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• Graciela Irma

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OBJETIVO El objetivo de esta monografía es permitir la correcta comprensión de la organización y funcionamiento del sistema inmunitario, a través del desarrollo de las funciones que cumplen cada uno de sus componentes. INTRODUCCIÓN En el medio ambiente en el que habitamos existe una gran variedad de microorganismos que resultan nocivos para el hombre (patógenos) y este no podría sobrevivir si no dispusiera de mecanismos capaces de erradicarlos o impedir su crecimiento una vez que estos lograsen ingresar al organismo, estos mecanismos se denominan inmunidad “la mayoría de los organismos tiene una inmunidad innata que consiste en acciones generales como la fagocitosis de las bacterias, la destrucción de los organismos patógenos por las secreciones ácidas y las enzimas digestivas, la resistencia de la piel a la invasión y la presencia en la sangre de ciertos compuestos químicos que atacan y destruyen los organismos extraños o las toxinas. La inmunidad adquirida es la capacidad del cuerpo para presentar mecanismos muy específicos y eficaces contra agentes invasores concretos, como ciertas bacterias, virus y toxinas potencialmente mortales.” 1 Mecanismos de la inmunidad

Martín Bruno

La inmunidad innata o no adaptativa se halla presente en los animales invertebrados y esta compuesta por elementos celulares (células fagocíticas, mononucleares y polimorfonucleares y células agresoras) y elementos moleculares (proteínas C reactiva, colectina, defensinas, interferones y otras citosinas), ambos dotados de distintos grados de poder microbicida o microbioestatico. Su principal defecto es que carecen de capacidad de reconocimiento especifico. Los cambios evolutivos lograron determinar que en los vertebrados apareciera otro mecanismo más complejo y eficaz que permite disponer de células y moléculas para cada una de las múltiples sustancias y microorganismos que existen en el medio ambiente. Este sistema da lugar a la respuesta inmune de la cual son responsables los linfocitos los cuales disponen de un mecanismo que les permite adquirir receptores específicos para que cada sustancia (antígeno) que pueda existir en el medio ambiente. Esto conduce a la secreción de moléculas específicas para el antígeno que los estimuló, permitiéndole una mayor especificidad, una memoria y un carácter adaptativo. Los mecanismos desencadenados por las respuestas inmunes frente a los microorganismos tienen un factor indeseable, ya que en muchos casos provocan lesiones inflamatorias para el huésped. En ciertos individuos las respuestas inmunes constituyen un mecanismo de lesión al ir dirigidas contra sustancias inocuas (alergenos) generando reacciones de hipersensibilidad. Otro aspecto fundamental del sistema inmunitario es que los linfocitos deben aprender a mantener una falta de respuesta o estado de tolerancia para los componentes del organismo, como no ocurre en las enfermedades autoinmunes. Aunque no están estructurados en forma de tejidos fijos, las células que componen el sistema inmunitario se hallan en contacto a través de moléculas (inmunoglobulinas, linfocinas, complejos antígeno- anticuerpo, factores solubles colaboradores o supresores) o bien mediante el contacto célula-célula. La libertad de movimiento les confiere la posibilidad de que se comuniquen a cierta distancia a través de moléculas portadoras de información, de manera que todo linfocito puede contactar con diversos tipos de linfocitos y con las células macrofagas o dendríticas brindándole al sistema inmunitario un alto grado de organización interna. “La función fisiológica del sistema inmunitario consiste en la defensa contra los microorganismos infecciosos. Sin embargo, incluso una sustancia ajena que no tenga carácter infeccioso puede despertar una respuesta inmunitaria.” 2 1 2

GUYTON, HALL: Manual de fisiología medica 10ª edición (Pág. 269). ABUL, K, ABBAS : Inmunologia celular y molecular 6º edición( Pág. 3)

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Órganos del sistema inmunitario Los linfocitos al igual que todas las células hemáticas derivan de la célula hematopoyetica primordial pluripotente (CHP) y se distribuyen por todo el organismo en los órganos y tejidos linfáticos y linfoides, los cuales se dividen en primarios (centrales) y secundarios (periféricos) Órganos linfoides primarios Los linfocitos se originan y maduran a partir de las CHP en la medula ósea (linfocitos B) y el timo (linfocitos T). Tienen la propiedad de reproducirse a sí mismos y dar progenies de células con una capacidad diferenciadora mas restringida. Entre estas está el progenitor linfoide común, el cual puede madurar en dos microambientes distintos: en la médula ósea o en el timo. Los que lo hacen en la medula ósea se denominan linfocitos B y son células especializadas en la producción de anticuerpos; son responsables de las respuestas de anticuerpos frente a los estímulos antigénicos. Cuando los progenitores linfoides comunes miran hacia el timo maduran en este órgano hasta convertirse en linfocitos T. Se especializan en la expresión del receptor antigénico de las células T (TCR) y son responsables de las respuestas inmunes mediadas por células ( como el rechazo a injerto, hipersensibilidad retardada). El timo es un órgano bilobulado que “está situado en el mediastino anterior entre los dos pulmones detrás del esternón delante del corazón y los grandes vasos su color es rosado en el feto y grisáceo en el niño” 3. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la 3ª y 4ª bolsas faringeas, las cuales se hallan llenas de células linfoides en desarrollo (timocitos). Su aparición en el a embrión es muy temprana. La entrada de los progenitores linfoides se produce durante el desarrollo en forma de solo 2 o 3 oleadas y se localizan en la subcorteza, dando origen a todos los demás timocitos de los cuales mas del 96% muere in situ por un proceso de apoptosis( muerte celular distinta de la necrosis). Órganos linfoides secundarios Los ganglios linfáticos tienen forma reniforme y su longitud y grosor son siempre inferiores a un centímetro. Están distribuidos por todo el organismo en las ramificaciones de los vasos linfáticos y forman una red que drena y filtra la linfa procedente de los espacios tisulares. Se agrupan zonas como el cuello, ingle, axila, mediastino y cavidad peritoneal para poder drenar tanto los territorios superficiales como las vísceras profundas. La linfa entra en el ganglio por varios vasos aferentes y sale por un solo vaso eferente. Este ganglio presenta dos zonas: una corteza o zona de células B y una paracorteza o zona de células T, también existe una zona central el centro germinal que corresponde a linfocitos B proliferantes en respuesta al estimulo antigénico. El tejido linfoide en las mucosas (MALT) se localiza en las submucosa de los tractos gastrointestinal respiratorio y genitourinario en forma de acumulaciones nodulares no encapsuladas, como las amígdalas y adenoides en la nasofaringe. Se organiza en áreas T y B, semejantes a la de los ganglios, con predominio de los linfocitos B. El bazo se diferencia inmunologicamente de los ganglios en que este se especializa en la respuesta contra antígenos que llegan por la sangre en el se pueden distinguir la pulpa roja, cuyo macrófagos están implicados en la destrucción de los hematíes envejecidos y la pulpa blanca, integrada en el tejido linfoide a modo de manguitos (manguito linfoide periarteriolar o PALS) Transito linfocitario Los linfocitos presentan un movimiento migratorio continuo, y una vez que abandonan el timo y la medula ósea pasan a la circulación sanguínea distribuyéndose por los órganos linfoides secundarios. Estos no son componentes fijos sino residentes temporales. “Este transito continuo ocurre con los linfocitos “naive” o “vírgenes” (los que todavía no han 3

