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• Zully Denisse Castillo Cama

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“AÑO DE LA UNIVERSALIZACIÓN DE LA SALUD”

UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

▪ ASIGNATURA: Bioquímica y Nutrición ▪ DOCENTE: COILA DE LA CRUZ, Hilda Victoria ▪ ESTUDIANTES: ANDIA VILCAPUMA, Moisés Ronaldo CASTILLO CAMA, Zully Denisse ▪ FECHA DE ENTREGA: 04/07/20 ▪ CICLO: III ▪ TURNO: TA

OBJETIVOS 1. 2. 3. 4.

Conocer el metabolismo de la Bilirrubina. Conocer el ciclo Entero-Hepático-Renal del Urobilinógeno. Conocer las variables que generan la Ictericia. Conocer la importancia de la concentración de bilirrubina y urobilinógeno, en sangre y en orina. 5. Para determinar presencia de enfermedades.

MARCO TEÓRICO La bilirrubina es un pigmento amarillo, que se produce en el ser humano a partir del Núcleo HEM (que es una Protoporfirina Tipo IX ó Tetrapirrol macro cíclico, molécula que tiene insertado un átomo de Hierro). Sobre este núcleo HEM actúa la enzima Oxigenasa Heme de los microsomas. Esta Oxigenasa rompe el enlace alfa meteno del anillo tetrapirrólico y se abre la molécula, convirtiéndose en el pigmento verde Biliverdina, el cual es subsecuentemente hidrogenado y forma Bilirrubina. Esta reducción la realiza la enzima citosólica Biliverdina reductasa que es una enzima NADPH dependiente. Por cada mol de HEME catabolizado por esta ruta se produce un mol de bilirrubina, de CO2 y de ión férrico. La producción diaria de bilirrubina a partir de todas sus fuentes en el hombre es de 250 a 350 mg. Aproximadamente el 85% de la bilirrubina total producida se deriva de la molécula del HEM de la Hb liberada a partir de los eritrocitos senescentes que son destruidos en el sistema retículo endotelial del hígado, bazo y médula ósea. El 15% remanente se produce a partir de la destrucción de las células precursoras de los eritrocitos en la médula ósea (llamada “eritropoyesis inefectiva”) y también proviene del catabolismo de otras proteínas que contienen núcleo Hem como la mioglobina, citocromos, peroxidasas y que están distribuidas a través de todo el organismo. Después de su producción en los tejidos periféricos, la bilirrubina es transportada al hígado asociada a la albúmina. La Bilirrubina es rápidamente captada por los hepatocitos, se transporta y se conjuga al ácido glucurónico (UDP – glucuronilo transferasa) para producir mono y diglucuronato de bilirrubina los cuales se excretan en la bilis. Y después de ser excretados hacia el intestino delgado. En el tracto intestinal los glucorónidos de bilirrubina se hidrolizan a la forma no conjugada por el pH al alcalino del intestino delgado, y por la acción catalítica de la betaglucuronidasa del hígado, células epiteliales intestinales y las bacterias. La bilirrubina no conjugada es posteriormente reducida por la flora bacteriana anaeróbica intestinal para formar un grupo de tres tetrapirroles incoloros colectivamente llamados Urobilinógenos que luego se reducen y forman tres productos: estercobilinógeno, mesobilinógeno y urobilinógeno. Hasta el 20% de los Urobilinógenos producidos diariamente son reabsorbidos desde el intestino hacia la circulación para ir al hígado (Circulación enterohepática). La mayor parte del urobilinógeno reabsorbido es captado por el hígado y es re-excretado en la bilis y solamente un 2 a 5 % entra a la circulación general y aparece en la orina. En la parte más baja del tracto intestinal, los tres Urobilinógenos se oxidan espontáneamente y producen los pigmentos estercobilina, mesobilina y urobilina, y así estos pigmentos adquieren color marrón y que son los pigmentos que le dan color a las heces. Existen enfermedades congénitas y enfermedades adquiridas que afectan a uno ó más de los pasos involucrados en la

