• Author / Uploaded
• Stefania Julieth Petro Torres

Citation preview

2124

PARTE 15 Trastornos inflamatorios y reumatológicos mediados por inmunidad

días. La inmunoterapia está contraindicada en pacientes con enfermedad cardiovascular significativa o asma inestable y debe conducirse con especial cautela en cualquier paciente que requiera tratamiento bloqueador adrenérgico β por la dificultad para tratar una complicación anafiláctica. La respuesta a la inmunoterapia se relaciona con un complejo de efectos celulares y humorales que incluye la modulación en la producción de citocinas en las células T. La inmunoterapia debe reservarse para rinitis estacional o perenne bien documentada que tenga relación clínica con la exposición definida a un alérgeno y confirmación por la presencia de IgE específica para el alérgeno. El tratamiento sistémico con una anticuerpo monoclonal contra IgE (omalizumab) que bloquea la sensibilización de mastocitos y basófilos tiene eficacia contra rinitis alérgica y puede usarse con inmunoterapia para mejorar la seguridad y eficacia. Sin embargo, la aprobación actual sólo vale para el tratamiento de pacientes con asma alérgica persistente no controlada con glucocorticoide inhalado. Una secuencia para el control de la rinitis alérgica o perenne basado en un diagnóstico de alérgenos específicos y tratamiento requerido por pasos para controlar los síntomas incluiría lo siguiente: 1) identificación de(los) alérgeno(s) nocivo(s) mediante el interrogatorio con confirmación de la presencia de IgE específica para el alérgeno mediante prueba cutánea o sérica; 2) omisión del alérgeno nocivo; y 3) tratamiento médico escalonado (fig. 376-4). Los síntomas intermitentes leves de rinitis alérgica se tratan con antihistamínicos orales, antagonistas orales del receptor para CysLT1, antihistamínicos intranasales o profilaxia intranasal con cromoglicato. La rinitis alérgica moderada o más grave se trata con glucocorticoides intranasales más antihistamínicos orales, antagonistas orales del receptor para CysLT1 o combinaciones de descongestionantes y antihistamínicos. En la rinitis alérgica persistente que requiere uso diario de glucocorticoides intranasales con intervenciones adicionales, como antihistamínicos orales, combinaciones descongestionantes o ipratropio tópico debe considerarse la inmunoterapia con el alérgeno específico. Incluso un curso corto de prednisona oral puede indicarse para el alivio rápido de los síntomas de la rinitis alérgica.

La autoinmunidad está presente en todas las personas; no obstante, las enfermedades autoinmunitarias surgen sólo en individuos en los que la transgresión de uno o más de los mecanismos básicos que regulan la tolerancia inmunitaria culmina en autorreactividad y con ello, daño hístico. La autoinmunidad se observa en personas normales y con mayor frecuencia en aquellas de edad avanzada sanas. Durante toda la vida, existen autoanticuerpos con reactividad múltiple que reconocen muchos antígenos del hospedador. La expresión de estos anticuerpos aumenta después de algunos fenómenos desencadenantes. Por lo general, se trata de isótopos de la cadena pesada de IgM y están codificados por genes de la región variable de la inmunoglobulina de la línea germinal sin mutaciones. Cuando un fenómeno desencadenante induce la autoinmunidad, como una infección o el daño de tejidos por traumatismo o isquemia, la autorreactividad casi siempre es limitada. Sin embargo, cuando persiste la autoinmunidad mencionada pueden surgir alteraciones en la forma de cuadros patológicos. Incluso en presencia de enfermedad orgánica, puede ser difícil determinar si el daño está mediado por la autorreactividad. Después de un fenómeno activador, el surgimiento de autorreactividad puede ser consecuencia de un proceso patológico continuo; es posible que esta respuesta no sea patógena o que contribuya a la inflamación y el daño hísticos. Las personas con enfermedades autoinmunitarias pueden tener innumerables autoanticuerpos; algunos de ellos (o tal vez ninguno) pueden ser patógenos. Los pacientes de esclerosis sistémicas pueden tener una gran variedad de anticuerpos antinucleares que son importantes en la clasificación de la enfermedad, pero que no son claramente patógenos; los enfermos de pénfigo también pueden tener innumerables autoanticuerpos, y de ellos solamente uno (contra la desmogleína) sería patógeno.