L. TESTUT, A. LATARJET: compendio de anatomía descriptiva (Pág. 757)

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entrado en contacto con el antígeno), así como los linfocitos memoria que se generan tras la respuesta primaria a un antígeno; por el contrario los linfocitos activados y proliferantes como consecuencia de su respuesta a un antígeno, pierden su capacidad de circular y quedan retenidos en el órgano o tejido linfoide secundario” 4 Células del sistema inmunitario (los linfocitos) Los linfocitos son las células responsables de las respuestas inmunes específicas. Los linfocitos B están especializados en la producción de anticuerpos o inmunoglobulinas y son responsables de la respuesta de anticuerpos frente a un estimulo antigénico. El fenómeno primario y esencial de toda respuesta inmune es el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T y B, lo cual se consigue gracias a la presencia en su membrana de receptores específicos para dicho antígeno en el caso de los linfocitos B. Está constituido por las inmunoglobulinas de membrana (mlg) y en el caso de los linfocitos T los constituye el TCR. Durante el desarrollo de los órganos linfoides primarios, cada clona linfocitaria adquiere un receptor antigénico mlg en el caso de los linfocitos B y TCR en el caso de los linfocitos T con un único sitio de unión al antígeno. Ello permite que haya siempre linfocitos, aunque sea en un bajo numero con receptores específicos para las múltiples sustancias extrañas (antígenos) que pueden penetrar en el organismo. Esto obedece un principio de selección clonal de forma que el antígeno selecciona las clonas de los linfocitos con receptores específicos para el. Dicha selección determina la activación, proliferación y amplificación clonal del número de linfocitos para ese antígeno, garantizando que la respuesta secundaria frente al mismo antígeno se comporte como una respuesta con memoria.

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ROZMAN, C: Compendio de Medicina Interna, 4a ed. (Pág. 2668)

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Moléculas que reconocen el antígeno

Lilian García J.

EL sistema inmune adaptativo posee la capacidad de reconocimiento específico de cualquier tipo de molécula o partícula extraña. Para ello, el sistema inmune cuenta Los linfocito B y T que reconocen el antígeno. En el caso de los linfocitos B, mediante anticuerpos o inmunoglobulina de membrana (mlg) también denominadas BCR (receptor antigénico de las células B), en el caso de los linfocitos T, mediante receptores antigénicos (TCR). los cuales exhiben tres importantes propiedades: 5 

Diversidad



Heterogeneidad



procedencia a partir de reordenaciones de genes.

El TCR y los anticuerpos poseen regiones variables (V) y constantes (C). Las regiones variables forman el sitio de unión al antígeno y determinan su especificidad mediante un mecanismo de recombinación somática de los genes. Esto garantiza que los receptores se distribuyan de forma clonal, donde cada clona tiene las mismas regiones V, o sea, una especificidad antigénica especifica distinta de las otras clonas. “Los antígenos que entren al organismo tienen altas probabilidades de encontrar linfocitos B y T y sus receptores que son capaces de reconocerlos de la

siguiente

anticuerpos

manera: aparecen

los como

receptor de membrana y como moléculas libres, este se une directamente al antígeno, en cambio los TCR actúa solo como receptor de membrana y solo

reconoce

fragmentos

degradados de antígeno que están unidos a las membranas de otras células.”6 (Fig. 1)7 Estructura en detalle de las Inmunoglobulinas Los

anticuerpos

son

glucoproteinas sintetizadas por

Fig. 1 características de la unión al antígeno por las moléculas reconocedoras de antígenos del sistema inmunitario

los linfocitos B que tienen la

.

propiedad de unirse al antígeno. Las inmunoglobulinas tienen regiones variables, por las cuales se unen al antígeno y así determinan la especificidad de cada una de ellas. Presentan un patrón estructural que consiste en una unidad básica de cuatro cadenas dos pesadas llamadas H y dos livianas llamadas L. Cada cadena L se conecta con la H adyacente por un puente disulfuro.

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ENRIQUE IAÑEZ PAREJA: curso de inmunologia general ROZMAN, C: Compendio de Medicina Interna, (Pág. 2678) 7 ABUL, K, ABBAS : Inmunologia celular y molecular (Pág. 76) 6

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La molécula adopta la forma de una “Y”. Cada brazo está formado por la mitad de cada cadena H y una cadena L entera, y el tronco está integrado por la otra mitad de la cadena H. Las dos cadenas H se conectan entre sí por al menos un puente disulfuro. (Fig. 2)8

Fig. 2 estructura de cadenas L y H en una inmunoglobulina Cada uno de los tipos de cadena pesada recibe una denominación a base de una letra griega, y determinan lo que se Hay 5 clases de inmunoglobulinas:

denomina clases o isotipos de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE con cuatro subclases de IgF: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 y dos subclases para IgA: IgA, IgA2. En cambio existen dos posibles versiones de cadenas L, y dos variantes en la región C: cadenas  (kappa) 60% en humanos, cadenas  (lambda) 40% en humanos. Las clases y subclases difieren en la estructura primaria que presentan sus cadenas H y también en el grado de polimeración de la estructura básica y en el número de enlaces de disulfuro entre cadenas H. Cada cadena H y L varia de una inmunoglobulina a otra. Poseen una región variable (extremo amino terminal) y una región constante (CH para las cadenas H, y CL para las cadenas L) que es idéntica para todas las cadenas H de la misma clase y también para las cadenas L del mismo tipo. El sitio de unión al antígeno está formado por regiones VH y VL, lo que determina la especificidad del anticuerpo de cada inmunoglobulina. Dentro de las regiones VH y VL se hallan tres regiones hipervariables denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), porque están implicadas en contactar con el antígeno. Las regiones intermedias se denominan regiones de entramado. En cada región Vy VL hay 3 CDR (CDR1, CDR2 y CDR3) y 4 regiones de entramado (FW1, FW2, FW3 y FW4). Funciones de las inmunoglobulinas La función primaria de las inmunoglobulinas es la de ser anticuerpos, es decir unirse de forma especifica al antígeno, función que radica en la conjunción de las regiones VH-VL. Por otro lado las regiones C condicionan una serie de reacciones moleculares y celulares denominadas funciones efectoras que son de gran trascendencia porque determinan las consecuencias que tendrán para el organismo la unión al anticuerpo con el antígeno. Para la destrucción o eliminación de este, dichas funciones incluyen las capacidades de activar el complemento, unirse a la membrana de otras células (monocitos, macrófagos, neutrofilos, eosinofilos, basofilos etc,) incluidos los propios linfocitos B y T. “Los anticuerpos actúan atacando directamente al invasor o activando el sistema del complemento, y este ultimo es el que después destruye al organismo invasor. Los anticuerpos pueden activar al agente invasor directamente de una de las siguientes maneras: Aglutinación, en la que muchas partículas grandes con antígenos en su superficie como las bacterias o los eritrocitos se unen en un grumo. Precipitación. En la que el complejo molecular formado por el antígeno soluble y el anticuerpo se hace tan grande que se vuelve insoluble. Neutralización. En la que los anticuerpos cubren los lugares tóxicos del agente antigénico. Lisis. En la que a veces los anticuerpos son capaces de romper las células invasoras. Atacando directamente su membrana celular” 9 8

