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FÀRMACOS UTEROTONICOS U OCITÓCICOS Y TOCOLÍTICOS CLASIFICACIÓN: I. Ocitócicos/Uterotónicos: Alcaloides del Cornezuelo de Centeno: Prostaglandinas: II. Tocolíticos: Beta 2 Adrenérgicos: Bloqueadores del Canal del Calcio: Inhibidores de la Sintetasa:

OXITOCINA, MIFEPRISTONA (RU486). ERGONOVINA, ERGOTAMINA, ERGOTOXINA, METILERGONOVINA PGE2, PGF2. ATOSIBAN, SULFATO DE MAGNESIO, ETANOL. RITRODRINA, METAPROTERENOL, TERBUTALINA, ALBUTEROL, ISOXUPRINA. NIFEDIPINA. INDOMETACINA.

I. OCITÓCICOS/UTEROTÓNICOS Generalidades: Son las drogas que modifican la evolución del trabajo del parto y tienen utilidad en Obstetricia. Los primeros Agentes utilizados para iniciar o acelerar el Trabajo de Parto fueron los ACC (Alcaloides del Cornezuelo de Centeno), en la actualidad se usa la OXITOCINA. Mecanismo de Acción: Se deprimen lasentradas de Na y Ca provocando Contracción uterina. Los Receptores Alfa Adrenérgicos son Excitatorios y los Beta Adrenérgicos son Inhibitorios. Usos: Inducir Aborto terapéutico después del primer trimestre (El músculo liso del útero en el Embarazo es muy sensible a esta sustancia). Efectos Colaterales: Debe de tenerse cuidado por que su manejo excesivo puede producir Tetánia. OXITOCINA Tocos = Parto y Oxites = Acelerar. La OXITOCINA necesita Receptores de Estrógeno para poder ser activa (En los 1os meses de embarazo:  la PROGESTERONA y no hay Receptores de Estrógeno. Pero en los últimos meses:  la PROGESTERONA y  los Estrógenos  hay intercambio de Na y Reblandecimiento el Cérvix). Es una hormona protéica de bajo peso molecular de 9 aa. Síntesis y liberación: Se sintetiza en los Núcleos Supraópticos y Paraventricular del Hipotálamo. De los Núcleos viajan por el Tallo Hipofisiario y se deposita en la Neurohipófisis junto con la ADH. Se secreta por Estímulos sensitivos que se originan en el Cuello y la V agina, Estimulación de las Mamas (aquí causa Contracción del Mioepitelio que rodea a los Canales Alveolares de la Glándula Mamaria ) y Estrés. La OXITOCINA solo funciona en las últimas semanas o días del Embarazo porque hasta entonces hay suficientes recept ores de ESTRÓGENO (Antes de finalizar el embarazo, predomina la PROGESTERONA que la inhibe. 25 días antes del Parto  la PROGESTERONA y  los Estrógenos.  el numero de Receptores y la [ ] de OXITOCINA unas 100 veces. Además, el Líquido amniótico  sus [ ] de Prostaglandinas. Las Contracciones empiezan desde el Fondo al Cuello y en forma de Espiga). Regulación:

Inhiben a la OXITOCINA: Estrógenos, ATOSIBAN y ALCOHOL. Las Catecolaminas Inhiben la Lactación.

Inducen a la OXITOCINA: Progestágenos, Hipovolemia, Dolor, Hemorragias, Deshidratación. Tacto Vaginal y Cerviz, Succión del pezón. Fc:

Absorción: Oral (no funciona). IV (se usa más). Nasal (Spray es más conveniente, pero menos eficiente, se usa Pos parto).

Metabolismo: Hepático y en Circulación (por la Oxitocinasa producida por la Placenta). Vida ½: 5 – 12 min. Actividad: Suele producir un ligero  en la Absorción de Na. Puede suprimir la Secreción de ACTH.

Útero:  la Fuerza y Frecuencia de la Contracción del útero. La OXITOCINA puede iniciar o  las Contracciones uterinas en cualquier momento, pero al principio del embarazo se necesitan dosis muy grandes para que haya respuesta. Es más importante en el 3er Trimestre del Embarazo. Es dosis dependiente. Está asociado al número de receptores en el Miometrio y a la cantidad de Estrógenos. Por lo tanto, a menor cantidad de Estrógenos, menor cantidad de receptores Oxitocínicos.

Glándula Mamaria: Favorece la Contracción de las células Mioepiteliales de los conductos alveolares. Después del Parto favorece la eyección de la leche.

