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• Marlon Acevedo López

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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE MEDICINA HUMANA CURSO DE FARMACOLOGIA BASICA

PRÁCTICA Nº VIII “FARMACOLOGÍA DEL APARATO CARDIOVASCULAR”  DOCENTE :

Arévalo Benites, Galo Gilberto

 TÉCNICO:

Vargas Rodríguez, Peter

 ALUMNOS : 

Olivares Marquina, Catherine

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Polo Jimenez, Alex

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Quiñones Terry, Fernando

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Ramirez Vega, Alessandra

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Ruiz Quispe, Angie Lizeth

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Solorzano Dragañac, Carlos Jose

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Torres Chiclayo, Sofia Dayli

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Valderrama Vasquez, Anderson

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Zamora Manrique, Rosario

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Zelada Bueno, Melissa

 TURNO:

Miércoles 10:40 – 2:20 P.M

 FECHA DE ENTREGA:

08/11/17 TRUJILLO – PERÚ

I.

INTRODUCCIÓN

El 24 de octubre del 2017 se realizó la práctica de farmacología básica en el laboratorio. La docente que estuvo a cargo de nuestro aprendizaje fue el Dr. Galo Arévalo. En esta práctica se busca comprobar la teoría de la farmacología cardiaca mediante experiencias con fármacos glucósidos cardio activos. Los glucósidos activos se utilizan en caso de insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca es un fallo o disminución de la función de bombear del corazón que frecuentemente se debe a una falta en la capacidad de contracción del miocardio (músculo cardiaco). Este fallo puede deberse a una acción directa sobre el músculo o a una sobrecarga al corazón (entrada de más sangre y el músculo no tiene fuerza para expulsarla) o, puede deberse a una restricción del llenado (entra menos sangre). Las causas más comunes de insuficiencia cardiaca son hipertensión (presión sanguínea alta) y arteriopatía coronaria (por ejemplo, la persona ha tenido un ataque cardíaco). Otras causas funcionales o estructurales de la insuficiencia cardiaca son las siguientes: Valvulopatía del corazón, Cardiopatía congénita, Miocardiopatía dilatada, Enfermedad pulmonar, Tumor cardíaco. Por otro lado, los fármacos de efecto en el músculo cardíaco se dividen por su origen y por su capacidad de modificar la función del miocardio. Los depresores son antiarrítmicos, antianginosos y antihipertensivos. Los cardiotónicos o estimulantes son los inhibidores de la fosfodiesterasa III, agonistas Betaadrenérgicos y los digitálicos que son los que utilizaremos en esta práctica.

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II.

MARCO TEORICO

FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR Es complejo por el funcionamiento del corazón. Los fármacos que actúan sobre el corazón son fármacos que actúan aumentando la contracción del miocardio (compuestos cardiotónicos), compuestos que modifican el flujo de sangre (vasodilatadores) y compuestos que alteran el ritmo cardiaco (antiarrítmicos). Las células cardiacas tienen como característica principal que son células excitables, estas células del corazón presentan ritmo intrínseco (células de los marcapasos), automatismos (actúan de forma intrínseca en un momento determinado), presentan un potencial de acción largo y un periodo refractario largo. Los potenciales de acción se caracterizan por una entrada de calcio. Estas ondas cuadradas se caracterizan por los cambios iónicos. En la fase de despolarización hay una entrada rápida de iones Na +, después hay una entrada sostenida de iones Ca2+. La entrada lenta de iones K + marca el periodo refractario y la repolarización de las células. El corazón tiene células con actividad intrínseca con determinada frecuencia que se encuentran en el nódulo sinoatrial y auriculoventricular. La frecuencia en la que emiten estos marcapasos determina el ritmo cardiaco. El que marca el ritmo es el que emite con mayor frecuencia. Los impulsos se propagan por todo el corazón por las fibras de Purkinje, que las propagan por todo el corazón. El ECG es una suma de la actividad cardiaca de todo el corazón. Hay compuesto que diagnostican la intoxicación por estos compuestos mediante el ECG.

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CARDIOTÓNICOS Tenemos a los digitalicos, adrenérgicos beta adrenérgicos , inhibidores de la fosfodiesterasa III.