ABUL, K, ABBAS : Inmunologia celular y molecular (Pág. 84)

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GUYTON, HALL : Manual de fisiología medica 10ª edición (Pág. 272)

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Aunque estos mecanismos de los anticuerpos sirven para provocar la destrucción de un germen, también pueden ser causa de lesiones inmunopatologicas, ya que son los mismos que utilizan los anticuerpos patogénicos para producir lesiones en las enfermedades autoinmunes. Propiedades de las distintas inmunoglobulinas IgG: es predominante en el suero y el espacio extravascular puede difundirse a través de las membranas, y es la predominante en las secreciones internas (sinovial, pleural, LCR, humor acuoso, etc.), siendo también la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta. IgA: presenta menor concentración serica. Se encuentra producida por el tejido linfoide asociado a las mucosas MALT y predomina en las secreciones externas (calostro, leche, saliva, árbol traqueo bronqueal, tubo digestivo, bilis y flujo vaginal). Puede activar el complemento por la vía alternativa. “Es evidente que su función principal es defender las superficies externas expuestas del cuerpo contra el ataque de microorganismos. Está claro que esta responsabilidad es tomada seriamente ya que 40mg de IgA secretoria por kilogramo de peso corporal son transportados cada día a través del epitelio de las criptas intestinales humanas hacia la superficie de las mucosas en relación con una producción diaria total de IgG de 30 Mg/ Kg.”10 IgM: estos anticuerpos son los primeros en aparecer en la filogenia y la ontogenia y los primeros en expresarse como mlg, así como los que se producen durante la respuesta primaria de anticuerpos. Posee una gran eficacia como anticuerpo aglutinante de las partículas portadoras del antígeno (gérmenes y hematíes). Su elevado peso molecular determina que esta inmunoglobulina sea intravascular. IgD: representa menos del 1% del total de inmunoglobulinas plasmáticas. Su principal función fisiológica parece estar relacionada con actuar como mlg junto con la MlgM para promover la activación de los linfocitos B. IgE: su concentración es la más baja de las inmunoglobulinas. Se halla unida a los receptores Fc. de alta afinidad presentes en basofilos, lo que constituye la base celular y molecular de las reacciones alérgicas por hipersensibilidad inmediata.

Receptor antigénico de las células T

Daniela Monteagudo

Como se ha dicho previamente, los linfocitos T poseen receptores de antígenos llamados receptores de células T (TCR). Se componen por dos cadenas polipeptídicas, denominadas α y β. Esta es la porción específica del receptor, y por lo tanto, en ella se da la variación clonotípica que permite el reconocimiento de más de 1015 antígenos diferentes. La maduración de los linfocitos T en el timo (timocitos) se produce en dos procesos, la selección positiva y la selección negativa. La selección positiva consiste en una selección de timocitos cuyo TCR reconoce moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) de clase I o II de las células del epitelio cortical del timo. El resto de los timocitos es eliminado. En la selección negativa, se destruyen los linfocitos T autorreactivos. La maduración se completa cuando las células supervivientes (menos del 3%) adquieren otra proteína en su membrana, que puede ser CD4 o CD8. Esto les permitirá efectuar funciones distintas, como se explicará mas adelante. Una vez que las células T maduras salen del timo, se dividen en dos grupos: los que reconocen antígenos presentados por moléculas MHC clase I y los que lo hacen sobre moléculas MHC clase II 11.

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ROITT, I.: Inmunología. Fundamentos (Novena edición). (Pág. 54) FARRERAS ROZMAN. Medicina interna.

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Anteriormente se mencionó que para que las células T maduras reconozcan un anfígeno, este debe ser primero degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de anfígeno (APC). Luego, los fragmentos procesados son expuestos en la superficie de la célula presentadora, asociados a moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Una vez que el anfígeno ha sido degradado, el linfocito T lo reconoce a través de los TCR. Además del TCR, las células T poseen en su membrana determinadas proteínas de superficie, denominadas en conjunto moléculas accesorias, cuya función principal es estabilizar la interacción inicial entre la célula T y la célula presentadora. Activación del linfocito T Normalmente, las células T están inactivas. Pero cuando un anfígeno esta presente, aquellas que tienen receptores de membrana específicos para ese anfígeno se unen a el. Allí comienza la fase de activación, que consta de dos señales. La primera es la etapa de reconocimiento, producida por un grupo de proteínas llamadas CD3, que junto con los TCR forman el complejo TCR-CD3. Dichas cadenas CD3 son imprescindibles para la transmisión de la señal de reconocimiento antigénico al interior celular. Una vez que ocurre dicho reconocimiento entre el TCR y la molécula MHC que lleva el anfígeno, se desencadena una serie de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T. Si esto no se produce, ambos tipos de células se separan sin cambios. Luego del reconocimiento, tiene lugar la segunda señal, la señal coestimuladora. La necesidad de dicha coestimulación tiene como fin prevenir que ocurran accidentalmente respuestas inmunitarias. Si luego del reconocimiento no se produce la segunda señal, se produce un estado de inactividad prolongado llamado anergia. Esto equivaldría a “dejar encendido el motor de un vehiculo con la palanca de velocidades en posición neutral hasta que se acabe la gasolina” 12. Hay distintos tipos de coestimuladores. Uno de ellos son las citoquinas, por ejemplo la IL-1, secretada por los macrófagos, y la IL-2, producida por los linfocitos T auxiliadores. Proliferación y diferenciación de células T Una vez que se han producido las dos señales y la célula se activa, esta aumenta de tamaño y comienza a dividirse (proliferación) y a diferenciarse en células especializadas. De esta manera se forman clones de la célula T que reconocen al mismo anfígeno. Puede haber cuatro tipos distintos de células diferenciadas 13:

 Linfocitos T cooperadores o helper (TH o T4): Son los más numerosos. “Reconocen fragmentos antigénicos relacionados con la clase II del complejo de histocompatibilidad mayor y las coestimula la interleucina 1, que secretan los macrófagos.”14. Esto hace que secreten linfoquinas con distintas funciones, como las interleucinas 2, 3, 4, 5 y 6, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y monocitos, y el interferón. “Estos linfocitos ayudan a las células B, a otros linfocitos T, a las células NK y a los macrófagos a activarse y proliferar” 15.

