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Vol. 13 Nº 4 ● CARDIOVASCULAR RISK FACTORS

Complicaciones microvasculares: nefropatía diabética A. MARTÍNEZ CASTELAO Jefe de Sección. Servicio de Nefrología Hospital Príncipes de España, Hospital Universitario Bellvitge (HUB). Hospitalet Llobregat. Profesor Asociado de Medicina. Universidad de Barcelona.

L

a diabetes mellitus (DM) se ha convertido en un problema de salud que afecta actualmente a 140 millones de personas en todo el mundo, aunque sólo 60 millones están diagnosticadas. Los cálculos preveen que esa cifra puede alcanzar los 300 millones en el año 2025, correspondiendo un 41% del incremento a los países industrializados y el 170% a los países subdesarrollados (1), (Fig. 1). Se estima que el 6 a 8% de la población española actual, - más de dos millones de personas-, padece DM, estimando Goday que la población con DM-2 conocida puede hallarse entre 1 y 1,25 millones de personas. Si incluímos los casos no diagnosticados la cifra puede alcanzar los dos millones de personas (2). La presencia de proteinuria en el paciente diabético es conocida desde el siglo XVIII. Bright en 1836 dedujo que la proteinuria en enfermos diabéticos podría ser consecuencia de una enfermedad renal específica de la diabetes. Kimmelstiel y Wilson describieron en 1936 una glomeruloesclerosis nodular en pacientes diabéticos de larga evolución. La nefropatía diabética (ND) es una de las más severas complicaciones de la enfermedad, entendiendo como tal la afección renal en el paciente diagnosticado de DM, con proteinuria superior a 300 mg/día en ausencia de otra patología renal. Se acompañará muy frecuentemente de hipertensión arterial (HTA) y disminución de la función renal. La presencia de retinopatía diabética es un crieterio de diagnóstico de ND, pero su ausencia no excluye la existencia de ND, especialmente en el caso de la DM 2.

Diabetes Mellitus en el Mundo: Predicciones 80

A o

1995

2000

2025

70

Prevalencia Estimada (millones)

60 50 40 30 20 10 0 Africa

Americas Mediterraneo Europa Este

Sudeste Asi t ico

Pac fico Oeste

Actualidad: se calculan 135 millones A o 2025: se estiman 300 millones World Health Organization. The World Health Report 1997

FIG. 1.

Prevalencia actual de la DM.

La ND se ha convertido en la actualidad en la la primera causa de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) con requerimiento de tratamiento sustitutivo renal (TSR), (fig. 2). En USA, hasta un 44,4% de todos los nuevos pacientes que inician TSR son diabéticos (3). La EDTA ha constatado en Europa un incremento porcentual en el número de diabéticos tipo 2 que iniciaron diálisis, pero los datos probablemente infraestiman la magnitud del problema (4). La Sociedad Española de Nefrología refirió para España una incidencia en 1998 del 20%, con diferencias de unas regiones a otras, desde 11 pacientes/millón de población en el País Vasco hasta 73 p/millón en Canarias (5). La tasa de incidencia de diabetes es elevada en las Islas Canarias,- 15 casos por 100.000 habitantes/año entre los grupos de 14 a 29 años de edad-. La inciden-

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Tiempo 0 (años)

IRCT Tasas según causa de IR 1988 -97

5

20

30

150 Tasa/Mill n Pob./a o

100

nefropatía preclínica

Diabetes Diabetes

hiperfiltración EUA Presión Art.

Hypertension Hipertensi n

50

nefropatía incipiente

comienzo proteinuria

nefropatía establecida

HTA

Insuficien cia renal terminal

creatinina FG

Otras Other cambios estructurales engrosamiento MBG expansión mesangial

Glomerulonefritis 0 1988

89

* Ajustado edad, sexo, raza

FIG. 2.

