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• Jose Velaña

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Harrison. Manual de Medicina, 19e >

Capítulo 94: Tuberculosis y otras infecciones por micobacterias TUBERCULOSIS MICROBIOLOGÍA La tuberculosis (TB) es causada por microorganismos del complejo Mycobacterium tuberculosis que incluye a M. tuberculosis, el agente más común e importante de las micobacteriosis de humanos, y por M. bovis, que (a semejanza de otras especies de micobacterias) llega al organismo que infecta a través del consumo de leche no pasteurizada. M. tuberculosis es un bacilo aeróbico delgado, con características neutras en la tinción de Gram, pero una vez teñido resiste a la acción de ácidos, es decir, no puede ser descolorado por el alcohol-ácido, por el gran contenido de ácidos micólicos y otros lípidos en sus paredes. EPIDEMIOLOGÍA En 2009 a nivel mundial se manifestaron alrededor de 9.4 millones de nuevos casos de tuberculosis, y en 2008 por esa enfermedad, hubo en promedio 1.7 millones de muertes predominantemente en países de bajos ingresos. En forma global los índices de tuberculosis son estables o en fase de disminución. En Estados Unidos la tuberculosis afecta de forma principal a adultos infectados por VIH, migrantes, ancianos y poblaciones indigentes/marginales. Se ha observado un incremento en la frecuencia de cepas de M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR; resistente [al menos] a isoniacida y rifampicina), y resistente extenso a fármacos (XDR; resistente a isoniacida, rifampicina, fluoroquinolonas y amikacina, kanamicina o capreomicina, respectivamente); en 2008 se identificaron alrededor de 440 000 casos de MDR-TB, de los cuales en promedio, 10% probablemente eran resistentes extensos a fármacos. La enfermedad de un sujeto con tuberculosis pulmonar se propaga por núcleos de gotitas que viajan por el aire, dispersas en aerosol, por toser, estornudar o hablar. – Las gotitas 50% de las del suero; concentraciones normales o bajas de glucosa; pH usual de casi 7.3 (en ocasiones 90% de los casos en el examen general de orina se identifican piuria y hematuria y los cultivos son negativos para bacterias. – La identificación de micobacterias en cultivo en tres muestras de orina obtenidas por la mañana confiere certidumbre diagnóstica en 90% de los casos. Los sitios en que con mayor frecuencia aparece afectación del esqueleto son las articulaciones que soportan peso (columna, cadera y rodilla). – La tuberculosis de la columna vertebral (enfermedad de Pott) suele afectar dos o más cuerpos vertebrales vecinos; en los adultos, suele localizarse en las vértebras torácicas inferiores/lumbares superiores. La enfermedad se propaga a cuerpos vertebrales vecinos para afectar más adelante el disco intervertebral y ocasionar colapso del cuerpo vertebral, en la enfermedad avanzada (cifosis, giba). Se forman a veces abscesos paravertebrales “fríos”. La meningitis afecta de manera predominante a niños de corta edad y sujetos VIH-seropositivos. De forma típica, el trastorno evoluciona en un lapso de una a dos semanas y suele incluir paresias de pares craneales (en particular en nervios oculares). La evolución definitiva se orienta al coma, hidrocefalia e hipertensión intracraneal. – El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede tener un gran número de linfocitos, mayor nivel de proteínas y una concentración baja de glucosa. Los cultivos muestran positividad en 80% de los casos. La reacción en cadena de polimerasa tiene una sensibilidad aproximada de 80%, y es la opción diagnóstica inicial que se prefiere. – Las secuelas neurológicas se identifican en casi 25% de los pacientes tratados; la corticoterapia complementaria prolonga la supervivencia en personas >14 años de vida, pero no aminora las secuelas neurológicas.