378

Lupus eritematoso sistémico Bevra Hannahs Hahn

DEFINICIÓN Y PREVALENCIA

377e

El lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) es una enfermedad autoinmunitaria en la que órganos, tejidos y células se dañan por la adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. En la mayoría de los pacientes, hay autoanticuerpos años antes de que aparezca el primer signo clínico. Noventa por ciento de los pacientes corresponde a mujeres en edad reproductiva al momento del diagnóstico, aunque son susceptibles las personas de cualquier género, edad y grupo étnico. La prevalencia del SLE en Estados Unidos es de 20 a 150 por 100 000 mujeres, dependiendo de la raza y el género; la mayor prevalencia se observa en americanas de raza negra y afrocaribeñas y la menor prevalencia en varones caucásicos.

Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias Betty Diamond, Peter E. Lipsky

Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Una de las características centrales del sistema inmunitario es la capacidad para establecer una respuesta inflamatoria contra elementos ajenos al tiempo que se evita el daño a los tejidos propios. Aunque el reconocimiento de lo propio tiene una función importante en la formación de recursos de los receptores inmunitarios en los linfocitos T y B, así como en la eliminación de detritos apoptósicos de los tejidos de todo el organismo, en general se impide la generación de respuestas inmunitarias dañinas contra autoantígenos. La característica esencial de este tipo de enfermedades es que la lesión hística se debe a una reacción inmunitaria del organismo con sus propios tejidos. Por otra parte, la autoinmunidad significa simplemente la presencia de autoanticuerpos o de linfocitos T que reaccionan contra los autoantígenos y no implica necesariamente que la aparición de autorreactividad tenga consecuencias patológicas.

PATOGENIA Y ETIOLOGÍA Los mecanismos patogénicos propuestos del SLE se ilustran en la figura 378-1. Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y los factores ambientales generan respuestas inmunitarias alteradas que varían entre los pacientes. Estas respuestas pueden incluir: 1) activación de la inmunidad innata (células dendríticas, monocitos/macrófagos) mediante DNA que contiene islas de CpG, el DNA de complejos inmunitarios, DNA o RNA virales y RNA de los autoantígenos con RNA/proteína; 2) umbrales más bajos de activación y vías anormales de activación en las células de la inmunidad de adaptación (linfocitos B y T maduros); 3) células reguladoras ineficaces del linaje de linfocitos T CD4+ y CD8+, linfocitos B y células supresoras derivadas del linaje mieloide y 4) eliminación disminuida de complejos inmunitarios y células apoptósicas. Los autoantígenos (DNA nucleosómico/proteína; RNA/proteína en Sm, Ro y LA; fosfolípidos) son reconocidos por el sistema inmunitario en las vesículas superficiales de las células apoptósicas; por tanto, los antígenos, los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios persisten por periodos prolongados, lo cual hace posible la inflamación y la aparición de la enfermedad. La activación de las células inmunitarias se realiza por aumento en la secreción de interferones (IFN) 1 y 2 proinflamatorios, factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-alpha), interleucina (IL)-17, factor activador del linfocito B para citocinas de maduración/sobrevida del linfocito B (BLyS/BAFF) e

booksmedicos.org

2125

genes que constituye al complejo mayor de histocompatibilidad. Otros factores genéticos en los sujetos caucásicos incluyen polimorfismos en genes de la vía de inmunidad innata, sobre todo los relacionados con interferón α (STAT4, IRF5, IRAK1, TNFAIP3, PTPN22), genes de las vías de señalización de linfocitos (PTPN22, PDCD-1, Ox40L, BANK-1, LYN, BLK), genes que influyen en la eliminación de células apoptósicas o complejos inmunitarios (C1q, FCRGIIA y FCRGIIIA, CRP, ITGAM), genes que influyen en la adherencia de neutrófilos (ITGAM), y genes que influyen en la reparación del DNA (TREX-1). Algunos polimorfismos influyen en las manifestaciones clínicas, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphisms) de STAT4 que se relacionan con enfermedad grave, anti-DNA, nefritis y síndrome antifosfolípidos, así como el alelo de FCGRIIA que codifica un receptor que se une en forma débil a los complejos inmunitarios y predispone a la nefritis. Algunos efectos génicos están en las regiones promotoras (p. ej., IL-10) y otros se deben al número de copias (p. ej., C4A). Además de los genes de susceptibilidad y protectores codificados en el genoma, la influencia de ciertos micro (mi)-RNA en la transcripción génica y en las modificaciones epigenéticas postranscripcionales del DNA (que está hipometilado en los linfocitos T de los pacientes con SLE, probablemente tienen una función importante en la susceptibilidad a la enfermedad. Algunos polimorfismos génicos contribuyen a varios trastornos autoinmunitarios, como STAT4 y CTLA4. Todas estas combinaciones de polimorfismos génicos, transcripción y cambios epigenéticos influyen en las respuestas inmunitarias al entorno externo e interno. Cuando tales respuestas son demasiado intensas, sumamente prolongadas o mal reguladas o todas estas características, se genera la enfermedad autoinmunitaria. El género femenino es favorecedor para SLE; hay evidencia de la participación de efectos hormonales, genes del cromosoma X y diferencias epigenéticas entre los géneros. Las hembras de muchas especies de mamíferos establecen respuestas de anticuerpos más intensas que los machos. Las mujeres expuestas a anticonceptivos orales con estrógeno o a sustitución hormonal tienen mayor riesgo de padecer SLE (1.2 a 2 veces más). El estradiol se une con receptores en los linfocitos B y T, lo cual aumenta la activación y la sobrevida de esas células; esto favorece las respuestas inmunitarias prolongadas. Los genes del cromosoma X que influyen en el SLE, como TREX-1, podrían participar en la predisposición de género, tal vez porque algunos genes del segundo X en las mujeres no permanecen silen-