 Linfocitos T citotóxicos (TC o T8): “Pueden reconocer y destruir directamente a los microorganismos o a células del propio organismo”16. Después de unirse al antígeno que se encuentra en una molécula del MHC clase I, liberan perforinas que abren agujeros en la membrana de las células a las que ataca. 

Linfocitos T supresores (TS, también son T8): Probablemente, regulan las funciones de las otras células T y las suprimen, regulando así la magnitud de la reacción inmunitaria. Además, son responsables de la tolerancia inmunológica.

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TORTORA GRABOWSKI. Principios de anatomía y fisiología, novena edición. TRESGUERRES. Anatomía y fisiología del cuerpo humano. TORTORA GRABOWSKI. Principios de anatomía y fisiología, novena edición. TRESGUERRES. Anatomía y fisiología del cuerpo humano. IBÍDEM.

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 Linfocitos T de memoria (anamnésicos): Son células que quedan después de la proliferación de un clon luego de una respuesta inmunitaria. En caso de que el mismo antígeno invada el organismo posteriormente, estas células lo reconocerán y podrán desencadenar una respuesta mas rápida y efectiva, impidiendo que el anfígeno llegue siquiera a manifestarse. Integrinas y otras moléculas de adhesión

Victoria González

Múltiples procesos biológicos dependen de la aposición célula-célula o de la adherencia de células a componentes de la matriz extracelular. La respuesta inmune, tanto en su inducción y regulación, como en su base efectora, requiere fenómenos de adhesión celular mediados por receptores específicos de membrana. 17 Las moléculas de adherencia tienen un papel importante en la fisiología de las células inmunes: linfocitos, monocitos/macrófagos y granulocitos. Su función primordial en el sistema inmune es permitir la interacción entre leucocitos, la cual posibilita la generación de la respuesta inmunológica. 18 Las interacciones celulares mediadas por ligandos y receptores de membrana también actúan en diversas funciones celulares como la citotoxicidad mediada por células, la presentación de antígenos a linfocitos T o la agregación plaquetaria.17 Según sus homologías estructurales, sus características funcionales y bioquímicas, las moléculas de adhesión se han clasificado en diferentes agrupaciones; la familia de las selectinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas, la familia de las integrinas, las caderinas y las mucinas.17, 19. Nos referiremos, específicamente, a las tres primeras por su importancia. Familia de las selectinas Las selectinas son glicoproteínas que se caracterizan por poseer una estructura muy conservada, la cual incluye a un dominio tipo lectinas, un dominio factor de crecimiento epidérmico, dos o más dominios tipo proteína reguladora del complemento, una región transmembranal y una región intracitoplásmatica corta en el extremo carboxilo terminal. Se han identificado tres miembros de esta familia, de acuerdo al tipo celular donde fueron identificadas inicialmente: selectina L (leucocitos), selectina E (endotelio) y selectina P (plaquetas).20 Desempeñan un papel fundamental en las etapas iniciales de la adhesión de linfocitos, monocitos y neutrófilos al endotelio y plaquetas. El reconocimiento de sus ligandos se lleva a cabo a través de su dominio lectina y depende de la presencia de Ca2+.21 La selectina L (CD62L) se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos, monocitos y la mayoría de los linfocitos de sangre venosa periférica. 20 Es definida como un receptor de migración especifico de linfocitos denominado MEL-14. Esta molécula de adhesión participa en la extravasación de neutrófilos a sitios de inflamación, específicamente en la adhesión al endotelio activado.21 Sus ligandos corresponden con la molécula MadCAM-1 (molécula de citoadhesión adresina mucosal), la molécula GlyCAM-1 (glicoproteína sintetizada por las VEH, que interactúa con alta especificidad y afinidad), la molécula CD34, 17

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MACÍAS ABRAHAM CONSUELO

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la glicoproteína sulfatada 200 (Sgp200), la PSGL-1, y en ciertas condiciones patológicas en células endoteliales y la Eselectina. La selectina E (CD62E) se expresa solamente en el endotelio activado por citocinas.20 Participa en la adhesión de neutrófilos, monocitos y una subpoblación de linfocitos T memoria a células endoteliales activadas por la interleucina 1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa. Esta selectina reconoce ligandos que poseen oligosacáridos del grupo Lewis.21 La selectina P se encuentra en los gránulos α de las plaquetas activadas y en los cuerpos de Weibel Palade del endotelio activado. Interviene en la migración de los linfocitos T a los órganos linfoides secundarios y en el asentamiento de éstos en los tejidos periféricos de persistencia antigénica, así como también en el rodamiento o adherencia inicial de los leucocitos sobre las células endoteliales. Sus ligandos son la PSGL-1 y proteínas de membrana que poseen oligosacáridos del grupo Lewis sializado y otros ligandos no sializados.20 21 Superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF) Esta superfamilia comprende aquellas proteínas que tienen uno o más dominios extracelulares homólogos a las inmunoglobulinas. Poseen particular importancia durante el desarrollo de la respuesta inmune y del sistema nervioso central. Estas moléculas de adhesión pueden estar mediadas por un mecanismo homofílico, es decir, siendo su propio ligando, como en el caso de las PECAM-1 o ligarse por unión heterofílica a una molécula de adhesión diferente, la que puede ser una integrina o una IgSF distinta. Pueden subdividirse en: Tipo C1: involucradas en el reconocimiento de los antígenos; se incluyen aquí los receptores antigénicos de los linfocitos T y B, los anticuerpos, y las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Tipo C2: proteínas de adhesión celular y fijadoras del complemento; incluye moléculas de acciones muy diversas, desde adhesión neuronal (NCAM), co estimulación celular (CD28, CD80, CD86, CTLA-4), y moléculas de adhesión que en algunos casos son ligandos para las integrinas (aunque en algunos casos realizan interacciones homofílicas, como el CD31). Estas moléculas están involucradas en la circulación y tráfico de los leucocitos a los órganos linfoides y a los sitios de daño tisular por medio de interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular 22 Familia de las integrinas Dentro de esta familia se incluyen receptores para componentes de la matriz extracelular y receptores implicados en la adhesión intercelular que desempeñan un papel esencial en al regulación de la adhesión y la migración celular. El término integrina refleja la capacidad de dichas moléculas para conectar el medio extracelular con el medio intracelular, generando señales en ambos sentidos.23 La familia de las integrinas comprende a un grupo amplio de moléculas heterodiméricas constituidas por dos subunidades polipeptídicas transmembranales denominadas cadenas alfa

y beta. Las diferentes subfamilias de

integrinas se forman de acuerdo a la cadena beta que poseen, la cual puede asociarse en una forma restringida con diferentes cadenas alfa. Hasta el momento se han identificado a 16 cadenas alfa y 8 cadenas beta, las cuales dan lugar a 21 integrinas diferentes. Las subfamilias que tienen un papel importante en los fenómenos de migración leucocitaria corresponden a las integrinas beta-1, beta-2, beta-3 22 23

y beta-7. Una proporción importante de las cadenas alfa y beta de integrinas

RODRÍGUEZ TAFUR J.M, Sanguinetti A.C FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen 2