La enfermedad del tubo digestivo puede afectar cualquier zona de dicho órgano (más a menudo afecta el íleon terminal y el ciego) y ocasiona dolor abdominal, obstrucción, hematoquezia y una masa palpable frecuente. Puede surgir peritonitis tuberculosa después de que el microorganismo se propague de ganglios linfáticos rotos, y de órganos intraabdominales; para el diagnóstico se requiere por lo común la obtención de un fragmento de peritoneo para biopsia. La pericarditis se caracteriza por fiebre, dolor retroesternal sordo y a veces un frote, todos de inicio agudo o subagudo. Es frecuente el derrame. La pericarditis constrictiva crónica es una complicación que puede ser letal incluso en pacientes tratados. La utilidad de la corticoterapia complementaria sigue siendo un tema controvertido, pero ningún dato concluyente indica beneficio. La enfermedad miliar proviene de la propagación hematógena de M. tuberculosis en todo el cuerpo. Las manifestaciones son inespecíficas y pueden aparecer granulomas (de 1 a 2 mm) en muchos órganos pequeños. También puede surgir hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía y tubérculos coroideos del ojo.

TB relacionada con infección por VIH

Las manifestaciones de la tuberculosis varían con la etapa de la infección por VIH. Si hay deficiencia parcial de la inmunidad mediada por células, la tuberculosis pulmonar asume la forma inicial de la enfermedad típica cavitada en un lóbulo superior. En la infección tardía por VIH se advierte un perfil similar a la TB primaria, con infiltrados intersticiales difusos o miliares, cavitación escasa o nula y linfadenopatía intratorácica. La enfermedad extrapulmonar aparece a menudo; entre sus formas comunes están linfadenitis, meningitis, pleuritis, pericarditis, micobacteremia y enfermedad diseminada. El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS) que puede surgir uno a tres meses después de comenzar el tratamiento antirretroviral, puede exacerbar los signos y los síntomas de la tuberculosis. DIAGNÓSTICO El elemento clave es una alta sospecha de la presencia de la enfermedad.

El diagnóstico provisional se puede entrever con la identificación microscópica de AFB en muestras diagnósticas (estudio microscópico corriente de las muestras teñidas con colorantes de fucsina básica de Ziehl-Neelsen o microscopia fluorescente de muestras teñidas con auramina-rodamina. Si se sospecha TB pulmonar se deben estudiar dos o tres muestras de esputo. Para el diagnóstico definitivo se necesita que prolifere M. tuberculosis en cultivo o que se identifique el DNA de dicha micobacteria en muestras clínicas. – Gracias a los medios líquidos y métodos moleculares por especies se ha podido acortar el tiempo necesario para la confirmación diagnóstica, de cuatro a ocho semanas, a dos a tres semanas. – La amplificación de ácido nucleíco es útil no sólo para la confirmación rápida de la tuberculosis en muestras AFB-positivas, sino también para el diagnóstico de TB pulmonar y extrapulmonar AFB-negativa. La susceptibilidad a fármacos se valora por el estudio indirecto en medios sólidos (para lo cual se necesita ≥8 semanas); pruebas directas en medios líquidos (que duran en promedio tres semanas), o reacción en cadena de polimerasa (con la cual se pueden obtener resultados en término de horas). La cutirreacción tuberculínica tiene escasa utilidad en caso de enfermedad activa, porque su sensibilidad y especificidad son pequeñas, pero es el método de detección más utilizado para identificar infección TB latente. Las técnicas de análisis con liberación de IFN–γ (IGRA) miden la liberación de interferón γ por parte de linfocitos T después de estimularlos con antígenos TB-específicos y son más específicos para identificar M. tuberculosis que la cutirreacción tuberculínica. – En entornos con incidencia pequeña, IGRA puede ser más sensible que TST. – En entornos con una frecuencia grande de TB, gran número de casos de VIH o con ambos factores, ha variado enormemente la realización de IGRA, y no se recomienda el reemplazo de la TST por estas pruebas. TRATAMIENTO TUBERCULOSIS FÁRMACOS

Fármacos de primera línea

Rifampicina: es el antituberculoso más importante y potente y su dosis estándar en adultos es de 600 mg/día. – El fármaco se distribuye de manera satisfactoria en todos los tejidos corporales, que incluyen las meninges inflamadas. Confiere a los líquidos del cuerpo como orina, saliva o lágrimas, un color rojo naranja y se excreta por la bilis y la circulación enterohepática. – Suele ser bien tolerada, y sus efectos secundarios son poco frecuentes y por lo regular de escasa gravedad. – Como aspecto importante, la rifampicina es un inductor potente del sistema del citocromo P450 del hígado y disminuye la semivida de otros fármacos.