booksmedicos.org

Lupus eritematoso sistémico

IL-10. La regulación en aumento de los genes inducida por interferones es una “firma” genética en las células del SLE en sangre periférica en 50-60% de los pacientes. El descenso en la producción de otras citocinas también contribuye al SLE: los linfocitos T del lupus y las citolíticas naturales (NK, natural killer) no producen suficiente IL-2 ni factor transformador de crecimiento β (TGF-β, transforming growth factor-beta) para inducir y sostener a los linfocitos T reguladores CD4+ y CD8+. El resultado de estas anomalías es la producción sostenida de autoanticuerpos (referida en la fig. 378-1 y descrita en el cuadro 378-1) y de complejos inmunitarios; los subtipos patógenos se unen con los tejidos blanco, con activación del complemento, lo cual da lugar a la liberación de citocinas, quimiocinas, péptidos vasoactivos, oxidantes y enzimas proteolíticas. Esto tiene como resultado la activación de células de tejidos múltiples (células endoteliales, macrófagos hísticos, células mesangiales, podocitos, células epiteliales tubulares renales) y la afluencia en los tejidos blanco de linfocitos T y B, monocitos/macrófagos y células dendríticas. En el caso de inflamación crónica, la acumulación de factores del crecimiento y productos de la oxidación crónica contribuyen al daño hístico irreversible, incluida fibrosis/esclerosis en los glomérulos, arterias, pulmones y otros tejidos. El SLE es una enfermedad multigénica. Los defectos raros de un único gen confieren cocientes de riesgos (HR, hazard ratio) elevados para SLE (5 a 25), incluidas deficiencias homocigotas de componentes tempranos de la cascada del complemento (C1q, r, s; C2; C4) y una mutación en TREX1 en el cromosoma X. En los individuos con mayor predisposición genética, los alelos normales de múltiples genes contribuyen ligeramente a las respuestas inmunitarias anormales/inflamación/daño hístico; en caso de existir suficientes variaciones predisponentes se manifiesta la enfermedad. En estudios recientes de asociación del genoma completo en diferentes grupos raciales, se han identificado cerca de 45 genes predisponentes (algunos ejemplos se enumeran en la fig. 378-1). De manera individual, confieren un HR para SLE de 1.5-3 y representan cerca de 18% de predisposición a la enfermedad, lo que sugiere que los estímulos ambientales y epigenéticos tienen un papel importante. Los factores más frecuentes son moléculas predisponentes del antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) presentadoras de antígeno que se han identificado en múltiples grupos étnicos (HLA DRB1 *301 y *1501, así como múltiples genes a lo largo de la región de 120

CAPÍTULO 378

FIGURA 3781. Patogenia del lupus eritematoso sistémico (SLE). Se enumeran los genes que se han confirmado en varios análisis de asociación del genoma completo entre personas caucásicas del norte de Europa (varios confirmados también en asiáticos) que aumentan la predisposición a padecer SLE o nefritis lúpica (revisados en SG Guerra et al.: Arthritis Res Ther 14:211, 2012). Las interacciones entre genes y ambientes (descritas en KH Costenbader et al.: Autoinmune Rev 11:604, 2012) tienen como resultados respuestas inmunitarias anormales que generan autoanticuerpos y complejos inmunitarios patógenos que se depositan en los tejidos, activan al complemento, provocan inflamación y con el tiempo producen daño irreversible de los órganos (descritas en GC Tsokos: N Engl J Med 365:2110, 2011; y BH Hahn en DJ Wallace, BH Hahn [eds]: Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 8a. ed, New York, Elsevier, 2013). Ag, antígeno; C1q, sistema del complemento; C3, componente del complemento; SNC, sistema nervioso central; DC, célula dendrítica; EBV, virus Epstein-Barr; HLA, antígeno leucocítico humano; FcR, receptor de unión con Fc de la inmunoglobulina; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotaxina de monocito; PTPN, fosfatasa de fosfotirosina; UV, ultravioleta.