BETA ADRENÉRGICOS

Inhibidores de la Fosfodiesterasa

DIGITÁLICO S

1. DIGITÁLICOS: La didalera (Digitalis) da DIGITOXINA y DIGOXINA, que son los principales cardiotónicos. Los sapos expulsan sustancias cardiotónicas en la piel como sustancia de defensa. Estos compuestos tienen una parte esteroidal unida a una leptona. Esta estructura conjunta recibe el nombre de GENINA, que tiene actividad farmacológica. Es cardiotónica. Enganchada a la genina hay azúcares. La DIGITOXOSA es un azúcar que sólo se encuentra en estos compuestos. La 4

digitoxina y digoxina sólo se encuentran en esta planta y sólo se diferencian por el grupo O. Sólo se diferencian farmacocinéticamente. El papel de los azúcares es el de dar liposolubilidad a la molécula y permitirle que llegue a su lugar de acción. Estos dos azúcares permiten que se pueda distribuir el principio activo. Los digitálicos tienen acciones cardiacas y extracardiacas. 

Acciones Cardiacas:    



Contracción del miocardio. Disminución de la conducción auriculoventricular. Provoca latidos ectópicos. Por estimulación del tono vagal, disminuye la velocidad del corazón.

Acciones Extracardiacas:  Efectos a nivel del SNC.  Efectos de alteración de la visión.  Modifican el flujo periférico porque alteran el tono venoso y arterial.

Estas acciones se llevan a cabo por el mecanismo de acción de los digitálicos. Básicamente uno de los efectos más importantes es que contraen la musculatura del miocardio. En la célula, para que haya contracción, debe haber Ca intracelular. Esta contracción puede ser regulada mediante canales de Ca 2+ y Na+ que, según el grado de despolarización de la membrana, entra o sale. Para regular los niveles de Ca++ intracelular, están las bombas Na +/K+ y las bombas Na+/Ca2+. Cuando hay mucho Na+ actúa la bomba Na+/K+, que lo cambian por K+. Para compensar los iones de Ca++ hay bombas Na+/Ca++, que intercambian los Na+ por Ca++.

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Los compuestos cardiotónicos, actúan bloqueando el lugar de unión del K + o la ATPasa de membrana. Hay un locus donde se engancha el K +, frenando la actividad de esta bomba. Si se frena la actividad de la bomba Na +/K+, aumenta el Na+ intracelularmente. Si aumenta el Na+ intracelular, la bomba Na +/Ca++ no funciona porque hay mucho Na+ ya. Si no se da este intercambio, aumenta la concentración de iones Ca intracelular y aumenta la contracción de la musculatura por el calcio. Los glucósidos cardiotónicos no tienen preferencia por unirse al corazón. Llegan del corazón y en otros niveles. La inhibición de la bomba Na +/K+ se puede dar en cualquier sitio.

A. Efectos farmacológicos:

Aumenta la fuerza contráctil y el volumen minuto, que disminuye la precarga (fuerza de la pared del ventrículo para distenderse) y disminuir el tamaño del corazón (porque no tiene que almacenar tanta sangre). Además, también disminuye el tono simpático y la frecuencia cardiaca y resistencia periférica. Implica que disminuye el esfuerzo del corazón para trabajar. Mejora las condiciones de trabajo del corazón y los requisitos de oxígeno. También disminuye la presión ventricular y aumenta la diástole. Los glucósidos cardiotónicos tienen acciones en el nivel renal, que disminuyen la velocidad de filtración y la velocidad de perfusión de todo el riñón y disminuyen la reabsorción de Na +. Tiene como ventaja que, con estos mecanismos, la formación de edemas disminuye. En el SNC tiene efectos estimulantes en el nivel de la zona quimiorreceptora e induce náuseas y vómitos. También produce alteraciones visuales, neurológicas y alteraciones psiquiátricas.

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B. Características farmacocinéticas En humanos sólo se administra Digoxina. En veterinaria se usan los dos compuestos, porque los dos son eficientes. La mayoría de los datos han sido obtenidos de humana. La Digoxina tiene 2 partes fundamentales que la diferencian: tiempo de vida media de 40 h y la Digitoxina dura 7 días en humanos. En las diferentes especies es diferente. Respecto a la eliminación de estos compuestos, en humana, la digoxina se elimina por vía renal. Una parte de la digitoxina se metaboliza por la vía hepática y, una parte, se transforma en digoxina. Este punto es básico porque son compuestos con un margen terapéutico muy estrecho. En dosis terapéuticas, la aparición de efectos indeseables oscila entre un 5 y 10%. Estos pacientes con insuficiencia renal deben recibir un control muy estricto de estos compuestos. Hay diferencias en la administración oral. El punto más importante es la eliminación que puede inducir la aparición de efectos indeseables.