Isoniacida: es un fármaco de utilidad decisiva contra la tuberculosis activa y latente. La dosis usual del adulto es de 300 mg/día o 900 mg dos veces por semana. – La isoniacida se distribuye ampliamente en todo el cuerpo y en los tejidos infectados, incluidos LCR y granulomas caseosos. – Los principales efectos tóxicos de este fármaco son hepatotoxicidad y neuropatía periférica. La hepatitis por uso de isoniacida es idiosincrásica y se agrava con la edad y el consumo de bebidas alcohólicas y también en el puerperio. La neuropatía periférica es consecuencia de la interferencia en el metabolismo de piridoxina, razón por la cual se debe administrar esta última sustancia (25 a 50 mg/día) a personas con otros factores de riesgo de que surja tal complicación como diabetes, abuso de alcohol o desnutrición.

Etambutol: entre los fármacos de primera línea es el menos potente, pero muestra sinergia con los demás fármacos del régimen corriente de este tipo; por lo común se administra en dosis de 15 a 30 mg/kg al día. – El fármaco se distribuye ampliamente en casi todo el cuerpo, pero en el LCR sólo alcanza concentraciones pequeñas.

– El etambutol puede ocasionar neuritis óptica que depende de su dosis, y con ello causar escotoma central y deficiencia de la agudeza visual y de la capacidad de captar el color verde.

Pirazinamida: la dosis usual es de 15 a 30 mg/kg al día (máxima 2 g/día). El fármaco se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, incluido el LCR. – Es frecuente la hiperuricemia, que puede ser tratada con medidas conservadoras. – La gota clínica es rara. Otros fármacos eficaces

Estreptomicina: la dosis usual en el adulto es 0.75 a 1.0 g IM diario o cinco veces a la semana. Causa ototoxicidad (de forma predominante vestibulotoxicidad), pero es menos nefrotóxica que otros aminoglucósidos. Rifabutina: produce menos interacciones medicamentosas que la rifampicina y se recomienda en lugar de la rifampicina en pacientes infectados con VIH que están tomando inhibidores de proteasas o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. La rifabutina alcanza concentraciones hísticas cinco a 10 veces mayores que las que privan en el plasma, y su semivida es mucho más larga que la de la rifampicina. Es un fármaco bien tolerado y sus efectos secundarios dependen de las dosis. Rifapentina: es semejante a la rifampicina, pero se administra una o dos veces a la semana. En Estados Unidos no se ha aprobado para tratar a los pacientes con VIH, por los altos índices de recidiva. Fármacos de segunda línea

Fluoroquinolonas: el levofloxacino, el gatifloxacino (ya no se distribuye en Estados Unidos por sus fuertes efectos tóxicos), y el moxifloxacino poseen actividad antimicobacteriana amplia y sólida. Ya no se recomienda el uso de ciprofloxacino u ofloxacino para tratar la tuberculosis, porque resultan poco eficaces. Otros fármacos (p. ej., capreomicina, clofazimina, linezolida) se utilizan en contadas ocasiones, pero a veces son necesarios en la enfermedad causada por cepas resistentes de M. tuberculosis. REGÍMENES