producción, captación, depósito, metabolismo y excreción de la bilirrubina y la hiperbilirrubinemia es frecuentemente el resultado 57 de estos trastornos. Esta bilirrubinemia puede ser a predominio No conjugado (Indirecta) ó Conjugado (Directa) dependiendo del tipo de desorden. La hiperbilirrubinemia causa Ictericia. Cuando la cifra de bilirrubina en la sangre excede del mg %, existe hiperbilirrubinemia. La hiperbilirrubinemia puede deberse a la producción de más bilirrubina de la que el hígado normal puede excretar o a la insuficiencia de un hígado dañado para excretar la bilirrubina producida en cantidades normales.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS PIGMENTOS BILIARES - HIPERBILIRRUBINEMIA La bilirrubina normal del adulto y del niño mayor es menor de 1 mg/dl. Cuando la cifra de bilirrubina en la sangre excede de 1 mg/dl, existe hiperbilirrubinemia. La bilirrubina se acumula en sangre, y cuando alcanza una cierta concentración difunde a los tejidos. Este signo se denomina ICTERICIA y se evidencia por la coloración amarilla en piel y mucosas, manifestación clínica muy común. La hiperbilirrubinemia puede deberse a una producción excesiva de este pigmento o a una deficiencia en su excreción y se observa en numerosas enfermedades, que van desde la hepatitis viral hasta cáncer de páncreas. La ictericia en los adultos aparece con valores de bilirrubina mayores de 2 mg/dl. Para que un recién nacido esté ictérico la bilirrubina debe ser mayor de 7 mg/dl. Más del 50% de todos los recién nacidos y un porcentaje más alto de prematuros desarrollan ictericia. Más del 5% de los recién nacidos a término normales presentan valores de bilirrubina mayores de 13 mg/dl. La hiperbilirrubinemia puede deberse a la producción excesiva de bilirrubina que el hígado normal puede excretar o puede resultar de la insuficiencia del hígado dañado para excretar la bilirrubina producida en cantidades normales. La obstrucción de conductos excretorios del hígado, también causará hiperbilirrubinemia.

TIPOS DE ICTERICIAS El aumento de la bilirrubina sérica puede ocurrir por cuatro mecanismos: • • • •

Sobreproducción Disminución de captación hepática Disminución en la conjugación Disminución en la excreción de la bilis (intra o extrahepática).

Esto ha ayudado a clasificar las ictericias en: • Pre-hepáticas o Hemolíticas • Hepáticas o Hepotocelulares

• Post-hepáticas u Obstructivas o colestáticas

ICTERICIA PRE-HEPÁTICA La hemólisis es la causa más común del exceso de bilirrubina indirecta. También si existe dificultad en la captación de la bilirrubina plasmática por el hígado, Se producirá una hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada. Existe un aumento de la producción de bilirrubina por una destrucción excesiva de los eritrocitos. Predomina la bilirrubina indirecta o no conjugada y las pruebas de función hepática son normales. En estos casos existe un aumento de la bilirrubina en sangre, a expensas de su forma no conjugada y no existe coluria (coloración en orina). Hay coloración oscura de las heces fecales por acúmulo de estercobilinógeno (hipercolia).

ICTERICIA HEPÁTICA Este tipo de ictericia puede deberse a fallas en la captación, conjugación o excreción de bilirrubina por el hígado. A este tipo de ictericias se las denomina también mixtas ya que pueden cursar con incremento de la bilirrubina no conjugada, de la conjugada, o de ambas, dependiendo de la alteración primaria. Las causas de la ictericia hepática son: 1) Disminución de la captación de bilirrubina por el hígado (poco frecuentes, son desordenes genéticos) 2) Disminución de la conjugación de bilirrubina (deficiencia de glucuroniltransferasa) 3) Daño hepatocelular (muy frecuentes): a) Hepatitis b) Cirrosis c) Cáncer del Hígado

ICTERICIA POST-HEPÁTICA Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno. Se diagnostica por va lores de bilirrubina directa mayores de 2 mg/dl o por una bilirrubina directa mayor del 15% de la bilirrubina total. Es siempre patológica. Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno. No hay coloración en materia fecal (acolia), hay coloración excesiva en orina (coluria). Las causas de la ictericia post-hepática son: 1) Desórdenes estructurales del tracto biliar. 2) Colelitiasis (cálculos en la vesícula): el cálculo obstruye el paso de la bilis.