90

91

92

Año

93

94

95

96

1997

Causas de Insuficiencia Renal Crónica Terminal

(IRCT).

cia de diabéticos entre los pacientes que inician diálisis en Canarias es similar a la de USA, siendo el 90% diabéticos tipo 2 (5). En Cataluña la tasa se sitúa alrededor del 21% (6). En la actualidad más de un tercio de los pacientes diabéticos padecen ND. Previsiones elaboradas en 1997 por el "Estudio Farmacoeconómico sobre Nefropatía Diabética en España", evaluaban en más de 136.000 el número de posibles pacientes con ND para el año 2009 (7). Estamos ante una enfermedad que provoca un elevado coste social, estimado hace cinco años en más de 1.800 millones de dólares en EEUU y más de 800 millones de dólares en Europa. Para España podría cifrarse en más 210 millones de E/año.

HISTORIA NATURAL DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA. CAMBIOS HISTOLÓGICOS

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MBG= Membrana Basal Glomerular. EUA= Excreción Urinaria Albúmina HTA= hipertensión Arterial. FG= Filtrado Glomerular

USRDS 1999

En el inicio de la diabetes no existen alteraciones morfológicas renales significativas, excepto aumento de tamaño renal y glomerular. Uno o dos años más tarde comienzan a ser patentes los cambios relativos al engrosamiento de la membrana basal. La edad y duración de la diabetes se correlacionan con el desarrollo de nefropatía. La incidencia máxima de nefropatía se observa a partir de los 10 a 14 años del diagnóstico de la diabetes (figura 3). El inicio de nefropatía por encima de los 30 años de evolución de la diabetes es muy raro. Cuanto mayor es el paciente, menor suele ser el período evolutivo para llegar a la nefropatía

FIG. 3.

Historia natural de la nefropatía diabética. (Adaptado de Breyer J. Am J Kidney Dis 1992; 20 (6):533-547).

En los pacientes que desarrollan una nefropatía avanzada se describen clásicamente cuatro tipos de lesiones glomerulares: glomeruloesclerosis nodular , - originariamente descrita por Kimmesltiel y Wilson-, glomeruloesclerosis difusa, - más frecuente y acompañando habitualmente a la forma nodular-, gota capsular, excrecencia de material eosinófilo localizado en la vertiente pariental de la cápsula de Bowman, entre la membrana basal y la célula epitelial- y depósitos extracapilares de fibrina, o 'fibrin-cap'. Junto a las lesiones glomerulares aparecen afectación vascular, - hialinosis de la arteriola aferente y eferente-, y lesiones tubulointersticiales, predominando la fibrosis intersticial. Pueden detectarse depósitos de IgG y albúmina. Esos cambios estructurales se correlacionarán con trastornos de la funcional renal. Historia natural de la nefropatía diabética en la DM 1 (8) (Figura 3) La historia natural de la ND es un camino progresivo desde las alteraciones estructurales que implican cambios funcionales hasta la insuficiencia renal terminal, atravesando estadios intermedios marcados por la aparición de la microalbunimuria y proteinuria. Mogensen y cols. estratificaron la progresión de la ND de la DM-1 en cinco estadios. Hoy día sabemos que no son estrictamente extrapolables a la diabetes tipo 2, que puede seguir una evolución natural muy diferente (9,10). Estadio 1. Hipertrofia renal-hiperfusión. El tamaño

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Progresión de la ND en la DM tipo 2 Diabetes clínica tipo 2 Cambios funcionales

HTA Normo albuminuria

Anemia

Microalbuminuria Proteinuria

Insuficiencia renal

Dilisis y TR

RIESGO CONTÍNUO CARDIOVASCULAR Modificado de Mogensen, Am J Kid Dis 2001; 37 (Supl 2) S2-S6

FIG. 4.