Consúltese el cuadro 94-1. En la fase inicial, quedan destruidos la mayor parte de los bacilos tuberculosos, los síntomas muestran resolución y por lo regular el paciente se torna no infectante. Se necesita la fase de continuación para eliminar las micobacterias persistentes y evitar recidivas. El impedimento mayor para la curación es la falta de cumplimiento del régimen antituberculoso. Habrá que recurrir, en la medida de lo posible, al tratamiento bajo observación directa (en particular en los primeros dos meses) y a combinaciones farmacológicas fijas. – La valoración bacteriológica es la técnica preferida para vigilar la respuesta al tratamiento. Prácticamente todos los pacientes deben mostrar cultivos negativos de esputo después de tres meses de tratamiento; si los cultivos son positivos, habrá que sospechar ineficacia terapéutica y resistencia al fármaco. – En el caso de la tuberculosis extrapulmonar tal vez no sea factible la vigilancia bacteriológica y en tales situaciones habrá que valorar sobre bases clínicas y radiográficas la respuesta al tratamiento. La resistencia a fármacos puede ser primaria (presente en la cepa antes del tratamiento) o adquirida (surgió durante el tratamiento porque el régimen fue inadecuado o el enfermo no cumplió las órdenes terapéuticas). Durante el tratamiento, es importante la vigilancia minuciosa en busca de efectos tóxicos de los fármacos y en ellos se incluyen pruebas de función hepática, método basal y cada mes interrogar sobre la posibilidad de síntomas de hepatitis. Es necesario medir en forma seriada la función hepática durante el tratamiento en todo paciente de alto riesgo (como los ancianos o los que diario consumen bebidas alcohólicas). En el caso de personas con hepatitis sintomática y los que tienen incrementos notables (cinco a seis veces) de las concentraciones séricas de aspartato aminotransferasa, se debe interrumpir el tratamiento y reiniciar el uso de los fármacos, uno cada vez, después de que se haya normalizado la función hepática. Tres consideraciones importantes asumen relevancia en el tratamiento antituberculoso en pacientes infectados de VIH: una frecuencia cada vez mayor de reacciones paradójicas; interacciones entre los fármacos antirretrovirales y las rifamicinas y aparición de monoresistencia a la rifampicina, con

tratamientos intermitentes muy espaciados.

CUADRO 94-1 Regímenes recomendados para tratar la tuberculosis

Fase inicial Indicación

Duración en meses

Fase de continuación Fármacos

Duración en

Fármacos

meses Casos con cultivos o extensiones positivos recientes

2

HRZEa,b

4

HRa,c,d

Casos con cultivos negativos recientes

2

HRZEa

4

HRa

Embarazo

2

HREe

7

HR

Recidivas e ineficacia terapéutica (mientras se obtienen los

3

HRZESf

5

HRE

resultados de los antibioticogramas) Adaptada de acuerdo a las pruebas de sensibilidad a los medicamentos

Ineficaciag Resistencia (o intolerancia) a H

Todo el lapso (6-9)

Resistencia (o intolerancia) a R MDR-TB (Resistencia a al menos H + R)

Igual que para la MDR-TB; ver más abajo i Todo el lapso (como mínimo 20 meses en la

Q, Injj, Eto/Pto,

mayoría de los casos)

Z, Cs/PAS

Adaptada de acuerdo a las pruebas de sensibilidad a los fármacosk

XDR-TB

Intolerancia a Z

RZEh

2

HRE

7

HR

a Todos los fármacos se pueden administrar cada día o de manera intermitente (3 veces por semana en todo el lapso). En ocasiones se utiliza un régimen en que se

administran 2 veces por semana los fármacos después de 2-8 semanas de tratamiento diario durante la fase inicial, aunque la OMS no lo recomienda. b Se puede utilizar estreptomicina en vez del etambutol pero ya no lo consideran fármaco de primera línea. c La fase de continuación debe extenderse a 7 meses en el caso de pacientes con tuberculosis pulmonar cavitada, en que después de la fase inicial del tratamiento persiste

cultivo de esputo positivo. Sin embargo el tratamiento en tales pacientes se debe guiar por pruebas de sensibilidad para descartar TB resistente a fármacos. d Los individuos VIH-negativos con TB pulmonar no cavitada que no tienen micobacterias AFB en extensiones del esputo después de la fase inicial del tratamiento, pueden

recibir durante la fase de continuación una vez por semana rifapentina/isoniazida. e Es probable que el régimen de 6 meses con pirazinamida se pueda utilizar inocuamente durante el embarazo, y lo recomiendan OMS y la International Union Against

