• Author / Uploaded
• Jorge Cmp

• Categories
• Menopausia
• Osteoporosis
• Estradiol
• Vagina
• Hormona luteinizante

Citation preview



E – 38-A-20

Menopausia H. Baffet, G. Robin, B. Letombe Los síntomas resultantes de la carencia estrogénica durante la menopausia son deletéreos para la calidad de vida de las mujeres, en particular las oleadas de calor vasomotoras, los trastornos cognitivos y el riesgo de fractura osteoporótica. La eficacia global del tratamiento hormonal de la menopausia sobre estos síntomas está demostrada. En cambio, desde la publicación de los grandes estudios aleatorizados estadounidenses en 2002, sobre todo el de la Women Health Initiative (WHI), este tratamiento fue considerado deletéreo respecto al riesgo de cáncer de mama y a los riesgos cardiovasculares y tromboembólicos venosos. Desde hace 10 a˜ nos, varias reevaluaciones de estos estudios y la publicación de estudios más recientes inducirían a atemperar estas conclusiones, sin duda alguna demasiado apresuradas. La prescripción de un tratamiento con estrógenos naturales por vía percutánea y progesterona natural no aumentaría los riesgo mamarios y de tromboembolismo venoso. Además, si el tratamiento se inicia en mujeres jóvenes al principio de la menopausia, tendería a ejercer un efecto protector sobre el riesgo cardiovascular y de demencia. La clave del tratamiento hormonal de la menopausia sería respetar las indicaciones correctas y una elección pensada y personalizada sobre su uso en función de las características y de la edad de las pacientes. © 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Menopausia; Tratamiento hormonal de la menopausia; Oleadas de calor vasomotoras; Cáncer de mama; Riesgo cardiovascular; Osteoporosis

Plan ■

Introducción

1

■

Definición de menopausia

1

■

Epidemiología de la menopausia

2

■

Fisiología de la menopausia

2

■

Diagnóstico

2

■

Fisiopatología de la menopausia Oleadas de calor vasomotoras Consecuencias neurológicas Modificaciones cutaneomucosas Modificaciones osteoarticulares Modificaciones metabólicas

2 2 3 3 3 3

■

Tratamientos de la menopausia THM Alternativas al THM

3 3 12

■

Conclusión

14

 Introducción La menopausia, cuya etimología griega «meno» «pausis» expresa el cese de las menstruaciones, es un fenómeno fisiológico ineluctable que se extiende durante casi un tercio de la vida de una mujer. Por lo tanto, es lógico querer tratar la menopausia sintomática recurriendo a un EMC - Ginecología-Obstetricia Volume 51 > n◦ 3 > septiembre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(15)72832-8

tratamiento hormonal de la menopausia (THM). Se habla de THM más que de tratamiento hormonal sustitutivo (THS), pues este tratamiento no sustituye una carencia patológica sino que actúa sobre un déficit fisiológico de estrógenos. Sin embargo, desde la objeción en varios estudios estadounidenses al efecto globalmente negativo de este tratamiento y según las últimas recomendaciones muy estrictas de la AFSSAPS (Agence Franc¸aise de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé), se ha generado un debate sobre la relación beneficio/riesgo del THM. Este debate es alimentado por los datos más recientes, que ponen en tela de juicio el valor científico de estos estudios y la extrapolación de los resultados a todos los tipos de THM. na fundamenEl propósito de este artículo, previa rese˜ tal sobre la menopausia y sus consecuencias sobre la salud de las mujeres, es sobre todo brindar datos que permitan comprender mejor el debate relativo a su tratamiento (THM).

 Definición de menopausia La menopausia se define, de manera retrospectiva, por no o más de duración y precedida una amenorrea de 1 a˜ por una fase de perimenopausia. no de la menopausia es Sin embargo, durante el primer a˜ posible observar una reanudación pasajera de la actividad ovárica, con menstruaciones esporádicas que imponen la interrupción de un posible THM [1] .

1

E – 38-A-20  Menopausia

La menopausia «natural» es un proceso fisiológico. Se torna patológica cuando se produce demasiado precoznos de edad. En este caso mente, es decir, antes de los 40 a˜ se la denomina «insuficiencia ovárica prematura» (IOP), que no será tratada aquí, ya que podría ser objeto de otro artículo. nos y La edad promedio de la menopausia es de 51 a˜ hasta ahora no se habría modificado. Aunque la menopausia está genéticamente determinada, algunos factores influirían sobre ella: • se adelanta en algunas etnias (mediterránea y negra) y/o a causa del tabaquismo y la malnutrición; • se retrasa en caso de gran multiparidad y de alcoholismo. También puede ser provocada de forma iatrogénica: se distinguen entonces la menopausia «química» secundaria a algunas quimioterapias, la menopausia «quirúrgica» consecutiva a una ooforectomía bilateral y, por último, la menopausia «postirradiación» consecutiva a una radioterapia o una braquiterapia endovaginal.

 Epidemiología de la menopausia En Francia, por ejemplo, hay 11 millones de mujeres menopáusicas. Entre ellas, más de 6 millones tienen una nos y se estima en 430.000 el edad superior a los 65 a˜ no la edad de la número de mujeres que alcanzan cada a˜ menopausia. Un 75% de mujeres menopáusicas tendrá un síndrome nos en el 50% climatérico, que ha de durar al menos 5 a˜ de los casos. Básicamente prescrito en los países occidentales, el nos y la mayoría de THM existe desde hace más de 30 a˜ nos [2, 3] . las mujeres tratadas tiene entre 50-60 a˜

 Fisiología de la menopausia El origen del proceso está estrechamente relacionado con el envejecimiento ovárico y su repercusión sobre el eje hipotalámico-hipofisario. En este proceso, que se produce de forma progresiva a nos de edad, se distinguen dos fases sucepartir de los 38 a˜ nos) y la menopausia sivas: la perimenopausia (40-50 a˜ definitiva. La perimenopausia se caracteriza por una alteración progresiva y fluctuante de las funciones exocrina (ovulaciones inconstantes) y endocrina del ovario (aumento de la relación hormona foliculoestimulante [FSH]/17-␤ estradiol). Este período es, por tanto, la consecuencia de una alternancia fisiológica de hiper e hipofunción ovárica. De forma secundaria, durante la fase de menopausia, cuando el capital folicular está claramente alterado y no se produce ninguna evolución folicular, la carencia de 17-␤ estradiol y la elevación progresiva de la hormona luteinizante (LH) son detectables en los análisis biológicos. De forma concomitante, la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es estimulada por la inhibición del retrocontrol negativo de las hormonas sintetizadas por las células de la granulosa (inhibina B y 17-␤ estradiol) sobre el hipotálamo. El aumento de la amplitud y de la frecuencia de los pulsos de GnRH potencia la elevación de las gonadotropinas y, en particular, de la LH [4] . El aumento de las concentraciones endógenas de GnRH y la pérdida del retrocontrol por las hormonas ováricas multiplican por diez la concentración de FSH y por tres la de LH, en comparación con las de la mujer en período de actividad genital. Las concentraciones de 17-␤ estradiol descienden de manera considerable hasta valores inferiores a los de los varones de la misma edad. Además,

2

la progesterona desciende hasta 1 ␮g/dl, y el origen es principalmente suprarrenal [4] . Sin embargo, la secreción hormonal de los esteroides sexuales no es nula en la mujer menopáusica. En este sentido, persiste la secreción de andrógenos, en particular de 4 -androstenodiona, por las células de la teca y, sobre todo, por la corteza suprarrenal. Esta hormona se transforma, por aromatización en el tejido adiposo periférico, la piel o el hígado, en estrona (E1) [5] . En la menopausia, la actividad de la aromatasa aumenta y compensa la disminución de los andrógenos ováricos y suprarrenales. Esto conduce a una producción considerable de E1, que desde luego es un estrógeno débil pero se transforma parcialmente en 17-␤ estradiol en varios tejidos, como los de la mama o del útero, gracias a la sulfatasa y la 17-␤ hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta conversión explica la impregnación estrogénica que a veces se observa en la mujer menopáusica. En el aspecto clínico, con la menopausia instaurada se observa una imposibilidad permanente de maduración folicular, cuya consecuencia es la anovulación constante y la amenorrea definitiva.

 Diagnóstico El diagnóstico de menopausia es clínico y retrospectivo, no de amenorrea. a partir del antecedente de 1 a˜ Por lo tanto, para establecer el diagnóstico no es necesaria ninguna determinación hormonal. Sin embargo, en algunos casos, sobre todo si persisten dudas tras una reactivación ovárica oculta o en pacientes histerectomizadas o que reciben algún tratamiento como anticonceptivos con estrógeno y progestágeno y el tratamiento de «inhibición-sustitución», o que tienen un sistema intrauterino de levonorgestrel, el médico puede verse impulsado a solicitar diversas pruebas que permitan confirmar la menopausia. La administración durante 10 días de progestágenos (a menudo didrogesterona) no provoca hemorragia de privación en la mujer menopáusica, lo cual expresa un hipoestrogenismo. Para sostener el diagnóstico de menopausia, esta prueba debe efectuarse tres veces seguidas. Las determinaciones hormonales, útiles en las pacientes histerectomizadas o durante el período de interrupción de un anticonceptivo oral, revelan una FSH superior a 20 mUI/ml y un 17-␤ estradiol reducido a menos de 50 pg/ml. Estas determinaciones se efectúan el día antes de comenzar un nuevo ciclo de anticonceptivos.

 Fisiopatología de la menopausia En la mujer menopáusica, la disminución de las secreciones hormonales, en particular el hipoestrogenismo, influye en algunos tejidos. Sin embargo, la instauración de este déficit estrogénico es progresiva y de intensidad variable de una a otra mujer, por lo cual algunas mujeres son sintomáticas y otras no. Esta diferencia introduce el concepto de una posible modificación de la «calidad de vida» en las mujeres menopáusicas.

Oleadas de calor vasomotoras El síntoma característico, inconstante pero invalidante de las mujeres menopaúsicas, es la existencia de oleadas de calor vasomotoras. Este fenómeno vasomotor se define como una sensación repentina de calor, que sube del tórax a la cara y finaliza con sudor y a veces escalofríos. Puede EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

Cuadro 1. Síntomas observados en las mujeres menopáusicas en el estudio PEPI (según [6] ). Síntomas

Mujeres afectadas (%)

Trastornos vasomotores

46

Alteraciones cognitivas y afectivas

34

Ansiedad

5

Aumento de peso

32

Dolores articulares o musculares

48

Sensibilidad mamaria

9

acompa˜ narse de taquicardia y palpitaciones. Estas oleadas de calor vasomotoras duran entre 30 segundos y 2 minutos, pero pueden repetirse varias veces al día y más particularmente durante la noche. Están favorecidas por la emoción, el cambio de temperatura o el período posprandial. El mecanismo fisiopatológico de las oleadas de calor vasomotoras no está totalmente dilucidado. Sin embargo, la disminución de la producción de estrógeno provocaría un desajuste del sistema hipotalámico de la termorregulación por perturbación de neurotransmisores cerebrales como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. na de otros síntoEl síndrome climatérico se acompa˜ no, nerviosismo mas como cefaleas, trastornos del sue˜ y astenia. Estos síntomas funcionales se han inventariado en el estudio observacional estadounidense PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) [6] , nos con efectuado a 875 mujeres menopáusicas de 45-64 a˜ nos. Las manifestaciones más freseguimiento durante 3 a˜ cuentes son el síndrome climatérico, el aumento de peso, la alteración de las funciones cognitivas y los dolores, como se muestra en el Cuadro 1. En las mujeres, los trastornos vasomotores son inconstantes y su frecuencia varía, según los estudios, del 40 al 80% en los meses siguientes al cese de las menstruaciones. Los factores favorecedores de las oleadas de calor vasomotoras serían un nivel socioeconómico bajo, el alcoholismo y el tabaquismo, el inicio de la menopausia a una nos, el inicio de la pubertad a una edad superior a los 52 a˜ nos, un antecedente de síndrome edad superior a los 12 a˜ premenstrual y la menopausia quirúrgica. Sin embargo, la frecuencia de las oleadas de calor vasomotoras tiende nos desde el cese a disminuir a medida que pasan los a˜ de las menstruaciones. En un estudio longitudinal con nos de edad con seguimiento durante mujeres de 45-55 a˜ nos, Guthrie [7] ha demostrado la presencia de oleadas 9 a˜ no siguiente a la de calor vasomotoras durante el primer a˜ amenorrea en el 80% de las mujeres, pero sólo en el 40% nos y en el 20% al cabo de 5 a˜ nos. a los 3 a˜ A más largo plazo, el organismo se acostumbra a la carencia estrogénica y el síndrome vasomotor disminuye, aunque persisten signos de carencias estrogénicas, sobre todo en el sistema nervioso central, el tejido cutáneo, el sistema osteoarticular y el sistema cardiovascular.

Consecuencias neurológicas El envejecimiento se acompa˜ na de modificaciones cognitivas lentas, imperceptibles y sin una gran repercusión sobre la vida, salvo en caso de enfermedad neurológica asociada como la demencia y en particular la enfermedad de Alzheimer. Afecta al 5% de las personas mayores de 65 a˜ nos.