Historia natural de la nefropatía diabética en la DM-2.

renal y el filtrado glomerular (FG) están aumentados prácticamente en todos los pacientes ya en el momento del diagnóstico. Estadio 2. Lesión renal sin signos clínicos. En los 2 ó 3 años siguientes la membrana basal aumenta su espesor. Se incrementa el volumen mesangial y se añadirán procesos de cicatrización que provocarán esclerosis glomerular. Estadio 3. Nefropatía incipiente. Aumenta la excreción urinaria de albúmina (EUA), -microalbuminuria-, probablemente en relación con con la pérdida del proteoglicano-heparán sulfato de la membrana basal glomerular. Aparece HTA. Estadio 4. Nefropatía diabética establecida. La proteinuria, - albuminuria superior a 200 µg/min o 300 mg/24 horas-, se hece persistente, estableciéndose la nefropatía clínica. En esta fase el FG desciende progresiva e inexorablemente y continúa la caída con un promedio de 10 ml/m/año en la DM-1. Estadio 5. Insuficiencia renal terminal. La progresión de la lesión renal se traduce en el deterioro progresivo del funcionalismo renal. En esta fase el paciente diabético puede iniciar ya sintomatología urémica, acentuación de la anemia y del hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal y desnutrición secundaria a la pérdida proteica. Historia natural de la nefropatía en la diabetes tipo 2 (11). (Fig. 4) Aunque en los pacientes con DM-2 que presentan microalbuminuria o proteinuria establecida pueden detectarse lesiones clásicas de nefropatía tipo Kim-

melstiel-Wilson, un elevado porcentaje de ellos presenta lesiones vasculares inespecíficas y lesiones intersticiales con mímima afectación glomerular o, incluso, sin ella. El patrón de afectación histológica del diabético tipo 2 puede corresponder a lesiones típicas de diabetes o bien a lesiones tubulointersticiales, con o sin hialinosis arteriolar, o esclerosis glomerular global (12). Ruggenenti y cols (13,14) establecen tres categorías evolutivas: Clase I: lesiones histológicas de glomerulopatía diabética típica. Clase II: lesiones predominantes de nefroangioesclerosis. Clase III: lesiones glomerulares diferentes de la diabetes. Las diferencias respecto a la evolución de las lesiones morfológicas y sus correlaciones funcionales con la diabetes tipo 1 podrían ser (15,16) Estadio 1. En el inicio de la diabetes en el paciente tipo 2, los cambios hemodinámicos de vasodilatación e hiperfiltración glomerular no siempre están presentes. Estadio 2. Lesión renal sin signos clínicos. Ruggenenti y cols (13,14) señalan seis patrones histológicos diferentes que varían desde ausencia de cambios o mínimos cambios objetivables, hasta lesiones típicas de glomerulopatía diabética, pasando por lesiones predominantemente vasculares con cambios tubulointersticiales mínimos, lesiones inespecíficas asociadas a la edad, lesiones de glomeruloesclerosis incipiente, o ligera esclerosis mesangial y arteriopatía hialina. Estadio 3. Nefropatía incipiente. La microalbuminuria puede estar presente desde el inicio o desde el diagnóstico de la enfermedad. Estadio 4. Nefropatía manifiesta. Funcionalmente disminuye la fracción de filtración e histológicamente coincide con la esclerosis nodular o difusa. La proteinuria es igual o superior a 300 mg/día. Estadio 5. Insuficiencia ranal. La esclerosis glomerular, fibrosis intersticial y atrofia tubular se acompañan de marcado descenso del FG.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y EVALUACIÓN DEL PACIENTE DIABÉTICO EN FASE DE NEFROPATÍA ESTABLECIDA Cuatro aspectos fundamentales han de ser evaluados en el paciente diabético con ND establecida (17).

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TABLA 1. Definición de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria)* Orina de 24 horas Muestra de orina Orina minutada (mg) aislada (µg/min) Indice Albúmina/ creatinina (mg/g o µg/mg) Normal Microalbum Proteinuria

300 mg/g, indica ND establecida. Si una muestra es 1 g/día.