Tuberculosis and Lung Disease. Si no se incluyó la pirazinamida en el régimen inicial, la duración mínima del tratamiento es de 9 meses. f Se debe interrumpir la estreptomicina después de 2 meses. Los resultados del antibioticograma son los que rigen la mejor opción terapéutica. g El hecho de contar con métodos moleculares rápidos para identificar la resistencia a fármacos permite iniciar un régimen apropiado desde el inicio del tratamiento. h Aunque normalmente no se recomienda, una fluoroquinolona puede reforzar el régimen en sujetos con enfermedad extensa. Se prefiere un fármaco de nueva generación

(como levofloxacina, moxifloxacina, o posiblemente la gatifloxacina; véase el texto). i Se añade isoniacida si se presume o se confirma la sensibilidad a este fármaco. j Amikacina, kanamicina (aminoglucósidos) o capreomicina (polipéptido). Cualquiera de estos fármacos inyectables deben utilizarse durante los primeros 8 meses en la

mayoría de los pacientes, pero la duración se ajusta conforme a la respuesta clínica al tratamiento. Se recomienda la continuación del mismo durante 4 meses después de la conversión de los cultivos. k El manejo agresivo de casos incluye pruebas de sensibilidad tempranas, combinación racional de al menos cinco fármacos (uno de los cuales debe ser inyectable),

reajuste del régimen de tratamiento, adhesión estricta al tratamiento con seguimiento, monitoreo bacteriológico mensual, apoyo intensivo al paciente, y la posibilidad de cirugía adyuvante que puede conducir a curación y a evitar la muerte.

Abreviaturas: Cs/PAS, cicloserina o ácido para-aminosalicílico; E, etambutol; Eto/Pto, etionamida o protionamida; H, isoniacida; Inj, fármaco inyectable (los aminoglucósidos amikacina y kanamicina o el péptido capreomicina); MDR-TB, tuberculosis resistente a múltiples fármacos; Q, una quinolona antibiótica; R, rifampicina; S, estreptomicina; OMS, Organización Mundial de la Salud; XDR-TB, tuberculosis extremadamente resistente a los fármacos; Z, pirazinamida.

PREVENCIÓN

Vacunación: el llamado bacilo de Calmette-Guérin (BCG), que es una cepa atenuada de M. bovis, protege a lactantes y niños de corta edad de las formas graves de TB (como meningitis y enfermedad miliar), y es recomendable para uso sistemático en países con una elevada prevalencia de TB. Tratamiento de infección latente: las personas elegibles para farmacoprofilaxia se identifican por medio de TST o IGRA. La positividad de las cutirreacciones se valoran por el tamaño de la reacción y el grupo de riesgo (cuadro 94-2). Se debe considerar el uso de farmacoterapia en personas con manifestaciones de infección latente (cuadro 94-3). No se administra isoniacida a individuos con hepatopatía activa. CUADRO 94-2 Diámetro de la reacción tuberculínica y tratamiento de la infección latente por TB

Grupo de riesgo

Diámetro de la reacción tuberculínica en mm

Pacientes infectados por VIH

≥5

Contactos muy cercanos de pacientes de TB

≥5a

Recipiente de órganos para trasplantes

≥5

Pacientes con lesiones fibróticas en radiografías

≥5

Pacientes con inmunodepresión, p. ej., debido al uso de glucocorticoides o inhibidores del factor de necrosis

≥5

tumoral α Pacientes con enfermedades médicas de alto riesgob

≥5

Inmigrantes recientes (≤5 años) de países con alta prevalencia

≥10

Usuarios de fármacos inyectables

≥10

Personal de laboratorios de micobacteriología; residentes y empleados en ambientes de alto riesgoc

≥10

Niños