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corresponden a antígenos de diferenciación leucocitaria. Los linfocitos expresan diversas integrinas beta-1 y algunas de éstas incrementan significativamente su expresión días después de que estas células se han activado; por esta razón, estas moléculas se han denominado también como antígenos de activación tardía de linfocitos o moléculas VLA (Very Late Activation antigens). Las integrinas beta-2 se denominan también integrinas leucocitarias debido a que se expresan preferencialmente en células mieloides (granulocitos y monocitos); sin embargo, la molécula LFA-1 se expresa tanto en células mieloides como linfoides. Por último, los 2 miembros de la subfamilia de las integrinas beta-7 se expresan principalmente en linfocitos que se localizan preferencialmente en las placas de Peyer, lámina propia y el epitelio intestinal.24

Antigenicidad, inmunogenicidad, epítopos y haptenos Daniela Ojeda La antigenicidad de una molécula es la capacidad que esta tiene en su estructura para unirse al sitio de unión de anticuerpos y fijarse a moléculas del complejo principal histocompatibilidad (MHC) de manera que el sitio de unión del receptor de los linfocitos T puedan reconocerlo. La inmunogenicidad es la capacidad de producir la respuesta inmune. Una molécula inmunogénica implica que es antigénica, pero una molécula antigénica puede no ser inmunogénica ya que la inducción de la repuesta inmune, implica complejas interacciones entre linfocitos T colaboradores, células presentadoras de antígenos (APC) y linfocitos B, esto depende de otros factores aparte del reconocimiento del antígeno por las lg de la membrana (mlg) de linfocitos B. Por esto, componentes orgánicos muy simples o péptidos muy pequeños, pueden ser reconocidos como antígenos por los mlg de las clonas de linfocitos B y por los anticuerpos una vez producidos. A este tipo de antígenos, se los denomina haptenos y para convertirse en inmunogénicos deben unirse a una molécula portadora. Cuanto más compleja y de mayor peso molecular sea la estructura molecular del antígeno, mayor será la capacidad de ser inmunogénico. Aso, las proteínas son sustancias mas inmunogénicas, los hidratos de carbono lo son menos y los lípidos muy poco.25 Antígenos y linfocitos B Los antígenos pueden ser cualquier tipo de moléculas, aunque los más abundantes son los antígenos con estructura proteica. No todo el antígeno se une al anticuerpo; solo se une una pequeña parte denominada determinante antigénico o epítopo. Los linfocitos normales son células del cuerpo capaces de conocer los antígenos y ser afectados por ellos, por esto son los encargados de poner en marcha las reacciones inmunológicas. Los linfocitos pueden alcanzar una etapa de desarrollo en la cual resultan competentes para reconocer los antígenos y ser aceptados por ellos, se dice de tales linfocitos que son Células inmunológicamente competentes. Un linfocito competente es uno que, siendo sensible a un antígeno, tiene un desarrollo siguiente afectado por haber entrado en contacto con este.26 Los linfocitos pueden clasificarse según sus funciones en dos grupos principales: _ reacciones inmunológicas celulares: Fenómenos en los cuales las células t desempeñan un papel fundamental como la resistencia contra las infecciones causadas por bacterias y virus, rechazo de trasplantes de órganos y resistencia contra tumores. 24

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_funciones reguladoras: Desempeñan un papel importante para modular la reacción inmunitaria mediada por otras células T y B. esta función puede expresarse como facilitación o inhibición de la respuesta inmunitaria. En consecuencia las células T cooperadoras brindan “ayuda” a las células B y a otras células T para reaccionar en respuesta a algunos antígenos. Las células T supresoras pueden inhibir la reacción inmunológica. 27 Reconocimiento de los antígeno por las células T Los linfocitos T no reconocen proteínas en solución, si no fragmentos de péptidos pequeños, producto de la degradación del antígeno en el interior del APC o célula Diana, unida a moléculas de MHC en su sitio de unión al antígeno. Se trata entonces de una interacción triomolecular entre dos células: por un lado el TCR (receptor de antígeno) presente en la membrana de los linfocitos T y por el otro, el péptido antigénico unido a moléculas de MHC en la membrana de APC. Esta interacción es un proceso controlado genéticamente: los linfocitos T solo reconocen el antígeno presentado por un alelo de MHC compartido entre una célula respondedora y la presentadora. Es el fenómeno de la restricción por el MCH de reconocimiento del antígenos por la célula T, originalmente descriptos por experimentación realizada por Zinkernagel y Doherty (1974) en respuesta a células T citotóxicas al virus de la coriomeningitis linfocitaria (lvc), restringida por MHC clase I. luego se comprobó que el reconocimiento de los linfocitos T colaboradores se llevaba a cabo por las moléculas MHC de clase II. Para analizar la especificad de las células T, se necesita obtener células T estimuladas por el antígeno por cultivo celular in Vitro y su continuo crecimiento con interleucina 2 (IL2) y siguiente clonación. Analizar su reactividad con el antígeno implica probar de su citotoxicidad (linfocitos tóxicos) con las células diana portadoras y en su membrana, o su respuesta proliferativa y producción de IL2 o IL4 frente a antígenos proteicos (linfocitos TCD 4 + colaboradores) En presencia de APC.28 Complemento Es un complemento sistema multiproteico con más de 30 componentes, en su mayoría proteínas plasmáticas cuyas funciones principales son la protección frente a infecciones microbianas y eliminación del torrente sanguíneo de los complejos antígeno-anticuerpo circulantes. Cuando una partícula extraña ingresa al organismo, generalmente provoca la activación del complemento. Como resultado de la activación y posterior amplificación, es que se depositan cantidades significativas del componente del complemento sobre las partículas que desencadenaron su activación, y esto determina su destrucción, en el caso de un organismo celular y/o su eliminación por las células del sistema fagocítico. 28 Esta activación se puede dar por dos vías: la vía clásica y la vía alternativa. Las proteínas de la vía clásica, son designadas por la letra C y con un numero: C1 (que comprende C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3, Y C5 a C9. Las proteínas de la vía alternativa se designas con letra mayúscula B, D, P, H, C, I. si bien se comprobó que C3 es un componente esencial de la vía alternativa, mantiene el nombre de la vía clásica. Vías de activación y efector del complemento La división de C3 por enzimas del complemento, denominadas convertasas de C3, es la reacción más importante del complemento para que aparezca con sus actividades biológicas. 27 28

