque evidencian la reversibilidad de algunas de estas alteraciones con la ganancia de peso, siguen detectando una pérdida persistente de sustancia gris en las pacientes con anorexia nerviosa, con una recuperación ponderal adecuada en comparación con el grupo control (130, 131).

Como se ha podido comprobar a lo largo de este capítulo, a pesar de las dificultades que surgen al realizar este tipo de estudios con menores de edad, son numerosos los trabajos de neuroimagen cerebral dirigidos al estudio de patologías psiquiátricas infantiles que se han publicado en la última década. Este hecho refleja el creciente desarrollo que está experimentando la neuroimagen dentro de la investigación neuropediátrica. De momento es difícil hablar de hallazgos neuroanatómicos específicos, ya que en la mayoría de las patologías estudiadas nos encontramos con resultados bastante inconsistentes. El TOC es el único trastorno en el que los resultados parecen mostrar una mayor homogeneidad, apuntando hacia alteraciones en el córtex orbitofrontal y el núcleo caudado. La falta de replicabilidad observada en muchos de los estudios citados en este capítulo puede explicarse a partir de varios factores, algunos de los cuales están directamente relacionados con la población de estudio. El sexo, la edad, el CI y la dominancia cerebral son algunas de las variables de un sujeto que pueden determinar diferencias entre individuos y cuyo control es funda-

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Conclusiones y futuras direcciones de la neuroimagen en psiquiatría infantil

Neuroimagen en psiquiatría

mental para evitar sesgos en la interpretación de los resultados (v. cap. 10). De este modo, se ha podido comprobar la existencia de diferencias en el volumen cerebral global y en áreas cerebrales específicas en función del sexo del individuo. El sexo del sujeto también determina el ritmo de crecimiento de algunas estructuras, como la amígdala cerebral y el hipocampo. La inteligencia es otra de las variables que puede tener gran repercusión en los resultados de los estudios estructurales, ya que se ha demostrado que guarda una relación estadísticamente significativa con la talla cerebral del individuo. La consideración de la dominancia cerebral también puede resultar un factor clave para el estudio de determinados trastornos como el TDAH, la dislexia o el síndrome de Gilles de la Tourette. Otro hecho que representa un problema cuando se pretenden estudiar poblaciones infantiles dentro de un amplio intervalo de edad son los cambios puestos de manifiesto en los estudios de desarrollo cerebral, que se experimentan a nivel cerebral a lo largo de las distintas edades. La sustancia gris y la sustancia blanca, tanto cortical como subcortical, y el volumen del LCR son algunas de las estructuras que sufren modificaciones en función de la edad. Aunque estos cambios dependientes de la edad adquieren mayor relevancia en estudios de tipo estructural, se ha comprobado que las estrategias cognitivas para realizar una misma función cerebral varían en las diferentes edades del desarrollo, lo que también significa un obstáculo para los estudios de tipo funcional. Existen otros factores que, aunque ajenos a la población de estudio, pueden contribuir del mismo modo a la variabilidad observada en los resultados de los trabajos mencionados en los apartados anteriores. El primero de éstos tiene que ver con la falta de definiciones precisas y consensuadas entre investigadores de las regiones anatómicas estudiadas, así como con una falta de estandarización de los métodos de adquisición y análisis de las imágenes. La heterogeneidad de las muestras, a veces debida a que el propio síndrome clínico es por sí mismo heterogéneo en su presentación, como en el caso del autismo, y otras veces porque dentro de un mismo cuadro clínico es posible establecer diferentes subtipos, como es el caso del TDAH, también dificulta el análisis de los resultados. Por otro lado, la comparación de resultados entre estudios se hace a veces dificultosa por la inclusión en la muestra clínica de sujetos que presentan comorbilidad asociada. La definición más precisa de los diagnósticos, así como la utilización, además de las clasificaciones diagnósticas, de algún tipo de marcador biológico, podría ayudarnos a solucionar algunos de estos problemas. El estudio de sujetos sin ningún tipo de patología permitirá aumentar el conocimiento sobre los procesos cognitivos y emocionales que ocurren en la normalidad y facilitará el diseño de mapas cerebrales del desarrollo normal, ambas contribuciones de gran utilidad para el estudio de la patología. A pesar de todas las limitaciones mencionadas, la aplicación de la neuroimagen en las patologías psiquiátricas de la infancia ha significado un claro avance en el conocimiento su fisiopatología.

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CAPÍTULO 18

NEUROIMAGEN Y TRASTORNOS DE LA PERSONALIDAD J. M. de la Fuente, C. Vizuete, J. Bobes

Introducción Contrastando con la abundancia de publicaciones existentes sobre neuroimagen en las diferentes entidades nosológicas psiquiátricas, hasta la fecha sólo se han realizado una veintena de estudios sobre trastornos de la personalidad con estas técnicas. Dividiremos este capítulo en: 1. Estudios sobre neuroimagen morfológica: tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM). 2. Estudios sobre neuroimagen funcional: tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) y tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, TEP).

El primer estudio publicado (1989) sobre trastornos de la personalidad y neuroimagen fue el de Lucas et al. (1). Los autores compararon la morfología encefálica por medio de TC entre pacientes con trastorno límite de la personalidad y sujetos control. La única diferencia encontrada fue una disminución del tamaño del tercer ventrículo en los pacientes con trastorno límite de la personalidad. El hallazgo fue atribuido al sexo de los pacientes con dicho trastorno (había más mujeres en este 279

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Neuroimagen morfológica

Neuroimagen en psiquiatría

grupo que en el grupo control, ya que las mujeres, en general, tienen un tercer ventrículo de menor tamaño). En 1998, Lyoo et al. (2) estudiaron con RM a 25 pacientes con trastorno límite de la personalidad en comparación con sujetos sanos. Los pacientes con este trastorno mostraron, como única diferencia, una reducción del volumen de los lóbulos frontales. Estos autores propusieron utilizar la reducción del volumen frontal para dividir el trastorno en diferentes subtipos. La personalidad esquizotípica ha sido, con mucho, la más estudiada con neuroimagen morfológica. Es probable que esto se deba al hecho de que diferentes corrientes nosológicas creen que este trastorno de la personalidad forma parte de un continuo con la esquizofrenia. Sin entrar en la discusión sobre la eventual validez de este concepto, pasamos a describir los diferentes trabajos realizados. En 1992, el equipo de Raine et al. (3) llevó a cabo un estudio de sujetos «normales» con RM en el que sometió a dichos individuos a diferentes medidas de «esquizotipia» y evaluación cognitiva. Los autores encontraron una relación directa entre una reducción de las áreas frontales, la intensidad de la «esquizotipia» y ciertos trastornos cognitivos asociados a la personalidad esquizotípica. A partir de estos hallazgos, los autores proponen que el grado de «esquizotipia» en la población general estaría en relación con una alteración en la morfología prefrontal. En este trabajo no se habla de la sensibilidad ni de la especificidad de esta alteración con respecto a la «esquizotipia». Buchsbaum et al. (4) compararon a 12 pacientes con personalidad esquizotípica con 11 pacientes con esquizofrenia y con 23 sujetos normales. Los pacientes con esquizofrenia mostraron un aumento del tamaño del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal en el lado izquierdo. En esta misma localización, los pacientes con personalidad esquizotípica tenían un volumen ventricular situado entre el de los pacientes con esquizofrenia y los controles sanos. Estos datos sugieren, según los autores, la existencia de anomalías en la personalidad esquizotípica del mismo tipo que en la esquizofrenia, pero atenuadas (al igual que ocurre en la clínica de ambas entidades). Además, Buchsbaum et al. proponen como sustrato anatómico común a la personalidad esquizotípica y la esquizofrenia una disminución del volumen de los lóbulos frontal y temporal izquierdo, que se refleja en la RM como el aumento del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal en ese mismo lado. En 1998, Kwon et al. (5) investigan la posible existencia de alteraciones en estructuras situadas en la línea media encefálica en pacientes psiquiátricos. Más específicamente, buscan la existencia de un espacio (cavidad) entre los dos septos pelúcidos que refleja una alteración en la encefalogénesis y que podría formar parte de la neuropatología de la esquizofrenia, los trastornos afectivos y la personalidad esquizotípica. Para ello comparan, a partir de imágenes de RM, a 30 pacientes con esquizofrenia, 16 pacientes con trastorno afectivo, 21 pacientes con personalidad esquizotípica y 46 sujetos normales. La existencia o ausencia de cavidad entre los dos septos pelúcidos no diferenció ningún grupo del resto; en cambio, cuando compararon los

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grupos en base a la existencia de cavidad en 4 o más cortes secuenciales de RM, el 30,4 % de pacientes del grupo con esquizofrenia, el 20 % del grupo con trastorno afectivo, el 18,8 % de los esquizotípicos y sólo el 10,3 % de los controles mostraban dicha cavidad anormal en 4 o más cortes de RM. Estos resultados llevan a Kwon et al. a concluir que las alteraciones en estructuras situadas en la línea media encefálica pueden desempeñar algún papel en la patogenia de la esquizofrenia, única entidad que demostró una diferencia estadísticamente significativa con los sujetos control. El dato correspondiente a la personalidad esquizotípica, aunque desprovisto de significación estadística, parece interesante. Basándose en trabajos neuropatológicos que muestran una disminución, no del volumen encefálico, sino del córtex («sustancia gris») a nivel de la circunvolución temporal superior izquierda y el lóbulo temporal medio izquierdo en la esquizofrenia, Dickey et al. (6) estudiaron la posibilidad de una disminución de estas mismas estructuras del córtex en pacientes con personalidad esquizotípica. Para ello compararon la RM de 16 varones con personalidad esquizotípica con la de 14 varones sanos. Los autores, tal como esperaban, encontraron una disminución de la «sustancia gris» a nivel de la circunvolución temporal superior izquierda en el grupo de pacientes con personalidad esquizotípica. Además, los pacientes mostraron anomalías en la asimetría normal (derecha/izquierda) de la zona parahipocámpica izquierda. La disminución de la «sustancia gris» a nivel de la circunvolución temporal superior izquierda en el grupo de pacientes era similar a la descrita en otra serie (de los mismos autores) de pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, comparados con la serie histórica de pacientes con esquizofrenia, los sujetos con personalidad esquizotípica mostraron menos anomalías en la zona del lóbulo temporal medio. Los autores concluyen que las anomalías en la circunvolución temporal superior izquierda pueden ser comunes a la esquizofrenia y la personalidad esquizotípica. Se propone, además, que el hecho de encontrar este tipo de anomalías en un sujeto dado podría predecir su evolución hacia la esquizofrenia o la personalidad esquizotípica. En 1999, Hazlett et al. (7) estudiaron el tálamo de pacientes pertenecientes al espectro de la esquizofrenia. En su trabajo compararon mediante RM (y con neuroimagen funcional, como veremos más adelante) a 27 pacientes con esquizofrenia con 13 pacientes con personalidad esquizotípica y con 32 controles. Los tres grupos presentaron el mismo volumen total del tálamo, pero el análisis de la forma de esta estructura reveló que en los pacientes con esquizofrenia el volumen de la región anterior izquierda era inferior y en los pacientes con personalidad esquizotípica éste era inferior en la región del núcleo mediodorsal derecho, comparados con los sujetos control. Los autores proponen que estas diferencias en la distribución del volumen talámico pueden guardar relación con las diferencias entre la clínica de la esquizofrenia y la personalidad esquizotípica. El mismo grupo de Dickey et al., que en 1999 observó una disminución de la «sustancia gris» a nivel temporal izquierdo en pacientes con personalidad esquizotípica, realizó en el año 2000 otro estudio (8) con RM con el fin de verificar la posible

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Neuroimagen y trastornos de la personalidad

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Neuroimagen en psiquiatría

existencia de las diferencias anatómicas encefálicas ya descritas por otros autores en la personalidad esquizotípica. Compararon a 16 pacientes esquizotípicos con 14 sujetos control y observaron un aumento del volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR) en los pacientes, así como, de nuevo, una disminución (no significativa) de la «sustancia gris». El último trastorno de personalidad estudiado con neuroimagen morfológica es el trastorno antisocial. Kurouglu et al. (9) estudiaron a 15 pacientes con este trastorno que, además, eran alcohólicos. En este estudio también había 25 alcohólicos sin trastorno antisocial y 10 controles. Los autores no observaron ningún cambio morfológico específico del trastorno antisocial de la personalidad. En resumen, los estudios neuroanatómicos describen una reducción del volumen frontal en algunos pacientes con trastorno límite de la personalidad. Este hallazgo es discutible, ya que no ha sido replicado por otros trabajos y según un estudio anterior dicha reducción frontal no existe. La personalidad esquizotípica parece mostrar, en diferentes estudios, una reducción del volumen de ciertas áreas frontales, así como un aumento del volumen ventricular. Más discutibles, por no haber sido replicados, son la disminución del volumen de los lóbulos frontal y temporal izquierdo, las alteraciones de las estructuras situadas en la línea media encefálica, la disminución de la sustancia gris a nivel temporal, las diferencias en la distribución del volumen talámico y el aumento del volumen de LCR. Con respecto al resto de los trastornos de la personalidad, la actual literatura médica no permite hacerse una idea de posibles cambios morfológicos en estructuras encefálicas con respecto a la personalidad normal.

El primer estudio publicado sobre trastornos de la personalidad y neuroimagen funcional fue realizado en 1992 por De la Fuente et al. (10) mediante PET y el radiomarcador 2-desoxi-2-18F-fluorodesoxiglucosa (FDG). En este estudio, se trabajó sobre la hipótesis epiléptica en el trastorno límite de la personalidad, que proponía una explicación del trastorno a partir de fenómenos epilépticos. Así, los fenómenos «ictales» (de comienzo y fin brusco), tan característicos de la patología límite, serían el resultado de descargas recurrentes excesivas y desordenadas en el sistema límbico de los pacientes. Estos enfermos poseerían mecanismos de control de la excitabilidad neuronal alterados, con una disminución del umbral convulsivo que les haría estar sujetos a fenómenos de tipo epiléptico. Comparando a 10 pacientes límite y sin diagnóstico concomitante en el eje I del DSM-III-R con 15 controles, los autores no encontraron ningún argumento metabólico a favor de esta hipótesis. Estos resultados fueron corroborados y publicados en 1994 (11) por el mismo equipo y con la misma tecnología.