C. Interacciones : Como interacciones farmacocinéticas, aumenta los niveles plasmáticos, que produce un aumento de los efectos indeseables. Es importante en alteraciones de la función renal, también si disminuye el volumen de distribución o se desplaza a las proteínas plasmáticas. También puede disminuir los niveles plasmáticos, que producen que no se cumpla la terapéutica. Puede venir dada por un incumplimiento de la terapia de administración, por compuestos que aumenten el metabolismo (sobretodo afectan a la digitoxina). También disminuye los niveles plasmáticos de digitálicos los anticuerpos antidigitálicos (tienen una función específica). Como interacciones farmacodinámicas, hay alteraciones que pueden disminuir o aumentar la respuesta a los digitálicos. -Disminuyendo la sensibilidad a los digitálicos à hipertiroidismo o disminución de los iones de magnesio. -Aumentando la sensibilidad a los digitálicos à hipotiroidismo o aumentando los iones de Calcio. En hipopotasemia, hay un aumento de la excitabilidad a la respuesta a las células cardiacas, porque desplaza el K+ de su lugar de acción. Aumenta el tono simpático (catecolaminas, ejercicio).

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D. Efectos indeseables: Al nivel extracardiaco, tiene acciones en el SNC, gastrointestinal. El nivel cardiaco tiene los efectos indeseables más importantes: arritmias, fibrilaciones ventriculares, extrasístoles y taquicardias. Una característica de un exceso de digitálicos se encuentra en el ECG: cuando hay muchos glucósidos cardiotónicos, la onda T desaparece o puede ser inversa. Esta onda inversa es la cubeta digitálica.

2. AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS: Tienen interés sobretodo porque la actividad de los receptores implica modificaciones de los iones Ca2+. -Cuando un agonista activa los receptores 1, su sistema de acoplamiento activa la proteína G, que activa la guanilatociclasa y da un incremento de los niveles de AMPc, que inducen la actividad de la proteína Kinasa A, que fosforila los canales de Ca2+, los activa y entran iones Ca 2+ al interior. Estos iones Ca2+ en el interior, aumentan la contracción. -Los receptores 1 del corazón actúan activando la PLC de la membrana y degrada fosfolípidos de la membrana. Forma DAG e IP 3. el DAG aumenta la actividad de la PKC, que actúa activada fosforilando los canales de Ca 2+. La PLC aumenta el IP3, que actúa sobre receptores de los depósitos internos del calcio. Hacen aumentar la concentración de calcio interno.

La DOBUTAMIDA es un compuesto con acciones preferentes  1, pero también tiene acciones sobre 2 y 1. Aumentan la fuerza de contrac ción pero tiene pocos efectos sobre la frecuencia cardiaca y no manifiesta las accio nes. Se favorece la

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expulsión de sangre y el volumen minuto. Aumenta la conducción al nivel del nódulo auriculoventricular. Hace que puedan aparecer taquiarritmias ventriculares. La DOPAMINA à actúa sobre los receptores D 1 y D2, pero también sobre los receptores  y los . La dopamina es el precursor de la noradrenalina porque sólo se diferencian en un grupo OH. Por las acciones sobre los receptores D 1, hace aumentar la diuresis y la eliminación de Na +. Por acción sobre los receptores D2, regulan su liberación y disminuyen el tono simpático.

Características comunes de la dobutamida y dopamina Una característica común en la Dobutamida y la Dopamina es que las dos se usan en la insuficiencia cardiaca grave por vía IV. No se usan en tratamientos crónicos. Un problema que presenta es que desarrollan taquifilaxia (tolerancia muy rápida) a los dos compuestos. Los efectos que dan es un aumento de la fuerza de contracción y, en los vasos, se ve una vasodilatación. Mejoran la situación periférica y la fuerza de contracción. No afectan a la presión cardiaca ni a la presión arterial. Se usan en diferentes insuficiencias cardiacas. A dosis elevadas se observa hipotensión: alteraciones digestivas y arritmias.

3. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA III: Hidroliza el AMP cíclico (AMPc), el “segundo mensajero” intracelular que mediatiza muchas acciones hormonales. La inhibición de la fosfodiesterasa provoca la acumulación celular de AMPc. Los medicamentos del grupo son inhibidores selectivos de una de las isoenzimas (la fosfodiesterasa tipo III), lo cual les proporciona una cierta especificidad hacia tejido miocárdico y el músculo liso vascular y bronquial. La acumulación de c-AMP en estos tejidos resulta en acción inotropa positiva, vasodilatación y relajación bronquial, posiblemente por inducir la penetración de Ca++ en las células.

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La combinación de acción inotropa y vasodilatadora potentes hicieron concebir muchas esperanzas sobre la utilidad de estos fármacos en insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, aunque a corto plazo producen una mejora importante de las condiciones hemodinámicas y alivian los síntomas de insuficiencia, los estudios a largo plazo han mostrado que la mortalidad en los grupos bajo tratamiento es significativamente superior al de los controles.

FÁRMACOS 1. Pentobarbital sódico:

 Mecanismo de acción: Barbitúrico de acción corta. Efecto depresor no selectivo del SNC por disminución de la excitabilidad pre y postsináptica e inhibición de la conducción ascendente a nivel de la formación reticular. Como resultado: sedación, inducción del sueño depresión respiratoria, actividad anticonvulsivante y reducción de la fase REM del sueño. Potente inductor enzimático.  Farmacocinética: Puede se administrado por VO, rectal y parenteral. La absorción por VO es inferior a la obtenida por vía rectal y parenteral. Inicio de acción del efecto hipnótico a los 15-60 min tras la toma oral y al minuto tras administración EV. Duración del efecto hipnótico 1-4 h. Amplia distribución. Unión a proteínas plasmáticas 35-45%. Metabolismo hepático (oxidación). Eliminación bifásica. Excreción urinaria.  Interacciones: Anticoagulantes orales: requiere ajuste de las dosis ya que disminuye la actividad de los mismos por incremento de su metabolismo. Por el mismo efecto inductor enzimático, disminuye la efectividad de: corticoides, ciclosporina, digoxina, L-tiroxina, anticonceptivos orales, doxiciclina, vitamina D y quinidina. Disminuye la absorción oral de griseofulvina por lo que debe de evitarse su uso conjunto. Anticomiciales: 10

efecto variable sobre los niveles de fenitoína cuando se utilizan conjuntamente, requiere monitorización de niveles plasmáticos para una correcta dosificación. El valproato sódico incrementa los niveles de pentobarbital. Aumenta el metabolismo de la carbamazepina disminuyendo su efectividad requiriendo monitorización en terapia conjunta. 2. Digoxina

 Farmacocinética: -

Latencia: IV, 5-30 min; VO, 30-120 min.

-

Efecto máximo: IV, 1-4 hrs; VO, 2-6 hrs. Duración: IV/VO, 3-4 días.

-

Efecto: aumento de la contractilidad miocárdica; disminución de la conducción del nodo AV y de las fibras de Purkinje.

-

Inicio: IV, 15-30 min.

-

Duración: 2-6 días.

-

Eliminación: renal (50%-70% sin metabolizar). Niveles séricos terapéuticos: 1-3 ng/ml.

 Interacción y toxicidad: Aumenta la toxicidad por digital en la hipopotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia; se incrementan sus niveles séricos con los bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo, nifedipino, diltiazem), esmolol, quinidina, amiodarona,

flecainida,

captopril,

benzodiazepinas,

anticolinérgicos,

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aminoglucósidos orales, eritromicina; hay resistencia de tratamiento en la fibrilación atrial en estados hipermetabólicos como el hipertiroidismo; La intoxicación digitálica se manifiesta por anorexia, náusea, vómito, arritmias cardiacas, cefalea, somnolencia, hiper, normo o hipokalemia, diarrea, bradicardia (más marcada en presencia de fibrilación auricular) y prolongación del intervalo PR en el ECG.