Modificaciones cutaneomucosas El envejecimiento de la piel y de las mucosas, inducido en las mujeres menopáusicas por el hipoestrogenismo, se relaciona directamente con la presencia de receptores de los estrógenos en la dermis y, sobre todo, en la vulva, pero EMC - Ginecología-Obstetricia

también en la vagina y la vejiga. La disminución progresiva de las fibras de colágeno provoca adelgazamiento y pérdida de elasticidad de estos tejidos. En la piel, esto suele expresarse por una sequedad difusa, la acentuación de las arrugas y un adelgazamiento cutáneo relacionado con la pérdida de fibras de colágeno. De forma similar, las mucosas vulvar y vaginal se transforman. El relieve de la vulva se modifica, con adelgazamiento de los labios mayores y menores y estreno de la vagina chamiento del orificio vulvar. El tama˜ también se reduce. La mucosa vaginal, adelgazada y seca, sangra por contacto. Existe un estrechamiento del orificio externo del cuello del útero, que adopta un aspecto puntiforme. Todas estas modificaciones suelen producir dispareunias, prurito vulvovaginal y un aumento de frecuencia de vulvovaginitis que altera la sexualidad de las mujeres [4] . La atrofia del sistema urinario provoca disurias, polaquiurias y cistitis de repetición. Estos síntomas están presentes en el 10-40% de las mujeres y mejorarían con una estrogenoterapia tópica o sistémica [4] .

Modificaciones osteoarticulares La carencia estrogénica induce cambios de la remodelación ósea por aumento de la actividad osteoclástica y provoca una pérdida ósea progresiva cuya magnitud varía de una mujer a otra. Esta pérdida comienza en la perimenopausia y puede conducir a una osteopenia o una osteoporosis. Durante la menopausia, el 30-50% de las mujeres presenta artralgias [8] . Éstas pueden ser secundarias a una patología articular conocida (artrosis, reumatismos inflamatorios crónicos) cuya incidencia aumenta con la edad. Sin embargo, algunas mujeres menopáusicas presentan artralgias sin anomalías radiológicas significativas que puedan explicarlas. Así, hay relaciones complejas y todavía mal dilucidadas entre los esteroides sexuales, los condrocitos y el sistema inmunitario, pero también circuitos neurológicos del dolor [9] .

Modificaciones metabólicas Los estrógenos desempe˜ nan un papel en la glucorregulación al disminuir la glucemia. Así, en la menopausia se produce una disminución de la tolerancia a la glucosa. El patrón lipídico también se modifica, con aumento de las concentraciones séricas de triglicéridos, LDL (lipoproteínas de baja densidad)-colesterol y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad)-colesterol, y disminución de HDL (lipoproteínas de alta densidad)-colesterol. Todas estas modificaciones aumentan el riesgo cardiovascular.

 Tratamientos de la menopausia THM El objetivo a corto plazo del THM es paliar los síntomas de hipoestrogenismo y, sobre todo, las oleadas de calor vasomotoras. Estos efectos mejoran la calidad de vida y el bienestar de las mujeres menopáusicas al reducir la velocidad de envejecimiento de los tejidos. De este modo, a largo plazo el THM permite combatir la osteoporosis y mejorar los trastornos tróficos y el patrón lipídico de las pacientes. nalar que, a pesar de las críticas, el THM es el Cabe se˜ único tratamiento con acción global sobre las modificaciones relativas a la carencia estrogénica.

3

E – 38-A-20  Menopausia

La relación beneficio/riesgo del THM es tema de debate constante, con posiciones a veces discordantes entre las autoridades de salud y algunas sociedades científicas. En Europa, por ejemplo, entre las primeras figuran la AFSSAPS, convertida en ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) y la AEM (Agence Européenne du Médicament), y entre las segundas, la AFEM (Association Franc¸aise pour l’Étude de la Ménopause), el GEMVI (Groupe d’Étude de la Ménopause et du Vieillissement), la IMS (International Menopause Society) la NAMS (North American Menopause Society), la EMEA (European Medicines Agency) y la ES (Endocrine Society).

Composición del THM El principio de este tratamiento es asociar un estrógeno a un progestágeno, cuya función es oponerse al efecto proliferativo de los estrógenos sobre el endometrio. Por lo tanto, en caso de histerectomía no es necesario usar progestágeno (Fig. 1). Hay numerosos productos y vías de administración de las hormonas incluidas en THM. En Francia, por ejemplo, se usan desde 2012 [10] . El 17-␤ estradiol es el estrógeno natural de referencia y puede administrarse por vía oral, percutánea (gel) o transcutánea (parche). Aunque los efectos de los estrógenos en los órganos diana son idénticos cualquiera que sea la vía de administración, los cambios metabólicos son distintos e influyen en la prescripción. La vía oral supone un efecto de primer paso hepático que induce la síntesis de proteínas hepáticas de efecto metabólico deletéreo, como la reducción de la antitrombina III o el aumento de los triglicéridos y del angiotensinógeno. Los progestágenos se reparten en varios grupos: la progesterona natural y su isómero didrogesterona, los derivados de la 17-OH progesterona o pregnanos (acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, medrogestona y acetato de medroxiprogesterona), los derivados de la 19-norprogesterona o norpregnanos (promegestona y acetato de nomegestrol) y el derivado de la espironolactona (drospirenona). En Francia, por ejemplo, no se dispone de los progestágenos muy androgénicos que se usan en los países

Principio del tratamiento

Figura 1. sia.

En la mujer no histerectomizada

En la mujer histerectomizada

Estrógenos + Progestágeno (protección del endometrio)

Estrógenos solos

anglosajones (acetato de medroxiprogesterona) o del norte de Europa (noretisterona). Todos pueden administrarse por vía oral. La elección del progestágeno depende de sus propiedades androgénicas, antiandrogénicas y glucocorticoides y, por tanto, de su tolerabilidad clínica (Cuadro 2). Los diversos esquemas de tratamiento se resumen en la Figura 2. Esquema secuencial Permite restaurar las hemorragias de privación tras la interrupción del progestágeno. El esquema secuencial discontinuo consiste en administrar un estrógeno, del 1.◦ al 25.◦ día del mes, al cual se asocia un progestágeno durante al menos 12 días, es decir, del 14.◦ al 25.◦ día del mes. El esquema secuencial continuo consiste en seguir administrando los estrógenos, del 1.◦ al 31.◦ día del mes, en asociación con un progestágeno, en general durante al menos 14 días, es decir, del 18.◦ al 31.◦ día del mes. Esquema combinado La administración de un estrógeno y un progestágeno de forma continua induce una atrofia endometrial, suprimiendo las hemorragias de privación. Esto puede efectuarse del 1.◦ al 25.◦ día del mes con una interrupción de cinco días (discontinua), o del 1.◦ al 31.◦ día del mes, es decir, una toma ininterrumpida (continua). Este tratamiento es sobre todo conveniente en las mujeres nos. En este senmenopáusicas desde hace al menos 2 a˜ tido, si se inicia antes, aumenta el riesgo de hemorragia intercurrente. Por último, hay algunas especialidades de THM, denominadas «listas para usar», es decir, que combinan un estrógeno y un progestágeno en un mismo comprimido y se usan en los dos esquemas terapéuticos.

Indicaciones La ANSM [11] estipula que el THM se prescribe a las mujeres con trastornos climatéricos lo suficientemente molestos como para alterar su calidad de vida. En este caso, el tratamiento puede instaurarse, si la mujer lo desea, en dosis mínima y durante el tiempo más corto posible, pero siempre que persistan los signos de carencia estrogénica. Hasta ahora, desde un punto de vista médico-legal, no se ha establecido ninguna duración limitada del THM. Así, las dosis iniciales de los estrógenos y los progestágenos que componen el THM deben ser lo más bajas posible hasta la desaparición de los síntomas. Sin embargo, la ANSM recuerda que, al instaurarse el tratamiento, las pacientes tienen que estar debidamente informadas de los «riesgos» posibles.

Contraindicaciones

Principios del tratamiento hormonal de la menopau-

En el último informe de la ANSM [11] , que data de 2006, nala que el THM está contraindicado en algunas situase se˜ ciones. Existen afecciones en las que, antes de instaurar el tratamiento, debe evaluarse la relación beneficio/riesgo [12] .

Cuadro 2. Propiedades de los progestágenos. Andrógeno

Antiandrógeno

Glucocorticoide

Antimineralocorticoide

Progesterona natural

–

±

–

+

Acetato de ciproterona

–

++

–

–

Acetato de clormadinona

–

+

+

–

Acetato de nomegestrol

–

±

–

–

Promegestona

–

±

–

–

Medrogesterona

–

±

–

–

Didrogesterona

–

±

–

+

Drospirenona

–

+

–

+

4

EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

Fin de mes

Estrógenos D1-D25

Progestágenot D14-D25

Menstruaciones

Fin de mes

Estrogène en continu J1-J31 Estrógeno durante 25 días Menstruaciones

Progestágeno D18-D31 Progestágeno durante el mismo tiempo

A

B

Figura 2. Modos de administración del tratamiento hormonal de la menopausia. A. «Con menstruaciones»: esquemas secuenciales. Comenzar con el estrógeno el primer día de cada mes. Al menos 12 días de progestágeno en caso de estrógeno discontinuo y al menos 14 días de progestágeno en caso de estrógeno continuo. B. «Sin menstruaciones»: esquemas continuos. Comenzar con el estrógeno y el progestágeno el primer día de cada mes. Cesar el tratamiento el 25.◦ día del mes (tratamiento interrumpido 5-6 días por mes). Posibilidad de administrar las dos hormonas sin interrupción.

“ Punto fundamental

“ Punto fundamental

Las contraindicaciones absolutas del THM son (AFSSAPS 2006): • cáncer de mama conocido o sospechado (incluido antecedente); • otros tumores estrogenodependientes; • hemorragias genitales sin diagnóstico etiológico; • accidentes tromboembólicos arteriales o venosos recientes (< 2 a˜ nos) o en evolución; • trombofilia conocida sin anticoagulación; • antecedente de trombosis venosas profundas repetidas; • hepatopatía en evolución o antecedente de afección hepática sin normalización del hepatograma.

Las situaciones particulares que exigen evaluar la relación beneficio/riesgo son (AFSSAPS 2006): • presencia de factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, obesidad, etc.); • migra˜ nas (sobre todo con aura); • mastopatías fibroquísticas; • patologías ginecológicas benignas dependientes de los estrógenos (miomas, endometriosis, hiperplasia endometrial atípica, etc.); • antecedente de algunas neoplasias «sensibles a los estrógenos» (adenocarcinoma del cuello uterino, melanomas, etc.); • porfirias y adenomas hepáticos.

Vigilancia y adaptación del tratamiento Los datos recientes de diversas sociedades científicas (NAMS e IMS) orientan hacia dosis diarias de estrógenos moderadas al inicio del THM: 0,5-1 mg de estradiol por vía oral, 0,0014-0,0375 mg por día de estradiol transcutáneo y 0,5 mg por día de estradiol por vía percutánea [12, 13] . Estas dosis serían suficientes para suprimir los síntomas de menopausia y prevenir la osteoporosis. Antes de instaurar el tratamiento, se solicita una mamografía con objetivo de detección. Algunos médicos solicitan también una ecografía pélvica de referencia para verificar la ausencia de patologías endometriales o miometriales que podrían volverse sintomáticas con el THM. La vigilancia de una mujer con THM debe ser regular y consiste en un examen clínico, al menos una vez no, mediante una anamnesis en busca de signos de por a˜ hiper- o hipoestrogenismo o de metrorragias, la palpación EMC - Ginecología-Obstetricia

minuciosa de las mamas y una exploración ginecológica completa [11] . El tratamiento se ajusta básicamente a partir de la clínica. El médico tratará de detectar: • signos de hipoestrogenismo persistentes, como reanudación de las oleadas de calor vasomotoras, sequedad no, astenia, etc., que travaginal, trastornos del sue˜ ducen la necesidad de restablecer un equilibrio estroprogestágeno a favor de una mayor concentración estrogénica; • signos de hiperestrogenismo, como mastodinias, disnalan una tensión abdominal y aumento de peso, que se˜ sobredosis de estrógenos. La vigilancia de las mamas mediante una mamografía bilateral es fundamental, en ocasiones completada con una ecografía mamaria. Estas exploraciones se efectúan a un ritmo similar al de las mujeres sin THM, es decir, nos. cada 2 a˜ La presencia de metrorragias debe hacer solicitar una biopsia de endometrio, una ecografía pélvica y, llegado

5

E – 38-A-20  Menopausia

el caso, una histeroscopia en busca de una hiperplasia o un carcinoma del endometrio. Desde el punto de vista ecográfico, se estima que si el grosor endometrial con THM es inferior a 6 mm, el riesgo de cáncer de endometrio es casi nulo. Tras descartar un origen orgánico (endometrial o miometrial) de estas metrorragias en una mujer con THM, se las considera «funcionales» y hay que adaptar el tratamiento. Las metrorragias por atrofia endometrial conducen a reducir las dosis de progestágeno o a aumentar con prudencia las de estrógenos. En las secundarias a una hipertrofia endometrial, hay que disminuir las dosis de estrógenos o aumentar las de progestágeno. Según existan factores de riesgo de osteoporosis y, sobre todo, en las mujeres de alto riesgo, para evaluar la masa ósea puede solicitarse una osteodensitometría. Esta prueba se practica antes de instaurar el tratamiento y el control se efectúa tras la interrupción del THM.