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Neuroimagen funcional

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En 1994, Goyer et al. (12) realizaron, también con PET y FDG, un estudio en el que se investigaron 17 pacientes con diferentes trastornos de personalidad: antisocial (n = 6), dependiente (n = 2), narcisista (n = 3) y límite (n = 6). Los criterios diagnósticos de personalidad no fueron rigurosos. Como ejemplo de ello, en los pacientes con diagnóstico de trastorno límite de la personalidad la puntuación media en la Entrevista diagnóstica de la personalidad límite (Diagnostic Interview for Borderlines, DIB) era de sólo 3,7 (± 1,6), cuando el diagnóstico se establece a partir de una puntuación de 7; además, la mayor parte de pacientes tenía un diagnóstico concomitante en el eje I que pudo influir en los resultados. Los autores describieron una alteración del metabolismo frontal y cingular posterior en el grupo de pacientes con diagnóstico de trastorno límite de la personalidad. El resto de los grupos no mostró alteraciones significativas. En el tercer estudio de neuroimagen funcional en el trastorno límite de la personalidad, el equipo de De la Fuente et al. (13) exploró a 10 pacientes que cumplían los requisitos del DSM-III-R y DIB de este trastorno, nuevamente sin diagnóstico concomitante en el eje I del DSM-III-R y totalmente desintoxicados de fármacos y otras drogas. Los pacientes fueron comparados con 15 sujetos normales con PET y FDG. Los autores describieron un hipometabolismo en las áreas corticales premotoras y prefrontales en los pacientes, en la parte anterior de la circunvolución cingular, el tálamo y los núcleos basales. Recientemente el equipo de Soloff et al. (14) ha estudiado la repercusión metabólica del test de provocación de la actividad serotoninérgica mediante la administración de fenfluramina en el trastorno límite. Este fármaco libera serotonina al espacio intersináptico e inhibe la recaptación presináptica de la serotonina ya liberada. Este incremento de la función serotoninérgica fue estudiado indirectamente por el equipo de Soloff (midiendo con PET y FDG el aumento de metabolismo de la glucosa, secundario al incremento de la actividad serotoninérgica por la fenfluramina) en 5 pacientes límite comparados con 8 controles. Se observó un aumento del metabolismo de la glucosa (indicador de una mejor inducción de la función serotoninérgica) en los controles con respecto a los pacientes en el córtex prefrontal derecho, las circunvoluciones temporal media y superior izquierda, el lóbulo parietal izquierdo y el núcleo caudado izquierdo. Estos resultados son interpretados por los autores como la indicación metabólica de una menor respuesta de la función serotoninérgica a la fenfluramina en los pacientes límite. Estos resultados concuerdan con los estudios precedentes y confirman la existencia de anomalías metabólicas cerebrales en estos pacientes. Siever et al. (15) habían utilizado la misma técnica que en el estudio descrito anteriormente (provocación serotoninérgica mediante fenfluramina y estudio indirecto del incremento de la actividad serotoninérgica midiendo con PET y FDG el aumento secundario del metabolismo de la glucosa) con pacientes que presentaban trastornos de la impulsividad. Los autores compararon a 6 pacientes con 5 voluntarios y describieron una disminución de la respuesta serotoninérgica a la fenfluramina en los pacientes impulsivos en el córtex orbitofrontal, el córtex frontal ventromedial y el córtex cingular.

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Neuroimagen en psiquiatría

La personalidad antisocial ha sido objeto de tres estudios con neuroimagen funcional. En el primero, ya descrito previamente (9), se estudió mediante SPECT y flujo cerebral a 15 pacientes con este trastorno que, además, eran alcohólicos. En este estudio también había 25 alcohólicos sin trastorno antisocial y 10 controles. Los autores encontraron una disminución del flujo cerebral en los antisociales alcohólicos con respecto a los controles. Esta disminución era más importante que la observada en alcohólicos sin trastorno de la personalidad. Intrator et al. (16) estudiaron una muestra de pacientes con trastorno antisocial de la personalidad con SPECT. Se trataba de comparar su flujo cerebral con el de sujetos normales durante un período de «procesamiento» intelectual de palabras de carácter afectivo. Los investigadores proponían la hipótesis siguiente: ya que los pacientes se caracterizan por presentar falta de empatía, culpabilidad o remordimiento, la distribución de su flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) será diferente de la de los individuos normales durante el período de «procesamiento» (oír e integrar) de palabras de carácter emocional. Los resultados mostraron que, en efecto, el flujo sanguíneo cerebral presentaba distribuciones diferentes en los pacientes y los individuos normales durante el período de «procesamiento» intelectual de las palabras que los investigadores proporcionaban. Los autores concluyen que los pacientes con trastorno antisocial de la personalidad presentan anomalías en la forma de procesar la información semántica y afectiva que se reflejan en una diferente distribución del FSC durante este período. Sin dejar de ser interesantes, estos resultados deben interpretarse con precaución, ya que las dudas metodológicas evidentes de este estudio son numerosas. En el tercer y último estudio sobre personalidad antisocial y neuroimagen funcional, Raine et al. (17) estudiaron con PET y FDG el metabolismo cerebral de asesinos sin historia de déficit psicosocial o privaciones durante la infancia. De esta manera, si se observaban diferencias de metabolismo con respecto a los controles, éstas no podrían achacarse a las influencias negativas y externas sobre el asesino que se han propuesto basándose en algunos comportamientos antisociales (déficit psicosocial o privaciones durante la infancia), sino que podrían considerarse inherentes al individuo. Los resultados no dejaron duda: los asesinos sin ninguna historia de déficit psicosocial o privaciones durante la infancia presentaban una disminución del metabolismo cerebral en las zonas prefrontales. Este trastorno metabólico no puede atribuirse a las influencias precoces clásicamente propuestas como causa de estos comportamientos. El resultado de este estudio, que aún no ha sido replicado, no sólo es interesante desde el punto de vista científico. Si la hipótesis se verificase ulteriormente, las implicaciones filosóficas en cuanto al determinismo del ser humano que encierra no serán, sin duda, del agrado de los filósofos que defienden que el ser humano es bueno en esencia. Cambiando de trastorno de personalidad, Hazlett et al. (7) estudiaron con PET y FDG el tálamo de pacientes pertenecientes al espectro de la esquizofrenia. Así, compararon a 27 pacientes con esquizofrenia, 13 pacientes con personalidad esquizotípica y 32 controles. Los pacientes con esquizofrenia mostraron una altera-

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ción metabólica en la región del núcleo mediodorsal con respecto a los otros dos grupos. Los pacientes esquizotípicos no mostraron ninguna diferencia metabólica con respecto a los controles. Además de los estudios sobre trastornos de la personalidad y neuroimagen funcional ha habido al menos cuatro trabajos sobre individuos sanos en los que se han estudiado con neuroimagen funcional las diferentes dimensiones de su personalidad (normal) y se ha intentado relacionar una u otra dimensión con diferencias neurofuncionales. Johnson et al. (18) estudiaron con PET y H215O (agua marcada con oxígeno 15, emisor de positrones) el FSCr de 18 sujetos sanos, e hicieron correlaciones entre este flujo y el grado de introversión y extroversión de los sujetos. Se halló una correlación positiva entre la introversión y un incremento del FSCr en los lóbulos frontales y la zona anterior del tálamo. La extroversión se correlacionó positivamente con un aumento del flujo sanguíneo en la circunvolución cingular anterior, los lóbulos temporales y la zona posterior del tálamo. Los autores concluyen que las diferencias en las dimensiones de personalidad normal (extroversión e introversión) están en relación con diferencias metabólicas en los circuitos fronto-estriado-talámicos. Farde et al. (1997) (19) y Breier et al. (1998) (20) estudiaron en personas normales la dimensión de detachment (la traducción más aproximada al español sería ‘tendencia al aislamiento social’ o ‘evitación de contacto social’) con PET y 11C-raclopride (ligando emisor de positrones, específico de los receptores dopaminérgicos D2). Los autores de ambos estudios describen una correlación negativa entre la intensidad de detachment y la densidad de receptores D2 en el estriado, especialmente en el putamen (cuanto más detachment menor densidad de receptores). Breier et al. (20) especifican que esta correlación puede ser específica del detachment evaluado con la Escala de personalidad de Karolinska y que quizá los hallazgos no sean generalizables a esta dimensión si se la evalúa con una herramienta diferente. Laakso et al. (21) estudiaron en el año 2000 la misma dimensión de personalidad, pero no sobre los receptores D2 sino sobre la proteína transportadora de la dopamina. El transportador de dopamina (TDA) se localiza en la membrana presináptica de las terminaciones dopaminérgicas y su densidad refleja la inervación dopaminérgica en el encéfalo. Para estudiar este transportador, los autores tomaron una muestra de 18 individuos sanos a los que evaluaron mediante la Escala de personalidad de Karolinska, y utilizaron la PET con el radioligando específico para la proteína transportadora CFT (WIN 35, 428). El grado de detachment mostró una correlación inversa con la fijación del radioligando al TDA en el putamen, pero no en el caudado, en el hemisferio derecho. Esto confirma los hallazgos anteriores y supone, en todo caso para los autores, que el grado de detachment de una persona normal se relaciona con una menor neurotransmisión dopaminérgica. En resumen, y aunque los estudios neurofuncionales se han efectuado en general con pocos pacientes, varias conclusiones nos parecen destacables. Así, puede afirmarse que aunque la hipótesis epiléptica ha sido descartada, los pacientes con tras-

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torno límite de la personalidad muestran trastornos en el metabolismo cerebral de la glucosa en las regiones corticales premotoras y prefrontales, en la circunvolución cingular, el tálamo y los núcleos basales. La hipofunción serotoninérgica en este trastorno, que parece bien documentada con otro tipo de metodologías, deberá ser replicada en términos de neuroimagen funcional. Lo mismo se aplica a los pacientes con personalidad impulsiva. La personalidad antisocial parece cursar con hipofunción frontal. La personalidad esquizotípica, a diferencia de la esquizofrenia, no presenta alteraciones metabólicas significativas. Las diferentes dimensiones de la personalidad normal podrían tener un reflejo cuantitativo (consumo de glucosa) y cualitativo (diferentes sistemas de neurotransmisión) en diferentes regiones encefálicas, verificable con neuroimagen funcional. Así, la extroversión podría estar relacionada con un aumento del flujo sanguíneo en la circunvolución cingular anterior, los lóbulos temporales y la zona posterior del tálamo; la introversión podría estar correlacionada positivamente con un incremento del flujo sanguíneo en los lóbulos frontales y la zona anterior del tálamo. La tendencia al aislamiento social en la personalidad normal, investigada ya en cuatro estudios, parece cursar con hipofunción dopaminérgica en el estriado. Esta aplicación de la neuroimagen al estudio de la personalidad no patológica abre un campo con enormes aplicaciones en la fisiología que conllevará implicaciones sobre las que deberemos reflexionar con expertos de disciplinas bien diferentes a la medicina. Por último, como el lector habrá comprobado con la lectura de este capítulo, los estudios sobre neuroimagen en los trastornos de la personalidad son escasos. Cuando los comparamos con la abundancia de publicaciones existentes sobre neuroimagen en otras patologías psiquiátricas, parece claro que estamos al principio de un camino que será largo y, esperémoslo, fructífero.

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CAPÍTULO 19

APORTACIONES DE LA NEUROIMAGEN AL PRONÓSTICO EN PSIQUIATRÍA V. Molina

Introducción Entre las posibles aportaciones que la neuroimagen puede hacer a la práctica clínica en psiquiatría está la mejora de la predicción del pronóstico. Se han descrito diferentes alteraciones funcionales y estructurales en las diversas patologías mentales, como se ha expuesto en capítulos anteriores de este libro. Es verosímil que la magnitud, localización u otras propiedades de estas alteraciones puedan tener utilidad pronóstica en casos concretos. Esta utilidad puede relacionarse tanto con la predicción del curso evolutivo de la enfermedad (incluido el perfil sintomático) como con la de la respuesta a determinados tratamientos. En este capítulo se hace un repaso de las principales aportaciones en este terreno, tanto en el ámbito de la neuroimagen funcional como estructural.

En estudios previos, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) ha mostrado fundamentalmente alteraciones funcionales en el sentido de una hiperactividad metabólica (1) o incrementos de perfusión (2) en las regiones orbitofrontal, cingular anterior, talámica y de los ganglios basales (cabeza del caudado) (v. cap. 14). En estas regiones, el tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina disminuye la hiperactividad previa al tratamiento (2, 3). Este cambio no se presenta cuando los mismos fármacos se administran a pacientes con depresión ma289

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Trastorno obsesivo

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Neuroimagen en psiquiatría

yor (3). Por este motivo, algunos grupos han buscado la utilidad de estas alteraciones de la actividad neuronal para la predicción de la respuesta al tratamiento con técnicas farmacológicas o psicológicas. En concreto, Hoehn-Saric et al. (4) observaron que los pacientes que respondían a los antidepresivos tenían una mayor actividad frontal anterior que los que no lo hacían. El problema de este trabajo es que se incluyeron pacientes con diagnóstico comórbido de depresión mayor, que por sí misma puede inducir alteraciones de la actividad. Por otro lado, los cambios de actividad en los casos que respondían (disminuciones) eran mucho mayores que en los que no lo hacían. En cuanto a los cambios inducidos por terapias psicológicas, los resultados apuntan en una dirección similar, ya que Schwartz et al. (5) describieron que la actividad del caudado disminuía de modo más acentuado en los casos que mostraban una mejor respuesta a un tratamiento cognitivo-conductual. Los resultados no son uniformes, ya que según Brody et al. (6), la hiperactividad orbitofrontal predecía una mejor respuesta a la terapia conductual que a la fluoxetina. Otros resultados afirman que en este trastorno las alteraciones estructurales talámicas pueden modificarse con fármacos (7) pero no con tratamientos conductuales (8). La predicción de respuesta a los tratamientos habituales en el TOC es particularmente interesante desde el punto de vista práctico, ya que existe la posibilidad neuroquirúrgica para casos especialmente resistentes. Estas técnicas pueden producir resultados similares a los tratamientos habituales en cuanto a la reducción de actividad en las regiones implicadas en el trastorno (9). En este sentido, Rauch et al. (10) han identificado una región en el cíngulo posterior cuyo metabolismo, medido mediante tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) y fluorodesoxiglucosa marcada con 18F (18F-FDG), puede ser predictivo de respuesta clínica a la cingulotomía, una de las técnicas neuroquirúrgicas empleadas en el TOC. En resumen, los datos más replicados en neuroimagen funcional (hiperactividades metabólicas relacionadas con el circuito orbitofrontal) pueden ser predictivos de respuesta al tratamiento en el TOC. Esto tiene sentido en particular con los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), cuyo efecto a medio plazo puede implicar una regulación a la baja del número de receptores 5HT2. Este subtipo es despolarizante, por lo que una regulación a la baja de su número puede tener como consecuencia el frenado de actividad en las regiones implicadas en la génesis del trastorno (2).

Para este tipo de trastornos se han publicado menos estudios sobre la utilidad pronóstica de las técnicas de imagen, quizá por la menor consistencia de los datos que se refieren a las alteraciones de los pacientes respecto a los sujetos normales (v. cap. 13). De todos modos, se ha descrito que un tipo de lesión, las hiperintensidades subcorti-

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Trastorno bipolar

Aportaciones de la neuroimagen al pronóstico en psiquiatría

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cales, puede asociarse a un peor pronóstico clínico a medio y largo plazo, incluyendo peor respuesta al tratamiento (11). Los pacientes con anomalías electroencefalográficas (o neurológicas de otro tipo) pueden responder mejor al ácido valproico que los que no las tienen (12). Un aspecto pronóstico en el que hay cierto acuerdo es que la hiperactividad metabólica puede predecir una mejor respuesta a la privación de sueño en los cuadros depresivos. Esto se ha descrito en las regiones orbitofrontal y cingular (13) y en el hipocampo (14). Desde otra perspectiva, puede ser de interés para un mejor tratamiento clínico de los pacientes con trastorno bipolar la determinación de los niveles cerebrales de litio. Esto podría suponer un ajuste más fino de los mismos, y la reducción de efectos secundarios periféricos. Utilizando resonancia con un campo magnético de 3 Teslas (más potente de lo habitual en la práctica clínica), Soares et al. (15) demostraron que estas determinaciones eran factibles y propusieron su utilidad en casos resistentes.

Esquizofrenia Es sin duda en este campo donde han sido más frecuentes los estudios pronósticos mediante neuroimagen (v. caps. 11 y 12). Éstos pueden dividirse en estudios relacionados con la respuesta al tratamiento convencional y atípico, y estudios sobre la evolución clínica en relación con los hallazgos de imagen.