 PROBLEMAS  En donde hacen efecto los fármacos cardiovasculares?  ¿Cómo se clasifican los glucósidos cardioactivos?  ¿Cuántas partes química tienen los Cardio heterósidos?  ¿Cuáles son las partes de un cardiotónico?  ¿Qué conforma a la genina o aglicona?  ¿Qué parte de la molécula de los cardiotónicos le da su efecto?  ¿El Desacetil Lanatósido C de que planta deriva?  ¿El Digoxina de que planta deriva?  ¿Qué vamos a inducir en el bufo spinulosus limensis con el pentobarbital?  ¿Cuál es el fármaco de elección, la digoxina o el Desacetil Lanatósido C?

 HIPÓTESIS  Hacen efecto los fármacos cardiovasculares en el miocardio.  Según su origen y en estimulantes o depresores de la función cardiáca.  Tiene 3 partes.  Son La genina y uno o cuatro moléculas de azúcar.

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 La genina se divide en dos , núcleo esteroide o ciclopentanohirofenantreno y el anillo lactónico.  La parte de la molécula de los cardiotónicos que le da su efecto es la genina específicamente el anillo lactónico.  El Desacetil Lanatósido C deriva de la planta Digitalis Innata.  La digoxina deriva de la planta Digitalis Innata.  Vamos a producir en el Bufo spinulosus limensis una insuficiencia cardiáca , para poder observar el efecto de los cardiotónico.  El fármaco de elección es la digoxina por su mayor potencia.

 OBJETIVOS  Demostrar en el Bufo spinulosus limensis el efecto del Desacetil lanatósido.  Demostrar en el Bufo spinulosus limensis el efecto de la Digoxina.  Causar una insuficiencia cardiáca en el Bufo spinulosus limensis al administrarle Pentobarbital sódico.  Demostrar en el Bufo spinulosus limensis el efecto del Cloruro de sodio  Administrar las dosis necesarias de los fármacos a utilizar a través de las fórmulas.  Observar la amplitud de las contracciones del corazón del Bufo spinulosus limensis.  Observar la frecuencia cardiaca del bufo spinulosus limensis.  Demostrar la teoría de los cardiotónicos a través de las experiencias.  Complementar nuestro aprendizaje con las experiencias. 13

III.

MATERIAL Y MÉTODO

 Materiales: a. Material biológico: i. 2 Bufo spinulus limensis. b. Material farmacológico: i. Desacetil lanatosido C. ii. Pentobarbital sodico iii. Digoxina c. Instrumentos: i. Jeringas ii. Goteros iii. Maderas para colocar a los animales de experimentación

 Métodos: La práctica se dividió en 2 experimentos para comparar la acción del desacetil lanatosido C y la digoxina, sobre la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracción. A. Cardioglucosidos Activos de la Digitales lanata. Experiencia 1: Bufo spinulosus limensis con Desacetil Lanatosido C. 1. Descerebración del animal.

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a. Hacer un corte por detrás de los globos oculares. b. Hacer la hemostasia con algodones 2. Fijación del animal en la Mesa de Claude Bernard. a. Colocar el animal en posición decúbito ventral b. Mediante alfileres fijar cada una de las extremidades

3. Exposición del corazón. a. Dar un corte en la piel desde la cintura hasta debajo de la punta del esternon b. Dar un corte del Músculo recto abdominal desde la cintura hacia arriba c. Visualizar y abrir el pericardio d. Amarrar la punta del corazón con un hilo de seda y su extremo libre fijarlo en la palanca isotónica de inscripción frontal. 4. Hacer un trazado kimografico basal. 5. Control basal: amplitud de contracción cardiaca y frecuencia cardiaca. 6. Insuficiencia Cardiaca Aguda experimental. a. Pentobarbital sádico: solución al 3% vía IP, 3mg 7. Control post Pentobarbital. a. A los 5 min tomar amplitud de contracción y F.C.

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8. A los 10 min administración de agente cardiogluscosido activo a. Desacetil lanatosido C: solución 0.020% vía IP, dosis 50 mcg. 9. Control post Cardioglucosido activo: a. A los 10, 20 y 30 min hacer control de F.C. y contracción.

Experiencia 2: Bufo spinulosus limensis con Digoxina 1. Seguir los pasos 1,2,3,4,5,6,7,8 del experimento anterior 2. Administración del agente cardioglucosido activo a. Digoxina: solución 0.004% en dosis de 50 mcg vía IP 3. Control Post Cardioglucosido Activo. a. Proceder como en el experimento anterior

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IV.