3) Atresia congénita de las vías biliares extrahepáticas. 4) Obstrucción biliar por tumores: principalmente causados tumores en la cabeza depáncreas y en la ampolla de Vater. Generalmente los pacientes con ictericia obstructiva (post-hepática) tienen una coloración amarillo-verdosa. Además hay prurito debido a que la bilirrubina se fija en la grasa de los tejidos. En todos estos trastornos, la bilirrubina se acumula en la sangre y cuando alcanza una cierta concentración (aproximadamente de 2 a 2. 5 mg%) se difunde dentro de los tejidos los cuales adquieren color amarillo, este trastorno se denomina ictericia. La concentración de bilirrubina en el suero es de gran valor, por eso en la presente practica la emplearemos.

Dentro de las causas de Ictericia Hemolítica tenemos: • Anemias hemolíticas • Ictericia fisiológica neonatal (Inmadurez hepática para captación, conjugación y secreción de la bilirrubina) • Síndrome de Cligeer-Najar (Alteración de la conjugación de bilirrubina) • Enfermedad de Gilbert • Hiperbilirrubinemia tóxica (Agentes farmacológicos).

PARTE EXPERIMENTAL La bilirrubina, compuesto de degradación de la hemoglobina, es captada por el hígado para su conjugación y excreción en la bilis. Las alteraciones hepatocelulares u obstrucciones biliares pueden provocar hiperbilirrubinemias. La eritroblastosis fetal o anemia hemolítica del recién nacido es una patología provocada por incompatibilidad maternofetal en la que se produce una destrucción excesiva de glóbulos rojos. Esto resulta en un severo aumento de la bilirrubina sérica con el consecuente riesgo de difusión del pigmento al sistema nervioso central, por lo que la determinación de la bilirrubina en estos niños recién nacidos resulta sumamente importante. El fundamento del método es que la secuencia de la bilirrubina indirecta que unida con la albúmina, es liberada por un tensioactivo. La bilirrubina total (conjugada y libre) reacciona con la sal de diclorofenildiazonio (DPD) formando un azocompuesto de color rojo en solución ácida. Los reactivos provistos para este experimento tendríamos como reactivo A a los viales de sal de diclorofenildiazonio, como reactivo B a la solución acuosa conteniendo ácido clorhídrico 90 mmol/l y tensioactivo y reactivo C, que es el reactivo blanco para la muestra, a la solución acuosa conteniendo ácido clorhídrico 90 mmol/l y tensioactivo. Como condiciones para esta reacción podríamos mencionar: • Longitud de onda: 546 nm en espectrofotómetro o 520-550 nm, en fotocolorímetro con filtro verde. • Temperatura de reacción: temperatura ambiente (< 25°C). • Tiempo de reacción: 10 minutos. • Volumen de muestra: 40 ul. • Volumen final de reacción: 0,54 ml.

EXPERIMENTO A: DOSAJE DE BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA El procedimiento que se utilizara en este experimento es: 1. En 4 tubos o cubetas espectrofotométricas marcadas Bc (Blanco de calibrador o estándar), C (calibrador o estándar) Bo (Blanco de Desconocido) y D (Desconocido). 2. En el tubo Bc se agregara 0,5ml del reactivo C y 40 ul del calibrador o estándar, en el tubo C estándar se agregara 0,4ml del reactivo B, 40 ul del estándar y 0,1ml del reactivo del trabajo, para el tubo Bo se agregaran 0,5ml del reactivo

C y 40 ul de la muestra por último se agregara en el tubo D 0,4ml del reactivo B, 40 ul de la muestra y 0,1 del reactivo de trabajo.

3. Incubar 10 minutos y a baño maría (< 25°C). 4. Leer en espectrofotómetro a 546 nm o en fotocolorímetro con filtro verde(490-530nm). se tiene que llevar a cero el espectrofotómetro con el BR. 5. El color de la reacción es estable durante 30 minutos por lo que la absorbancia debe ser leída dentro de ese lapso.

Para poder hallar la bilirrubina total en suero se utilizará la siguiente formula, la cual usa un factor de calibración para poder realizar la operación:

Bilirrubina Total (mg/l) = (D - Bd) x fc

Fc = [Stándard] / C - Bc

*La concentración de bilirrubina total en el calibrador es 48mg/l Entonces conociendo la formula podemos realizar los siguientes ejercicios como ejemplos: • De un examen bioquímico de colesterol se obtuvieron las siguientes medidas de absorbancia:

Bc = 0,002 C = 0,258 Bd = 0,002 D = 0,092

Fc = [ Standard ] / C - Bc = 48mg/0,0258-0,002 = 188mg/l

Bilirrubina Total (mg/l) = (D - Bd) x fc = (0.092 – 0,002) x 188mg/l = 17mg/l Conociendo que, los valores normales para la concentración de bilirrubina en suero tienen como valor los 10mg/l en una persona adulta, podemos decir que en el ejercicio anterior la persona se encuentra pasado por un proceso de hiperbilirubinemia según la evaluación nutricional bioquímica. En adultos, la hiperbilirrubinemia o niveles elevados de bilirrubina en sangre pueden indicar enfermedades del hígado u obstrucción de los conductos biliares (si aumenta

la bilirrubina conjugada) o anemia hemolítica (si aumenta la bilirrubina no conjugada).

EXPERIMENTO B: DOSAJE DE BILIRRUBINA DIRECTA SÉRICA La bilirrubina directa o bilirrubina conjugada. Se encuentra unida con ácido glucurónico, para luego ser acumulada en la vesícula biliar y constituir parte de la bilis, para su posterior eliminación. Su valor normal estándar es de 0 a 0,3 mg/dL en adultos. Como fundamento del método, tenemos la bilirrubina directa reacciona con la sal de diclorofenildiazonio (DPD) formando un azocompuesto de color rojo en solución ácida. Los reactivos provistos para este experimento tenemos como reactivo A los viales conteniendo sal de diclorofenildiazonio, reactivo B a la solución acuosa conteniendo ácido sulfámico 90 mmol/l y como reactivo C, que es el reactivo blanco para la muestra, a la solución acuosa conteniendo ácido sulfámico 90 mmol/l. El procedimiento que se utilizara en este experimento es: 1. En 4 tubos o cubetas espectrofotométricas marcadas Bc (Blanco de calibrador o estándar), C (calibrador o estándar) Bo (Blanco de Desconocido) y D (Desconocido). 2. En el tubo Bc se agregara 0,5ml del reactivo C y 40 ul del calibrador o estándar, en el tubo C estándar se agregara 0,4ml del reactivo B, 40 ul del estándar y 0,1ml del reactivo del trabajo, para el tubo Bo se agregaran 0,5ml del reactivo C y 40 ul de la muestra por último se agregara en el tubo D 0,4ml del reactivo B, 40 ul de la muestra y 0,1 del reactivo de trabajo.

3. Incubar 10 minutos y a baño maría (< 25°C). 4. Leer en espectrofotómetro a 546 nm o en fotocolorímetro con filtro verde(490-530nm). se tiene que llevar a cero el espectrofotómetro con el BR.

➢ Procesar un Blanco de Reactivos (BR) por cada serie de determinaciones mezclando 0,4 ml de Reactivo B + 40 ul de agua destilada + 0,1 ml de Reactivo de Trabajo. 5. Debemos leer la muestra en 10 minutos exactos

Para poder hallar la bilirrubina total en suero se utilizara la siguiente formula, la cual usa un factor de calibración para poder realizar la operación:

Bilirrubina Directa (mg/l) = (D - Bd) x fc Fc = [Standard] / C - Bc

*La concentración de bilirrubina directa en el calibrador es 23,9mg/l. Entonces conociendo la formula podemos realizar los siguientes ejercicios como ejemplos: • De un examen bioquímico de colesterol se obtuvieron las siguientes medidas de absorbancia:

Bc = 0,008 C = 0,135

Fc = [Standard] / C – Bc

Bd = 0,009

= 23,9mg/0,0135 – 0,008

D = 0,029

= 188, 2 mg/l

Bilirrubina Directa (mg/l) = (D - Bd) x fc = (0.029 – 0,009) x 188,2mg/l = 3,8 mg/l Conociendo que, los valores normales para la concentración de bilirrubina en suero tienen como valor frontera es 0,4 mg/l en una persona adulta, podemos decir que en el ejercicio anterior la persona tiene elevada la bilirrubina directa, podemos decir entonces que la persona estaría pasando por un proceso de hepatitis si en caso la bilirrubina indirecta también se encontraría elevada o por una ictericia obstructiva en la cual existe predominio de la bilirrubina directa, el diagnostico también dependerá de la presencia de urobilinógeno en orina, pero como primer diagnóstico asumiremos la hiperbilirrubinemia.