La respuesta al tratamiento neuroléptico puede ser una variable pronóstica fundamental en la esquizofrenia (16). Por ello, el estudio de las variables cerebrales asociadas a dicha respuesta puede mejorar notablemente el conocimiento de la enfermedad y aportar datos relevantes para su tratamiento. Utilizando resonancia magnética (RM) en pacientes con trastorno de inicio reciente, Zipursky et al. (17) describieron que el volumen de sustancia gris intracraneal se relacionaba positivamente tanto con una mejor respuesta a corto plazo al haloperidol como con el mantenimiento con menores dosis en el seguimiento. Otros estudios apoyan el papel de la neuroimagen estructural en la predicción de respuesta a los antipsicóticos convencionales (18, 19). La predicción de respuesta al haloperidol con neuroimagen funcional ha sido estudiada por Buchsbaum et al. (20), quienes observaron que una menor actividad estriatal previa al tratamiento predecía una mejor respuesta posterior a éste. Este dato puede resultar en cierto modo sorprendente, pero los fármacos clásicos han demostrado de manera consistente que incrementan la actividad (21) y el volumen (22) de los ganglios basales. Hay menos estudios en los que se utilicen fármacos de perfil atípico, exceptuando la clozapina, a la que dedicaremos un apartado especial. Varios estudios han

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Respuesta al tratamiento y neuroimagen

Neuroimagen en psiquiatría

encontrado diferencias entre el perfil de acción de la risperidona y el de los fármacos clásicos (23-25). Sin embargo, aún no hay estudios publicados sobre la predicción de respuesta a este fármaco. Nuestro grupo ha estudiado este aspecto con RM y PET con FDG en 19 casos de inicio reciente y sin tratamiento anterior a los que se administró risperidona. Se evaluó la respuesta al cabo de 6 meses, y se estudió con regresión multivariante si los parámetros anatómicos o funcionales prefrontales, temporales o del hipocampo predecían esta respuesta. No encontramos ninguna asociación significativa con la respuesta, aunque la actividad del hipocampo se relacionaba directamente con los síntomas positivos, y el volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR) prefrontal cortical con las dimensiones negativa y de desorganización. Tampoco hay estudios sobre la predicción de respuesta con olanzapina. Sin embargo, nuestro grupo ha observado que la mejoría en síntomas positivos con este fármaco se asociaba al incremento de la actividad metabólica (medida con PET) en la región orbitofrontal (fig. 19-1). La mejoría en síntomas negativos se asociaba a un incremento de actividad de una región del tallo cerebral que posiblemente incluía el locus coeruleus (26). Por otro lado, datos preliminares de nuestro grupo también sostienen que la proporción entre el ácido N-acetilaspartato y la creatinina (NAA/Cr) a nivel dorsolateral prefrontal se asocia asimismo de modo directo con la respuesta a la olanzapina en síntomas positivos. En cuanto a la clozapina, la literatura médica previa es más abundante tanto en lo que se refiere a datos estructurales como funcionales. En el primer trabajo publicado de Friedman et al. (27) con tomografía computarizada (TC), los autores encontraron que los pacientes con mejor respuesta al tratamiento con este fármaco tenían menor «prominencia de los surcos prefrontales». Esa medida puede considerarse relacionada con la atrofia prefrontal. No había diferencias en la dilatación ventricular. Este primer dato es de interés, ya que en diferentes líneas de trabajo se ha observado que la clozapina puede diferenciarse de otros fármacos por una acción preferentemente prefrontal (28). Utilizando PET y comparaciones transversales, Cohen et al. (29) demostraron, de hecho, una mayor disminución de actividad con clozapina que con un fármaco típico. Este patrón ha sido confirmado por nuestro grupo mediante PET con 18F-FDG y comparaciones longitudinales en 20 pacientes tratados inicialmente con haloperidol y tras 6 meses con clozapina (fig. 19-2). Otros estudios sobre predicción de respuesta al tratamiento con clozapina han utilizado tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT). Nuestro grupo demostró, en dos estudios anteriores con pacientes crónicos institucionalizados, que los que respondían a la clozapina presentaban una mayor actividad previa a este fármaco en el tálamo, los ganglios basales y la región prefrontal (30, 31). En este caso, la línea base era el tratamiento con haloperidol a largo plazo. Desde otra perspectiva diferente, en pacientes ambulatorios hemos encontrado que la mejoría con clozapina en las diferentes dimensiones clínicas puede tener diferentes sustratos cerebrales (32). En este estudio utilizamos

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Aportaciones de la neuroimagen al pronóstico en psiquiatría

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Figura 19-1

tanto PET como RM como predictores. En concreto, la mejoría en síntomas negativos se correlacionaba con el volumen y la actividad de la sustancia gris dorsolateral, en síntomas positivos con el volumen de la sustancia gris temporal, y en desorganización la respuesta se asociaba inversamente al volumen intracraneal. Estos datos tienen la ventaja de considerar la respuesta dimensional, más que categóricamente. La mayor parte de los estudios sobre respuesta suelen clasificar a los pacientes en respondedores o no respondedores según un punto de corte. Esta clasificación puede ser un tanto artificial, ya que por ejemplo los casos con una disminución del 22 o el 19 % caerían en grupos diferentes. Otros grupos han obtenido resultados discordantes. Lauriello et al. (33) encontraron una relación directa entre el volumen del LCR cortical temporal y la respuesta en síntomas negativos a la clozapina. Estos datos apuntan en dirección opuesta a los nuestros y los de Friedman et al. (27).

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Resultados con Statistical Parametric Mapping (SPM). Correlación del cambio metabólico en la protuberancia dorsal con la mejoría de los síntomas negativos (coordenadas SPM: – 8, – 42, – 34; z = 3,67, p = 0,00012); correlación del cambio metabólico en la corteza orbital con la mejoría de los síntomas positivos (coordenadas SPM: 28, 50, –12; z = 3,58, p = 0,00017). Los aumentos de actividad en ambas regiones se relacionaron con las mejorías sintomáticas.

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Neuroimagen en psiquiatría

Figura 19-2 Regiones que mostraron una disminución de actividad (p < 0,001) al cambiar de haloperidol a clozapina (SPM’99). Estas regiones fueron la dorsolateral prefrontal (z = 3,62), la del pálido-putamen (z = 3,50) y la temporal inferior (z = 3,20).

Una buena parte de los estudios realizados hasta la fecha se centran en la asociación entre parámetros clínicos y neuroimagen en la esquizofrenia. La región prefrontal es probablemente clave en el pronóstico de la enfermedad, debido al importantísimo papel que desempeña en las funciones mentales superiores (34). Los déficit

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Pronóstico clínico

Aportaciones de la neuroimagen al pronóstico en psiquiatría

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funcionales en esta región se han asociado a la sintomatología negativa, tras ser estudiados con espectroscopia por resonancia magnética (MRS) con fósforo (35) o con PET (36, 37). En particular, es destacable que Andreasen et al. (38) encontraron una menor capacidad de activación prefrontal en los pacientes con más síntomas negativos. Los otros estudios de PET también se habían realizado durante la aplicación de tareas cognitivas que implicaban la región prefrontal. Dado que la sintomatología negativa persistente, pese al tratamiento, puede ser un indicador de mal pronóstico (39), también cabe pensar que estas alteraciones prefrontales son asimismo de utilidad pronóstica. Otras mediciones con neuroimagen pueden tener valor pronóstico en la esquizofrenia, aunque el grado de acuerdo es menor. Así, la dilatación ventricular ha resultado ser un posible parámetro pronóstico (40). En los pacientes que presentaban dilatación acelerada de los ventrículos la evolución clínica era peor, lo que sugería que la existencia de formas neurodegenerativas en la esquizofrenia puede ser de mal pronóstico. Una lateralización izquierda (predominio de aumento del LCR en ese hemisferio) también puede predecir la sintomatología negativa (41). En conclusión, ciertas alteraciones estructurales (exceso de LCR) y funcionales (menor activación prefrontal) pueden asociarse al pronóstico de la sintomatología negativa y a una mala evolución clínica. Estos resultados se asocian dimensionalmente, como sugieren recientes resultados de nuestro grupo (42), en el sentido de que la atrofia prefrontal se asocia a una hiperactivación en reposo, con la posible repercusión de una menor capacidad de activación adecuada (43). Además, estas alteraciones estructurales y funcionales pueden desempeñar algún papel en la predicción diferencial de la respuesta a diferentes antipsicóticos.

En este proceso, los datos de neuroimagen funcional son bastante consistentes en cuanto a la identificación de una zona de hipoactividad temporoparietal desde las primeras fases de la enfermedad (44) (v. cap. 16). Un importante estudio demostró que la presencia o ausencia de alteraciones metabólicas medidas con PET y 18F-FDG en pacientes con problemas cognitivos era un factor que predecía notablemente la evolución posterior. Los que presentaban alteraciones metabólicas evolucionaban con alta probabilidad hacia la demencia de Alzheimer o problemas neurodegenerativos en general. En un estudio longitudinal (dos estudios de PET con glucosa separados por un intervalo de 1 año), Alexander et al. (45) encontraron que la tasa metabólica en reposo se asociaba a la pérdida cognitiva en esta demencia. Otro trabajo ha descubierto que el tratamiento con un anticolinesterásico (tacrina) puede modificar en las formas precoces la tasa de progresión de la enfermedad, en la medida en que enlentecería la progresión de las zonas de hipoactividad (46).

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Demencia de tipo Alzheimer

Neuroimagen en psiquiatría

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Aportaciones de la neuroimagen al pronóstico en psiquiatría

Neuroimagen en psiquiatría

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CAPÍTULO 20

EMPLEO DE LA NEUROIMAGEN EN LA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO (I+D) DE PSICOFÁRMACOS A. M. Catafau

Durante la última década se ha puesto de manifiesto el potencial de la neuroimagen para contribuir al proceso de investigación y desarrollo (I + D) de psicofármacos (1-3). La etiología de la mayoría de enfermedades psiquiátricas es desconocida, y la mayor parte de los psicofármacos existentes en el mercado actúa bien a nivel de procesos moleculares que se han demostrado implicados o bien compensando alteraciones fisiopatológicas que condicionan la aparición de los síntomas clínicos, que se traducen en cambios en el comportamiento humano. Algunos ejemplos se resumen en la tabla 20-1. Como se ha descrito en el capítulo 5, las técnicas de neuroimagen funcional y bioquímica permiten estudiar estas alteraciones tanto a nivel molecular como fisiopatológico, motivo por el cual están siendo de utilidad en la I + D de psicofármacos. Los primeros estudios en esta dirección se realizaron con tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET), y ésta es sin duda la modalidad de neuroimagen que ha sido más empleada con este propósito y con la que se dispone de mayor experiencia. Sin embargo, este hecho no ha impedido la introducción y la progresiva aplicación en este campo de las otras técnicas de neuroimagen funcional y bioquímica (resonancia magnética funcional [RMf] y tomografía computarizada por emisión de fotón único [Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT]). En el capítulo 5 se ha descrito la clasificación de las técnicas de neuroimagen, así como las diferencias entre modalidades. Como ya se ha comentado en dicho capítulo, la exac299

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Introducción

300

Neuroimagen en psiquiatría

Tabla 20-1 Sistemas de neurotransmisión implicados en enfermedades neuropsiquiátricas y fármacos utilizados para su tratamiento

Sistema neurotransmisor

Receptores implicados

Enfermedad

Fármacos

Dopaminérgico

D1,2,3,4

Parkinson Esquizofrenia

L-Dopa Antipsicóticos típicos

Serotoninérgico

5HT1A,1B,1C 5HT2A,2B

Depresión TOC Esquizofrenia

ISRS ISRS Antipsicóticos atípicos

Gabaérgico

GABAA,B

Ansiedad Epilepsia

Benzodiazepinas

Colinérgico

M1,2,3 Nicotínicos

Huntington Alzheimer

Tacrina Donepezilo

TOC, trastorno obsesivo-compulsivo; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. (Adaptada de A. M. Catafau [4].)

titud en las medidas cuantitativas, la mayor resolución de las imágenes y, sobre todo, la facilidad de marcar con isótopos emisores de positrones los fármacos o ligandos hacen de la PET la técnica «reina» en la contribución al I + D. No obstante, la SPECT está ganando terreno en este campo, dada su mayor asequibilidad económica y su amplia disponibilidad, que permite el estudio de un número considerablemente mayor de sujetos o pacientes. Este capítulo se centra en la aplicación de las técnicas de neuroimagen nuclear PET y SPECT en la I + D de psicofármacos.

El proceso de I + D de psicofármacos es largo, complejo y extremadamente caro. El primer paso en este proceso es la identificación del problema o «diana» (target) que se desea contrarrestar. Una vez identificada la «diana» y realizadas las hipótesis de posibles efectos deseables de un nuevo fármaco, comienza el proceso de síntesis de moléculas con potencial efecto farmacológico (fase preclínica). De los cientos de moléculas que se identifican como potenciales candidatas para un objetivo, unas cuantas se seleccionan para la fase de desarrollo; sólo algunas de éstas serán autorizadas para su uso en fases clínicas (I y II), y un número aún menor será comercialmente autorizado (fase III). Desde la identificación de dianas y generación de hipótesis hasta la autorización comercial de un fármaco pueden pasar 15 o 20 años (fig. 20-1). La deci-

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Relación entre I+D de psicofármacos y neuroimagen

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

301

sión de autorizar el paso de determinados compuestos de una fase a otra es un proceso arriesgado, puesto que implica importantes inversiones económicas que pueden estar condicionadas al fracaso (5). Este riesgo es especialmente elevado cuando se consideran nuevos fármacos para enfermedades psiquiátricas, dado que muchas de estas enfermedades son de naturaleza exclusivamente humana y, por lo tanto, los modelos animales son limitados o inexistentes. Una información inadecuada en las primeras etapas del desarrollo de un nuevo psicofármaco potencial puede condicionar el fracaso del producto en etapas posteriores o incluso tras el lanzamiento, cuando ya se han invertido enormes cantidades de tiempo y dinero. Las técnicas de PET y SPECT en sus dos modalidades, funcional y bioquímica, pueden contribuir significativamente al ahorro de tiempo y dinero en todo este proceso. La neuroimagen bioquímica o molecular es la que desempeña un papel más decisivo en la I + D de psicofármacos, por dos motivos principalmente: 1) más del 90 % de los psicofármacos se diseñan para interactuar a nivel sináptico, y 2) esta modalidad es la única que permite el estudio in vivo de la neurotransmisión en humanos mediante imagen tomográfica. Por otra parte, la modalidad funcional de estas técnicas

Proceso de I + D de fármacos

Propuesta de proyecto

Ident. diana

Selec. proyecto

Desarrollo de fármacos candidatos

Valid. Desarrollo diana ensayo Direc.

Valid. diana

Autoriz. selección

Manip./ Operat.

Autoriz. programa

Selec. candidatos

Prep. FHD

Seguridad candidatos

Formación del equipo para desarrollar el proyecto del producto Proyectos

Fase IA

Estrategia fase IB/II

Fase IB/II

Posibilidad de decidir acerca de seguir invirtiendo recursos en un producto determinado: Actuación frente a planificación Prioridad relativa frente a nuevas oportunidades

Fase III

Decisión Decisión sobre el sobre el compuesto producto

Formación del equipo para desarrollar el proyecto del producto

Aprobación de los programas y la planificación de la fase de finalización

Decisión inicial: empezar actividades; establecer prioridades

Comercialización Aprobación

Aprobación

Lanzamiento

Optimización

Lanzamiento

Optimización de la decisión

Productos

Finalización: decisión de finalizar o completar un producto determinado; probablemente será un proceso en dos fases Determinación de completarlo Aprobación de un plan de finalización Formación del núcleo del equipo: asignación de recursos a corto plazo para desarrollar el proyecto

Figura 20-1 Proceso de I
D de fármacos con los tipos de decisiones que conlleva. (Adaptada de (5) a partir del esquema de Lilly Research Laboratories, por cortesía de M. E. Schmidt, M.D.)

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Elabor. hipótesis

302

Neuroimagen en psiquiatría

permite el estudio de la perfusión y el metabolismo cerebral regional (ver cap. 5), que es de utilidad para el estudio de los efectos farmacológicos en el cerebro humano. Así, siguiendo el esquema del proceso de I + D, la neuroimagen bioquímica o de neurotransmisión desempeña un papel en la identificación de la diana y en los estudios de farmacocinética y farmacodinámica. La neuroimagen funcional contribuye a la investigación de la fisiopatología o vías implicadas en el trastorno, así como a la evidencia de los efectos de los psicofármacos en la función o actividad cerebral regional.