“ Punto fundamental Los factores de riesgo de osteoporosis son: • antecedente personal de fractura; • corticoterapia antigua o actual; • antecedente de fractura del fémur en un pariente de primer grado; • índice de masa corporal inferior a 19 kg/m2 ; • tabaquismo activo; • patologías crónicas: hipertiroidismo, artritis reumatoide; • menopausia precoz; • carencia vitamínica y cálcica.

La evaluación metabólica con determinación de la glucemia y de los lípidos debe efectuarse antes de instaurar el tratamiento. Permitirá completar la evaluación de los riesgos cardiovasculares vinculados a la edad de las pacientes. Esta evaluación se repite de forma regular durante el THM. También resulta conveniente evaluar con regularidad la relación beneficio/riesgo del tratamiento, sobre todo mediante suspensiones terapéuticas temporales de algunas semanas de duración: estas ventanas terapéuticas permiten evaluar la persistencia de oleadas de calor vasomotoras, que exigen continuar el tratamiento, o su desaparición, que conduce a interrumpir el tratamiento.

Relación beneficio/riesgo del THM THM y calidad de vida Los estudios aleatorizados revelan que la estrogenoterapia reduce la frecuencia de las oleadas de calor vasomotoras en alrededor del 77% [14] . El THM es eficaz en el síndrome climatérico en menos de 1 mes, ya sea con estrógenos solos o asociados a un progestágeno, y por cualquier vía de administración. De forma parano, el cansancio, el estado de ánimo lela, mejora el sue˜ y la sequedad vaginal. En los tres estudios de intervención PEPI [15] , HERS [16] y WHI (Women Health Initiative) [17] se han demostrado efectos beneficiosos sobre la calidad de vida de las mujeres afectadas por un síndrome climatérico. Estos estudios, efectuados con escalas científicamente validadas, de las cuales la más conocida es la Menopause Rating Scale (MRS), que incluye 11 criterios, han permitido demostrar que la calidad de vida es mejor en las mujeres con síndrome climatérico que reciben THM. Sin embargo, estos resultados no se observan en el WHI Memory Study [17] , y con razón, ya que las mujeres menopáusicas jóvenes y sintomáticas fueron excluidas de este estudio.

6

THM y sexualidad La sexualidad femenina es compleja y multifactorial. Está compuesta por factores biológicos, psicosexuales y contextuales que los cambios hormonales de la menopausia pueden desestabilizar. Sin duda alguna, las manifestaciones climatéricas y la carencia estrogénica de la menopausia se combinan con factores psicosociolaborales y relacionales (conyugales, familiares) y terminan influyendo en la función sexual. Estas repercusiones se expresan por la aparición de una disfunción sexual femenina (DSF), según la clasificación DSM IV, que incluye trastornos del deseo, de la excitación (lubricación) y del orgasmo y, además, manifestaciones dolorosas (dispareunia, vaginismo). El descenso de los estrógenos influye en gran medida sobre la función sexual, induciendo un menor sostenimiento de la pelvis, una pérdida de la elasticidad del tejido de sostén y una atrofia de la mucosa vaginal con modificación de la flora. La atrofia vaginal es una de las mayores contribuciones a la disminución de la actividad sexual en la menopausia. La sequedad vaginal es una consecuencia de la atrofia del epitelio vaginal y de la modificación del pH vaginal. La agrava la hipovascularización perivaginal que limita la lubricación. Esta atrofia vaginal y la pérdida de lubricación pueden, desde luego, afectar a todos los aspectos de la sexualidad, incluida la libido. Por lo tanto, sin lugar a dudas, el THM ocupa un lugar en el tratamiento de los trastornos del climaterio (síntomas vasomotores, atrofia vaginal) que alteran la calidad de vida de las mujeres, sobre todo en el aspecto sexual. Sin embargo, el THM tendría un efecto directo sobre la respuesta sexual de forma global. En este sentido, según un estudio aleatorizado en doble anonimato [18] , la administración de un tratamiento estrogénico a 242 mujeres nos con inhibición del deseo sexual permitió su de 45-65 a˜ recuperación en el 77% de los casos. Las respuestas relativas a la frecuencia de las relaciones sexuales, el grado de satisfacción, la lubricación vaginal y la reducción de la dispareunia mejoraron de manera significativa con la estrogenoterapia. En cambio, ésta no influyó en la frecuencia del orgasmo ni en la aparición del deseo sexual. Los estrógenos tienen, en este sentido, un papel fundamental y global sobre los factores de la respuesta sexual al actuar sobre: • el cerebro: por la presencia de receptores específicos y su acción sobre algunos neurotransmisores (dopamina, serotonina) que regulan el deseo sexual; • la calidad de vida: por la disminución de las oleadas de no; calor vasomotoras, el sudor nocturno y el sue˜ • los receptores específicos, sobre todo genitourinarios, mejorando la troficidad, la sensibilidad y la vascularización clitoridiana, vaginal y uretral. Esto mejora la lubricación y el bienestar sexual [19] . Sin embargo, persiste una controversia en cuanto al efecto de los estrógenos sobre el deseo, pues tendrían principalmente un efecto indirecto mejorando la calidad de vida y la troficidad, mientras que es la testosterona la que ha demostrado un efecto directo sobre la libido. THM y huesos Como se ha visto antes, la pérdida mineral ósea aumenta rápidamente con la edad y puede conducir a fracturas por osteoporosis, a causa de un traumatismo mínimo, en su mayoría del cuello del fémur, la columna neca. Esto es un problema de salud vertebral y la mu˜ pública por el efecto socioeconómico, debido a su frecuencia, su gravedad y el coste de los tratamientos. La evaluación de la velocidad de la pérdida ósea en la mujer menopáusica se efectúa según la presencia de factores de riesgo (antecedente de fracturas, peso, edad de la menopausia, etc.), la valoración de la densidad mineral ósea (DMO) y, en algún caso, la determinación de los marcadores de remodelación ósea (crosslaps). EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

Búsqueda de factores de riesgo de osteoporosis (edad, IMC, tabaco, antecedentes de fractura, etc.)

Figura 3. Árbol de decisiones. Tratamiento de la osteoporosis posmeopáusica en ausencia de fractura (según [11] ).

Osteodensitometría

Puntuación T < – 3 Puntuación T < 6 2,5 + factores de riesgo

Tratamiento hormonal de la menopausia (si trastornos climatéricos) Raloxifeno Bifosfonatos Ranelato de estroncio

–2,5 < puntuación T < –1

Sí

Factores de riesgo

No

El THM ha demostrado ampliamente su eficacia en la prevención de la pérdida ósea posmenopáusica. En el estudio de intervención PEPI [15] , mediante el análisis de nos, se la DMO de 875 mujeres con THM durante 3 a˜ demuestra que al inicio del THM y hasta los 18 meses de tratamiento se produce un aumento densitométrico del 3-6% de promedio, variable según las poblaciones y el tipo de tratamiento (dosis de estrógenos, tipo de progestágeno). Esta ganancia corresponde a la inhibición de la reabsorción ósea inducida por los estrógenos, pero la actividad de formación ósea se mantiene idéntica. Además, el THM disminuye la incidencia de las fracturas osteoporóticas, como se demuestra en el estudio WHI [17] . La reducción de la incidencia de fractura en las mujeres tratadas es del 24% si se tienen en cuenta todas las fracturas, y del 34% para las fracturas vertebrales y del cuello del fémur. Este estudio aleatorizado ha sido el primero en demostrar una prevención primaria del riesgo de fractura osteoporótica, relacionado con el THM, en mujeres que no tenían un auténtico patrón de riesgo osteoporótico. En este sentido, se hizo con una población en la que menos del 15% de las mujeres tenía una osteoporosis densitométrica. Los resultados fueron obtenidos con un THM cuyas dosis de estrógenos correspondían a las dosis «estándar», a través de cualquier vía de administración y por un período nos. Sin embargo, teniendo en cuenta la mínimo de 5 a˜ existencia de otros tratamientos no hormonales preventivos (bisfosfonatos, modulador selectivo de los receptores nala, en su última actuaestrogénicos [SERM]), la ANSM se˜ lización de 2006 [11] , que la prescripción de un THM sólo puede considerarse en las mujeres menopáusicas con alto riesgo de fractura (puntuación T < 2,5 y/o antecedente de fractura por fragilidad) cuando éstas presentan trastornos del climaterio o tienen una intolerancia a un tratamiento indicado para la prevención de la osteoporosis (Fig. 3). Sin embargo, la AFEM y el GEMVI deploran las recomendaciones de la ANSM, ya que el THM sería el medio más simple, más eficaz y menos costoso para prevenir la osteoporosis en la mujer con riesgo óseo al principio de la menopausia. Las últimas recomendaciones del GEMVI sobre la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica convierten al THM en uno de los tratamientos de primera elección para las mujeres de nos. Estas recomendaciones recuerdan que la indi50-60 a˜ cación del tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se basa en la evaluación de diversos factores, como los antecedentes de fractura, la edad, la puntuación T densitométrica y, en algunos casos, la evaluación del riesgo absoluto de fractura con la herramienta FRAX. En las nos que tienen un antecedente de fracmujeres de 50-60 a˜ tura vertebral o la asociación de una fractura menor y una DMO de riesgo (puntuación T > –3, o –3 > puntuación T > –2 y una predicción de fractura global > 15% o > 7% EMC - Ginecología-Obstetricia

Puntuación T>1

Sin tratamientont

para el extremo superior del fémur con la herramienta FRAX), el THM se indica ante trastornos del climaterio, intolerancia o ineficacia de los otros tratamientos [20] . Tras la interrupción del THM, sus efectos beneficiosos sobre el hueso disminuyen con rapidez, como lo demuestra la incidencia de las fracturas en el grupo «estrógeno nos de interrupción del tratasolo» de la WHI tras 5 a˜ miento, que es similar a la de las pacientes del grupo placebo [21] . Estos datos incitan a la pronta instauración de terapias alternativas tras el cese del THM. THM y mama Los datos de las publicaciones sobre el riesgo cancerígeno mamario son numerosos, y los resultados, controvertidos. Los estudios al respecto han sido objeto de reactualizaciones progresivas. El primer gran estudio publicado en este sentido es un metaanálisis de 51 estudios epidemiológicos, con inclusión de 52.705 mujeres afectadas y 10.841 mujeres de control, del Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Se demuestra un aumento, moderado pero significativo, del riesgo de cáncer de mama en las mujeres tratadas, con un riesgo relativo (RR) de 1,35 (1,21-1,49) nos de tratamiento [22] . después de 5 a˜ El estudio de intervención aleatorizado de la WHI de nos 2002 [17] y 2003 [23] , con 16.608 mujeres de 50-79 a˜ que recibieron estrógenos conjugados equinos (ECE) y acetato de medroxiprogesterona (MPA), revela resultados similares con un cociente de riesgos (HR, hazard ratio) de 1,24 (1,01-1,54) en la publicación de 2003, después de 5 a˜ nos de tratamiento. Sin embargo, este aumento de riesgo ata˜ ne sobre todo a las mujeres que recibieron previamente un THM antes de ser incluidas en el estudio. En las actualizaciones de 2004 [21] , 2006 [23] y 2011 [24] no se demuestra un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres histerectomizadas que sólo recibieron ECE. En la publicación más reciente de 2011, el HR es de 0,77 (0,62-0,95). La hipótesis, emitida por los investigadores de la WHI en lo que se refiere a esta disminución del riesgo en el grupo «ECE solo», sería un efecto proapoptósico de los estrógenos de síntesis sobre las células cancerosas mamarias en un contexto de carencia estrogénica. Asimismo, en la última actualización de 2010 [25] , con nos y análisis «por intención de un seguimiento de 11 a˜ tratar», se observa un aumento del riesgo de cáncer mamario luego de THM combinado (ECE + MPA), con un HR de 1,25 (1,07-1,46). Este riesgo sólo es significativo en las mujeres que iniciaron un tratamiento antes de su inclusión en el estudio. La innovación de los resultados está vinculada, sobre todo, al aumento de la mortalidad por cáncer de mama en las pacientes con THM y un HR de 1,96 (1-4,04). Sin embargo, esto requiere confirmación. El estudio observacional (de menor valor estadístico que los precedentes) del Million Women Study (MWS),