NUEVAS EVIDENCIAS EN EL MANEJO DE LA HTA EN LA DM-2

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Las evidencias más recientes, no sólo en cuanto al manejo de la HTA sino de la progresión de la ND, las

han proporcionado tres estudios que han sido publicados al mismo tiempo: el estudio IRMA II en DM-2 con microalbuminuria (28) y los estudios IDNT (29) y RENAAL (30), con irbesartán y losartán, respectivamente, ambos en DM-2 con nefropatía establecida. El estudio IRMA II (28) ha demostrado que irbesartán reduce significativamente la progresión de la nefropatía incipiente hacia la nefropatía establecida en el paciente con DM-2, siendo este beneficio independiente del control de la PA, puesto que los dos grupos irbesartán, -150 y 300 mg/día-, muestran PA similar a la del grupo placebo. Los hallazgos del estudio vienen a confirmar que puede alcanzarse el objetivo de frenar la evolución de la nefropatía si se identifican precozmente los pacientes de riesgo y se aplican tempranamente las medidas terapéuticas, como el tratamiento con Irbesartán. Los estudios IDNT (con irbesartán) (29) y RENAAL (con losartán)(30) han sido realizados en DM-2 con nefropatía establecida. Ambos estudios demuestran que irbesartán y losartán son renoprotectores en DM-2 con nefropatía establecida y que ambos fármacos son bien tolerados. Hay que destacar que el máximo efecto renorpotector se obtuvo en ambos estudios con la dosis máxima de ARA II, - 300 mg/d con irbesartán, 100 mg/d con losartán-. Ello viene a remarcar la importancia de un estricto control de la PA, que es muy difícil de obtener en este tipo de pacientes y que obliga a asociar varios fármacos para intentar el control de su PA. ¿Qué dicen las Guías más recientes respecto al manejo de la HTA en la DM-2 con ND asociada? El 7th Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and treatment of High Blood Pressure (JNC VII Report) (31) insiste en la necesidad de asociar dos o más fármacos para lograr un adecuado control de la PA en el paciente diabético, inferior a 130/80 mm Hg, y cómo IECA y ARA II son fármacos indicados para logarlo. Las Guías Europeas (European Society of Hypertension, European Society of Cardiology), subrayan (position statement 13) la necesidad de control de la PA asociando fármacos para obtener PA por debajo de 130/80 mm

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Hg, estando especialmente indicados los IECA en la DM-1 y los ARA OII en la DM-2. (32) El "Documento español de Consenso 2002 sobre Prevención y Tratamiento de la ND" (21) insiste en lograr un descenso inferior a 130/80 mm Hg y una reducción en la excreción Urinaria de albúmina (EUA) del 50%. Debe prestarse atención a la HTA sistólica aislada, frecuente en el diabético tipo 2. En estos pacientes el objetivo es reducir la PA sistólica a menos de 160 mm Hg cuando la PA sistólica inicial es superior a 180 mm Hg y disminuir la PA sistólica en 20 mm Hg cuando la PA sistólica de partida está entre 160-179 mm Hg. ¿Las pautas de tratamiento antihipertensivo actualizadas: IECA, ARA II o ambos? Las evidencias proporcionadas por los tres estudios con ARA II probablemente indican que en la actualidad, como señala la ADA (33), la primera indicación de tratamiento en el diabético tipo 2 con proteinuria debe ser un ARA II Disponemos ya de algunas evidencias que indican que el doble bloqueo del sistema Renina-AngiotensinaAldosterona puede ser más eficaz que el bloqueo simple. El estudio de Jacobsen y cols (34) en DM-1 concaptopril, enalapril o lisinopril-,y el estudio CALM, Mogensen y cols, (35), combinando candesartán y lisinopril han mostrado que la combinación de IECA y ARA II es más eficaz que el uso por separado, respecto a conntrol de PA y la eficacia antiproteinúrica. 5. Dislipemia y Obesidad (36) La obesidad se asocia con frecuencia con ambos tipos de DM, pero especialmente con la DM-2. La dislipemia que acompaña a la DM-2 suele mostrar un patrón en el que predominan las lipoproteínas ricas triglicéridos (36). Las lipoproteínas en la DM son más aterogénicas, fenómeno sin duda en relación con las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. El Multiple Risk Factor Intervention trial (37) ha mostrado que el riesgo cardiovascular está aumentado 2 a 4 veces en el diabético con respecto al no diabético y esos mismos hechos han sido corroborados en la literatura por numerosos autores. 6. Osteodistrofia renal, enfermedad ósea adinámica e