Contribución de la neuroimagen bioquímica a la I+D de psicofármacos La neuroimagen bioquímica permite obtener información de varios sistemas de neurotransmisión. En la tabla 5 del capítulo 5 se detallan los que pueden emplearse mediante SPECT. Los que pueden utilizarse mediante PET se detallan en la tabla 20-2. Además de los elementos que también pueden estudiarse mediante SPECT, la PET permite estudiar los receptores dopaminérgicos D1 (6), la actividad Dopa-descarboxilasa (7), y los receptores histamínicos H1 (8). Por lo tanto, para el sistema dopaminérgico es posible obtener imágenes e información de la mayoría de los pasos que intervienen en la neurotransmisión, y en un futuro próximo esto será también posible para el sistema serotoninérgico. La progresiva introducción de estas técnicas en la industria farmacéutica y su creciente uso en investigación clínica y preclínica conllevará a la síntesis y desarrollo de nuevos radioligandos para completar el cuadro de las complejas interacciones moleculares que intervienen en la neurotransmisión cerebral. A través de esta información, la neuroimagen bioquímica puede ser de utilidad para la industria farmacéutica desde las primeras fases de I + D.

La identificación del problema, es decir, del mecanismo causante de la enfermedad, es el primer paso en la I + D de fármacos. La investigación de receptores, transportadores o enzimas de sistemas neurotransmisores concretos en una patología contribuye a la identificación de posibles anomalías susceptibles de ser corregidas farmacológicamente (1-3, 9). Un ejemplo de ello son los estudios que mediante PET y SPECT han puesto de manifiesto la implicación del sistema dopaminérgico en la conducta adictiva. Así, la investigación de fármacos que bloquean la proteína transportadora de la dopamina para aumentar el nivel de dopamina sináptica extracelular y evitar así el impulso incontrolado de consumir cocaína se basa en gran parte en los resultados obtenidos con técnicas de neuroimagen (10, 11) (v. cap. 15). La implicación de este sistema en el alcoholismo también se ha corroborado in vivo mediante PET y

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Identificación de la diana

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

303

Tabla 20-2 Radioligandos para imagen de PET de neurotransmisión

Elemento sináptico

Radioligando para PET

R dopaminérgico D1 (postsináptico)

11

R dopaminérgico D2 (postsináptico)

11

C-SCH 39166

C-raclopride C-NMSP 18 F-NMSP Br-76 bromoespiperona 11

Transportador de dopamina (presináptico)

11

C-altropane C-WIN 35,428

11

Dopa decarboxilasa (DDC) (presináptico)

18

R benzodiazepínicos (gabaérgicos)

11

F-fluorodopa C-flumazenil C-Ro 15-1788

11

R serotoninérgicos 5HT2A

11

Transportador de 5HT

11

R colinérgicos muscarínicos

11

R NMDA glutamato

18

R colinérgicos nicotínicos

11

Transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2)

11

R opioides

11

R histamínicos H1

11

C-MDL 100,907 (11C)WAY-100635 C-McN 5652 C-TRB F-MMK-801 C-A-84543 C-DTBZ C-carfentanilo C-doxepina C-pirilamina

11

R, receptor; 5HT, serotonina; NMDA, N-metil-D-aspartato.

SPECT, e incluso se ha descrito relación entre la densidad de receptores dopaminérgicos D2 (RD2) libres y la evolución de pacientes enólicos en proceso de desintoxicación (12) (fig. 20-2). Este tipo de estudios son de utilidad en la identificación de nuevas «dianas» y pueden sugerir nuevas oportunidades de tratamiento farmacológico.

El término farmacocinética se refiere a la dinámica de absorción, distribución y eliminación del fármaco. Mediante estos estudios se determina la fracción de la dosis de fármaco que queda disponible para ejercer la acción deseada en el sistema ner-

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Estudios farmacocinéticos

304

Neuroimagen en psiquiatría

A

B 2,0

GB/O

1,9 1,80 ± 0,8

1,8 1,7

1,70 ± 0,8

1,6 1,5

p < 0,05

1,4 Abstinente n=5

Con recaídas n=9

(Resultado a los 3 meses)

Abstinente a los 3 meses GB/O = 1,59

Recaída a los 3 meses GB/O = 1,91

Figura 20-2

vioso central (SNC). Marcando el fármaco a estudiar con un isótopo radiactivo y administrándolo por la vía que se pretende utilizar (oral, intravenosa, intramuscular, etc.), es posible realizar imágenes tomográficas seriadas de cuerpo entero desde el momento de la administración hasta su eliminación. Así se proporciona información sobre la llegada y tiempo de permanencia del fármaco en regiones de interés. Éste es un proceso habitual en medicina nuclear, previo a la autorización de un radiotrazador para uso diagnóstico. A partir de la inyección del radiotrazador se obtienen imágenes dinámicas, de las que se extraen los detalles de biocinética y dosimetría. El ejemplo más sencillo sería la distribución de la fluorodesoxiglucosa marcada con 18F (18F-FDG). En las imágenes de cuerpo entero obtenidas al cabo de 60 min de su inyección intravenosa se aprecian los órganos con mayor consumo de glucosa: el cerebro y el corazón. La visualización de la vejiga urinaria se debe a que la FDG, a diferencia de la glucosa, es secretada por el túbulo renal, por lo que se elimina a través de la orina (fig. 20-3). De esta explicación se desprende que la medida directa de la farmacocinética depende de la posibilidad de marcar el fármaco con un isótopo de vida media corta. Como se ha descrito en el capítulo 5 y en la introducción de este capítulo, esto es mucho más factible con PET que con SPECT, y lo más habitual es sustituir un átomo de carbono de la molécula por 11C, un emisor de positrones, sin alterar sus propiedades. Además de la información de biodistribución general y eliminación, en la I + D de psicofármacos es posible resolver cuestiones tan importantes como si el fármaco alcanza o no el cerebro en el ser humano vivo, es decir, si atraviesa la barrera hematoencefálica intacta, cúanto tiempo permanece en el cerebro, y si este tiempo es

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Ejemplo de la contribución de la neuroimagen bioquímica a la investigación de la fisiopatología. A) Gráfico con los resultados del estudio (11), donde se observa una diferencia significativa en la densidad de RD2 libres entre los pacientes alcohólicos en deshabituación sin recaídas y con recaídas en los 3 meses posteriores a la realización de la SPECT. B) Imágenes representativas de un paciente de cada grupo. GB/O, índice de captación ganglios basales/occipital.

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

305

suficiente para que el fármaco ejerza la acción deseada. Esto se realiza mediante la obtención de curvas actividad/tiempo a partir de regiones de interés (Regions of Interest, ROI) dibujadas en los distintos órganos (v. cap. 5). El empleo de esta técnica en las primeras fases del ensayo clínico, en voluntarios normales o incluso en primates, puede influir sobre decisiones tan cruciales como seguir o parar el desarrollo del compuesto (potencial psicofármaco) en investigación. Uno de los ejemplos es el del BMS-181101, que se desarrolló como un antidepresivo potencial con acción inhibidora de la recaptación de la serotonina, agonista 5HT1A y 5HT1D, y antagonista 5HT2 demostrada in vitro. Obviamente, para ser eficaz in vivo el compuesto debía atravesar la barrera hematoencefálica. Para demostrar la penetración en el cerebro humano sano in vivo se realizó un estudio de PET con 11C-BMS-181101, y se obtuvieron curvas actividad/tiempo en el putamen (región con elevada densidad de receptores serotoninérgicos) de voluntarios sanos. Estas curvas demostraron efectivamente que el compuesto atravesaba la barrera hematoencefálica, dado que se detectó importante radiactividad en el putamen. Sin embargo, esta actividad disminuyó rápidamente, lo que indicaba un lavado o washout tan rápido que impedía que la ocupación de receptores serotoninérgicos se man-

Cortes coronales de cuerpo entero obtenidos mediante PET con 18F-FDG (60 min después de la inyección), donde se observa la distribución normal del trazador. Obsérvese la intensa captación en el cerebro y el corazón. A diferencia de la glucosa, la FDG es eliminada por la orina, lo que explica la actividad en la vejiga urinaria. (Por cortesía del Dr. F. Lomeña. CETIR Unitat PET. Barcelona.)

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Figura 20-3

306

Neuroimagen en psiquiatría

tuviera durante el tiempo necesario para ejercer su acción con eficacia clínica. Como consecuencia de estos primeros resultados con PET, no se indicaron más estudios con este fármaco, es decir, se abortó el proceso de su desarrollo, por lo que el estudio de PET en voluntarios sanos tuvo un importante impacto en ese programa de I + D (13). Hay algunos factores técnicos que deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los estudios de PET o SPECT con fármacos marcados. En primer lugar, la vía de administración. Para los estudios de PET es preferible emplear la vía intravenosa, dado que la administración oral conlleva una absorción más lenta, que puede ser incompatible para la realización de imágenes con isótopos de vida media corta (v. cap. 5). La diferencia en la vía de administración, y por lo tanto las variaciones debidas a la absorción gastrointestinal del fármaco, puede dar lugar a diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica. En segundo lugar, hay que tener en cuenta la posibilidad de aparición de metabolitos del fármaco a estudiar que puedan seguir marcados, y por tanto puedan confundirse con la detección del fármaco inicial. Para evitar este problema, se realizan extracciones venosas y cromatografía líquida de alta presión (High Pressure Liquid Chromatography, HPLC) para detectar estos metabolitos marcados en plasma y poder así eliminarlos del análisis final. Por último, la interpretación de un lavado o desaparición rápida del cerebro no es única. Podría tratarse tanto de una baja afinidad del fármaco por el receptor/transportador como de la existencia de un mecanismo específico de lavado como la bomba de la glucoproteína P (3).

Estudios farmacodinámicos La farmacodinámica estudia los procesos biológicos que tienen lugar para que el fármaco haga su efecto. Utilizando radioligandos específicos (tablas 5-1 y 5-5), la neuroimagen bioquímica aporta información acerca del mecanismo de acción de los psicofármacos. Esto se logra estudiando la interacción del fármaco con el elemento sináptico específico al que su acción va destinada, que puede ser un receptor, una proteína transportadora o una enzima, a través del radioligando para PET o SPECT. La mayoría de estos estudios se han centrado en el estudio del perfil de ocupación de receptores inducido por antipsicóticos. No obstante, en fases preclínicas o estudios en fase I, la determinación de la dosis efectiva es uno de los objetivos cruciales, y en este campo la neuroimagen desempeña un papel reconocido en la I + D de psicofármacos. Por último, también se ha estudiado otro tipo de interacciones con enzimas o con el propio neurotransmisor endógeno.

Actualmente se dispone de una vasta experiencia y literatura médica sobre el estudio de la ocupación de los RD2 por distintos antipsicóticos típicos y atípicos (fig. 20-4) (para detalles técnicos, v. cap. 5). Por ejemplo, utilizando radioligandos

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Ocupación de receptores

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

307

A Naïve

Ziprasidona

Risperidona

Haloperidol

S/O = 1,86

50 % S/O = 1,42

70 % S/O = 1,25

89 % S/O = 1,09

B

% Ocupación RD2

80 %

60 %

40 %

20 %

Haloperidol

Risperidona

Ziprasidona

Olanzapina

Clozapina

A) Cortes axiales a nivel del estriado obtenidos con SPECT-123I-IBZM como marcador de RD2, en distintos pacientes esquizofrénicos. En el paciente naif de tratamiento, la captación en el estriado es normal. Obsérvese la disminución de captación del trazador en el estriado en los pacientes tratados con antipsicóticos. Las diferencias de captación entre los distintos antipsicóticos reflejan los diferentes grados de ocupación de los RD2 inducidos. (Porcentajes de ocupación de RD2 en la línea superior; índices de captación estriado/occipital [S/O] en la línea inferior.) B) Gráfico con los porcentajes de ocupación de los RD2 obtenidos, mediante la misma técnica, en una muestra de 40 pacientes en tratamiento con distintos antipsicóticos.

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Figura 20-4

Neuroimagen en psiquiatría

para RD2 y para receptores serotoninérgicos 5HT2A se ha puesto de manifiesto el distinto perfil de ocupación del haloperidol y la clozapina, como ejemplos clásicos de antipsicótico típico y atípico, respectivamente (14, 15). La importancia de estos estudios de ocupación de receptores cerebrales con antipsicóticos radica en la idiosincrasia de la respuesta clínica al antipsicótico utilizado y a las dosis empleadas, que hace que cada paciente requiera un tratamiento elaborado a su medida. La dosificación racional de un psicofármaco es uno de los aspectos delicados y críticos para las compañías farmacéuticas responsables de su comercialización. Estudios de neuroimagen bioquímica han demostrado que existe una ventana terapéutica de ocupación de RD2 estriatales (16). Así, para los antipsicóticos típicos el máximo beneficio clínico se obtiene entre un 70 y un 80 % de ocupación. Grados de ocupación D2 inferiores son inefectivos, y superiores condicionan la aparición de efectos extrapiramidales sin beneficio clínico adicional. Esta ventana terapéutica de ocupación D2 no está tan bien definida en el caso de los antipsicóticos atípicos. Aquí la ventana sería más amplia, y puede aparecer beneficio clínico con ocupaciones del 40-45 % y sin efectos secundarios por encima del 80 % de ocupación. Estos hechos se han atribuido a la modulación del sistema dopaminérgico por otros sistemas sobre los que también actúan los antipsicóticos atípicos, como el serotoninérgico (17, 18). Así pues, se ha sugerido que en el caso de los antipsicóticos, la dosificación puede optimizarse utilizando PET o SPECT (1-3, 9). La neuroimagen bioquímica también permite medir la ocupación de receptores en el tiempo. Así, por ejemplo, se ha descrito que la ocupación de RD2 por la risperidona es la misma a las 48 h del inicio del tratamiento que al alcanzar dosis estables mantenidas (fig. 20-5), lo que sugiere que el grado de ocupación de estos receptores no es el único factor implicado en el efecto terapéutico (19, 20). De todos modos, la ocupación D2 parece seguir siendo un factor necesario para el efecto antipsicótico, como indican los fracasos de fármacos con elevado bloqueo 5HT2A pero que no presenta ocupación D2, como el MDL-100907 y el fananserin (21). Los estudios de PET y SPECT de neurotransmisión han dado pie a la recientemente postulada teoría de la rápida disociación como factor determinante del efecto antipsicótico en los antipsicóticos atípicos (22). Si bien los primeros estudios de SPECT y PET demostraron que antipsicóticos atípicos como la clozapina y la quetiapina presentan un bajo nivel de ocupación D2 (menor del 60 %) cuando ésta se mide 12 h después de la última dosis (23), estudios más recientes han demostrado que la ocupación de los RD2 que inducen estos antipsicóticos atípicos cuando se mide 2 h después de la última dosis es mucho mayor (del orden del 71 % para la clozapina y del 60 % para la quetiapina) (22, 24). Este hecho sugiere que las diferencias entre antipsicóticos típicos y atípicos podrían deberse más a diferencias en la cinética de la ocupación de RD2 que al nivel de ocupación en sí. La interacción in vivo en el cerebro humano del antipsicótico con el RD2 es un fenómeno dinámico en el que el antipsicótico compite con la dopamina endógena continuamente, ya que se ha estimado que en

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Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

A

Naïve

Risperidona 4 mg/día

48 h: 60 % S/O = 1,33

S/O = 1,86

DE: 65 % S/O = 1,30

% Ocupación RD2

B 0

2

10

1,9

20

1,8

30

1,7

40

1,6

50

1,5

60

1,4

70

1,3

80

1,2

90

1,1

100

1

S/O

1,34 ± 0,15 60 ± 18 %

1,32 ± 0,14 62 ± 16 %

1,84 ± 0,1 0,40 ± 17 %

ANOVA 48 h naïve p< 0,001

NS SDS

naïve (n = 9)

48 h (n = 11)

DE (n = 18)

A) Imágenes de RD2 obtenidas con SPECT-123I-IBZM en un paciente esquizofrénico antes del tratamiento, a las 48 h de iniciar el tratamiento con risperidona (4 mg/día) y al alcanzar dosis estables (DE). (Porcentajes de ocupación de los RD2 en la línea superior; índices de captación estriado/occipital [S/O] en la línea inferior.) B) Gráfico con los valores de cada una de las 38 SPECT realizadas. El análisis estadístico no mostró diferencias entre el grado de ocupación a las 48 h y al alcanzar dosis estables (19, 20).