7

E – 38-A-20  Menopausia

efectuado con 1.084.110 mujeres de 50-64 a˜ nos a través de distintos tipos de THM (ECE, 17-␤ estradiol, MPA, nala un aumento del riesgo noretindrona, norgestrel), se˜ de 1,66 (1,58-1,75) con todos los tipos de THM, pero este no después del cese del tratamiento, riesgo desaparece 1 a˜ lo que sugiere un efecto promotor y no iniciador del THM sobre el cáncer de mama [26] . No se observó ninguna modificación del riesgo en función del tipo de tratamiento ni de la vía de administración. En cambio, hay un aumento del riesgo en relación con la duración del tratamiento: el nos de uso a 2,21 riesgo pasa de 1,7 con menos de 5 a˜ nos. después de 5 a˜ El estudio observacional francés MISSION, con inclusión de 6.755 pacientes, es el primer estudio «histórico y prospectivo» que permitió evaluar la morbilidad en las mujeres menopáusicas expuestas o no a un THM «al estilo francés». Se ha demostrado que, en una población de mujeres cuyo seguimiento estuvo a cargo de un ginecólogo y se determinó que tenían un buen estado de salud, la instauración precoz de un THM no modificó el riesgo nos de uso, en comde cáncer de mama después de 10 a˜ paración con el grupo de mujeres sin THM, con un HR de 1,07 (0,64-1,79) [27] . En el estudio observacional francés E3N [28] , con inclusión de 90.000 mujeres y un seguimiento de más de nos, se ha demostrado un aumento moderado pero 8 a˜ significativo del riesgo de cáncer de mama después de estrógenos solos (RR = 1,29 [1,02-1,65]). En cambio, no se produjo ningún aumento significativo con las asociaciones de 17-␤ estradiol y progesterona natural (RR = 1,00 [0,83-1,22]) o didrogesterona (RR = 1,16 [0,94-1,43]). Con el 17-␤ estradiol asociado a otros progestágenos, el aumento del riesgo es de 1,69 (1,50-1,91) y varía de manera significativa según la duración del THM. Este estudio ha introducido, por tanto, el concepto de uso preferente en el THM de la progesterona natural o de su derivado. En vista del conjunto de estos estudios y conscientes de sus respectivas eficacias y defectos, la NAMS [13] y la IMS [12] se han posicionado y estipulan que el uso de la progesterona natural, en asociación con el estradiol, no aumentaría el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, en sus últimas recomendaciones basadas en los datos disponibles, la NAMS se mantiene suspicaz y concluye que el THM en las mujeres no histerectomizadas está claramente limitado por el aumento del riesgo de cáncer de nos de tratamiento, al contrario que mama después de 5 a˜ las pacientes histerectomizadas. Estas conclusiones serían contradictorias con los resultados del estudio E3N, pero los tipos de THM varían mucho entre los estudios y los países. Además, debido a la ausencia de estudios aleatorizados sobre el THM «al estilo francés», las sociedades científicas mantienen prudencia. nos, los resultados de Sin embargo, después de 10 a˜ los estudios estadounidenses de buen valor estadístico están siendo criticados cada vez más. Recientemente, Shapiro et al han analizado de forma minuciosa, en cuatro publicaciones sucesivas, los tres estudios principales que atribuían al THM un aumento del cáncer de mama. En la primera parte [29] , los autores se refieren al metaanálisis del Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer y concluyen que los principios epidemiológicos de este estudio no son válidos para establecer una relación de causalidad. En la segunda parte de su trabajo [30] , Shapiro et al analizan minuciosamente el estudio WHI en el grupo de los estroprogestágenos y demuestran numerosos errores y sesgos metodológicos, poniendo en entredicho la potencia nalan: de los resultados. Se˜ • la presencia de sesgos de detección vinculados a la supresión del análisis en doble anonimato de más del 40% de las mujeres con THM, debido a la presencia de hemorragias;

8

• la presencia de factores confusos debido al índice particularmente elevado de abandono del THM durante el estudio (> 40%); • la estabilidad estadística insuficiente de este estudio, con curiosas diferencias de intervalo de confianza entre los resultados de la fase intervencionista y los de la fase postintervencionista; • la ausencia de plausibilidad biológica de los resultados de este estudio. En este sentido, los estrógenos son conocidos por tener un efecto de promoción tumoral, lo que está totalmente en desacuerdo con la ausencia de aumento del riesgo en el grupo de estrógenos solos. En la tercera parte, Shapiro et al aplican los principales criterios que permiten establecer un nexo de causalidad en el grupo de los estrógenos solos de las pacientes del estudio WHI [31] . La reducción del riesgo de cáncer de mama en el estudio observacional WHI también es motivo de discusión para los autores, ya que las pruebas son estadísticamente insuficientes debido a la presencia de sesgos, de factores de confusión, de una baja asociación estadística y de anomalías de secuencia en el tiempo. En la cuarta parte [32] , la lectura crítica se refiere al análisis de la MWS y las conclusiones de los autores son iguales a las de la WHI: los criterios estadísticos no permiten demostrar en el estudio un nexo de causalidad entre el THM y el desarrollo de un cáncer de mama. Por último, Shapiro et al concluyen con prudencia estas cuatro partes recordando que su propósito no es negar un posible aumento del riesgo del cáncer de mama por efecto del THM, sino demostrar que el aumento del riesgo que se reivindica en los grandes estudios es demasiado apresurado. La modulación del riesgo de cáncer de mama durante el THM, según el tiempo de instauración de éste en relación nala en los estucon el comienzo de la menopausia, se se˜ dios WHI, E3N y MWS. Los resultados revelan un aumento del riesgo vinculado a una instauración al comienzo de la menopausia, en comparación con la instauración a nos [33–35] . Como se verá, estos datos están en los 3-5 a˜ contradicción con los relativos a los riesgos cardiovasculares. Sin embargo, en sus últimas recomendaciones, la NAMS estima que la relación beneficio/riesgo resultante del momento de instauración del THM está a favor de las mujeres jóvenes al comienzo de la menopausia [13] . Estos principales estudios destacan la dificultad para obtener respuestas concluyentes, más cuando hay que tener en cuenta el aumento natural del riesgo de cáncer de mama no sólo con la edad (correspondiente a un aumento anual de la incidencia de alrededor del 2,4%), sino también con la obesidad, el alcohol, la alta densidad mamaria y los antecedentes familiares de cáncer de mama [36] . Sería, pues, indispensable interesarse en el riesgo atribuible al THM. Según los estudios, dicho riesgo varía entre 1,3-1,54, nos corresponde lo que para 1.000 mujeres de más de 50 a˜ nos a un riesgo absoluto de dos casos adicionales cada 5 a˜ nos de tratamiento y de seis casos adicionales cada 10 a˜ de tratamiento [35] . Por último, no debe olvidarse que la dificultad también reside en extrapolar los resultados de los estudios a las mujeres tratadas en otros países y al tipo de THM que han recibido. THM y riesgo cardiovascular y metabólico Debido a los beneficios aceptados del THM en el aspecto metabólico, sobre todo una disminución de LDLcolesterol y un aumento de HDL-colesterol, pero también un aumento de la elasticidad arterial, el THM proporciona una gran esperanza en cuanto a combatir la aterosclerosis. Mientras los estudios de observación iniciales, sobre todo el Nurse’s Health Study, demuestran en las mujeres con THM (en comparación con las que no reciben este tratamiento) una disminución de la morbimortalidad cardiovascular, los resultados de los estudios aleatorizados (viciados por probables factores de confusión) divergen en este punto. EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

Cuadro 3. Riesgos de accidente cerebrovascular según la vía de administración y la dosis de estrógenos (según

[41] ).

Tipo de tratamiento hormonal de la menopausia

Número de casos

Número de controles

Riesgo relativo (intervalo de confianza)

Vía transdérmica

103

441

0,95 (0,75-1,20)

Baja dosis de estrógenos (< 50 ␮g)

76

384

0,81 (0,62-1,05)

Alta dosis de estrógenos (> 50 ␮g)

27

57

1,89 (1,15-3,11)

Vía oral

618

2.025

1,28 (1,15-1,42)

Estrógenos conjugados equinos < 0,625 mg

515

1.753

1,25 (1,12-1,40)

Estrógenos conjugados equinos > 0,625 mg

103

272

1,48 (1,16-1,90)

El estudio aleatorizado de la WHI [17] en prevención primaria demuestra, en este sentido, que la asociación ECE y MPA aumenta el número de accidentes cardiovasculares en mujeres sin patología previa, sobre todo en el primer a˜ no de tratamiento, con un HR de 1,29 (1,02-1,63) para el infarto del miocardio (IM) y de 1,41 (1,07-1,85) para el accidente cerebrovascular (ACV). La segunda evaluación de la WHI [21] , en mujeres menopáusicas e histerectomizadas que sólo recibieron estrógenos, confirma un aumento de ACV con un HR de 1,39 (1,10-1,77), pero no demuestra un aumento del riesgo de enfermedades coronarias (HR de 0,91 [0,75-1,12]). En los estudios aleatorizados HERS I [16] y HERS II [37] se demuestra que el THM no disminuye el riesgo de accidente cardiovascular en prevención secundaria, es decir, en mujeres con una enfermedad coronaria, con HR sucesivos de 0,99 (0,81-1,22) y 1 (0,77-1,29). Estos estudios (WHI y HERS) fueron muy criticados en cuanto al patrón de las pacientes incluidas, que no correspondía al de las mujeres elegibles para un THM debido a un promedio de nos, a la presencia frecuente de edad superior a los 63 a˜ obesidad, de hipercolesterolemia o hipertensión arterial (HTA), o a un accidente coronario en el estudio HERS. Por el contrario, las pacientes incluidas en los estudios observacionales eran más jóvenes y, en general, los tratamientos fueron instaurados inmediatamente después del comienzo de la menopausia. Cabría preguntarse entonces si las pacientes incluidas en los estudios de la WHI no tenían, a raíz de sus características de edad y de factores de riesgo cardiovascular, una aterosclerosis preexistente, aun cuando nunca fueron sintomáticas hasta el período de inclusión. Además, en estas mujeres, los riesgos, sobre todo coronarios, disminuían después del primer a˜ no de tratamiento hasta convertirse en no significatinos vos. Al respecto, en el estudio HERS, al cabo de 5 a˜ de seguimiento, el número de accidentes coronarios es de no en el grupo THM y de 23 cada 1.000 mujeres por a˜ no en el grupo placebo, es 34,4 cada 1.000 mujeres por a˜ decir, una diferencia no significativa [16] . De manera similar, los resultados del ensayo combinado de la WHI no nos de seguimiento en demuestran, después de más de 5 a˜ el grupo THM, ningún aumento de riesgo de IM con un HR de 0,86 (0,59-1,26) [38] . Sin embargo, en un metaanálisis de 28 ensayos aleatorizados controlados con más de 39.000 mujeres, se confirmó el aumento del riesgo de ACV isquémico en las pacientes que recibían THM, con un HR de 1,29 (1,131,47) [39] . En 2007, un nuevo análisis de la WHI confirmó estos resultados, aunque reveló que los efectos deletéreos coronarios del THM aumentaban con la edad y el lapso transcurrido desde la menopausia, pero que el aumento del riesgo de ACV era constante de forma independiente a la edad y al momento de instauración del THM tras el inicio de la menopausia [40] . Instaurar un THM menos de nos después del comienzo de la menopausia no modi10 a˜ fica el riesgo coronario (HR = 0,76 [0,50-1,16]), mientras nos después aumenta dicho riesgo (HR que hacerlo 20 a˜ 1,28 [1,03-1,58]). EMC - Ginecología-Obstetricia

La última actualización de la WHI con relación al nos del riesgo seguimiento postintervención de 10,7 a˜ coronario en las mujeres histerectomizadas que recibieron estrógenos solos (en comparación con las que recibieron un placebo) no demuestra una modificación significativa del riesgo de IM, con un HR de 0,89 (0,64-1,24), ni una disminución rápida del riesgo de ACV tras la interrupción del THM [24] . Por último, el estudio de tipo casos-controles de Renoux [41] ha permitido analizar el papel de la vía de administración de los estrógenos sobre el riesgo de ACV en mujeres nos. Los resultados (Cuadro 3) no muestran un de 50-79 a˜ aumento del riesgo de ACV después de la administración de los estrógenos por vía percutánea a dosis moderada (< 50 ␮g/d), con un HR de 0,95 (0,75-1,20), pero dicho riesgo aumenta con los estrógenos por vía oral, con un HR de 1,25 (1,12-1,40). Esta diferencia probablemente se explique por la ausencia de efecto de primer paso hepático con el THM percutáneo, que no modifica la síntesis de los factores protrombóticos: proteínas de la coagulación, proteínas de la inflamación, angiotensinógeno y parámetros lipídicos. Los datos de las publicaciones respecto a las repercusiones coronarias se explican, según algunos autores, por la teoría de la «ventana de intervención». Significa que el THM tendría efectos favorables si comienza de forma precoz después de la menopausia y, por tanto, antes de la formación de placas de ateroma inestables. Por el contrario, los efectos de los estrógenos sobre la aterosclerosis establecida serían deletéreos: fomentarían la ruptura de placas inestables y, por consiguiente, el riesgo de trombosis arterial [42] . Sin embargo, esta explicación no coincide con el aumento del riesgo de ACV observado en las mujenos) con THM. Al respecto, sería res jóvenes (50-59 a˜ ilógico que los estrógenos tuvieran un efecto vascular «protector» sobre las arterias coronarias y un efecto vascular «deletéreo» sobre las arterias cerebrales en pacientes de la misma franja etaria. Se ha sugerido entonces que un ACV se debería más a procesos de índole trombótica que aterógena [43] . Este riesgo de ACV en la mujer joven tratada con estrógenos por vía oral sería, sobre todo, secundario a otros factores trombógenos. El tipo de progestágeno también podría modular el riesgo cardiovascular, ya que los datos bioquímicos están a favor de un aumento de la síntesis de óxido nítrico (NO), que es una molécula vasodilatadora y antiinflamatoria beneficiosa para el sistema vascular, a partir del uso de la progesterona natural o de didrogesterona. Este efecto no se observaría con los otros tipos de progestágenos [44] . Sin embargo, dicho beneficio no ha sido demostrado hasta ahora en ningún estudio clínico. En el estudio KEEPS [45] (en desarrollo), que incluye 727 nos, se evalúan los efectos cardiopromujeres de 42-58 a˜ tectores del THM con estrógenos por vía oral (0,45 mg/d de ECE) o percutánea (50 ␮g/d), asociados a la progestenos después del inicio de rona (200 mg/d) menos de 4 a˜ la menopausia. Este estudio aleatorizado frente a placebo se realiza en mujeres sin factores de riesgo cardiovascular, comparadas con las de la WHI, que eran hipertensas,