RESULTADOS

Expe

Grupo

Fármaco

Dosi

Dosis

Vía de

rime

s

peso y

administra

nto

están

dosis

ción

1

dar 50γ

volumen DP: 50 γ

intravenoso

Digoxigeni

Desacetil

na

latosido c

Solución

20mg/100

DV: 0.25ml

delanosido

Animal

Acción

Efecto

Bufospinulosu

Actúa sobre el

Inotrópico +

s

sistema de

conotropico -

limenis

intercambio

Arecardica

Na/ Ca

reducida

Bloquea la Atp/asa no 2

Digoxigeni na

digoxina

20mg/100

50γ

DP:50γ DV:0.25ml

intravenoso

Bufospinulosu

dependiente Actúa sobre el

Inotrópico +

s

sistema de

conotropico -

limenis

intercambio

Arecardica

Na/ Ca

reducida

Bloquea la bomba atp/asa

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V.

DISCUSIÓN

 Experiencia 1: Bufo spinulosus limensis con Desacetil Lanatosido C. En esta experiencia vamos a inducir una insuficiencia cardiaca aguda para después usar un fármaco antiarrítmico, en este caso el desacetil lanatósido C. Después de aplicar pentobarbital 0,16 mL por vía endovenosa. Observamos que su frecuencia cardiaca bajo, un inotropismo descendido (+). Sabemos que el pentobarbital a nivel del aparato cardiovascular genera una inhibición parcial de la transmisión ganglionar, al estimular la conducción de cloro por la activación de los receptores Gaba A, deprimiendo los canales de Na +, reducen la función de los canales de K+ y una depresión directa sobre la contractilidad produciendo de esta manera el estado de insuficiencia cardiaca aguda en el animal de experimentación. A los 5 minutos, la frecuencia cardíaca inesperadamente regresa a ser la del inicio por lo que determinamos administrar una dosis complementaria de pentobarbital sódico. Lamentablemente, a los 5 minutos siguientes el animal sufre un paro en diástole. Como el pentobarbital es un barbitúrico y por ende un anestésico general, la sedación fue tal que ocasionó la no contracción del miocardio originando tal paro y muerte del animal.

 Experiencia 2: Bufo spinulosus limensis con Digoxina Inducimos una insuficiencia cardiaca en el animal de experimental con pentobarbital, donde vamos a observar una disminución del inotropismo (-) y de su frecuencia cardiaca. Después aplicamos digoxina con lo que presenciaremos un aumento de la contracción cardiaca pero con la frecuencia cardiaca disminuida. La digoxina produce efectos vagotónicos lo cual da como resultado una inhibición de las corrientes de Ca++ en el nudo auriculoventricular y activación de las corrientes de K+ en la aurícula mediadas por acetilcolina. Luego se administró calcio intracardíaco al animal de experimentación, lo cual produjo un estado de hipercalcemia, lo que llevo al animal a un paro sistólico, lo que lo condujo a la muerte por una hipercalcemia.

VI.

CONCLUSIONES

I.Desacetil lanatosidoc Deslanosido A) B) C)

Area caridaca : Inotrop: conotrop:

disminuida aumentada reducida

II. Digoxina A) B) C)

Area caridaca : Inotrop: conotrop:

disminuida aumentada reducida

III. Interacciones .Calcio/ cloruro y Desacetil latosido c A)Sinergismo a) Reduce el área cardiaca b) Disminuye cronotropismo c) Aumenta inotropismo Calcio/ cloruro y Digoxina A)Sinergismo a) Reduce el área cardiaca b)Disminuye cronotropismo c )Aumenta inotropismo

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VII.

BIBLIOGRAFÍA

1. Velasco A. y otros: Farmacología Fundamental. I. Edición Mc. Graw Hill interamericana. San Francisco (U.S.A). 2003 2. Guía de Práctica de Farmacología Básica. 3. Goodman y Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Décima Edición. Volumen I y II. Mc Graw Hill Interamericana. New Cork (U.S.A) 2003. 4. Litter, M.: Compendio de Farmacología, Cuarta Edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires (Argentina). 1997

5. Juan C. Alvarado. Farmacología. Segunda Edición. Volumen I

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