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Figura 20-5

310

Neuroimagen en psiquiatría

condiciones basales existe entre el 20 y el 25 % de ocupación de RD2 por parte de la dopamina endógena. Esta hipótesis sugiere que la velocidad con que el antipsicótico se disocia del receptor (koff) sería el factor determinante de la acción antipsicótica. A mayor velocidad de disociación (o menor afinidad por el receptor), más rápidamente puede responder el fármaco a las liberaciones masivas u «oleadas» de dopamina endógena implicadas en la etiopatogenia de la esquizofrenia, y viceversa. El hecho de que los antipsicóticos con baja afinidad deban administrarse en dosis proporcionalmente mayores (p. ej., 200-400 mg de clozapina frente a 2-5 mg de haloperidol) apoya esta hipótesis. La ausencia de ocupación prolongada o permanente de los RD2 por los antipsicóticos atípicos también explicaría la baja incidencia de sintomatología extrapiramidal (SEP) y la ausencia de elevación de prolactina que los caracteriza (21). Estos datos han influido en el concepto del diseño de antipsicóticos atípicos, y la tendencia actual está más influida por la idea de afinidad y cinética de ocupación de los RD2 que por el perfil de receptores de otros sistemas que puedan modular los efectos adversos del bloqueo dopaminérgico.

La utilización de la neuroimagen bioquímica en estudios de fase I para determinación de las dosis efectivas de psicofármacos y su posología ha condicionado importantes decisiones en el proceso de I + D. Los datos necesarios se obtienen realizando estudios de ocupación de receptores en función del tiempo y a distintas dosis. Los niveles plasmáticos de antipsicóticos se han utilizado como medida del grado de ocupación central de receptores. Sin embargo, se trata de un proceso no rutinario, que debe ser específico para cada fármaco, y que proporciona una medida indirecta. De hecho, estudios de neuroimagen combinados con determinación de niveles plasmáticos han demostrado que para fármacos con elevada afinidad por un receptor, la disociación fármaco-receptor es mucho más lenta que la desaparición o eliminación del fármaco del plasma (20, 25). Así, en casos en que según la farmacocinética en plasma la dosificación se debería repartir en dos o tres tomas, los estudios de ocupación de receptores pueden indicar que es suficiente con una o dos administraciones al día. Por ejemplo, el antagonista opiáceo nalmefene presenta una vida media plasmática de 1,4 h, mientras que la vida media de unión al receptor opiáceo en el cerebro es de 29 h (25). Otro ejemplo es el del MDL-100,907, nuevo antipsicótico potencial con acción antagonista 5HT2A. La farmacocinética en plasma de este compuesto sugería la administración del mismo dos veces al día. Sin embargo, la curva de ocupación del receptor 5HT2A en función del tiempo, obtenida mediante PET, demostró que podía mantenerse la ocupación adecuada del receptor con una única dosis diaria (26, 27). Una consideración importante es que la información que se obtiene a partir de la competición del fármaco a estudio con el radioligando empleado únicamente es válida para el receptor para el cual el radioligando es específico. Por lo tanto,

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Dosificación del fármaco

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

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para fármacos como la clozapina, que interaccionan con varios receptores, el estudio de la ocupación de un tipo determinado de receptor no indica que el efecto terapéutico sea debido exclusivamente al bloqueo inducido en ese receptor.

Las interacciones de radioligandos con fármacos contribuyen a la comprensión de los efectos de los fármacos en el comportamiento humano, así como a profundizar en el conocimiento de sus efectos tóxicos. Por ejemplo, la cocaína y el metilfenidato son dos drogas psicoestimulantes que se unen a la proteína transportadora de la dopamina con afinidades similares. Además, su efecto farmacológico se basa en su capacidad de incrementar la concentración de dopamina en el espacio sináptico mediante el bloqueo de la proteína transportadora de dopamina. Sin embargo, su efecto en el comportamiento humano es muy distinto: la primera crea adicción y la segunda no sólo no crea adicción, sino que se usa en el tratamiento de niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Las curvas actividad/tiempo, obtenidas utilizando PET con un radioligando para la proteína transportadora de la dopamina, han objetivado marcadas diferencias en la cinética de llegada al cerebro y en la desaparición y lavado del mismo entre la inyección intravenosa de cocaína marcada y la administración oral de metilfenidato, siendo la cinética de incorporación y lavado mucho más rápida para la cocaína. Esta diferencia se ha propuesto como explicación del distinto efecto clínico de los dos fármacos (28, 29). También se han utilizado inhibidores de enzimas marcados con isótopos para identificar la dosificación correcta y la reversibilidad de fármacos. Un ejemplo es el estudio con 11C-deprenil, un inhibidor de la monoaminooxidasa-B (MAO-B), en el ensayo de la labezamida, un inhibidor MAO-B introducido para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Mediante PET pudo identificarse la dosis de labezamida necesaria para bloquear más del 90 % de la MAO-B. Realizando adquisiciones de PET adicionales a distintos tiempos tras la última dosis, pudo demostrarse la reversibilidad de la unión de la labezamida a la MAO-B (30). Por último, mediante PET y SPECT es posible medir cambios en la concentración del neurotransmisor endógeno liberado empleando un estímulo farmacológico. La técnica se ha descrito en el capítulo 5. Brevemente, se trata de calcular el porcentaje de cambio en la ocupación de receptores antes y después de administrar un fármaco que influya en la liberación que se quiere estudiar. El cambio en la ocupación es proporcional a la cantidad de neurotransmisor liberado. El caso más estudiado es la liberación de dopamina tras la administración de anfetamina (31). Esta técnica es de utilidad para el estudio del efecto de nuevos psicofármacos sobre la liberación del neurotransmisor endógeno, aspecto con un futuro prometedor en el control de las conductas adictivas.

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Otras interacciones

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Neuroimagen en psiquiatría

Contribución de la neuroimagen funcional a la I+D de psicofármacos Las interacciones de los psicofármacos con elementos diana de la neurotransmisión (receptores, transportadores, enzimas) que tienen lugar a nivel sináptico provocan cambios en la actividad de las neuronas implicadas, cambios que se traducen en alteraciones en las necesidades metabólicas y por lo tanto en el flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr). Si bien la neuroimagen bioquímica permite estudiar estas interacciones a nivel molecular en la sinapsis, la modalidad funcional de la neuroimagen proporciona información de los cambios en el metabolismo y perfusión cerebral regional, que en definitiva se relacionan con los cambios inducidos en el comportamiento humano. Dado que los efectos que la neuroimagen funcional objetiva son indirectos, y dada la escasa especificidad de estas técnicas (v. cap. 5), esta modalidad de neuroimagen contribuye en menor grado a la I + D de psicofármacos que la modalidad bioquímica (1-3, 9). No obstante, en aquellas enfermedades en que la patología molecular todavía no es bien conocida, la investigación de la fisiopatología o de las vías anatómicas implicadas es también de utilidad en el diseño de fármacos para tratamiento sintomático. Mediante PET, SPECT y RMf es posible investigar tanto las vías implicadas en la fisiopatología de las enfermedades mentales como los cambios que los psicofármacos producen en el metabolismo y flujo sanguíneo cerebral, es decir, el efecto inducido en el SNC.

La relación entre las alteraciones metabólicas o de perfusión cerebral y la sintomatología clínica es un hecho bien documentado en la patología psiquiátrica que utiliza técnicas de neuroimagen funcional. Así, por ejemplo, la puntuación en la escala de Hamilton se correlaciona con la hipofunción del córtex prefrontal dorsolateral (32) y, en la demencia tipo Alzheimer, las alteraciones posteriores izquierdas suelen asociarse a alteraciones de la memoria a corto plazo; las alteraciones derechas, en cambio, se corresponden más con alteraciones visuoespaciales o con mayor componente depresivo (33). Los estudios de neuroactivación también permiten objetivar las vías implicadas en una tarea cognitiva concreta y es así como se ha descrito la implicación del córtex prefrontal y del cíngulo anterior en la realización del Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST) (34). Por lo tanto, la identificación de patrones de disfunción en enfermedades psiquiátricas contribuye a conocer las vías anatómicas implicadas. Por una parte, esto constituye un primer acercamiento al conocimiento de la patología molecular de la entidad y, por otra, puede ayudar en el diseño de estrategias terapéuticas más adecuadas. La elevada sensibilidad de estas técnicas en la detección de alteraciones funcionales contrarresta su escasa especificidad, por lo que debe tenerse en cuenta que

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Investigación fisiopatológica

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

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la interpretación de cambios en el metabolismo o en la perfusión cerebral es complicada, es decir, que no es posible atribuir estos cambios a un tipo celular específico o a una alteración concreta en un sistema neurotransmisor. Por otra parte, un incremento de la actividad (o captación de radiotrazador) en una región cerebral concreta puede significar un aumento de la actividad tanto de una vía excitadora como inhibidora (35). Esta falta de especificidad requiere cautela a la hora de extraer conclusiones definitivas y limita en parte la aplicación de estas técnicas en la I + D de psicofármacos.

Dado que la interacción de los psicofármacos a nivel molecular sináptico se traduce en cambios en el metabolismo y la perfusión cerebral, es posible identificar dichos cambios mediante la neuroimagen funcional. Para ello, debe realizarse la prueba (PET o SPECT) antes y después de la administración del fármaco, e identificar los cambios inducidos. Para identificar los cambios valorables debe disponerse previamente de valores test-retest (v. cap. 5). Ilustremos esta utilidad con algunos ejemplos. La naltrexona, un antagonista opioide utilizado en el tratamiento de la dependencia a opiáceos, se introdujo en la terapia de la dependencia enólica para disminuir el deseo compulsivo de consumir alcohol (craving), aún sin tener conocimiento exacto del mecanismo neurofisiológico de acción de la naltrexona en pacientes alcohólicos. Un estudio con SPECT de perfusión demostró que la administración de una única dosis de naltrexona por vía oral (150 mg) inducía una disminución en la actividad de la región mesial del lóbulo temporal, estructura rica en receptores opioides que contiene la región amigdalar (36) (fig. 20-6). Estudios previos con PET habían demostrado incrementos en el metabolismo de esta región durante la inducción de craving en pacientes cocainómanos, sugiriendo la implicación de la memoria emocional en este proceso (37). La evidencia de hipoperfusión inducida por la naltrexona en esta región apoyó la implicación de la región amigdalar en el craving, al tiempo que ayudó a profundizar en el conocimiento del mecanismo de acción del fármaco (36) (v. cap. 15). En casos en que interese conocer el efecto de un fármaco sobre la actividad sensorial, motora o cognitiva, es posible realizar estudios de neuroactivación (v. cap. 5) antes y después de la administración del fármaco. Así, pudo compararse mediante SPECT la influencia de las formas estándar y retard de la L-Dopa en la actividad cognitiva de pacientes con enfermedad de Parkinson (fig. 20-7) (38). Por último, estudios de PET han revelado interacciones medicamentosas potencialmente tóxicas. Se ha demostrado que las benzodiazepinas inducen una respuesta exagerada en pacientes cocainómanos, objetivada por una intensa disminución del consumo de glucosa cerebral acompañada por una intensa somnolencia en comparación con sujetos normales (39). Esta intensa respuesta se ha interpretado como consecuencia de una disfunción de la neurotransmisión gabaérgica producida por la administración reiterada de cocaína.

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Objetivación del efecto central de psicofármacos

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Neuroimagen en psiquiatría

Basal

Naltrexona

Figura 20-6 Cortes oblicuos que siguen la dirección del lóbulo temporal, obtenidos mediante SPECT de perfusión en un paciente enólico en deshabituación, antes (izquierda) y después de la administración oral de 150 mg de naltrexona (derecha). El efecto del fármaco se traduce en una disminución de la perfusión en la región mesial del lóbulo temporal izquierdo (flecha) (4).

De nuevo, la escasa especificidad de los hallazgos en el metabolismo o perfusión cerebrales es un factor limitante a tener en cuenta a la hora de interpretar los efectos centrales de un fármaco. Debe tenerse en cuenta que los cambios observados no siempre se corresponden directamente con la región cerebral donde el fármaco actúa. Por ejemplo, es posible identificar alteraciones en el metabolismo y perfusión cerebrales inducidas por fármacos que no penetran en el cerebro a través de los impulsos aferentes que llegan al SNC procedentes de órganos periféricos. Éste fue el caso de un fármaco de aplicación local con efecto sobre los receptores del dolor en el lugar de la inyección (40, 41). Sin embargo, en ausencia de un radiotrazador o radioligando específico, el uso de marcadores biológicos como el metabolismo o la perfusión cerebrales es bien reconocido como medio para generar información sobre los posibles efectos positivos o negativos de los psicofármacos.

En los últimos años, el interés de la I + D en la industria farmacéutica se ha centrado en dos aspectos: la aplicación de la genética al diseño de fármacos y las innovaciones para transición de modelos in vitro a modelos in vivo, o de la medicina experimental a la medicina de investigación. La neuroimagen está contribuyendo al

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Futuro de la contribución de la neuroimagen en I+D de psicofármacos

Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo (I+ D) de psicofármacos

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Control Cambio % FSCr

% Ocupación RD2

WCST

2,5 ± 6,2 − 0,5 ± 9,4

(p = 0,003)

Retard L-Dopa

Estándar L-Dopa

Figura 20-7 Estudio con SPECT de perfusión para comparar la influencia de las formas estándar y retard de la L-Dopa en la actividad cognitiva de pacientes con enfermedad de Parkinson. Las imágenes corresponden al mismo paciente, durante la realización de la tarea control (arriba) y durante la realización del WCST (abajo). Se observa mayor activación prefrontal bajo la acción de la L-Dopa retard (izquierda) que bajo la acción de la forma estándar (derecha). El gráfico representa los resultados estadísticos del grupo de 10 pacientes estudiados (37).

desarrollo de estos dos conceptos, utilizando radioligandos como marcadores de expresión genética y a través de sistemas de neuroimagen específicos para animales.

Tras haberse completado la secuencia del genoma humano hemos entrado en la denominada era posgenoma. Ahora se sabe que todas las enfermedades, y no únicamente aquellas que siguen las leyes mendelianas de la herencia, implican mecanismos genéticos en grados variables (42), y el reto actual es entender con suficiente detalle la complejidad de células, sistemas y procesos fisiológicos integrados para poder diseñar tratamientos más específicos. Actualmente, la industria farmacéutica está ensayando compuestos que interactúan con las biomoléculas implicadas en la información genética (43).