EXPERIMENTO C: INVESTIGACIÓN DE UROBILINÓGENO EN ORINA La prueba de urobilinógeno en orina mide la cantidad de urobilinógeno en una muestra de orina. El urobilinógeno se forma por reducción de la bilirrubina. La bilirrubina es una sustancia amarillenta en el hígado que ayuda a descomponer los glóbulos rojos. La orina normal tiene urobilinógeno. La falta de urobilinógeno en la orina puede indicar que el hígado no funciona bien. Un exceso de urobilinógeno en la orina puede indicar una enfermedad del hígado como hepatitis o cirrosis. El fundamento de la técnica en este experimento es: ➢ En este experimento se utilizará como reactivo de trabajo el reactivo de Ehrlich, esta prueba se basa en la reacción entre el urobilinógeno y el reactivo de paradimetil aminobenzaldehido, para rendir un complejo coloreado rojo cereza. Para obtener el reactivo se tendrá que disolver 10mg de paradimetil aminobenzaldehido en una disolución de 75ml de agua y 75ml de HCI (ácido clorhídrico). El procedimiento en este experimento es: 1) Se agregarán 2 ml de orina en un tubo de ensayo. 2) Añadirle 0,5 del reactivo de Ehrlich y mesclar bien. 3) El producto de la reacción entre un anillo aromático para - sustituido en medio ácido con un Indol se ve reflejado en un burbujeo seguido de un cambio de coloración "Violeta" o en algunos casos "Verde", asegurando que la sustancia analizada sea alguna Triptamina o grupo indolico. 4) Entonces si logra el viraje de color a violeta, podríamos interpretar que existe la presencia de urobilinógeno en exceso.

CUESTIONARIO 1. EXPLIQUE FORMACIÓN DE LA BILIRRUBINA La bilirrubina es un pigmento biliar de color amarillo anaranjado que resulta de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos reciclados. Dicha degradación se produce en el bazo. Más tarde la bilirrubina se conjuga en el hígado. Estos pigmentos se almacenan en la vesícula biliar formando parte de la bilis (que luego es excretada hacia el duodeno, lo que da el color a las heces).

2. ¿EN QUÉ CASOS SE PRODUCE UNA ELEVACIÓN DE LA BILIRRUBINA TOTAL, TANTO A EXPENSAS DE LA BILIRRUBINA DIRECTA COMO LA INDIRECTA? Se hace clínicamente evidente cuando la bilirrubina es mayor de 2,5 mg/dl. Este aumento puede ser a expensas de la fracción no conjugada o "indirecta" de la bilirrubina (BI); esta es liposoluble y no se filtra por el riñón, por lo que no aparece coluria. Cuando el aumento es a expensas de la bilirrubina conjugada o "directa" (BD), al ser esta hidrosoluble, se filtra por el riñón, apareciendo coluria. Puede haber aumentos de ambas fracciones y se habla entonces de hiperbilirrubinemia mixta. La bilirrubina no conjugada es la relacionada con la ictericia prehepática y no hay coluria ni acolia, mientras que la bilirrubina conjugada está relacionada con la ictericia hepática y posthepática. Los resultados normales de un análisis de bilirrubina son 1,2 miligramos por decilitro (mg/dl) de bilirrubina total para adultos y, generalmente, 1 mg/dl para menores de 18. Los resultados normales de bilirrubina directa son generalmente de 0,3 mg/dl.

3. ¿CÓMO SE FORMA EL UROBILINÓGENO Y QUÉ IMPORTANCIA TIENE? El Urobilinógeno se forma en la fase intestinal del metabolismo de la bilirrubina y se encuentra en todas las orinas normales en muy pequeñas cantidades, menores de 4 mg / 24 hs. Se forma en el intestino como hemos señalado en las clases teóricas por la acción de las bacterias sobre los pigmentos biliares excretados por el hígado. También dijimos que luego que se excreta la bilirrubina conjugad al conductillo biliar llega al duodeno; la bilirrubina conjugada no es reabsorbida sino que: o bien se excreta como tal en la heces, o bien se transforma en UROBILINÓGENO (y derivados asociados) por acción de las bacterias del colon. El urobilinógeno se puede reabsorber en el intestino delgado (íleon) y en el colon y pasa a la circulación portal, llega al Hígado y allí se re-excreta a la bilis y el resto llega al riñón y se excreta con la orina. Cuando existe una alteración en la captación y excreción hepática de urobilinógeno (como en la enfermedad hepatocelular) ó la síntesis de bilirrubina como en la hemólisis, la excreción diaria del urobilinógeno aumentará en forma