S. L. ROBBINS, R. S. COTRAN FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen II

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La vía clásica se inicia por complejos antígenos-anticuerpo que confieren la especificad inmunitaria a este sistema; La vía alternativa, es activada por superficies celulares que poseen características bioquímicas, no necesariamente dependen del anticuerpo para reconocer el blanco. Ambas vías pueden activar C3 y las proteínas efectoras C5 y C9, de las que derivan los péptidos y complejos activos desde el punto de vista biológico. 29 El complemento no es una sistema que deba ser activado, si no que ambas vías están activadas constantemente, solo que con baja intensidad. Los activadores lo que hacen es acelerar y disparar la activación, superado el riguroso control del conjunto de proteínas reguladoras presentes en el plasma y la membrana de diversos tipos celulares. 30 Sistema HLA o complejo mayor de histocompatibilidad humana Micaela Piva Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) son moléculas que se encuentran en los glóbulos blancos de la sangre y en la superficie de casi todas las células de los tejidos de un individuo y constituyen el sistema principal de histocompatibilidad humana. Cumplen con la función de reconocer lo propio y lo ajeno y aseguran la respuesta inmune, capaz de defender al organismo ante agentes extraños que generan infecciones. El sistema HLA está compuesto por una serie de proteínas de membrana que se hallan codificadas por genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6. Su función en el sistema inmunitario consiste en combinarse con péptidos que han sido procesados por las células presentadoras de antígenos, formando un complejo que puede ser reconocido por las células T. Los antígenos de histocompatibilidad también son imprescindibles para la cooperación celular. Esto significa que para lograr una respuesta inmune eficaz, ambas células debes tener idénticos antígenos de histocompatibilidad en su membrana. Los genes codificantes de los antígenos del sistema HLA se dividen en dos tipos: Clase I y clase II. Solo son de interés los loci

(*)

HLA A, B, C, E de la clase I y HLA-DR, DP, DQ de la case II. Entre los loci de las clases I y II se

encuentran los de la clase III, un conjunto heterogéneo de genes dominantes que codifican los componentes del complemento C2, C4, Y Bf, la proteína de shock térmico HSP 70 y los genes codificantes de los factores de necrosis tumoral, entre otros. (Figura Nº 1) Figura N° 1: Regiones de genes y productos del complejo mayor de histocompatibilidad, definidos como Clase I, II, y III de acuerdo a las propiedades de sus productos génicos.31 Los antígenos clase I están formados por una cadena pesada unida no covalentemente a la 29

J. B. WYNGAARDEN, Ll. H. Smith

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SARA C. PARIS, LUIS F. GARCÍA. El complejo mayor de histocompatibilidad humano. Sistema HLA.

Iatreria Volumen 2, N° 2. Agosto 1989.

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β2-microglobulina y se expresan en la superficie de la mayoría de las células nucleadas del organismo. Estos antígenos actúan como elementos de restricción en la activación de los linfocitos T CD8+. Los antígenos clase II son dímeros compuestos por cadenas α y β y su distribución tisular está limitada sólo a algunos tipos de células. Estas moléculas actúan restringiendo la presentación de antígenos a los linfocitos CD4+. Los antígenos de clase III son proteínas plasmáticas del sistema del complemento. (*) Loci (del latín locus, lugar; el plural en español es loci) posición específica de un gen sobre una proteína. Teniendo en cuenta el gran número de loci del sistema HLA y la gran variedad de alelos para cada locus, es altamente improbable encontrar en una población determinada a dos individuos no emparentados que posean los mismos antígenos HLA. Cada individuo Posee, por tanto, dos alelos para cada locus. Uno procedente de la madre y otro del padre. Al conjunto de alelos del sistema HLA que se halla en un mismo cromosoma se lo denomina haplotipo. Teniendo en cuenta que la transmisión genética del sistema HLA es de tipo mendeliano, existe un 25% de probabilidades de que los hermanos de una familia compartan los dos haplotipos, un 50% de que compartan un solo haplotipo y un 25% de que no compartan ninguno.32 (Figura N° 2)

Figura N° 2: Herencia mendeliana del sistema HLA.33 HLA y transplante El descubrimiento del sistema HLA ha permitido en la medicina dar un salto cualitativo en las posibilidades de éxito de transplantes. Los primeros se realizaron en la década de los cincuenta, pero recién en los años sesenta, descubierto el sistema HLA se puede comprender mejor el fenómeno del rechazo y de la enfermedad del injerto contra el receptor.34 Para que dos personas sean compatibles los antígenos presentes en cada uno de esos lugares deben ser idénticos o tener ciertas coincidencias. Esto se detecta a través de un análisis de sangre en el que la muestra es sometida a varias técnicas de laboratorio y puede incluir el analisis de acido desoxirribonucleico (ADN).

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SARA C. PARIS, LUIS F. GARCÍA. El complejo mayor de histocompatibilidad humano. Sistema HLA.

Iatreria Volumen 34

2, N° 2. Agosto 1989.

http://www.indt.edu.uy/material/HLA05_web.pdf

Uruguay.

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Banco nacional de órganos y tejidos, Montevideo,

Una mejor compatibilidad HLA entre el receptor y el injerto correlaciona con una mayor sobrevida de este. Igualmente, paciente que por diversos motivos presentan anticuerpos contra los antígenos de histocompatibilidad del donador, desarrollan rechazos hiperagudos que en gran mayoría de los casos destruyen el transplante. 35 Existe una clara diferencia en la sobrevida de un injerto entre mellizos idénticos, o combinaciones entre donantes y receptores que comparten 2 haplotipos, 1 haplotipo o ninguno, siendo los primeros los de mejor pronóstico. Es incierto en los transplantes entre individuos relacionados, si los antígenos de clase I o II son más importantes, ya que no se han comparado hermanos donantes con recombinaciones dentro del HLA; siempre se elige a los que compartes haplotipos enteros.36 Respuestas inmunes