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Neuroimagen de la expresión genética

Neuroimagen en psiquiatría

Recordemos que las dos principales características del ADN y el ARN son: 1) que codifica información en forma polimérica, utilizando un número discreto de unidades alineadas en una secuencia orientada direccionalmente, y 2) su capacidad de replicarse, es decir, de autocopiar cualquier secuencia en una secuencia inversa complementaria. Estas características se basan en el reconocimiento de las bases adenosina, guanina, citosina, timina y uracilo, a través de las interacciones descritas por Watson y Crick para formar una doble cadena, como híbridos en direcciones opuestas. Así, una vez decodificada una secuencia de bases relevante a la porción de información genética de interés, es relativamente simple crear una secuencia complementaria capaz de hibridarse con la original. Las técnicas de biología molecular moderna para bloquear, expresar o detectar cualquier secuencia de ADN o ARN de relevancia biológica se basan precisamente en los métodos de síntesis de pequeñas secuencias lineales denominadas ‘oligonucleótidos antisense’ que pueden hibridarse con una secuencia complementaria del ADN o del ARN mensajero. Actualmente se está investigando el uso in vivo de estos oligonucleótidos antisense como medio para bloquear la expresión de genes específicos en las células, con la finalidad de desarrollar nuevos tratamientos para diversas enfermedades humanas (43, 44). A nivel del ADN, la molécula que guarda la información genética en las células, la terapia genética (gen therapy) pretende sustituir o reponer los genes alterados de los sujetos enfermos por sus homólogos normales. A nivel de los ARN mensajeros, las moléculas que median la transmisión de la información genética del ADN a la maquinaria celular, la terapia antisense pretende modificar la producción de proteínas que están en déficit o en exceso en los sujetos enfermos. Para acompañar este interesante campo de la I + D moderna, se han desarrollado métodos para obtener imágenes de la expresion de genes in vivo mediante PET (45). Básicamente se trata de utilizar los oligonucleótidos como trazadores, que por el momento se han marcado con éxito utilizando 18F (44). El principio de obtención de imágenes de expresión de «genes reporteros» (reporter gene) in vivo mediante PET es el siguiente: cuando se diseña un vector para hacer llegar un gen a las células diana, se añade al vector un gen que codifica una proteína específica que normalmente no se encuentra en el tejido (denominada ‘gen reportero PET’) y que es capaz de atrapar o unirse a una sonda marcada con un isótopo emisor de positrones (denominada ‘sonda reportera PET’). Así, cuando se produce el gen de interés, también se produce el gen reportero PET, y la cantidad de sonda reportera PET atrapada por éste ha demostrado ser proporcional al nivel de expresión del gen reportero. En definitiva, la imagen detectada por la PET refleja el nivel de expresión del gen de interés (46). Así es posible monitorizar in vivo la localización, la magnitud de expresión y los niveles de expresión en el tiempo de cualquier gen que se introduzca en un animal de experimentación. Para ello se han utilizado genes que codifican enzimas, receptores, antígenos y transportadores (45). El análisis de patrones de expresión de genes en condiciones normales y patológicas tiene un futuro prometedor en el descubrimiento de potenciales dianas diagnósticas y terapéuticas. Una posible aplicación sería la identificación de pacien-

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tes con mayor riesgo de padecer una enfermedad determinada o de presentar efectos adversos tras la administración de un fármaco. De este modo sería posible detectar la variabilidad individual del tratamiento farmacológico y reaccionar ante ella, y tendría utilidad en los estudios de seguridad medicamentosa antes de probar un nuevo fármaco en ensayos clínicos.

El modelo animal más adecuado para la I + D de psicofármacos es el de los primates. El elevado coste de estos animales imposibilitó la realización de estudios terminales extensos, e hizo popular los estudios de PET in vivo. Para ello, se utilizan las cámaras PET convencionales diseñadas para humanos, dado que el tamaño del cerebro de los primates permite obtener imágenes de resolución aceptable (aunque menor que la de las obtenidas con el cerebro humano) con estos sistemas. Al tratarse de estudios de imagen in vivo, no es necesario sacrificar al animal tras cada prueba, sino que pueden realizarse varios estudios de PET con el mismo animal, lo que evita las diferencias causadas por la variabilidad entre animales, dado que cada animal es su propio control (47). En centros de investigación donde se trabaja con neuroimagen en primates, ya se han diseñado y utilizado sistemas de PET específicos para estos animales (48). Aunque los estudios de PET del cerebro de primates seguirán desempeñando un papel primordial en la investigación de nuevos psicofármacos, el modelo más utilizado en la biología molecular moderna, en especial en el campo de la genética, es el ratón o la rata de laboratorio (49). Paralelamente al desarrollo de la neuroimagen de la expresión genética, ha surgido pues la necesidad de disponer de instrumentación adecuada para la obtención de imágenes in vivo del cerebro de animales de pequeño tamaño, como ratas y ratones (50) (fig. 20-8). Como se ha comentado anteriomente, la PET es la técnica «reina» para la neuroimagen de la expresión genética. Esto se debe a que proporciona Figura 20-8 imágenes de mayor resolución y mayor Tomógrafo PET para animales peexactitud en la cuantificación que la SPECT. queños HIDAC (Oxford Positron Systems).

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Neuroimagen en animales

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Neuroimagen en psiquiatría

Además de imágenes de expresión genética, esta nueva tecnología permite realizar estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos in vivo, como los descritos en anteriores apartados en animales pequeños (v. cap. 3). En la actualidad ya se encuentran disponibles en el mercado sistemas de PET para animales pequeños (50, 51). Para enriquecer la información funcional o molecular que proporciona la PET, se han desarrollado sistemas multimodales que permiten registrar al mismo tiempo imágenes de PET con imágenes anatómicas de TC o RM tanto en humanos (52) como en animales (53). La combinación SPECT-TC ya existe comercialmente para humanos, y se está desarrollando también para el pequeño cerebro de los animales (50, 54). Aunque la información in vivo que la PET en animales puede aportar está todavía en proceso de evaluación, promete un futuro brillante para la biología molecular moderna y la investigación farmacológica.

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CAPÍTULO 21

¿QUÉ PODEMOS ESPERAR DEL FUTURO DE LA NEUROIMAGEN EN PSIQUIATRÍA?

En los inicios del siglo XXI el camino hacia el conocimiento del funcionamiento del cerebro sano y por extensión a la comprensión de los mecanismos subyacentes a las enfermedades mentales empieza a cimentarse en datos sólidos y es razonable pensar que en los próximos años alcancemos la plena identificación de diversos marcadores biológicos de enfermedades mentales. Sin embargo, hoy la investigación de la etiofisiopatología de la enfermedad mental se enfrenta a retos importantes que empiezan con la falta de una clara definición de las propias enfermedades. Por ejemplo, el concepto de esquizofrenia mantiene una provisionalidad que ha determinado que desde su mismo nacimiento se encuentre en crisis, en lo que para Colondrón (1) pasará a la historia de la psiquiatría como una de las mayores contiendas libradas para buscar lo que existe tras tantos planteamientos, que en un tiempo fueron necesarios, pero que más tarde han constituido una desventaja para el progreso científico. En psiquiatría hay numerosos ejemplos de esto y la evolución del concepto de esquizofrenia quizás sea el más contundente de ellos. La confluencia de datos procedentes de distintas áreas de la neurociencia, muy especialmente de la neuroimagen, y una psicopatología reformulada (2, 3) en sus principios clásicos en aras de una compatibilidad con las ciencias básicas, están ya permitiendo una nueva conceptualización del enfermo psiquiátrico. Así, han surgido modelos fisiopatogénicos como el de la dismetría cognitiva (4), que define la enfermedad como una consecuencia de una alteración de las conexiones entre las regiones cerebrales responsables de la coordinación y sincronización de las funciones cognitivas, que configuraría un circuito córtico-talámico-cerebelo-cortical y provocaría las anomalías presentes en la esquizofrenia que implican el pensamiento inferencial, la percep321

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M. Bernardo, C. Arango, B. Crespo-Facorro

Neuroimagen en psiquiatría

ción, el lenguaje, la conducta social y motora, la volición, la expresión emocional y la capacidad hedónica (v. cap. 12). Estamos en el inicio de un fascinante proyecto que para algunos (5) puede ser tan prometedor como lo fue para la física el desarrollo espectacular alcanzado tras la formulación de la teoría de la relatividad de Einstein. Sin embargo, el gran avance de las neurociencias, en parte debido al conocimiento aportado por la neuroimagen con su incuestionable poder de seducción, puede dar lugar a unas expectativas infundadas y a un reducción simplista que nos aleje de los objetivos apropiados y que generen una decepción en la comunidad científica que retrase un progreso que hoy es constante. Morihisa (6) recomienda aprender a mantener un escepticismo optimista a la vez que un pesimismo crítico y comprensivo en nuestra lucha global con el ingente, masivo y complejo volumen de datos que aporta la neuroimagen. Desde los últimos años de la década de 1970 el cerebro vivo ha dejado de ser una caja negra. Con la llegada de la tomografía computarizada (TC) se inició un torrente de nuevas aproximaciones técnicas que permiten visualizar las estructuras y el funcionamiento del cerebro en vivo (v. cap. 1). Previamente se había utilizado la electroencefalografía como acercamiento al funcionamiento cerebral (v. cap. 8). En la década de 1980 aparecieron nuevas técnicas para el estudio del cerebro como la resonancia magnética (RM), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET) (v. caps. 4, 5 y 6). Más tarde se incorporaría el uso de la espectroscopia por resonancia magnética (MRS), la magnetoencefalografía (MGE) y la resonancia magnética funcional (RMf) al estudio de las enfermedades mentales (v. caps. 2, 3 y 8). De esta forma se completa hasta el momento el conjunto de las técnicas disponibles con un notable grado de complementariedad entre sí, lo que hace posible paliar las limitaciones inherentes a cada una de ellas. Los editores en este libro hemos intentado recopilar las distintas técnicas y sus principales aportaciones al conocimiento de las enfermedades mentales, en una aproximación para los profesionales de la salud mental. Una primera consecuencia de la incorporación de las nuevas técnicas de neuroimagen ha sido la superación de la dicotomía funcionalidad frente a organicidad en la clasificación de los trastornos mentales. Lo funcional ha pasado a denominarse disfunción cerebral (7), en lo que constituye un paso más a favor de una psiquiatría biomédica y ante la abrumadora constatación de alteraciones de las estructuras nerviosas que se han puesto de manifiesto con TC y RM en las demencias y esquizofrenia y, en menor medida, en otras enfermedades mentales como el trastorno bipolar y otros trastornos afectivos, el autismo, el trastorno por estrés postraumático, etc. (v. caps. 11 a 18). Ésta ha sido una de las primeras evidencias del impacto que la neuroimagen va a tener en la psiquiatría y de su influencia en nuestra práctica clínica psiquiátrica. Pocas tecnologías en medicina, aunque hayan sido muchas las desarrolladas durante las últimas tres décadas, han tenido una importancia tan profunda en la clínica

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como la TC o la RM. Estas técnicas han contribuido a la mejora de diagnóstico, tratamiento y pronóstico de numerosas y muy diversas patologías (v. cap. 19), aunque también ha tenido su lado negativo en la medida en que las técnicas de neuroimagen son uno de los factores que más han repercutido en el incesante incremento de los costes de los cuidados sanitarios; en algunos casos, estas técnicas pueden haber sido incluso adaptadas y excesivamente difundidas antes de ser adecuadamente evaluadas (8). En este sentido, la incorporación de la PET no ha estado exenta de polémicas. La información que aporta sobre metabolismo y función puede complementar la aportada por otras tecnologías que informan sobre estructuras. Una de sus aplicaciones más prometedoras, la identificación de tumores malignos que se distinguen por un incremento del metabolismo celular, como es el caso del nódulo pulmonar solitario, se ha incluido recientemente en la cobertura sanitaria Medicare (9). Han tenido que pasar bastantes años desde la década de 1970, cuando empezó a desarrollarse la técnica de la PET, hasta su disponibilidad a mediados de la década de 1980 para la obtención de imágenes de todo el cuerpo. Pero su incorporación al catálogo de prestaciones sanitarias todavía ha requerido más tiempo. Este aspecto de la evaluación de las emergentes y prometedoras tecnologías (no sólo en su vertiente económica) hace y hará correr ríos de tinta. Además de la seguridad de las pruebas, también debe quedar manifiesta su eficacia en términos de validez del test y de sensibilidad y especificidad. Muchos de los estudios publicados no tienen en cuenta la validez de la prueba, la llamada diagnostic performance, por lo que aportan una información de muy poca calidad metodológica o francamente inútil. Debe realizarse un esfuerzo importante en este terreno. Se han propuesto algunas iniciativas para abordar esta cuestión, como la elaboración de estándares para la evaluación de las nuevas tecnologías y de los resultados por ellas obtenidas o la realización de metaanálisis que ofrezcan resultados cuantitativos que permitan comparar tecnologías que pueden competir y aportar información sobre el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (8, 10). Los esfuerzos para el diseño de nuevos métodos de estudio anatómicamente válidos y que superen las definiciones arbitrarias de las distintas regiones cerebrales, como el método de parcelación cortical (11), permitirán dejar atrás las inconsistencias tan frecuentes de los estudios recientes. En un metaanálisis de la adecuación de la PET para evaluar lesiones pulmonares, de los 34 estudios que reunían los parámetros requeridos ninguno reunió todos los criterios de calidad establecidos y sólo 14 cumplían con el 70-80 % de los criterios (10). En un futuro, los análisis de rentabilidad deben orientarnos tanto en base a su aportación a las decisiones clínicas como a la eficacia del tratamiento, teniendo en cuenta que un test diagnóstico no puede ser evaluado de forma aislada porque la información más útil puede provenir de la conjunción con otras pruebas. Los estándares de la investigación en neuroimagen han mejorado claramente tras la constatación de que en muchos estudios contaban con más variables que sujetos y que los diseños en que se basaban no eran homologables ni replicables, o de que las técnicas estadísticas podían sobresimplificar a pesar de ofrecer imágenes aparente-

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¿Qué podemos esperar del futuro de la neuroimagen en psiquiatría?