9

E – 38-A-20  Menopausia

diabéticas, con sobrepeso o fumadoras. El objetivo es evaluar el efecto sobre la aterosclerosis, definida por el grosor de las túnicas íntima-media de la carótida y la presencia de calcificaciones coronarias, de un THM instaurado de forma precoz después de la menopausia [46] . El 3 de octubre de 2012, los investigadores del estudio KEEPS presentaron los primeros resultados en la asamblea anual de nalan que, al cabo de 4 a˜ nos de seguimiento: la NAMS. Se˜ • en los grupos tratados se observa una mejoría de las oleadas de calor vasomotoras, de la densidad mineral ósea y de la vida sexual de estas mujeres; • en los tres grupos, la progresión de la aterosclerosis medida a partir del grosor íntima-media y las calcificaciones arteriales es idéntica. Sin embargo, desde el punto de vista cardiovascular, los resultados exigen prudencia debido a que el período de seguimiento es de nos y a que las mujeres que recibieron el THM sólo 4 a˜ tenían una concentración de HDL-colesterol (protector vascular) superior a la de las que recibían el placebo [47] . En este estudio, el THM no influye sobre los riesgos de cáncer de mama o del endometrio ni sobre los riesgos cardiovasculares (ACV, IM) y tromboembólicos venosos. Estos resultados alentadores han sido publicados [48] . El estudio ELITE analiza los efectos del THM sobre el grosor de las túnicas íntima-media de las carótidas de las nos del inicio de la pacientes a menos de 6 o a más de 10 a˜ menopausia. Estos resultados, muy esperados, permitirían confirmar las hipótesis actuales. Para la ANSM, el THM (estrógeno solo o asociado a un progestágeno) no ejerce un efecto protector cardiovascular en prevención primaria o secundaria. Debe instaurarse desde el comienzo de la menopausia en la mujer exenta de riesgo. Otras sociedades científicas, como la IMS [12] o la NAMS [13] , concluyen en su consenso que el THM puede prescribirse al comienzo de la menopausia (mujeres nos) sin que aumente el riesgo cardiovascular, de 50-59 a˜ y que en esta franja etaria podría ejercer incluso un efecto protector coronario. Aun cuando los datos de las publicaciones deben completarse en lo que se refiere al efecto preventivo del THM sobre el riesgo cardiovascular, se admite que éste ejerce un efecto preventivo sobre uno de los factores principales del riesgo cardiovascular, que es la diabetes tipo 2. Los estudios revelan una disminución de la incidencia de la diabetes tipo 2, con HR de 0,65 (0,48-0,85) para el estudio HERS [49] , de 0,79 (0,67-0,93) para el estudio WHI [50] y de 0,82 (0,72-0,93) para el estudio E3N [51] . Otro factor principal de riesgo cardiovascular es la presión arterial. Datos recientes estarían a favor de un efecto favorable o neutro de la progesterona natural en las mujeres menopáusicas. En primer lugar, un estudio controlado frente a placebo ha permitido demostrar una reducción significativa de la presión arterial en mujeres menopáusicas con hipertensión arterial de moderada a grave tratadas con progesterona micronizada [52] . En el estudio PEPI [15] no se demostró ningún efecto de la asociación entre un estrógeno y la progesterona micronizada sobre la presión arterial de 178 mujeres que recibieron este tratamiento. Por último, la progesterona micronizada asociada a ECE compensaría el aumento de la presión arterial en las mujeres normotensas y potenciaría la disminución de la presión arterial sistólica en las mujeres hipertensas [53] . En sus últimas recomendaciones, la IMS insiste en las medidas primarias de prevención de los accidentes cardiovasculares: control del peso, de la presión arterial, la práctica de un ejercicio físico, dejar de fumar y control de una dislipidemia o de una diabetes [12] . THM y riesgo venoso tromboembólico La WHI también ha demostrado un aumento significativo de las enfermedades tromboembólicas venosas (flebitis y embolia pulmonar) en un estudio comparativo entre mujeres con THM por vía oral y sin tratamiento [17] . Los riesgos fueron de 2,11 (1,58-2,82) en las mujeres

10

que recibieron estroprogestágenos y de 1,33 (0,99-1,79) en las que recibieron estrógenos solos. Este riesgo aumentó con la edad y alcanzó un HR de 7,46 (4,32-14,38) en nos. El riesgo tromboembólico las mujeres de 70-79 a˜ no de venoso aumenta, sobre todo durante el primer a˜ nos. tratamiento, y después disminuye con el paso de los a˜ El estudio de tipo caso-control ESTHER demuestra que este riesgo depende de la vía de administración de los estrógenos y del tipo de progestágeno. Este estudio frannos que tuvieron cés se efectuó con mujeres de 45-70 a˜ un primer episodio de accidente tromboembólico venoso idiopático. Revela un aumento del riesgo en las mujeres tratadas con un estrógeno solo por vía oral (RR = 4,6 [2,6-8]), mientras que el RR fue de 0,9 (0,4-2) en las que recibieron un estrógeno solo por vía transdérmica [54] . Sin embargo, el riesgo aumentaba con la asociación de un estrógeno sólo por vía transdérmica y un progestágeno de síntesis de tipo pregnano o norpregnano, mientras que el RR fue de 0,6 (0,3-1,2) cuando se asociaba a la progesterona natural [55] . En este estudio, la didrogesterona fue incluida entre los derivados pregnanos, según la clasificación de los progestágenos de la NAMS. En vista de estos resultados, las sociedades científicas han efectuado algunas recomendaciones: • la NAMS estima que el uso de estrógenos por vía percutánea no aumentaría el riesgo venoso tromboembólico, aunque considera que estos datos deben confirmarse con ensayos aleatorizados controlados [13] ; • la Endocrine Society establece que la vía transdérmica del estrógeno no aumenta el riesgo venoso tromboembólico, con un nivel de prueba C, y que dicho riesgo se modificaría en función del tipo de progestágeno [56] ; • por último, la IMS también concluye que la vía transdérmica disminuye el riesgo venoso tromboembólico al evitar el efecto de primer paso hepático de los estrógenade que esta vía es preferible en las pacientes nos, y a˜ con alto riesgo venoso tromboembólico [12] . Al respecto, el riesgo venoso tromboembólico aumenta con el THM en las mujeres de alto riesgo (antecedente venoso tromboembólico, obesidad, mutación del factor V Leiden) [57, 58] . Sin embargo, según el estudio ESTHER, en las mujeres con riesgo elevado de enfermedad venosa tromboembólica (mutación del factor V Leiden, mutación G20210A del factor II, obesidad o antecedente tromboembólico venoso), el riesgo tromboembólico venoso no aumenta con el uso de un estrógeno por vía transdérmica. En las pacientes que tienen una mutación del factor V Leiden o del factor II, el riesgo relativo disminuye de 25 (6,9-95) a 4,4 (2-9,9) según se use la vía oral o la percutánea [57] . Desde luego, el sobrepeso y la obesidad aumentan el riesgo venoso en las pacientes sin tratamiento alguno, con riesgo relativos respectivos de 2,7 y 5,4. Este riesgo está ampliamente multiplicado y puede llegar a 20,6 en las pacientes que reciben un estrógeno por vía oral. En cambio, es relativamente estable con un estrógeno por vía percutánea (Fig. 4) [58] . El estudio MEVE (Menopause, Estrogen, and Veins) consistió en el seguimiento de 1.023 pacientes y el estudio de la posible recidiva de un accidente tromboembólico venoso durante una estrogenoterapia [59] . Las mujeres tratadas con estrógenos por vía percutánea no tuvieron recidiva de riesgo (HR = 1 [0,4-2,4]), comparadas con las que recibieron un estrógeno por vía oral (HR = 6,4 [1,5-27,3]). En lo que se refiere al riesgo venoso tromboembólico, el THM está ampliamente a favor de la asociación de un estrógeno percutáneo a baja dosis y progesterona natural. THM y efecto sobre el endometrio Mientras la atrofia endometrial caracteriza al endometrio después de la menopausia, en la actualidad se admite que una estrogenoterapia aislada induce el aumento del EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

25

IMC < 25 IMC = 25-30 IMC > 30

Riesgo relativo

20

20,6

15 10,2

10 5,4 4

5

5,9

2,9 1,2

2,7 1

0 No tratadas

Estrógenos cutáneos

Estrógenos orales

Figura 4. Riesgo relativo de accidentes tromboembólicos venosos según el índice de masa corporal (IMC) y la vía de administración de los estrógenos (según [58] ).

riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio de forma proporcional a la duración del tratamiento. En un metaanálisis [60] de 30 estudios de casoscontroles y de cohorte, la RR global de cáncer de endometrio con estrógenos solos es de 2,3 (2,1-2,5), un nos o riesgo que se eleva a 9,5 si el tratamiento dura 10 a˜ nadir un progesmás. El riesgo se reduce a 0,8 (0,6-1,2) al a˜ tágeno de síntesis. Los resultados de un estudio de casos nos jusy controles [61] efectuado con mujeres de 45-74 a˜ tifican la administración de un progestágeno más de 10 días por mes, ya que el RR pasa de 3,1 (1,7-5,7) después de la administración de menos de 10 días de progestágeno a 1,3 (0,8-2,2) después de 10-21 días de administración del progestágeno. En el estudio multicéntrico europeo de cohorte EPIC [62] se observó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres que recibían un THM secuencial continuo, con un HR de 1,52 (1-2,29). El riesgo aumenta nos de THM y con progesterona micronizada (HR tras 5 a˜ = 2,42 [1,53-3,83]). Por el contrario, no se observó ninguna modificación del riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres que recibían un THM combinado continuo (HR = 0,24 [0,08-0,77]). En un estudio reciente se ha demostrado que un progestágeno «in situ», como el sistema intrauterino de levonorgestrel, induce una protección endometrial similar a la del progestágeno por vía oral en modo continuo y superior a la que éste produce por la misma vía en modo secuencial [63] . Al parecer, la utilización de un THM combinado mejoraría la prevención del riesgo de cáncer de endometrio, a diferencia del cáncer de mama, en el que el riesgo se reduciría con los esquemas secuenciales. Esta discordancia es similar en cuanto al uso de la progesterona micronizada sobre el riesgo de ambos cánceres. En la práctica, se recomienda asociar a los estrógenos un progestágeno al menos durante 12 días por mes en las mujeres no histerectomizadas. El objetivo del progestágeno sería asegurar un efecto antiproliferativo en el endometrio, con un mínimo efecto sobre la transformación vascular y secretora de éste para limitar los riesgos de hemorragia. THM y cáncer de ovario El estudio de intervención de la WHI [17] revela un aumento de riesgo no significativo para el cáncer de ovario nos de tratamiento, con un HR de 1,58 (0,77tras 5,5 a˜ 3,24). Sin embargo, en varios estudios de observaciones se obtuvieron resultados distintos: en unos [64] , un aumento del riesgo con la asociación estroprogestágena después nos de tratamiento, sobre todo con un esquema de 5 a˜ secuencial (RR = 3,09 [1,68-5,68]), y en los otros [65] , un aumento del riesgo únicamente con estrógenos solos nos (RR = 1,8 [1,1-3]). durante más de 10 a˜ EMC - Ginecología-Obstetricia

Debido a los resultados contradictorios de los estudios de observación y del bajo número de cánceres del ovario en éstos, ya que este cáncer es poco frecuente, es imposible afirmar de forma categórica el efecto perjudicial del THM en la incidencia del cáncer de ovario. THM y cáncer de colon La WHI [15] refiere una disminución del riesgo de cáncer colorrectal con un HR de 0,63 (0,43-0,92) bajo tratamiento con estroprogestágenos y ningún efecto con estrógenos solos, con un HR de 1,08 (0,75-1,55). Estos datos son cuestionados en dos metaanálisis recientes [66, 67] , en los que se observa una reducción significativa del riesgo de cáncer colorrectal con estrógenos solos y también con estroprogestágenos. En la mayoría de los casos, el cáncer colorrectal se desarrolla a partir de adenomas. Los datos relativos al riesgo de cáncer colorrectal y de adenoma con un THM «al estilo francés» han sido publicados en 2012, a partir del estudio de cohorte prospectivo E3N [68] . Según este estudio, el riesgo de adenoma (HR = 1,13 [0,99-1,29]) o de cáncer colorrectal (HR = 0,86 [0,71-1,04]) no aumenta en las mujeres tratadas con estroprogestágenos. En las tratadas con estrógenos solos, los datos son opuestos: aumento del riesgo de adenoma (HR = 1,22 [1,05-1,41]), pero disminución del riesgo de cáncer colorrectal (HR = 0,72 [0,56-0,94]). THM y funciones cognitivas Varios elementos permiten suponer que el THM podría tener un efecto positivo en el envejecimiento cerebral y las demencias. En un metaanálisis [69] de 12 estudios observacionales se demostró una reducción del riesgo de enfermedad de Alzheimer del 29% en las pacientes con THM (cociente de posibilidades [OR, odds ratio] = 0,66 [0,53-0,82]). Esto se confirmó en una revisión de 29 estudios aleatorizados controlados, publicada en 2002, en la que sobre todo se tuvo en cuenta el metaanálisis precedente [70] . En un estudio retrospectivo más reciente de la Clínica Mayo, que incluyó 264 pacientes con enfermedad de Alzheimer, no se demostró ninguna asociación significativa entre una estrogenoterapia y el riesgo de enfermedad de Alzheimer [71] . Según otro estudio, tampoco se modificó la evolución de la enfermedad de Alzheimer en las mujeres con THM [72] . Al igual que el efecto sobre el sistema cardiovascular del THM, el concepto de «ventana de intervención» condiciona el efecto sobre el sistema nervioso central. Según el WHI Memory Study [17] , si se instaura de forma tardía, el THM aumenta el riesgo de demencia «vascular» con un RR de 1,76 (1,19-2,6) en las mujeres tratadas más de 20 a˜ nos después del comienzo de la menopausia. Este riesgo aumenta más en las mujeres con un nivel cognitivo bajo y factores de riesgo metabólicos o vasculares. Así, un THM instaurado al comienzo de la menopausia permitiría esperar un efecto preventivo, mientras que si nos podría cumplir una se instaura después de los 60-65 a˜ función agravante de las demencias.