2126

CUADRO 3781 Autoanticuerpos del lupus eritematoso sistémico (SLE) Anticuerpo

Prevalencia (%) Antígeno reconocido

Antinucleares, anticuerpos 98

PARTE 15

Anti-dsDNA

70

Anti-Sm

25

Anti-RNP

40

Anti-Ro (SS-A)

30

Anti-La (SS-B)

10

Antihistona

70

Antifosfolípido

50

Antieritrocito

60

Antiplaquetario

30

Antineuronal (incluye el anticuerpo antirreceptor de glutamato) Antirribosómico P

60

20

Utilidad clínica

Nucleares múltiples

Es el mejor estudio de detección; los resultados negativos repetidos reducen la probabilidad de SLE DNA (bicatenario) La concentración alta es específica de SLE y en algunos pacientes se correlaciona con la actividad de la enfermedad, la nefritis y la vasculitis Proteína que forma un complejo Específica para SLE; no tiene una correlación clínica definida; la mayoría de los con 6 especies de U1 RNA pacientes posee también anti-RNP; más común en estadounidenses de ascennuclear dencia negra y asiáticos que en personas de raza blanca Proteína que forma un complejo No es específica de SLE; su concentración alta se correlaciona con ciertos síndrocon U1 RNA mes que tienen características similares a las de los síndromes reumáticos, incluido el SLE; más frecuente en estadounidenses de ascendencia africana que en personas de raza blanca Proteína que forma un complejo No es específica para SLE; correlación con síndrome de Sjögren, lupus cutáneo con el hY RNA, principalsubagudo y lupus neonatal con bloqueo cardiaco congénito; menor riesgo de mente de 60 y 52 kDa padecer nefritis Proteína de 47 kDa que forma Casi siempre conlleva anti-Ro; menor riesgo de padecer nefritis un complejo con hY RNA Histonas vinculadas con DNA (en Más frecuente en el lupus por fármacos que en el SLE el nucleosoma, cromatina) Fosfolípidos, cofactor de glucoExisten tres pruebas: dos tipos de ELISA para cardiolipina y β2G1, tiempo sensible de proteína 1 (β2G1), protrombina protrombina (DRV VT); predispone a hipercoagulación, abortos, trombocitopenia Membrana eritrocítica Se mide como prueba de Coombs directa; una pequeña proporción genera hemólisis manifiesta Antígenos citoplásmicos alteraConlleva trombocitopenia, pero su sensibilidad y especificidad no son suficientes; dos y de superficie plaquetaria no constituye una prueba clínica útil Antígenos neuronales y linfocíti- En algunas series, el resultado positivo en el LCR se correlaciona con lupus activo cos de superficie del SNC Proteína de los ribosomas

Trastornos inflamatorios y reumatológicos mediados por inmunidad

En algunas series, el resultado positivo en suero se correlaciona con depresión o psicosis por lupus del SNC

Abreviaturas: ELISA, enzimoinmunoanálisis de adsorción; DRV VT, prueba con veneno diluido de serpiente de Russell (dilute Russell viper venom test); LCR, líquido cefalorraquídeo; SNC, sistema nervioso central.

ciosos. Las personas con cariotipo XXY (síndrome de Klinefelter) tienen un riesgo mucho más alto de lupus eritematoso sistémico. Varios estímulos ambientales intensifican el SLE (fig. 378-1). Por ejemplo, la luz ultravioleta provoca exacerbación del lupus en 70% de los pacientes al incrementar la apoptosis en los queratinocitos y otras células o al alterar el DNA y las proteínas intracelulares de manera que se tornen antigénicas. Ciertas infecciones inducen respuestas inmunitarias normales que abarcan a determinados linfocitos T y B que reconocen a los autoantígenos. Estos linfocitos no se encuentran bien regulados, por lo que se producen autoanticuerpos. La mayoría de los pacientes con SLE presenta autoanticuerpos durante tres años o más antes de manifestar los primeros síntomas de la enfermedad, lo cual sugiere que la regulación controla el grado de autoinmunidad por años antes de que la cantidad y la calidad de los autoanticuerpos y los linfocitos B y T patógenos causen la enfermedad clínica efectiva. El virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) tal vez sea uno de los agentes infecciosos que puede desencadenar SLE en individuos sensibles. Los niños y los adultos con SLE son más proclives a infectarse con el EBV que testigos de edad, género y características étnicas equiparables. El EBV contiene secuencias de aminoácidos que simulan los empalmosomas humanos (RNA/antígenos proteínicos), a menudo reconocidas por autoanticuerpos en personas con SLE. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de SLE (razón de probabilidades [OR, odds ratio] de 1.5). La exposición laboral prolongada al silicio (p. ej., inhalación de jabón en polvo o tierra durante actividades agrícolas) aumenta el riesgo (OR, 4.3) en las mujeres afroamericanas. Por consiguiente, la interacción entre sensibilidad genética, entorno, género y respuestas inmunitarias alteradas da por resultado autoinmunidad (cap. 377e).

ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICOS En el SLE, la biopsia de piel enferma revela depósitos de Ig en la unión dermoepidérmica (DEJ, dermal-epidermal junction), lesión de los queratinocitos basales e inflamación con predominio de linfocitos T en la unión dermoepidérmica, alrededor de los vasos y los apéndices dérmicos. A la inspección macroscópica, la piel sana también presenta depósitos de Ig en la unión dermoepidérmica. En las biopsias renales, el patrón de la lesión es importante para el diagnóstico y para seleccionar el tratamiento ideal. Los estudios clínicos más recientes sobre la nefritis lúpica, utilizaron la clasificación de la nefritis lúpica

establecida por la International Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 378-2). En la clasificación de la ISN-RPS la adición del vocablo “a” para activo y “c” para los cambios crónicos, brinda al médico información respecto de la reversibilidad potencial de la enfermedad. El sistema se enfoca en la glomerulopatía, si bien la presencia de patología intersticial tubular y vascular es importante para el desenlace clínico. En general, la nefritis clases III y IV así como clase V acompañada por clase III o IV, se debe tratar con inmunosupresión agresiva siempre que sea posible, puesto que existe riesgo elevado de nefropatía terminal (ESRD, end stage renal disease) si el paciente se deja sin tratamiento o el régimen es insuficiente. Por el contrario, no se recomienda administrar tratamiento para nefritis lúpica en los pacientes con nefritis clases I o II o con cambios irreversibles extensos. En los criterios de la Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC) para la clasificación de SLE es posible establecer el diagnóstico con base en la histología renal sin satisfacer otros criterios (cuadro 378-3). Las anomalías histológicas en los vasos sanguíneos también determinan el tratamiento. Los esquemas de vasculitis no son específicos para SLE, pero podrían indicar enfermedad activa: es muy común la vasculitis leucocitoclástica (cap. 385). Las biopsias de ganglios linfáticos suelen llevarse a cabo para descartar infección o neoplasias malignas. En el SLE, se observa inflamación crónica difusa inespecífica.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de SLE se basa en las manifestaciones clínicas características y los autoanticuerpos. En el cuadro 378-3 se muestran los criterios actuales para la clasificación y, en la figura 378-2, se muestra un algoritmo para el diagnóstico y el tratamiento inicial. Los criterios tienen como propósito confirmar el diagnóstico de SLE en pacientes incluidos en los estudios; el autor los utiliza en casos individuales para estimar la probabilidad de que una enfermedad sea SLE. Cualquier combinación de cuatro o más criterios con al menos uno de ellos dentro de la categoría de manifestaciones clínicas y otro dentro de la categoría de manifestaciones inmunitarias, bien documentados en cualquier momento, vuelve probable que el paciente tenga SLE. (La especificidad y la sensibilidad son ~93 y 92%, respectivamente). En muchos individuos, los criterios se acumulan con el tiempo. Los anticuerpos antinucleares (ANA, antinuclear antibodies) son positivos

booksmedicos.org

CUADRO 3783 Criterios de la Systemic Lupus International Collaborating Clinic para clasificar al lupus eritematoso sistémico

Clase I: nefritis lúpica con afectación mínima del mesangio

Manifestaciones clínicas

Manifestaciones inmunitarias

Glomérulos normales en el análisis con microscopio de luz, pero depósitos inmunitarios en el mesangio en el estudio con inmunofluorescencia

Piel LE cutáneo agudo, subagudo LE cutáneo crónico Úlceras bucales Alopecia Sinovitis Renales Prot/Cr ≥0.5 Cilindros de eritrocitos Biopsiaa Neurológicas Convulsiones, psicosis, mononeuritis, mielitis, neuropatías periféricas o craneales, confusión aguda Anemia hemolítica Leucopenia (