Eliseo Pretti

Concepto y tipos de respuesta inmune. Se entiende por respuesta inmune el conjunto de procesos que, como consecuencia del contacto de las células del sistema inmunitario con un antígeno inmunogénico, conduce a la expansión de las clonas linfocitarias especificas para dicho antígeno, así como las diversas funciones efectoras que estas pueden desarrollar y la forma en que estas o sus productos (específicos o inespecíficos) operan sobre el antígeno. 36 Las células del sistema inmune se originan durante la hematopoyesis, proceso por el cual a partir de las células indiferenciadas multipotentes o “stem cells” y en función del microambiente que las rodea, estas células pueden diferenciarse en distintas líneas celulares: mieloide, linfoide, eritoblastoide, monocitoide, megacariocitoide. Aquellas células de la serie linfoide originadas durante este proceso constituyen el componente celular específico del sistema inmune. Al comienzo del desarrollo embrionario las primitivas células indiferenciadas se desarrollan a partir del mesénquima. Por otro lado, las “stem cells” se dividen dando células hijas, algunas de las cuales retienen sus características subsistiendo como células indiferenciadas, en tanto que otras se diferencian en las distintas líneas celulares del sistema hematopoyético.37 Respuesta inmune inespecífica. Independientemente del agente provocador de la respuesta inmune, la respuesta es la misma. Consiste en una reacción local, nunca regional y genéricamente recibe el nombre de inflamación. Esto se inicia ante una lesión tisular que provocará una vasodilatación capilar, esta, a su vez inducirá la salida de líquido intravascular al espacio extravascular formándose el edema. Junto con el edema se producirá la llegada de gérmenes responsables de la respuesta, principalmente monocitos que abandonan el vaso y se llaman macrófagos (*), aumentará el número de plaquetas y aparecerán otros tipos celulares entre los que están los linfocitos. La llegada de estas células a la región tisular va a provocar la liberación de sustancias tipo serotonina, histamina, bradiquinina que actúan sobre los niveles de vasodilatación y vasoconstricción, y producen la estimulación o inhibición de otras sustancias y células. La llegada de líquido y células va a provocar la vasodilatación capilar y producir el signo de rubor, enrojecimiento y un aumento de la temperatura. 35

SARA C. PARIS, LUIS F. GARCÍA. El complejo mayor de histocompatibilidad humano. Sistema HLA. Iatreria Volumen 2, N° 2. Agosto 1989. 36 FARRERAS ROZMAN, Medicina interna. Volumen II 37 RICARDO ANÍBAL MARGNI. Inmunología e inmunoquímica, fundamentos. Quinta edición, septiembre de 1996, editorial panamericana

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Debido a la excitación de las terminaciones nerviosas de la zona afectada aparece el cuarto sistema de la inflamación: el dolor. Una vez eliminada la causa de la lesión, se produce la activación de fibroblastos y macrófagos que van a limpiar los residuos de la zona. La respuesta inmunitaria específica o adquirida. Requiere el conocimiento previo del antígeno. No es genético, para este aprendizaje es necesaria la presencia de un antígeno y de un anticuerpo. Antígeno es toda sustancia, molécula o ser vivo que estimula la respuesta inmunitaria, si es una célula propia entonces se habla de sistema autoinmune. Se llama * Estas células derivan de promocitos de la medula ósea, se encuentra el tejido conectivo y alrededor de la membrana basa de los pequeños vasos sanguíneos. Estas células fogositas usan receptores de reconocimiento de patrón (PRR) para reconocer patrones moleculares asociados con patógenos.38 anticuerpo a toda molécula producida por los linfocitos B (**) y cuya finalidad es neutralizar al antígeno. Cuando el agente extraño del organismo es de poco peso molecular, recibe el nombre de hapteno. La respuesta inmunitaria a los haptenos se produce solo cuando el hapteno está unido a la albúmina para que sea reconocido por una célula. Los anticuerpos son proteínas que genéricamente forman las gamma globulinas del plasma, se identifican con las letras Ig, estos cinco tipos son: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD. La inmunoglobulina M se va a encontrar en el espacio intravascular, va a ser la primera Ig que se produce cuando hay contacto con el antígeno. Es un potente estimulador de la cascada del complemento. Tolerancia

Giuliana Puppo

Como se menciono anteriormente, una de las características fundamentales del sistema inmune es la de no reaccionar frente a los componentes propios del individuo, aún cuando posee la cualidad de responder frente a cualquier antígeno extraño al mismo. Esta capacidad de reconocimiento y aceptación de los componentes propios del organismo se debe al fenómeno de tolerancia inmunológica. El establecimiento de ella frente a los componentes propios (autoantígenos) es un proceso fundamental para el normal funcionamiento de del sistema inmunitario y probablemente sea la razón de la existencia de la tolerancia. . Sin embargo se puede inducir tolerancia a los antígenos ajenos mediante ciertas manipulaciones. A principios de siglo XX, Ehlrich comprobó que los animales no producían anticuerpos, y denomino horror autotoxicus para describir la incapacidad del sistema para responder contra los autoantígenos. Luego en 1945, Owen observó que terneras gemelas que contenían circulación placentaria, contenían y toleraban células hemáticas de la otra ternera genéticamente distinta. Esto sugirió que el anfígeno (Ag) durante la vida fetal inducía tolerancia en lugar de inmunidad. Fue utilizado como base para experimentos realizados por Medawar, como un injerto de piel entre ratones 38

IVAN M. ROITT, Inmunología fundamentos. Edición 10, febrero 2003. Editorial panamericana

.

Si una célula indiferenciada, inmunologicamente incompetente, adquiere competencia en el ambiente de medula ósea, placas de Peyer, amígdalas, apéndice secal, la célula resultante será un linfocito B y si lo hace en el ambiente del timo será una resultante el linfocito T (**)