Evolución de la prescripción de THM. Caso de Francia Desde su implantación en la década de 1970, el THM fue ampliamente prescrito por los ginecólogos y otros médicos, convencidos del interés de este tratamiento en las mujeres menopáusicas. En 2002, más de 2 millones de mujeres francesas recibían un THM, es decir, el 20% de las mujeres menopáusicas [73] . Los resultados de los estudios de la WHI en 2002 [15] y de la MWS en 2003 [26] han puesto en tela de juicio la relación beneficio/riesgo del THM. Estos resultados, injustamente extrapolados a todas las mujeres menopáusicas y a todos los tipos de THM, fueron ampliamente difundidos por los medios de comunicación. Además, la ANSM [11] , a continuación de estas publicaciones, en diciembre de 2003, formuló nuevas

11

E – 38-A-20  Menopausia

recomendaciones restringiendo y contextualizando el uso del THM. Por consiguiente, la cantidad de mujeres tratadas disminuyó ampliamente; se estima que en la actualidad reciben un THM 650.000 pacientes [73] . Estas tres publicaciones han alarmado a los médicos y a las pacientes, con la consecuencia de una disminución marcada de la prescripción del THM. Esto se debió a la disminución de la cantidad de mujeres tratadas, pero también a la reducción de las duraciones y las dosis de prescripción del THM. La disminución más marcada se observó entre 2003 y 2004, es decir, el 35% de las prescripciones. Esta tendencia nos, como siguió hasta 2011, alcanzado más del 73% en 9 a˜ muestra la Figura 5 [73] . Además de la disminución de las mujeres con un THM, los tipos de prescripciones han progresado. Como se ha visto antes, los resultados de los estudios publicados desde 2003 y los de nuevos análisis de los estudios de la WHI han permitido moderar la sensación de peligro vinculada al THM. Por lo tanto, éste conserva un lugar de elección en el tratamiento de los síntomas de la menopausia, con la condición de ejercer alguna vigilancia sobre la prescripción, el seguimiento y el ajuste del tratamiento. Así, las prescripciones óptimas del THM están a favor de dosis estrogénicas moderadas, de la vía transdérmica y del uso de la progesterona natural micronizada o de la didrogesterona (Cuadro 4).

Alternativas al THM Tratamiento hormonal por vía oral La tibolona, a la dosis de 2,5 mg por día, pertenece a la familia de los 19-noresteroides y, en función de los tejidos diana, tiene propiedades estrogénicas, progestágenas y levemente androgénicas. Esta molécula es, por tanto, un esteroide de acción selectiva. Es activa para las oleadas de calor vasomotoras de forma idéntica al THM sobre la troficidad vulvovaginal y estimula la libido, y es más eficaz que el THM respecto al deseo, la excitación y la satisfacción [74] .

Cantidad de cajas (en millones)

25

20

15

Nuevas WHI recomendaciones 23,2 MWS 19,8

El 73% en 9 años

12,8 10,1

10

9,2

8,8

7,6

7,1

6,7

6,3

5

0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Figura 5. Evolución de las ventas de tratamientos hormonales de la menopausia entre 2002 y 2011 (según [73] ). WHI: Women Health Initiative; MWS: Million Women Study.

El estudio LIFT, en el que se investigó el efecto de la tibolona frente a placebo como prevención primaria de las fracturas vertebrales en mujeres menopáusicas de 60-85 a˜ nos, revela una incidencia un poco más baja de fracturas vertebrales en el grupo tibolona, en términos de resultados intermedios, pero este estudio tuvo que interrumpirse por un mayor riesgo de ACV. En otro estudio comparativo entre la tibolona y un THM, la primera aumentó levemente la densidad mineral ósea, pero no demostró ninguna acción preventiva de las fracturas osteoporóticas [75] . La tibolona carece de efecto estrogénico endometrial y es, por tanto, un tratamiento sin hemorragia de privación. De hecho, no se ha demostrado ningún riesgo de hiperplasia endometrial ni de cáncer de endometrio. Sin embargo, debido a sus efectos variables de un tejido a otro, las contraindicaciones de la tibolona son las mismas que las del THM. En el estudio LIBERATE (Livial Intervention following Breast cancer Efficacy Recurrence And Tolerability), prospectivo aleatorizado frente a placebo, se estudió la influencia sobre el riesgo carcinógeno mamario de la tibolona en mujeres tratadas quirúrgicamente por un cáncer nos precedentes a la inclusión en el de mama en los 5 a˜ estudio. Los resultados revelan un aumento del riesgo de recidiva, con un HR de 1,40 (1,14-1,70) [76] . También se ha estudiado la progesterona micronizada sola para el tratamiento de las oleadas de calor vasomotoras [77] . En este estudio aleatorizado, en doble anonimato frente a placebo, se demostró una disminución significativa de las oleadas de calor vasomotoras (–4,3 [–6,6-–1,9]) en el grupo de mujeres que recibían 300 mg de progesterona micronizada por vía oral.

Tratamientos hormonales tópicos Varios «estrógenos débiles» de tropismo local específico sobre las mucosas vulvovaginales, como el estriol y el promestrieno, se usan de forma aislada si la sequedad vaginal es el único síntoma o si los estrógenos están contraindicados.

Tratamientos sintomáticos de la menopausia Con el propósito de mejorar los síntomas de hipoestrogenismo, pueden prescribirse diversos tratamientos no hormonales, que son particularmente útiles en las mujeres con alguna contraindicación al THM. Sin embargo, ninguno de ellos permite tratar todos los síntomas, y sus resultados son variables y aleatorios en cada paciente [78] . Tratamiento de las oleadas de calor vasomotoras Los tratamientos no hormonales permiten reducir las oleadas de calor vasomotoras en el 40% de los casos, pero nalar que, sin hacerlas desaparecer por completo. Cabe se˜ en el estudio PEPI [15] , el uso de un placebo permitía reducir las oleadas de calor vasomotoras en alrededor del 40% de los casos. Estos tratamientos «no hormonales» están dirigidos a diversos componentes no estrogénicos de las respuesta vasomotora. Así, algunos antidepresivos de la clase de los inhibidores de la recaptación de la serotonina (IRS) como la paroxetina, el escitalopram o la fluoxetina, y los de la clase

Cuadro 4. Prescripción óptima de tratamiento hormonal de la menopausia. 17-␤ estradiol percutáneo o transcutáneo

Progesterona natural o su derivado

Dosis moderada (0,5-1 mg/d)

Dosis media

Progesterona natural

Didrogesterona

Gel

1-2 aplicaciones/día (0,5-1 mg/día)

2-3 aplicaciones/día

100-200 mg por vía oral

10-20 mg por vía oral

Parche

25-37,5 ␮g

50 ␮g

12

EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

de los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (IRSNA) como la venlafaxina, son eficaces contra las oleadas de calor vasomotoras por su efecto simpaticomimético sobre los centros de la termorregulación. En un metaanálisis de 2006 [78] , relativo a seis ensayos, se ha demostrado una reducción significativa de –1,13 (–1,70-–0,57) del número de oleadas de calor vasomotoras. En este metaanálisis, la eficacia de la paroxetina fue mayor que la de fluoxetina y venlafaxina. Sin embargo, estos productos no tienen autorización de comercialización para esta indicación. Uno de los efectos secundarios conocidos de los antidepresivos IRS/IRSNA es el insomnio, un síntoma penoso por cuanto altera la calidad de vida y ya está presente en las mujeres afectadas por oleadas de calor vasomotoras. En un estudio aleatorizado, en doble anonimato y multicéntrico con 205 mujeres menopáusicas tratadas con escitalopram (10-20 mg/día) o un placebo, se demostró una reducción significativa del no a las 8 insomnio y un aumento de la calidad del sue˜ semanas de tratamiento [79] . Un antihipertensivo de la familia de los agonistas de los receptores ␣2-adrenérgicos, la clonidina, modula la reactividad vascular y puede ser eficaz sobre las oleadas de calor vasomotoras. En un metaanálisis de cuatro ensayos [78] se ha demostrado una reducción de las oleadas de calor vasomotoras de –0,95 (–1,44-–0,47), pero esta molécula no es eficaz a largo plazo. Un tratamiento anticonvulsivante con gabapentina a la dosis de 900 mg por día también ha permitido reducir las oleadas de calor vasomotoras en –2,05 (–2,80-–1,30) [78] . La ␤-alanina (aminoácido) actúa sobre las oleadas de calor vasomotoras por su efecto de vasodilatación periférica. Este producto tiene autorización de comercialización en esta indicación, a pesar de que los datos disponibles no permiten demostrar su eficacia de manera definitiva [80] . La dosis es de 400-1.200 mg por día, sin limitación de duración. Los fitoestrógenos, alicamentos conexos con los estrógenos de origen vegetal como las isoflavonas (soja), los lignanos (lino, granos de cereales) y los cumestanos (brotes de soja) tienen, según los estudios, una eficacia variable sobre las oleadas de calor vasomotoras, pero pueden reducirlos en hasta el 50%. Hoy en día son considerados como estrógenos débiles con acción sistémica y no se prescriben en caso de contraindicación a una estrogenoterapia. En una revisión reciente de las publicaciones [81] , el autor se interesa por la tolerabilidad y la eficacia de los principales tratamientos derivados de las plantas, usados por las mujeres, como los suplementos de soja, glucosamina, granos de lino, ginkgo, actea racemosa y ginseng. Estas fitoterapias tienen dos mecanismos de acción posibles: • el primero, hormonal, con acción similar a los estrógenos o a los SERM (isoflavonas, lignanos o cumestanos); • el segundo, por modificación de la secreción o la modulación del metabolismo de la serotonina o de otros neurotransmisores centrales, imitando el modo de acción de los IRS (ginkgo). En un metaanálisis se demostró la eficacia de las isoflavonas de soja, con una disminución de las oleadas de calor vasomotoras equivalente a un OR de –0,97 (–1,82-–0,12) al cabo de sólo 3-4 meses de consumo [82] . En el grano de soja, las isoflavonas están acopladas a un fragmento azúcar y se las considera glucósidos. La explicación de la eficacia aleatoria de la soja residiría en su metabolismo. Al respecto, para obtener la conversión de las isoflavonas (daidzeína, genisteína) en metabolito activo más potente es necesaria una bacteria intestinal. Alrededor del 60-70% de la población europea no tiene la bacteria necesaria para esta conversión enzimática. Sin embargo, la soja se sigue promoviendo como un producto útil para aliviar las oleadas de calor vasomotoras, aun cuando algunas mujeres sufren sus efectos secundanos rios como, por ejemplo, distensión abdominal. Bola˜ EMC - Ginecología-Obstetricia

ha efectuado un metaanálisis de las publicaciones relativas a la eficacia sobre las oleadas de calor vasomotoras de la soja en tres formas: complemento alimentario, extracto de soja o concentrado de isoflavonas (genisteína o daidzeína). Se observa una reducción del número de oleadas de calor vasomotoras en –0,39 (índice de confianza [IC] 95%; de –0,53 a –0,25) con el uso de la soja de forma global. Esta reducción es mayor con los extractos de soja (–0,45 [IC 95%; de –0,64 a –0,25]), que con el concentrado de soja (–0,51 [IC 95%; de –0,79 a –0,22]) o los complementos alimentarios de soja (–0,20 [IC 95%; de –0,46 a –0,06]) [82] . En lo que se refiere a los extractos de tréboles rojos (Trifolium pratense), fuente abundante de isoflavonas, el metaanálisis de la Cockrane Collaborative no revela ninguna disminución significativa de las oleadas de calor vasomotoras [83] . La actea racemosa, también conocida como Cimicifuga racemosa entre otras denominaciones, es la planta más popular en el tratamiento de los síntomas de la menopausia. Su modo de acción es similar al de los SERM. Sin embargo, los datos de los diversos estudios no permiten concluir sobre la eficacia de la actea racemosa para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, y se ha se˜ nalado un 30-60% de casos de hepatotoxicidad. Dong quai, raíz de una planta denominada angélica china, tiene fama de estrogénica, pero en un ensayo controlado aleatorizado de Hirata et al [84] no se ha demostrado ninguna variación en la cantidad de oleadas de calor vasomotoras. Para el tratamiento de los trastornos vasomotores de la menopausia, se ha evaluado un extracto de raíz de ginseng (Panax ginseng), pero la disminución de los síntomas no era estadísticamente significativa (p < 0,1) después de 16 semanas de tomar el extracto [85] . Sin embargo, se obtuvieron otras ventajas como la mejoría de un síndrome depresivo o del bienestar. La calificación de los complementos alimentarios de los productos de fitoterapia permite la venta en farmacia sin prescripción médica, promoviendo la automedicación, así como la gran cantidad de productos de venta libre en Internet. Sin embargo, es necesario que estos productos se usen con precaución debido a sus potenciales efectos secundarios, sobre todo estrogénicos. En algunos estudios intervencionistas se ha evaluado la eficacia de las terapias no medicamentosas como la homeopatía, la relajación, la acupuntura y el magnetismo, pero sólo la relajación ha producido resultados significativos. En lo que se refiere a la homeopatía, un estudio de obsernos de vación, multicéntrico y con 438 mujeres de 55 a˜ promedio, ha revelado una reducción significativa de las oleadas de calor nocturnas y diurnas en más del 50% de las pacientes tratadas con este sistema alternativo [86] . Tratamiento y prevención de la osteoporosis menopáusica Varios tratamientos han demostrado ser eficaces para la prevención de la osteoporosis. Los SERM, moduladores selectivos de los receptores de los estrógenos, tienen una acción agonista y antagonista de los estrógenos que varía según el tejido del que se trate. Entre estos compuestos, el raloxifeno (60 mg o 60 mg/día según el medicamento) ha demostrado ser eficaz únicamente para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis vertebral. La ventaja principal es su acción estrogénica selectiva sobre el hueso, sin efecto sobre el endometrio, e incluso con un efecto protector en relación con el cáncer de mama (disminución del riesgo de cáncer mamario en un 59%) [87] . Así, en el estudio MORE se ha demostrado una reducción del 30% de los aplastamientos vertebrales osteoporóticos en prevención primaria o secundaria en las mujeres tratadas [88] .