significativa Por el contrario, si no pasa bilis al intestino, como en la colestasis u obstrucción biliar extrahepática interfieren en la fase final del catabolismo de la bilirrubina y ocasiona un descenso notable en la producción y excreción urinaria del urobilinógeno. Entonces, la medida del urobilinógeno en la orina resulta muy útil para diferenciar las posibles causas de hiperbilirrubinemia como ocurre en la obstrucción completa de los conductos biliares, la urobilina estará ausente en la orina. La excreción se incrementará en todas aquellas condiciones en que exista una excesiva destrucción de los eritrocitos y en aquellos casos de daño parcial del parénquima hepático. En las nefritis muy avanzadas puede estar ausente la Urobilina.

4. ¿QUÉ ES LA ICTERICIA Y CÓMO SE EVALÚA? La ictericia consiste en una tonalidad amarillenta de la piel, de la conjuntiva de los ojos y de los líquidos corporales. Es debida a un aumento en la cantidad de bilirrubina de la sangre. La bilirrubina es un pigmento amarillento resultante de la degradación natural de los glóbulos rojos o hematíes (eritrocitos). Para detectarse clínicamente se requiere que bilirrubinemia sea de al menos 2.5 mg %. La ictericia en el recién nacido suele ser inofensiva y se resuelve en pocas semanas. Pero en algunos casos, los niveles altos de bilirrubina pueden causar daño cerebral. Se evalúa con un examen de bilirrubina en la sangre.

5. ¿CUÁLES SON LOS MÉTODOS CONOCIDOS PARA EL DOSAJE DE BILIRRUBINA? ➢ Estudios de la función hepática. Una serie de análisis de sangre que miden determinadas enzimas o proteínas en la sangre. ➢ Albúmina y proteína total. Los niveles de albúmina (una proteína producida por el hígado) y proteína total muestran si el hígado está produciendo adecuadamente las proteínas que tu cuerpo necesita para combatir infecciones y llevar a cabo otras funciones. ➢ Hemograma completo. Este análisis mide los niveles de varios componentes y características de la sangre. ➢ Tiempo de protrombina. Este análisis mide el tiempo de coagulación del plasma.

CONCLUSIÓN La bilirrubina, el principal pigmento biliar en mamíferos, es el producto final del metabolismo del grupo hemo. Esta molécula, antiguamente descubierta, es una molécula interesante por las propiedades fisicoquímicas que presenta, dadas en esencia por su estructura. Aunque en elevadas concentraciones séricas resulta severamente neurotóxica en humanos, niveles ligeramente elevados de bilirrubina ejercen una acción citoprotectora a través de capturar especies reactivas de oxígeno. Diversas y crecientes evidencias sugieren que los productos bioquímicos involucrados en el metabolismo del hemo tienen efectos moleculares cruciales con posibles implicaciones terapéuticas con consecuencias favorables para múltiples procesos fisiopatológicos. Aprendimos a realizar en esta sesión la determinación de la Bilirrubina Total y Directa, es muy importante saber que valores conteneos, hay patologías en las cuales su diagnóstico se determina por medio de esta prueba. Tener en cuenta que los altos niveles de concentración se les conoce como HIPERBILIRRUBINEMIA y esto a su vez se conoce como ictericia. Los niveles de Ictericia son de aproximadamente 1mg/dl. Cuando estos niveles suben entre 2 y 3mg/dl, entonces hay detección clínica de Ictericia.

LINKOGRAFÍA ➢ https://www.mayoclinic.org/es-es/testsprocedures/bilirubin/about/pac-20393041 ➢ https://medlineplus.gov/spanish/pruebas-de-laboratorio/examende-bilirrubina-en-sangre/ ➢ https://labtestsonline.es/conditions/ictericia#:~:text=La%20ictericia %20consiste%20en%20una,rojos%20o%20hemat%C3%ADes%20(erit rocitos). ➢ https://www.iqb.es/monografia/fichas/ficha052.htm ➢ https://es.wikipedia.org/wiki/Ictericia ➢ http://fhu.unse.edu.ar/carreras/obs/anatomo/metabili.pdf ➢ https://www.binasss.sa.cr/revistas/amc/v8n1/art4.pdf ➢ https://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S140900152019000100073

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