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que expresan distintas moléculas de histocompatibilidad, era rechazado de manera sistemática, pero cuando el injerto era realizado en ratones recién nacidos, este no era rechazado, lo que se interpreta como que ha habido una tolerancia al mismo. La tolerancia quedó demostrada mediante experimentos en los que linfocitos de ratones sensibilizados frente a un injerto se transfieren a otro ratón de la misma cepa al tiempo que se le practica un injerto. En este caso, el rechazo se produce de una forma mucho mas rápida que en el primer transplante, lo que demostró que los linfocitos están implicados en el fenómeno. Gracias a esto definieron las características de la tolerancia; a) es específica del antígeno Ag; b) es un fenómeno adquirido, de modo que el sistema inmunitario puede responder frente a cualquier antígeno y “aprende” a no responder frente algunos, y c) los linfocitos inmaduros son mas susceptibles a la tolerancia. Incorporados en la Hipótesis de la selección clonal de BURNET y FENNER formulada en 1956. Según ella, la tolerancia a los autoantígenos es el resultado de que el contracto de los linfocitos inmaduros con los autoantígenos durante la vida fetal provoque la eliminación física de aquellas clonas que los reconocen (deleción clonal). La anergia por otra parte, otro mecanismo de la tolerancia a lo propio, es un fenómeno que consiste en que las clonas linfocitarias están presentes (de manera inactiva) así como la ignorancia clonal, es decir, que las clonas linfocitarias autorreactivas están presentes y capacitadas para responder pero no lo hacen porque el antígeno les resulta inaccesible o no es propiamente “presentado” para que puedan reconocerlo. La deleción, la anergia y la ignorancia clonales son los principales mecanismos de inducción y mantenimiento de la tolerancia. Existen también otros mecanismos como la supresión e interacciones idiotípicas, que tendrían un papel en la regulación de la respuesta inmune y, por esto, pueden intervenir también en el mantenimiento de la tolerancia. Cada uno de ellos puede intervenir a nivel central (timo o médula ósea para las células T y B respectivamente) o periférico (órganos linfáticos secundarios y otros tejidos). Tolerancia T Los procesos responsables por el establecimiento de la tolerancia central de los linfocitos T ocurren en el timo y están relacionados principalmente con la selección negativa de los timocitos. A su paso por el timo los timocitos, son inducidos a proliferar y a diferenciarse en células T, para ello es indispensable la expresión del RCT y la selección positiva, mediante la cual de un repertorio enormemente grande de linfocitos se escogen sólo aquellos que expresan un RCT capaz de interactuar adecuadamente con las CPA del timo. De esta manera todos los timocitos seleccionados positivamente tendrán la posibilidad de interactuar con las CPAs del individuo, de ser estimulados por estas y de montar una respuesta inmunitaria frente a los antígenos extraños. Este nuevo repertorio seleccionado también tendrá células capaces de responder con baja afinidad o con alta afinidad a los autoantígenos expresados en la superficie de las CPAs del individuo. Las primeras células, autorreactivas de baja afinidad, no son problema porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantígeno respectivos, la probabilidad de activarse y montar una respuesta es mínima. La situación para las últimas células, autorreactivas de alta afinidad, es opuesta porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantígenos respectivos, la posibilidad de activarse y montar una respuesta es viable. Para disminuir esta posibilidad, el timo realiza una selección negativa, mediante la cual los timocitos que interactúan fuertemente con los péptidos y las CPAs tímicas son inducidos a una muerte celular apoptótica. Esta selección negativa, si bien es cierto, disminuye de manera importante el número de timocitos autorreactivos, no es la función esencial del timo, como si lo es la selección positiva que garantiza producir un buen número de linfocitos T, por esta razón la selección positiva prima sobre la selección negativa. Deleción, anergia y supresión clonal

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La deleción clonal es el responsable de la tolerancia central (selección negativa en el timo) pero también periférica de los linfocitos T. El mecanismo responsable por ésta es la apoptosis inducida por la estimulación antigénica de los timocitos o de los linfocitos T autorreactivos en la periferia. En este último caso intervienen los receptores asociados a la muerte celular. Por otro lado la anergia ocurre frecuentemente en los tejidos periféricos y consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su antígeno específico. Este linfocito es activado por el antígeno de una manera inadecuada o en ausencia de señales co-estimulatorias y entra en un estado refractario del cual sólo sale después de un periodo de tiempo prudente y de una estimulación y co-estimulación adecuadas. Las células dendríticas además de procesar y presentar antígenos a los linfocitos T, expresan ciertas moléculas (CD 80, CD 86, CD 40L) o productos celulares (IL-12), que actúan como señales alternas o co-estimulatorias indispensables para la activación adecuada de dichas células T. Entonces, si un tejido es lesionado, se producen mensajeros que alertan a las células dendríticas y éstas a su vez disparan la respuesta de los linfocitos T. Por último la supresión es el proceso activo mediante el cual un factor externo (citosinas, linfocitos u otras células) frenan la respuesta de una célula autorreactiva una vez esta es estimulada por el respectivo auto-antígeno. Esta depende de moléculas solubles (citosinas) o de contactos célula-célula (CTLA-4 _ CD 80). Las células T regulatorias son células CD4+, CD25+ con alta afinidad para ciertos autoantígenos que escapan la selección negativa en el timo, gracias a su interacción con células epitelio reticulares medulares, van a los órganos linfoides secundarios y frenan las repuestas inmunitarias de linfocitos estimulados por sus respectivos autoantígenos. La protección del individuo contra la auto agresión también es mediada a través de estas células T auto regulatorias, las cuales tienen una muy alta capacidad de inhibir respuestas inmunitarias potencialmente auto lesivas. Tolerancia B En el caso del linfocito B la situación es diferente, a nivel central el proceso de deleción clonal en la medula ósea no es tan intenso como en el timo para el LT, sin embargo una buena parte de linfocitos B autorreactivos mueren en la médula ósea por apoptosis (Deleción clonal) una vez reconocen sus autoantígenos, otros salen de la medula ósea y van a la periferia y después de un tiempo entran en apoptosis. Este último mecanismo ha sido descrito sólo para linfocitos B y consiste en la inducción de una muerte celular programada debida a la estimulación antigénica de estas células a su paso por la medula ósea, este LB no sufre deleción en la medula ósea, disminuye la expresión de su receptor antigénico, circula por la sangre, no entra a los órganos linfoides secundarios y termina en apoptosis varias semanas después de salir de la medula ósea. Como la tolerancia central para los linfocitos B no es tan intensa, los linfocitos B autorreactivos son más abundantes que los linfocitos T autorreactivos. No obstante, dado el papel regulatorio de los linfocitos T CD 4 sobre la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B, muchos de los LB autorreactivos no responden a sus respectivos autoantígenos por la ausencia de una actividad colaboradora de los LT. Es decir, como no hay tantos LT autorreactivos, muchos de los LB autorreactivos se mantienen tolerantes.

CONCLUSIÓN: Los elementos básicos del sistema inmunitario que actúan juntos de una manera regulada, permiten una respuesta rápida, especifica y altamente protectora contra sustancias extrañas tales como microorganismos patógenos y contra neoantígenos expresados por células tumorales. Es bien sabido que respuestas inmunitarias deficientes pueden exponer al individuo a consecuencias potencialmente devastadoras. Además, gran parte del daño tisular que ocurre en

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una amplia gama de enfermedades es debido a la acción anormal de mecanismos inmunitarios. Los progresos para prevenir y tratar enfermedades requieren una concepción clara de la naturaleza de las anormalidades inmunitarias en cada caso.

OPINIÓN GRUPAL Después de haber analizado como esta compuesto nuestro sistema inmunológico (o al menos una parte de el) nos damos cuenta de la incomparable complejidad del organismo humano.

La cantidad de procesos que ocurren a nivel

microscópico deja asombrados a todos: como se prepara una célula para desempeñar su función, que otros elementos del cuerpo colaboran con ella, la coordinación de los mecanismos reguladores... todo contribuye en la medida justa a que el organismo pueda defenderse de agresiones externas, por mas minúsculas que sean. Haber aprendido mas sobre este maravilloso sistema también nos hace sentir mas respeto por tan delicada “maquinaria”. Seguramente habrá incontable cantidad de aspectos que todavía no conocemos bien. El hombre tiene mucho camino que recorrer todavía en el camino del conocimiento.

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