Neuroimagen en psiquiatría

mente convincentes pero de una fidelidad al proceso biológico dudosa (12) (v. cap. 7). Las limitaciones y sesgos incluyen desde las debidas a análisis estadísticos de datos de múltiples regiones cerebrales en un número limitado de sujetos hasta las innumerables comparaciones en ausencia de hipótesis a priori, que facilitan la obtención de falsos positivos y negativos (v. caps. 9 y 10). La circularidad de utilizar descriptores comportamentales para estudios esencialmente biológicos y la elaboración de hipótesis que parten de una plétora de complejas asunciones y manipulaciones matemáticas deben resolverse. Que las enfermedades mentales son enfermedades del cerebro es hoy incuestionable y la neuroimagen, con su capacidad para estudiar el cerebro in vivo, es uno de los pilares fundamentales de esta afirmación. Hoy sabemos que en múltiples enfermedades mentales hay anomalías en el volumen, forma y funciones en múltiples regiones anatómicas (13, 14). Sin embargo, la fisiopatología se resiste a ser desvelada a pesar de los avances conceptuales de que hoy disponemos, y que se agrupan en hipótesis integradoras y convincentes (15-17) cuya comprobación supone un reto para una neuroimagen que sea más rigurosa y creativa (18). De la visión «localizacionista», que resaltaba que las principales funciones cerebrales se ubicaban en módulos discretos, se pasó a una posición más holística, que considera que no puede hablarse de una localización estricta sino de áreas funcionalmente especializadas que mediante interacciones integran regiones separadas. El cerebro cuenta con más de 1015 conexiones neuronales, con gran reciprocidad entre distintas regiones, por lo que cualquier acercamiento simplista que intente explicar grandes síndromes o incluso síntomas aislados en base a alteraciones estructurales o disfunción de la conectividad entre áreas localizadas está condenado al fracaso. En los estudios de activación funcional mediante las estrategias de sustracción cognitiva se han identificado procesos cognitivos que incluyen sistemas motores, visuoespaciales, del lenguaje y de la atención. Otros diseños experimentales paramétricos se basan en la estrecha relación entre perfiles sintomáticos y fisiología cerebral, asumiendo la ausencia de un patrón unitario de actividad cerebral asociado a una categoría diagnóstica y basándose en el hecho de que las alteraciones de las funciones cerebrales son mejores predictores de síntomas que de diagnósticos más o menos arbitrarios. En el futuro esperamos observar un aumento de estudios de neuroimagen centrados en síntomas, independientemente de categorías diagnósticas. Las aproximaciones metodológicas que utilizan neuroimagen funcional se basan en un conjunto de asunciones de cómo trabaja el cerebro, y así se postula la integración o segregación funcional que ha permitido determinar patrones de función cerebral regional, independientemente del diagnóstico categórico (16, 19). Estamos en un momento en que los rápidos avances en física y en informática han hecho de la neuroimagen una tecnología próxima y accesible. La neuroimagen estructural prácticamente se ha incorporado ya a la práctica neuropsiquiátrica y probablemente su utilidad alcanzará la práctica clínica en poco tiempo, algo que la neu-

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roimagen funcional todavía puede tardar en alcanzar, ya que antes deben resolverse cuestiones como una adecuada definición de la actividad funcional en un área que hoy se define en relación a las próximas o respecto del global del cerebro en general (20). Esto hace difícil la comparación entre sujetos, dadas las grandes diferencias individuales en las formas y tamaños cerebrales. La neuroimagen está alcanzando su madurez investigadora, consiguiendo unos estándares que permiten, más allá de la identificación de redes regionales cerebrales activadas por determinadas tareas, formularse preguntas sobre los procesos cognitivos básicos. No obstante, para ello deben homogeneizarse las condiciones experimentales y las muestras poblacionales estudiadas tanto de pacientes como de controles. En los próximos años deben perfilarse numerosos aspectos. Cualquier experimento de neuroimagen genera gigabytes de datos y sintetizarlos en una figura implica todo un conjunto de decisiones que pueden influir en las conclusiones. Cuestiones metodológicas, como el nivel de significación estadístico requerido o estrategias como la de la definición de regiones de interés, exigen un mayor nivel de consenso (21) (v. cap. 9). La complejidad del estudio del cerebro humano es enorme y comienza por su gran diversidad, que se manifiesta en formas y conexiones muy distintas que dificultan la comparabilidad de sus patrones de actividad. Las diferencias cerebrales entre los pacientes esquizofrénicos y los controles son sutiles, del orden de un 5 a un 10 % para algunas de las estructuras, y probablemente aún sean menores entre otros grupos diagnósticos y la población general, por eso su detección no ha sido posible hasta la mejora de la tecnología de la neuroimagen (v. cap. 11). El progreso ha sido más lento de lo que cabía esperar por la falta de herramientas, el insuficiente rigor metodológico y la falta de una nosología apropiada que ofreciese diagnósticos estandarizados (22). Desde los estudios pioneros que destacaron la atrofia global en la talla ventricular o en la presencia de lesiones discretas como señales hiperintensas en la sustancia blanca se han desarrollado técnicas morfométricas de volúmenes cerebrales regionales que permiten detectar anomalías antes imperceptibles para el neurorradiólogo clínico. De los cortes de estudios de RM de un grosor de 1 cm que no incluían todo el cerebro, hemos pasado a los actuales de 0,5 mm y sin separación entre ellos. Con estas nuevas técnicas morfométricas se han evidenciado más anomalías estructurales en la esquizofrenia y en menor medida en otros trastornos psiquiátricos que, aún sin ser específicas y siendo mucho más sutiles que en otros trastornos neuropatológicos, permiten augurar un avance rápido al combinar estudios morfométricos y de neuroimagen funcional para la identificación de correlatos clínico-patológicos y el desarrollo de fármacos orientados a actuar en las regiones específicas de disfunción cerebral. El desarrollo de radiofármacos específicos para el estudio de los distintos sistemas de neurotransmisión permitirá sentar las bases para la elección de los tratamientos biológicos, su dosificación y la predicción de resultados (v. cap. 20). La neuroimagen funcional con sus cuatro pilares, los llamados ‘Big Four’ (PET, SPECT, RMf y RMS), ya se considera en la actualidad una de las más prometedoras

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¿Qué podemos esperar del futuro de la neuroimagen en psiquiatría?

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Neuroimagen en psiquiatría

técnicas en psiquiatría, que permite unir las neurociencias comportamentales con los sistemas neurales (23) en la búsqueda de relaciones causales entre la actividad cerebral y la conducta (v. caps. 2-6). Estamos dando el salto al conocimiento de las bases biológicas de la actividad mental, desde la identificación y localización de las regiones asociadas a funciones sensoriales hasta actividades mentales conceptuales, en un proceso de complejidad creciente (24). Uno de los futuros retos de la neuroimagen es no sólo la integración de las distintas técnicas entre sí (v. cap. 7) sino su aportación a campos de la investigación como la genética. La complejidad genética de los trastornos mentales hace que la fragmentación de grandes síndromes en fenotipos caracterizados por marcadores biológicos como alteraciones estructurales, disfunciones en el procesamiento de información o en las conexiones entre distintas áreas cerebrales tenga mayores garantías de éxito. Se sabe, por ejemplo, que pacientes con distintas enfermedades mentales tienen disminución de los volúmenes cerebrales y que los genes responsables de estas alteraciones cerebrales se asocian a la transmisión de la enfermedad mental (25). De esta forma pueden utilizarse alteraciones morfológicas como marcadores fenotípicos intermedios en la búsqueda de los genes responsables de las enfermedades mentales. Las dificultades que encontramos al intentar buscar alteraciones neurobiológicas de las manifestaciones sintomáticas, y aún más de grandes complejos sindrómicos, parece una barrera infranqueable. Debemos pensar que el efecto de unos genes determinados se expresa como una disfunción intracelular que puede tener repercusiones bioquímicas extracelulares que causen anomalías neurofisiológicas, responsables de limitaciones neuropsicológicas que en última instancia producen manifestaciones sintomáticas. Parece mucho más productivo diseccionar una parcela de la enfermedad y buscar sus correlatos neurobiológicos, entendiendo ésta como resultado de distintas alteraciones que interactúan entre sí. Una de las formas más atractivas para el estudio de fenotipos intermedios en las enfermedades mentales es la neuroimagen. Estamos en los albores de una etapa en la que la obtención de medidas cuantificables de función llevará a la elaboración de guías para el tratamiento o la predicción diagnóstica (26, 27). Como afirma Morihisa (28): «Los estudios de neuroimagen inspiran una de las más valiosas emociones que pueden sentir investigadores y clínicos en nuestro ámbito, esperanza para avanzar en las intervenciones terapéuticas en nuestros pacientes».

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¿Qué podemos esperar del futuro de la neuroimagen en psiquiatría?

ÍNDICE ALFABÉTICO DE MATERIAS

Los números de página en negrita hacen referencia a los apartados donde se trata de forma más exhaustiva determinado aspecto.

Antidepresivos, 290 Antipsicóticos, 138, 306 – atípicos, 306 – típicos, 306 Aplicaciones clínicas de la neuroimagen, 8 – – – – – al pronóstico en psiquiatría, 289-295 – – – – resonancia magnética funcional, 21 Áreas de interés (Region of Interest, ROI), 38, 48, 49, 305 ARN, 316 Artefacto de iluminación, 91 Asimetría hemisférica, pérdida, 117 Asociación entre variables clínicas y cognitivas y medidas morfológicas, 118, 119 Aspectos metodológicos y estadísticos de la neuroimagen, 89-104 Atención, 264 Atlas de Talairach, 73 Atrofia cortical, 153 Autismo, 254 – estudios, 259 Acetazolamida, 35 Benzodiazepinas, administración aguda, 210 Biocinética, 304 Bioquímica, 299 Blood Oxigen and Dependence. V. Técnica BOLD Bloqueo, 38 Bmáx (concentración de receptor o proteína transportadora), 37 BOLD. V. Técnica BOLD BP. V. Potencial de unión BRAINS, programa, 133 Bulimia, 152 11

C, 62 Cabezales, 54, 46 Cannabis, 209, 210 Cerebelo, 116, 153, 154, 257, 263 Cerebro humano, asimetría, 117 CI. V. Cociente intelectual

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Abnormal Low Frequency Magnetic Activity. V. Actividad magnética anormal de baja frecuencia Abstinencia, 211, 204 Actividad cerebral tras la administración o retirada de sustancias, 209-213 – magnética anormal de baja frecuencia (Abnormal Low Frequency Magnetic Activity ALFMA), 86 – neuromagnética de baja frecuencia, 86 Adhesión intertalámica, 116 Administración aguda de sustancias, 209 ADN, 316 ADN mitocondrial, 175 Adolescencia, 253 Afasia, 260 Afinidad, receptor, 310 Aislamiento social (detachment), 285, 286 Ajuste de los datos al modelo estadístico en neuroimagen, 91 – premórbido, 110 Alcohol, administración aguda, 210 – retirada, 212 Alcoholismo, 206, 217 – violencia, 220 Alexia, 260 ALFMA. V. Actividad magnética anormal de baja frecuencia Alteración/es cognitiva, 134 – estructurales en drogodependencias, 206 Alucinaciones, 134 Amígdala, 158 Amisulpride, 140 – retirada, 213 Anfetamina, 39, 218, 311 Animales y neuroimagen, 317 Anorexia, 152 – nerviosa, 269 Ansiedad, 267

Índice alfabético de materias

Ciclotrones, 52 Circuito frontal límbico, 157 Citalopram, 221 Claustrofobia, 3 Clinical Dementia Rating Scale (CDR), 233 Clomipramina, 194 Clozapina, 115, 138, 291, 308 Cocaína, 208, 217 – abstinencia aguda, 211 – – continuada, 211 Cociente intelectual (CI), 259, 270 Colina, 27 Comparaciones múltiples, 92 Compulsiones, 188 Concentración de receptor o proteína transportadora (Bmáx), 37 Constante de disociación del radioligando (Kd), 37 Continous Performance Test. V. Test de rendimiento continuo Correlación estadística, 92 – intraclase, 90 – variables, 92 Córtex, 135 – auditivo, 135 CPT. V. Test de rendimiento continuo Craving, 203, 213-216, 222 – de alcohol, 214 – – cocaína, 214 – – heroína, 216 Creatina, 27 Cromatografía líquida de alta presión (HPLC), 306 Cuantificación de imágenes de PET, 55 – – – – SPECT, 48, 55 – – – funcionales, 69-80 Cuerpo/s calloso, 115, 116, 258, 259, 263 – – conexiones interhemisféricas, 154 – de Lewy, 233, 244 Demencia/s, 229 – clasificación, 230 – cortical, 230 – definición, 230 – degenerativas, 232-235 – – Alzheimer, 232 – – frontotemporal, 234 – – por cuerpos de Lewy, 233, 234 – etiología, 231 – diagnóstico, 230 – mixta, 230 – neuroimagen, 229-250 – – espectroscopia, 237, 238 – – PET (tomografía por emisión de positrones), 244-249 – – RM (resonancia magnética), 236-237 – – SPECT (tomografía por emisión de fotón único), 238 – – – de neurotransmisión, 242

Demencia/s, neuroimagen, SPECT de perfusión, 239 – – topografía radiológica, 235-236 – patrones, 231 – por cuerpos de Lewy, 233, 245 – situación actual y futuro, 250 – subcortical, 230 – tipo Alzheimer, 295 – vasculares, 234, 235 Densidad protónica, 6 Depresión mayor recurrente, 151 – – – con síntomas psicóticos, 151 Deprivación de sueño, 169 Desarrollo cerebral, 253 Desintoxicación, 212 Desorganización, 134 Desoxihemoglobina, 16 Detachment (aislamiento social), 285, 286 Diagnóstico diferencial, 250 Difusion Tensor Imaging. V. Imagen por tensor de difusión Diseño experimental con RMf, paradigma, 18 Disfunción de circuitos neuronales, 131-134 – neuroendocrina y tamaño hipofisario en la depresión, 156, 157 Dislexia y lenguaje, 260, 261 Disociación clinicorradiológica, 34 – velocidad, 310 Distribución, 91 Donezepilo, 233 Dosificación, fármaco, 310 Dosimetría, 56, 304 Dosis de radiación, 1 Drogodependencias, alteraciones estructurales, 206-209 – – – abuso de cannabis, 209 – – – – – cocaína, 208 – – – alcoholismo, 206, 207 – y neuroimagen, 203-223 Drogodependientes, 203 DSM-IV (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales), 261 DTI. V. Imagen de difusión ECD (etilencisteína, dímero), 44 Eco de gradiente, 8 Educación, 98 EEG. V. Electroencefalografía Efecto de volumen parcial, 91 – priming, 213 Electroencefalografía (EEG), 15 Emociones y neuroimagen funcional, 161 Empleo de la neuroimagen en la investigación y desarrollo de psicofármacos, 299-318 Enfermedad de Alzheimer, 232, 239 – – – demencia, 295 – – Marchiafava-Bignami, 206 – – Parkinson, 36 Equipos de dos cabezales, 54 Error tipo I, 92 – – II, 92

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Índice alfabético de materias 18

F, 62 F-2-desoxi-D-glucosa (FDG), 64, 290 Falsos positivos, 92 Farmacocinética, 303 Fase I, estudios, 310 FDG (18F-2-desoxi-D-glucosa), 64, 290 Feedback (retroalimentación), 189 Fenfluramina, 196 Fiabilidad, 90 Filtrado espacial, 74 Flujo sanguíneo cerebral regional (FSCR), 17, 131, 149, 213 Fosfomonoésteres (PME), 173 FSCR. V. Flujo sanguíneo cerebral regional Full Width at Half Maximun (FWHM), 75 Funcionamiento psicosocial, 118 Fusión de imágenes, 70 – – – multimodalidad, 78 Futuro de la neuroimagen, demencia, 250 – – – – drogodependencias, 221-222 – – – – en psiquiatría, 321-326 – – – – – – infantil, 269 – – – – trastorno bipolar, 176 FWHM (Full Width at Half Maximun), 75 18

Gammacámara, 30 Ganglios basales, 115, 159, 259, 261, 266 Gemelos monocigotos, 110 Género, 98 Genes reporteros (reporter gene), 316 Genética, 314 Genoma, 315 Gilles de la Tourette, síndrome, 192, 267 Glándula pineal, 160 Gliosis, 120 Glucemia, 64 Glucosa, 63 Glutamato, 52 Gradiente eco, 8 Grupo control, metodología, 97 H215O, 64 Haloperidol, 291, 308 3 H-haloperidol, 137 Heroína, 216 – inducción cognitiva, 216 – – farmacológica, 216 Hexametilpropilenaminooxima (HMPAO), 44, 164, 192, 239 Hiperactividad, 264 Hipercaptación, 47 Hipercortisolismo, 269 Hiperperfusión, 47 Hipocampo, 158, 206 Hipocaptación, 47 Hipofrontalidad, 131-134

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Escala de Hamilton, 312 Espacio estereotáxico, 73 Espectroscopia por resonancia magnética (Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS), 23-27, 133, 196, 237, 254, 322 – – – – alcoholismo, 207 – – – – aplicaciones clínicas, 26, 27 – – – – estudios, interpretación, 24, 25, 196, 197 – – – – tipos, 25 – – – – trastornos afectivos, 150 Espín-eco, 7 Esquizofrenia, 67, 107, 131, 291 – alucinaciones, 134-136 – de inicio en la infancia, 264 – infantil, 264-267 – morfología cerebral, 107-121 – neuroimagen estructural, 107-121 – – funcional, 131-141 – pronóstico clínico, 294 – síntomas, 134 – – negativos, 134 – – positivos, 134 – tipo I, 110 – – II, 110 – tomografía por emisión de fotón único, 139 Esquizotipia, 280 Estadística multivariable, 94, 95 Estimulación mágnética transcraneal, 35 Estudios con gemelos monocigotos, 110 – – resultados negativos, 102 – cualitativos, 108 – – espectroscopia por resonancia magnética, 24 – – neuroactivación, 169 – – receptores, 171 – del tálamo, 116 – en autismo, 259 – estructurales del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, 262 – – mediante resonancia magnética, 190 – farmacocinéticos, 303-306 – farmacodinámicos, 306 – – dosificación, 310 – – interacciones, 311 – – ocupación de receptores, 306-310 – fase I, 310 – funcionales del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, 263 – – mediante SPECT (tomografía por emisión de fotón único), 192 – – – PET (tomografía por emisión de positrones), 194 – mediante MRS (espectroscopia por resonancia magnética), 196 Etilencisteína, dímero (ECD), 44 Eutimizantes, 168 Exactitud (accuracy), 91 Extroversión, 285 Eye-tracking test, 64