13

E – 38-A-20  Menopausia

Cuadro 5. Suplementación vitamínica y cálcica para prevención de la osteoporosis. Determinación 25-OH vitamina D

Carencia (< 10 ng/ml)

Insuficiencia (10-20 ng/ml)

Insuficiencia (20-30 ng/ml)

Normal (> 30 ng/ml)

Tratamiento de ataque por vía oral (colecalciferol)

4 tomas de 100.000 UI con 15 días de intervalo

3 tomas de 100.000 UI con 15 días de intervalo

2 tomas de 100.000 UI con 15 días de intervalo

Sin tratamiento

800-1.200 UI por día

Tratamiento de mantenimiento por vía oral (colecalciferol/calcifediol)

Sin tratamiento

Sin determinación sistemática del equilibrio cálcico Favorecer los aportes alimentarios de calcio (productos lácteos, aguas minerales ricas en calcio, etc.)

Colecistitis Accidentes cerebrovasculares

Figura 6. Riesgos y beneficios atribuibles al tratamiento hormonal de la menopausia (según [56] ).

Accidentes tromboembólicos venosos Cáncer del pulmón Cáncer del endometrio Coronariopatía Mortalidad global Cáncer colorrectal Cáncer de la mama Diabetes Fracturas osteoporóticas –20

–10

0

Asociaciones estroprogestágenas

10

20

Estrógenos solos

Los bisfosfonatos tienen una acción antiosteoclástica y, por lo tanto, son potentes inhibidores de la reabsorción ósea. Han demostrado ser eficaces para prevenir la pérdida ósea posmenopaúsica y también respecto a la incidencia de las fracturas osteoporóticas vertebrales y periféricas [89] . El alendronato a la dosis de 10 mg por día y el risedronato a la dosis de 35 mg por semana pueden usarse para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis de la mujer menopáusica, incluso en ausencia de antecedentes de fractura por fragilidad. Sin embargo, los ensayos clínicos informan que la eficacia antifractura se verifica sobre todo en las mujeres de riesgo óseo elevado, con una puntuación T inferior a –2,5 desviaciones estándar y/o un antecedente de aplastamiento vertebral. El ácido zoledrónico 5 mg es un bisfosfonato que se administra una vez no por vía intravenosa y que ha demostrado ser eficaz al a˜ para reducir el riesgo de todas las fracturas osteoporóticas [90] . El ranelato de estroncio, a la dosis de 2 g por día, ejerce una acción antiosteoclástica y anabólica sobre el hueso. Es eficaz en prevención secundaria de las fracturas osteoporóticas vertebrales y periféricas. Sin embargo, en una actualización de septiembre de 2011, la HAS (Haute Autorité de Santé) describe numerosos efectos secundarios graves en los estudios clínicos de tolerabilidad tras el uso de este medicamento. Debido a los grandes riesgos tromboembólicos venosos, de trastorno del sistema nervioso central y de síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), el beneficio del ranelato de estroncio se considera moderado y su uso está limitado a los casos de contraindicación de los bifosfonatos en mujeres sin factores de riesgos venosos [91] . El denosumab (60 mg por vía intravenosa) es un anticuerpo monoclonal específico que inhibe la formación y la función de los osteoclastos. Es eficaz para reducir el riesgo de fracturas osteoporóticas vertebrales y periféricas [92] . Sin embargo, esta eficacia es comparable a la de otras

14

moléculas y todavía persisten numerosas incertidumbres respecto a su tolerabilidad a largo plazo y, sobre todo, a las consecuencias de la inmunosupresión. La comisión para la transparencia de la HAS considera que el interés clínico del denosumab se ubica en segundo lugar, como relevo de los bisfosfonatos [93] . Las últimas recomendaciones del GEMVI sobre estos tratamientos de la osteoporosis posmenopáusica (incluido el THM) no demuestran ninguna superioridad de un tratamiento sobre otro. La elección de la estrategia depende de la edad y de la necesidad de prevenir fracturas periféricas o vertebrales. Ante un antecedente de fractura del extremo superior del fémur, debe preferirse el ácido zoledrónico, mientras que el raloxifeno se prescribe sólo en las pacientes con riesgo de fractura vertebral. Aparte de estos dos casos, las otras moléculas pueden usarse sin orden de preferencia [20] . Es esencial comprender que todos estos tratamientos sintomáticos, sean hormonales o no, se prescriben como complemento del conjunto de medidas higiénico-dietéticas que deben aplicarse para prevenir los riesgos cardiovasculares y osteoporóticos de las mujeres menopáusicas, pero también para mejorar la calidad de vida. La prevención consiste en una alimentación equilibrada, la incitación a practicar deportes (sobre todo «en carga»), combatir el tabaquismo, el mantenimiento de un peso correcto y la suplementación con vitamina D y calcio (Cuadro 5) [94] .

 Conclusión La menopausia es un período importante de la vida de las mujeres y necesita un tratamiento regular para vigilar y prevenir las complicaciones del envejecimiento inducidas por el hipoestrogenismo, pero también para tratar los síntomas penosos. La evaluación constante de la relación beneficio/riesgo del THM implica una EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

Atrofia vulvovaginal Oleadas de calor vasomotoras

Síntomas « climatéricos »

Figura 7. Efectos atribuibles al tratamiento hormonal de la menopausia sobre los síntomas de la menopausia (según [56] ).

Colecistitis Accidentes cerebrovasculares Accidentes tromboembólicos venosos Cáncer de pulmón Cáncer de endometrio Coronariopatía

Patologías

Mortalidad global Cáncer colorrectal Cáncer de mama Diabetes Fracturas osteoporóticas –1000 –800 –600 –400 –200 0 200 Asociaciones Estrógenos estroprogestágenas solos

revisión frecuente de las recomendaciones de las diversas sociedades científicas al respecto. Desde luego, algunas publicaciones revelan la existencia de riesgos vasculares y mamarios vinculados al THM. Sin embargo, cabe destacar que los resultados deben matizarse debido a la existencia de riesgos potencialmente distintos con un THM «al estilo francés», es decir, la asociación de 17-β estradiol por vía transdérmica o percutánea y progesterona natural. Además, el concepto reciente de ventana de intervención, que

“ Punto fundamental • El THM es el tratamiento más eficaz contra las oleadas de calor a cualquier edad, pero la relación beneficio/riesgo es más favorable con un THM iniciado antes de los 60 a˜ nos de edad o dentro de los 10 a˜ nos siguientes al comienzo de la menopausia. • El THM es eficaz para la prevención de las fracturas osteoporóticas en esta misma franja etaria. • El beneficio en el aspecto arterial de los estrógenos solos en esta misma franja etaria es real, pero esto no se ha demostrado en estudios aleatorizados con una asociación de estrógenos y progestágenos. • Recurrir a un THM es una decisión personal en la que deben tenerse en cuenta los beneficios sobre la calidad de vida y la salud, pero también factores de riesgo como la edad, el lapso transcurrido desde el inicio de la menopausia, los riesgos tromboembólicos venosos y arteriales y el cáncer mamario. • El riesgo tromboembólico venoso y arterial aumenta con el uso de la vía oral, pero el riesgo absoluto es infrecuente antes de los 60 a˜ nos. Los estudios de observación revelan una disminución del riesgo con la vía transdérmica. • El riesgo de cáncer de mama se observa con una asociación de estrógenos y progestágenos y correlaciona con la duración del tratamiento. Este riesgo es bajo y disminuye tras el cese del tratamiento. • Las dosis y la duración del tratamiento deben correlacionar con los objetivos de éste y a la seguridad de uso, siempre evaluada en cada caso en particular.

EMC - Ginecología-Obstetricia

pone de relieve el beneficio de iniciar el THM al comienzo de la menopausia, debe hacer reevaluar todos estos riesgos. De forma global, pocos son los riesgos inherentes a un nos) con buena salud, THM, en una mujer joven (< 59 a˜ nos de la si el tratamiento se instaura en los primeros a˜ nos). En las mujeres sintomáticas, los menopausia (< 10 a˜ beneficios serían mayores a los riesgos. En la actualidad, la clave del uso del THM estaría, por tanto, en relación con una elección individual y meditada. nalar que, a pesar de las críticas, Por último cabe se˜ el THM es el único tratamiento para el conjunto de las posibles consecuencias de la carencia estrogénica posmenopáusica.

“ Puntos esenciales • El diagnóstico de menopausia es clínico y retrospectivo. • Los efectos negativos principales de la menopausia son las oleadas de calor vasomotoras y los trastornos del estado de ánimo, el aumento de los riesgos cardiovasculares y osteoporóticos y la disminución de la calidad de vida. • El THM es el único tratamiento activo del conjunto de los síntomas de la menopausia. • El beneficio del THM está demostrado en lo que se refiere a la prevención y al tratamiento de la osteoporosis, así como al de las oleadas de calor vasomotoras y la mejor calidad de vida. • Recurrir a un THM «al estilo francés» con la asociación de un estrógeno percutáneo y progesterona natural no aumentaría los riesgos en el aspecto tromboembólico venoso ni carcinógeno mamario. • Un THM prescrito en una mujer joven y al comienzo de la menopausia no aumentaría los riesgos cardiovasculares y de demencia, e incluso podría ejercer un efecto protector de la aparición de estas patologías. • Para las mujeres con contraindicaciones al THM existen tratamientos alternativos para las oleadas de calor vasomotoras y la sequedad vulvovaginal, así como para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.

15

E – 38-A-20  Menopausia

Según la Endocrine Society Scientific Statement [56] , al evaluar la relación beneficio/riesgo del THM es fundamental interesarse por los beneficios o los riesgos «atribuibles» nos siguientes al a un THM iniciado dentro de los 10 a˜ nos comienzo de la menopausia y continuado durante 5 a˜ (Fig. 6). Sin embargo, hay que tener en cuenta sobre todo los grandes beneficios respecto a la mejoría de los síntomas más frecuentes y más perjudiciales en la vida diaria de las mujeres jóvenes y compararlos con otros beneficios y riesgos atribuibles al THM (Fig. 7). La relación beneficio/riesgo del THM ha sido reevaluada por los expertos de las diversas sociedades científicas, quienes han establecido un nuevo consenso de 12 puntos [48] .

 Bibliografía [1] [2] [3] [4] [5]

[6]

[7]

[8] [9] [10] [11] [12]

[13]

[14] [15]

[16]

[17]

16

Netter A, Rozenbaum H. Menstruations post ménopausiques. En: Péri et post ménopause. SEPE; 1979. p. 243–52. Association Franc¸aise pour l’Etude de la Ménopause (AFEM). La ménopause et son traitement. Brochure patiente; 2006. Disponible sur htpp://www.menopauseafem.com. Groupe d’Etude de la Ménopause et du Vieillissement. Fiche d’information aux patientes; 2013. Disponible sur htpp://www.gemvi.org. Gillet JY. Ménopause. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie, 38-A-10, 1985. Hemsell DL, Grodin JM, Brenner PF, Siiteri P, MacDonald PC. Plasma precursors of oestrogen. correlation of the extent of conversion of plasma androstenedione to estrone with age. J Clin Endocrinol Metab 1974;38:476–9. Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, Barnabei VM, Shumaker S, Johnson S, et al. Symptom relief and side effects of postmenopausal hormones: results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions trial. Obstet Gynecol 1998;92:982–8. Guthrie JR, Dennerstein L, Taffe JR, Lehert P, Burger HG. Hot flushes during the menopause transition: a longitudinal study in Australian-born women. Menopause 2005;12: 460–7. Meriggliola MC, Nanni M, Bachiocco V, Vodo S, Aloisi AM. Menopause affects pain depending on pain type and characteristics. Menopause 2012;19:517–23. Magliano M. Menopausal arthralgia: Fact or fiction. Maturitas 2010;67:29–33. Rozenbaum H. Traitement Hormonal Substitutif. Ménopaurama AFEM 2003. Disponible sur htpp://www. menopauseafem.com. AFSSAPS. Mise au point actualisée sur le traitement hormonal de la ménopause (THM) 2006. Disponible sur http://www.afssaps.santé.fr. Strudee DW, Pines A, Archer DF, Barber RJ, Barlow D, Birkhauser MH, et al. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14: 302–20. Gass ML, Heights M, Manson JE, Cosman F, Hayes H, Grodstein F, et al. The 2012 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012;19:257–71. Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD002978. The Writing Group For The Pepi Trial. Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the Postmenopausal estrogen/Progestin Interventions trial. JAMA 1996;276:1389–96. Hulleyu S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary disease in postmenopausal women (HERS I). JAMA 1998;280:605–13. Writing Group For The Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post menopausal women. JAMA 2002;288: 321–33.