hiperparatiroidis mo secundario son patologías presentes en el diabético con ND establecida. 7. La anemia es más precoz en el diabético con IRC que en el no diabético y debe ser tratada tempranamente, dado que puede contribuir a mejorar la situación de angor hemodinámico, así como a frenar la progresión de la hipertrofia ventricular izquierda, la progresión de la nefropatía, de la retinopatía y mejorar la calidad de vida del diabético. Los agentes eritropoyéticos externos han cambiado profundamente la problemática en estas situaciones. 8. La Malnutrición debe ser objeto de especial atención y prevención, dada su frecuente asociación con la insuficiencia renal. 9. Insuficiencia Renal Crónica. IRC Terminal (IRCT). Preparación para el Tratamiento Sustitutivo (Diálisis y/o trasplante) (53,61,62). La creatinina plasmática igual o superior a 1,4 mg/dl en varones y 1,3 mg/dl en mujeres (FG calculado inferior a 70 ml/minuto) indica el inicio de una situación habitualmente irreversible, con declinar progresivo de la función renal. Cuando el FG esté situado por debajo de 25 a 20 ml/min el nefrólogo valorará cuál es la mejor técnica sustitutiva para cada paciente en concreto, es decir, debemos individualizar en atención a indicaciones y contraindicaciones de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal, según el estado de cada paciente y su entorno familiar. En cualquier caso, la preparación del paciente para el TSR debe ser precoz, por las complicaciones que aparecen en este período, especialmente si ha de practicarse un acceso vascular para la hemodiálisis. Es esencial el mantenimiento de un adecuado control metabólico y un estricto control de la presión arterial incluso en diálisis, pues disminuyen de forma importante las complicaciones vasculares en especial cerebrovasculares y cardiovasculares. Debe valorarse la posibilidad el TRASPLANTE RENAL, para lo que es imprescindible prestar especial atención a las posibles complicaciones vasculares. Los pacientes con DM-1 pueden ser tributarios de un doble trasplante pancreático y renal, siguiendo para ello las recomendaciones del Grupo de Trabajo SEN-ONT. El trasplante pancreático debe ser considerado como una alternativa terapéutica aceptable en pacientes con IRC preterminal o IRCT establecida, en los que sea viable el trasplante renal.

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Los resultados del trasplante de islotes pancreáticos, que requiere inmunosupresión sistémica, aún no son suficientemente satisfactorios, por lo que continúa siendo un procedimiento que debe practicarse en el contexto de ensayos clínicos controlados.

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CONCLUSIÓN Las estrategias globales deben incluir la intervención a su tiempo de nefrólogos, diabetólogos y otros especialistas. Las recomendaciones actuales indican que la preparación adecuada para la diálisis y/o trasplante requieren contactos frecuentes, por lo menos 12 meses antes, con equipos encargados del cuidado renal (38). Por desgracia muchos pacientes diabéticos con IR continúan siendo enviados al nefrólogo demasiado tarde, impidiendo la aplicación de todos los esfuerzos que pueden hacerse "a su debido tiempo" para el cuidado de estos pacientes. Los estudios de Gaede y cols (39) muestran que la prevención y el abordaje multidisciplinario de la ND son imprescindibles para un adecuado manejo del paciente diabético. De la coordinación entre esos diferentes niveles y la asunción de las normas elaboradas a la luz de la Medicina basada en la Evidencia se desprenderá la aplicación temprana de las normas conocidas, para remitir precozmente al paciente a la asistencia especializada. Con ello contribuiremos a la prevención del riesgo cardio-vásculo-renal y a optimizar los recursos disponibles.

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