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Índice alfabético de materias

Hipoperfusión, 47 Hipótesis dopaminérgica, 137 HMPAO. V. Hexametilpropilenaminooxima HPLC. V. Cromatografía líquida de alta presión 5-HT2A, 51, 52 I + D (investigación y desarrollo) de psicofármacos, empleo de la neuroimagen, 299-318 – – – futuro de la contribución de la neuroimagen, 314 IBZM. V. Iodobenzamida Identificación de la diana en I + D de psicofármacos, 302 Imagen angiográfica, 8 – estructural, tomografía computarizada y resonancia magnética, 1-13 – fría, 47 – por tensor de difusión (Difusion Tensor Imaging, DTI), 11, 133 Impulsividad, 264 Índice de captación, 48 Inducción cognitiva, heroína, 216 – farmacológica, heroína, 216 Inespecificidad, hallazgos, 100 Infancia, 253 Inhibidor/es de la monoaminooxidasa-B, 311 – selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), 195 Instrumentación, 46, 52 Interacciones farmacológicas, 311 Intoxicación aguda, 204 Introversión, 285 Inversión, recuperación, 8 Investigación fisiopatologógica, 312 Investigación y desarrollo (I+D), 299-318 Iodobenzamida (IBZM), 139 ISRS. V. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Kd (constante de disociación del radioligando), 37 Ketamina, 218 Lateralización, 117 Lavado (washout), 50, 137 Lenguaje, 21, 260 Leucoaraiosis, 236 Línea media, estructuras cerebrales, 115-17 Linealidad de los efectos, 90 Litio, 175 Lóbulo frontal, 112, 160, 257, 258, 265 – parietal, 113, 114 – temporal, 113, 157, 265 M100, potencial evocado auditivo, 86, 87 Magnetoencefalografía (MEG), 15, 81-87, 254 – aplicaciones en psiquiatría, 81-87

Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV), 261 Mapas paramétricos estadísticos (Statistical Parametric Map, SPM), 50, 72, 74-77, 91 Maping cerebral, 246 Marcadores, 44, 50 – de estado, 102, 103 – – rasgo, 102, 103 Marihuana, 211 MDMA. V. Metilendioximetanfetamina Mecanismos de relajación, 6 Medicación antidepresiva, 168 Medios de contraste, 2 MEG. V. Magnetoencefalografía Metaanálisis, 111 Metanfetamina, 213 Metilendioximetanfetamina (MDMA), 213 Metilfenidato, 209 Metodología y lectura crítica de la literatura, aspectos no clínicos, 97-104 Metrifonato, 233 Microdisgenesias, 260 Mini Mental State Examination. V. Miniexamen del estado mental Miniexamen del estado mental (Mini Mental State Examination, MMSE), 233 Mismatch negativity (negatividad de atenuación), 87 MMSE. V. Miniexamen del estado mental Modulación serotoninérgica, 196 Monitorización, 35 Monoaminooxidasa-B (MAO-B), 311 Morfología cerebral en la esquizofrenia, estudios de neuroimagen estructural, 107-121 MRS. V. Espectroscopia por resonancia magnética Multimodalidad, 80 – fusión de imágenes, 78-80 Multivariable estadística, 93, 94 N200, potencial evocado, 197 NAA. V. N-acetilaspartato N-acetilaspartato (NAA), 27, 175 – alcoholismo, 207 – esquizofrenia, 292 Naltrexona, efectos en la actividad cerebral, 212, 313 Negatividad de atenuación (mismatch negativity), 87 Neuroactivación, 35 – estudios, 169 Neurodegeneración, 111 Neurodesarrollo, 116 Neuroimagen, aplicaciones clínicas, 8 – de la expresión genética, 315-317 – demencia, 234 – en animales, 317 – – demencias, 229-250 – – psiquiatría, futuro, 321-326 – – – infantil, 253-271 – – – – direcciones futuras, 269 – estructural, estudios, 107-121

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Índice alfabético de materias

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O, 62 Objetivación del efecto central de psicofármacos, 313 Obsesiones, 188 Obtención de datos cuantitativos en neuroimagen, 90, 91 Ocupación, 38 – de receptores, 306 Olanzapina, 138 Opioides, 218 Overfitting, 94

P300, potencial evocado, 197 Pacientes crónicos, 98 – no respondedores, 293 – respondedores, 293 Paradigma del diseño experimental con RMf, 18 Parámetro/s FWHM, 75 – farmacodinámicos, 37 Parkinson, enfermedad, 36 Patrón (template), 75 – de normalidad, 54 Personalidad esquizotípica, 280 PET. V. Tomografía por emisión de positrones Pico de fosfomonoésteres, 173 Píxel, 7 Plano temporal, 260 Positron Emission Tomography. V. Tomografía por emisión de positrones Potencia estadística, 93, 94, 101 Potencial/es de unión (Binding Potential, BP), 55

Potencial/es evocados, estudios, 197 – – auditivo M100, 86, 87 – – – N200, 197 – – – P300, 197 Precisión, 91 Primer episodio psicótico, 119 Priming, 213, 216 Probabilidad, 92 Programa BRAINS, 133 Promediado (averaging), técnica, 118 Pronóstico, 289 – aportaciones de la neuroimagen, 289-295 – – – – – demencia tipo Alzheimer, 295 – – – – – esquizofrenia, 291-295 – – – – – trastorno bipolar, 290 – – – – – – obsesivo, 289, 290 Propiedades farmacocinéticas, 44 Psicoestimulantes, administración, 209 Psicofármacos, 299, 313 – y neuroimagen bioquímica, investigación y desarrollo, 302 – – – investigación y desarrollo, 300, 301 Psiquiatría infantil, neuroimagen, 253-271 Quetiapina, 138, 308 Radioisótopos, 62 Radioligando, 37, 51-56 Radiomarcador, 30, 62, 63 Radiotrazador/es, 44-49 – habituales en psiquiatría, 63 Realineamiento, 49 Receptor/es, afinidad, 310 – benzodiazepínicos, 51 – cerebrales, 216-221 – colinérgicos muscarínicos, 52 – D2, 39 – – bloqueo, 136-140 – – y anfetaminas, 218 – – – ketamina, 218 – – – nicotina, 218 – de serotonina 5HT2, 220 – dopaminérgicos, 217-219 – – abuso de cocaína, 217 – – en el alcoholismo, 216 – estriatales, 136 – estudios, 171 – extraestriatales, 136 – gabaérgicos, alcoholismo, 219, 220 – neuroimagen funcional, 140 – opioides, 219, 220 – serotoninérgicos, 51, 220 Registro, 74, 78 Regresión, 92 Regulación al alza (up-regulation), 137 Relajación, mecanismos, 6 Relevancia funcional, 103

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Neuroimagen estructural y funcional en los trastornos afectivos, 149-177 – expresión genética, 215 – funcional de las emociones, 161 – – – los trastornos afectivos, 161-163 – – – receptores, 140 – – esquizofrenia, 131-141 – – mediante magnetoencefalografía, 81-87 – – – – aplicaciones en psiquiatría, 86, 87 – – nuclear, 29-39 – – trastornos de la personalidad, 282-286 – morfológica, trastornos de la personalidad, 279-282 – nuclear, generalidades, 30-39 – – patrones de normalidad, 31 – orientaciones futuras, drogodependencias, 222 – trastorno obsesivo-compulsivo, 187-198 – y drogodependencias, 203 – – trastornos de la personalidad, 279-286 Neuromorfometría, trastornos afectivos, 151-160 – – – estructuras del circuito frontal límbico, 157 Neurotoxicidad, 221 Nicotina, administración aguda, 210 Normalización espacial, 74 Núcleo del átomo de hidrógeno, 4 Nuevos eutimizantes, 176

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Índice alfabético de materias

Repetibilidad, 90 Reporter gene (genes reporteros), 316 Representación de la información en neuroimagen, 89, 90 Resonancia magnética (RM), 1, 2, 3-13, 23, 31, 49, 65, 70, 74, 102, 135, 157, 254, 322 – – contraste en la imagen, 6 – – imagen, 3 – – demencia, 232, 235, 236 – – esquizofrenia, 135 – – estudios estructurales, 190-192 – – funcional (RMf), 15-21, 30, 45, 69, 74, 77, 133, 161, 254, 299, 322 – – – aplicaciones clínicas, 21 – – – demencia, 237 – – – técnica BOLD, 16-18 – – – trastornos afectivos, 150, 151, 173-176 – – perspectivas futuras, 12 – – principios físicos, 4 – – trastornos afectivos, 151 – – – de la personalidad, 279 Resultados negativos, estudios, 102 Retirada del consumo de sustancias, 211-213 Retroalimentación (feedback), 189 Risperidona, 115, 138, 291, 308 Rivastigmina, 233 RM. V. Resonancia magnética RMf. V. Resonancia magnética funcional RMS. V. Espectroscopia por resonancia magnética Ruido, 17 Secuencia, 7 Sedación, 50 Segmentación, 70-72 SEP. V. Síntomas extrapiramidales Septo pelúcido, 115, 116 Sertindol, 138 Sesgo en las publicaciones, 102 Significación estadística, 92 Síndrome de Gilles de la Tourette, 192, 267 Single brain region, 133 Single Photon Emission Computed Tomography. V. Tomografía por emisión de fotón único Single voxel, 25 Síntomas de la esquizofrenia, 134 – extrapiramidales, 310 Sintomatología negativa, 118 – positiva, 119 Sistema colinérgico nicotínico, 52 – dopaminérgico, 36, 136 – límbico, 114, 257 – – estructuras cerebrales, 114, 115 – ventricular cerebral en la esquizofrenia, 109-111 SPECT. V. Tomografía por emisión de fotón único SPM. V. Mapas paramétricos estadísticos Statistical Parametric Maps. V. Mapas paramétricos estadísticos Suavizado, 75

Sustancia blanca subcortical, hallazgos, 154-156 – gris total, 111 T1 (tiempo de relajación espín-red), 6 T2 (tiempo de relajación espín-espín), 6 TAC (tomografía axial computarizada), acrónimo, 1 Tacrina, 233, 295 Talairach, atlas, 73 Tálamo, 115, 116, 266 TC. V. Tomografía computarizada 99m Tc, 44 TDAH. V. Trastorno por déficit de atención con hiperactividad TAC (tomografía axial computarizada), 1. V. también TC TEC. V. Terapia electroconvulsiva Técnica/s BOLD (Blood Oxigen Level Dependence), 16, 141, 214, 237 – – limitaciones, 16 – de promediado (averaging), 118 – morfométricas cerebrales, 325 Template (patrón), 75 Terapia de deprivación de sueño, 169 – electroconvulsiva (TEC), 35, 156, 160, 169, 269 Tercer ventrículo, 109 – – tamaño, 152 Test/s de aprendizaje verbal de Rey, 220 – – clasificación de tarjetas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST), 35, 64, 132, 193, 312 – – la fenfluramina, 196 – – rendimiento continuo (Continous Performance Test CPT), 170 – – supresión de la dexametasona (TSD), 156 – – Wada, 21 – eye-tracking, 64 – estadísticos no paramétricos, 91 – – paramétricos, 91 Tics, 194 Tiempo de eco, 7 – – relajación espín-espín (T2), 6 – – – espín-red (T1), 6 – – repetición, 7 TOC. V. Trastorno obsesivo-compulsivo Tolerancia, 204 Tomografía computarizada (TC), 1-3, 31, 49, 61, 65, 235, 254, 322 – – alcoholismo, 207 – – demencia, 232 – – trastornos afectivos, 151, 152 – – – de la personalidad, 279 – – utilidad en psiquiatría, 3 – por emisión de fotón único (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT), 15, 29-39, 43-56, 61, 74, 77, 84, 160, 161, 192, 193, 238, 254, 299, 302, 306, 322 – – – – – – alcoholismo, 207 – – – – – – basal, 213 – – – – – – cerebral de neurotransmisión, 30-39, 50-56

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Índice alfabético de materias

Trastorno/s bipolar, 151, 176, 177, 268, 290 – – en adolescentes, 268 – – – niños, 268 – – futuro de la neuroimagen, 176 – de ansiedad, 267 – – la personalidad y neuroimagen, 279-286 – – lectura, 260 – del estado de ánimo, 268 – límite de la personalidad, 279 – obsesivo-compulsivo (TOC), 64, 66, 187, 267, 289 – – tomografía por emisión de fotón único, 189 – – – – – – positrones, 189 – por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), 261-264 – – – – – – – estudios estructurales, 262 – – – – – – – – funcionales, 263 – – estrés postraumático, 267 TSD. V. Test de supresión de la dexametasona Umbrales de gris, 70 Up-regulation (regulación al alza), 137 Validez anatómica, 103 – de la prueba (diagnostic performance), 323 Velocidad de disociación, 310 Ventrículo/s cerebrales, 266 – laterales, 109 – – dilatación, 151, 152 Versatilidad, 84 Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), 242 Volumen cerebral, 111, 265 Volumetría, 72 Vóxel, 7 Vulnerabilidad familiar, 116 Washout (lavado), 50, 137 WCST. V. Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin Wisconsin Card Sorting Test. V. Test de clasificación de Tarjetas de Wisconsin

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Tomografía por emisión de fotón único cerebral de perfusión, 30, 34-36, 43-50 – – – – – – demencia, 235, 238 – – – – – – de neurotransmisión, 242 – – – – – – – perfusión, 238 – – – – – – esquizofrenia, 139, 292 – – – – – – estudios, 168 – – – – – – – funcionales, 192-194 – – – – – – – naltrexona, 212 – – – – – – – trastorno/s afectivos, 149, 164-171 – – – – – – – – obsesivo-compulsivo, 189 – – – – – – – – – estudios de receptores, 171 – – – – – – – – – tratamiento, 168-170 – – – – – – – – de la personalidad, 279 – – – – positrones (Positron Emission Tomography, PET), 15, 29, 30, 45, 61-67, 69, 74, 77, 78, 100, 131,160, 194, 244-250, 254, 302, 306, 322 – – – – – alcoholismo, 207 – – – – – con 18F-FDG, 248 – – – – – demencia, 235 – – – – – esquizofrenia, 67 – – – – – estudios funcionales, 194-196 – – – – – investigación, 246, 247 – – – – – metodología, 62-64 – – – – – técnica, 65 – – – – – trastorno/s afectivos, 66, 149, 171-173 – – – – – – obsesivo-compulsivo, 66, 189, 290 – – – – – – – de la personalidad, 279 – radiológica computarizada, 235 Torsión (torque), 117 Transportador/es cerebrales, 216-222 – de dopamina, 35, 209, 221 – – monoaminas, 220 – – serotonina, 51, 52, 222 – – – en el abuso de cocaína, 221 – – – – – alcoholismo, 221 Trastorno/s afectivos, neuroimagen funcional, 161 – – resonancia magnética funcional, 173 – – tomografía por emisión de fotón único, 164 – – – – – de positrones, 171 – antisocial de la personalidad, 282, 284

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