[18] Nathorst-Böös J, Wiklund I, Mattsson LA, Sandin K, von Schoultz B. Is sexual life influenced by transdermal estrogen therapy? A double blind placebo controlled study in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:656–60. [19] Letombe B. Ménopause et sexualité. Résumé du congrès CNGOF, 2012. [20] Gem VI. Recommandations sur le traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique. En: Actualisation. Paris: Elsevier; 2011. [21] Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK, Kuller LH, Manson JE, Gass M, et al. Effects of conjugated equine estrogen in post menopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2004;291:1701–12. [22] Collaborative Group On Hormonal Factors In Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047–59. [23] Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, Hendrix SL, Rodabough RJ, Paskett ED, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006;295:1647–57. [24] Lacroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, Aragaki AK, JohnsonKC, Martin L, et al. WHI Investigators. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305–14. [25] Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684–92. [26] Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419–27. [27] Espié M, Daures JP, Chevallier T, Mares P, Micheletti MC, De Reilhac P. Breast cancer incidence and hormone replacement therapy: results from the MISSION study, prospective phase. Gynecol endocrinol 2007;23:391–7. [28] Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103–11. [29] Shapiro S, Farmer RD, Seaman H, Stevenson JC, Mueck AO. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies: Part 1. The Collaborative Reanalysis. J Fam Plann Reprod Health Care 2011;37:103–9. [30] Shapiro S, Farmer RD, Seaman H, Stevenson JC, Mueck AO. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies: part 2. The Women’s Health Initiative: estrogen plus progestogen. J Fam Plann Reprod Health Care 2011;37:165–72. [31] Shapiro S, Farmer RD, Seaman H, Stevenson JC, Mueck AO. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies: part 3. The Women’s Health Initiative: unopposed estrogen. J Fam Plann Reprod Health Care 2011;37:225–30. [32] Shapiro S, Farmer RD, Seaman H, Stevenson JC, Mueck AO. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies. Part 4: the Million Women Study. J Fam Plann Reprod Health Care 2012;38:102–9. [33] Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, Manson JE, Langer RD, Pettinger M, et al. Conjugated equine estrogens and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative Clinical Trial and Observational Study. Am J Epidemiol 2008;167:1407–15. [34] Fournier A, Mesrine S, Bouton-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Estrogen-progestogen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009;27:5138–43. [35] Beral V, Reeves G, Bull D, Green J, and The Million Women Study Collaborators. Breast cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103:296–305. EMC - Ginecología-Obstetricia

Menopausia  E – 38-A-20

[36] AFEM. Recommandation AFEM. février 2007. Disponible sur htpp://www.menopauseafem.com. [37] Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy (HERS II). JAMA 2002;288:49–57. [38] Prentice RL, Langer RD, Stefanick ML, Howard BV, Pettinger M, Anderson GL, et al. Combined analysis of Women’s Health Initiative observational and clinical trial data on postmenopausal hormone treatment and cardiovascular disease. Am J Epidemiol 2006;163:589–99. [39] Bath PM, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta-analysis. Br Med J 2005;330:342. [40] Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465–77. [41] Renoux C, Dell aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermel and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. Br Med J 2010;340:c2519. [42] Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science 2005;308: 1583–7. [43] Lobo RA, Clarkson TB. Different mechanisms for benefit and risk of coronary heart disease and stroke in early postmenopausal women: a hypothetical explanation. Menopause 2011;18:237–40. [44] Simoncini T, Caruso A, Giretti MS, Scorticati C, Fu XD, Garibaldi S, et al. Effects of dydrogesterone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fertil Steril 2006;86:1235–42. [45] Miller VM, Black DM, Brinton EA, Budoff MJ, Cedars MI, Hodis HN, et al. Baseline characteristics of women enrolled in the Kronos early estrogen Prevention Study (KEEPS). Climateric 2008;11:8–9. [46] Joann E, Manson. The Kronos Early Estrogen Prevention. Women’s health 2013;9:9–11. [47] Keeps results give insight into hormone therapy. http://www.menopause.org/annual-meetings/2012meeting/keeps-report. [48] de Villiers TJ, Gass MLS, Haines CJ, Hall JE, Lobo A, Pierroz DD, et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climateric 2013;16:203–4. [49] Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, Lin F, Grady D, Bittner V, et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 2003;138:1–9. [50] Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, Tinker L, Philips LS, Allen C, et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004;47:1175–87. [51] De Lauzon-Guillain B, Fournier A, Fabre A, Simon N, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, et al. Menopausal hormone therapy and new-onset diabetes in the French Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Générale de l’Education Nationale (E3N) cohort. Diabetologia 2009;52:2092–100. [52] Rylance PB, Brincat M, Lafferty K, De Trafford JC, Brincat S, Parsons V, et al. Natural progesterone and antihypertensive action. Br Med J 1985;290:13–4. [53] Lee DY, Kim JY, Choi DS, Kim DK, Koh KK, Yoon BK. Effects of hormone therapy on ambulatory blood pressure in postmenopausal Korean women. Climacteric 2011;14: 92–9. [54] Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G, EStrogen and THromboEmbolism Study Group. Differential association of oral and transdermal œstrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003;362:428–32. [55] Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Levesque H, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestens. Circulation 2007;115:840–5. EMC - Ginecología-Obstetricia

[56] Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, Archer DF, Boyd N, Braunstein GD, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1–66. [57] Herrington DM, Vittinghoff E, Howard TD, major DA, Owen J, Reboussin DM, et al. Factor V Leiden, hormone replacement therapy, and risk of venous thromboembolic events in women with coronary disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1012–7. [58] Canonico M, Oger E, Conard J, Meyer G, Levesque H, Trillot N, et al. Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. J Thromb Haemost 2006;4:1259–65. [59] Olié E, Plu-Bureau G, Conard J, Horellou MH, Canonico M, Scarabin PY. Hormone therapy and recurrence of venous thromboembolism among postmenopausal women. Menopause 2011;18:488–93. [60] Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85:304–13. [61] Beresford SA. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997;349:458–61. [62] Allen NE, Tsilidis KK, Key TJ, Dossus L, Kaaks R, Lund E, et al. Menopausal hormone therapy and risk of endometrial carcinoma among postmenopausal women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Epidemiol 2010;172:1394–403. [63] Somboonporn W, Panna S, Temtanakitpaisan T, Kaewrudee S, Soontrapa S. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system plus estrogen therapy in perimenopausal and postmenopausal women: systematic review and metaanalysis. Menopause 2011;18:1060–6. [64] Lacey Jr JV, Brinton LA, Leitzmann MF, Mouw T, Hollenbeck A, Schatzkin A, et al. Menopausal hormone therapy and ovarian cancer risk in the National institutes of HealthAARP Diet and Health Study Cohort. J Natl Cancer Inst 2006;98:1397–405. [65] Lacey Jr JV, Mink PJ, Lubin JH, Sherman ME, Troisi R, Hartge P, et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002;288: 334–41. [66] Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Rodam A. Menopausal hormone therapy and risk of gastrointestinal cancer: nested case control study within a prospective cohort, and meta-analysis. Int J Cancer 2012;30:2387–96. [67] Lin KJ, Cheung WY, Lai JY, Giovannucci EL. The effect of estrogen vs. combined estrogen-progestogen therapy on the risk of colorectal cancer. Int J Cancer 2012;130: 419430. [68] Morois S, Fournier A, Clavel-Chapelon F, Mesrine S, Boutron-Ruault MC. Menopausal hormone therapy and risks of colorectal adenomas and cancers in the French E3N prospective cohort: true associations or bias? Eur J Epidemiol 2012;27:439–52. [69] Hogervorste E, Williams J, Budge M, Ridel W, Jolles J. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in postmenopausal women: a meta-analysis. Neuroscience 2000;101:485–512. [70] Leblanc ES. Hormone replacement therapy and cognition. Syst Evid Rev 2002;(n◦ 13). [71] Roberts RO, Cha RH, Knopman DS, Peterson RC, Rocca WA. Postmenopausal estrogen therapy, et alzheimer disease: overall negative findings. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006;20:141–6. [72] Henderson VW. Estrogen-containing hormone therapy, et alzheimer’s disease risk: understanding discrepant inferences from observational and experimental research. Neuroscience 2006;138:1031–9. [73] Tamborini A. Ménopause et THM : ou en est-on dix ans après la WHI. Real Gynecol Obstet 2012;(n◦ 162). [74] Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. A double-blind, randomised trial comparing the effect of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet gynecol 1998;105:904–11.

17

E – 38-A-20  Menopausia

[75] Roux C. Tibolone and cc E2/NETA are effective in the prevention of postmenopausal bone loss. Maturitas 2000:35. [76] Sismondi P, Kimmig R, Kubista E, Biglia N, Egberts J, Mulder R, et al. Effects of tibolone on climacteric symptoms and quality of life in breast cancer patients-data from LIBERATE trial. Maturitas 2011;70:365–72. [77] Hitchcock CL, Prior JC. Oral micronized progesterone for vasomotor symptoms: a placebo-controlled randomized trial in healthy postmenopausal women. Menopause 2012;19:886–93. [78] Nelson HD, Vesco KK, Haney E, Fu R, Nedrow A, Miller J, et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flushes. Systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295: 2057–71. [79] Carpenter JS, Guthrie KA, Larson JC, Freeman EW, Joffe H, Reed SD, et al. Effect of escitalopram on hot flash interference: a randomized, controlled trial. Fertil Steril 2012;97:1399–404. [80] Roueche JC. Abufene 400 mg et bouffées de chaleur. Etude en double aveugle versus placebo. Rev Prat Med Gen 1991;5:2385–8. [81] Taylor M. Complementary and alternative medicine preparations used to treat symptoms of menopause. Menopausal Med 2012;22(1). [82] Bolanos R, del Castillo A, Francia J. Soy isoflavones versus placebo in the treatment of climacteric vasomotor symptoms: systematic review and meta-analysis. Menopause 2010;17:660–6. [83] Lethaby AE, Brown J, Marjoribanks J, Kronenberg F, Roberts H, Eden J. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4): CD001395. [84] Hirata JD, Swiersz LM, Zell B, Small R, Ettinger B. Does dong quai have estrogenic effects in postmenopausal women? A double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril 1997;68:981–6.

[85] Wiklund IK, Mattsson LA, Lindgren R, Limoni C. Effects of a standardized ginseng extract on quality of life and physiological parameters in symptomatic postmenopausal women: a double-blind, placebo-controlled trial. Swedish Alternative Medicine Group. Int J Clin Pharmacol Res 1999;19:89–99. [86] Bordet MF, Colas A, Marijnen P, Masson J, Trichard M. Treating hot flushes in menopausal women with homeopathic treatment - results of an observational study. Homeopathy 2008;97:10–5. [87] Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, Powles TJ, Mershon J, Disch D. CORE Investigators. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004;96:1751–61. [88] Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen t, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. Results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637–45. [89] Tremollieres F. Les alternatives du traitement hormonal dans la prévention de l’ostéoporose : les bisphosphonates. Gynecol Obstet Fertil 2001;29:846–52. [90] Group BMJ. Annual zoledronic acid for osteoporosis. Drug Ther Bull 2008;46:93–6. [91] HAS. Avis de la Comission de transparence sur le Protelos. Septembre 2011. Disponible sur http://.has-sante.fr. [92] Huang AJ, Subak LL, Wing R, West DS, Hernandez AL, Macer J, et al. An intensive. behavioural weight loss intervention and hot flushes in women. Arch Intern Med 2010;27:170. [93] HAS. Avis de la Commission de Transparence sur le Denosumab. Décembre 2011. Disponible sur htpp://www.hassante.fr. [94] Cummings SR, San Martin J, Mc Clung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. FREEDOM Trial. N Engl J Med 2009;361:756–65.

H. Baffet ([email protected]). G. Robin. B. Letombe. Service de Gynécologie et Médecine du couple, Hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Baffet H, Robin G, Letombe B. Menopausia. EMC - GinecologíaObstetricia 2015;51(3):1-18 [Artículo E – 38-A-20].

Disponibles en www.em-consulte.com/es Algoritmos

18

Ilustraciones complementarias

Videos/ Animaciones

Aspectos legales

Información al paciente

Informaciones complementarias

Autoevaluación

Caso clinico

EMC - Ginecología-Obstetricia