Sistema Cardiovascular: Produce relajación notable y transitoria del músculo liso vascular cuando se administra en grandes dosis en el Hombre. Usos: Inducción de Lactación vía Nasal (3 sprays). Goteo para evitar Sangrado Post parto x Dosis altas (pero se prefieren usar otros medicamentos). EC: Hipotensión, Bradicardia, Taquicardia refleja, Hiperemia facial y tórax (en pequeños vasos). Sobrestimulación Uterina, Sufrimiento Fetal, Tetánia con producto In Útero. Ruptura Uterina, Rx de Hipersensibilidad, Estado de choque, N y V. Retención de líquidos por  de la Producción de ADH. CI: Producto mal colocado, Qx previa. Para acelerar el Trabajo de Parto si éste está en progreso (no inducir el Parto hasta que el bebe “baje” y que esté en posición correcta). En productos Macrosómico, Preclamsia, Prematurez fetal, Placenta previa. Atonía uterina o Prolapso uterino. Interdependencias: Prostaglandinas. Anestésicos al combinarse provocan Arrítmias. Presentación/NC 1) Oxitocina sintética, PITOCYN Frasco

ámpulas

de

UI/ml. 3) SYNTOCINON®.

10

Vía/dosis 1 Unidad Internacional (UI) equivale a 2 mcg de

Tx

OXITOCINA.

Mamaria.

Spray vía nasal (40 UI/ml).

Inducción del Parto.

IV, IM: Presentación en la cual las UI no se administran directamente, se diluyen en una Ssolución Glucosada. El objetivo es pasar 1 UI/min y esperar hasta que se presente Contracción rítmica y sostenida del Útero. Se necesitan de 600 - 12,000 UI para iniciar el Trabajo de Parto. (20 gotas = 1 ml).

Indicaciones Ingurgitación de Glándula

MIFEPRISTONA (RU486) MIFEPREX . 19 Nor Esteroide sintético. MA: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Inhibe su actividad en Útero grávido Actúa en la Placenta.  las [ ] de GCH Produciendo involución del Cuerpo Amarillo. Agota la PROGESTERONA. Despeña la pared Endometrial. Desprende el Blastocisto.

Vía/dosis: 200 mg/día + Prostaglandinas para asegurar la expulsión del producto.

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO (ACC) Generalidades: Hace 400 años que ya se conocían los efectos de este hongo sobre el Útero. Mecanismo de Acción: Actúan sobre los receptores Alfa Adrenérgicos. Actividad: Producen VC severa y Gangrena seca de las Extremidades inferiores. Útero:  la Frecuencia y la fuerza de la Contracción Uterina en el último Trimestre del Embarazo. Sist Cardiovascular: producen VC. Usos: Están indicados en el Posparto. Inhiben a la hemorragia posparto. Interdependencias: La CAFEÍNA  la velocidad y grado de absorción. Presentación/NC 1) Maleato de Ergonovina, ERGOTRATE .

Vía/dosis: Oral (Grageas). IV 1 mg/ml.

2) Metilergonovina, METERGIN .

Comprimidos orales de 2 mg.

3) Mesilato de Dehidroergotamina. 4) Maleato de Metisergida, METERGIN .

PROSTAGLANDINAS (PG) Síntesis y liberación: Son derivados del metabolismo del Ác Araquidónico por la vía de la Ciclooxigenasa. Obtención: Se localizan en las Secreciones ováricas, Líquido menstrual y Miometrio. Mecanismo de Acción: No son dependientes de los Receptores Estrogénicos. Pueden tener efecto durante toda la Gestación del producto, sobre todo en el 3er Trimestre. Actividad: Si se administran en forma directa, producen maduración del cérvix. Cambian las características del Moco cervical.

Usos: Son efectivas en cualquier etapa del embarazo (en especial el 2º trimestre). Para la inducción de Aborto terapéutico. Tx de Mola Hidatidiforme benigna. Cuando el Aborto es parcial y se requiere limpiar el Útero. Para la Maduración del Cérvix (lo hace más suave y dilatable). Indicaciones Obstétricas:

Inducción de Trabajo de Parto: OXITOCINA y PGF2Alfa. Acelerar el Trabajo de Parto: Se le administra OXITOCINA. Cuando ocurre interrupción del trabajo de parto. Se deben vigilar los signos Fetales.

En el 3er período del Parto: Se indica ERGONOVINA y METILERGONOVINA.  el Tamaño del Útero y evitan Hemorragias Post parto.

Después de la Cesárea: Se indica ERGONOVINA y METILERGONOVINA.  el Tamaño del Útero y Sangrado

Inducción de aborto: Por Prostaglandinas durante el 2º y 3º Trimestre. Efectos Colaterales: N y V, Diarrea, Anorexia. PGE2 Actividad: produce VD. Reblandeciemiento del cérvix hacia el final del 1er trimestre del Embarazo.

Útero: La administración local de PG’s puede inducir la Maduración del Cérvix, en dosis que no afectan la Motilidad Uterina. P roduce Relajación en el útero no grávido y Contracción en el útero grávido. : Dilatación cervical. Usos: Inductor del Aborto. EC:

Grandes

dosis

pueden

producir

VD,

Hipotensión y efecto Termogénico. Presentación/NC: 1) PGE2, DINOPROSTONE . Óvulos, 20 mg. Gel

Vía/dosis: Inducción el aborto. Evacuación del útero en el manejo de Aborto incompleto. Tx de Mola Hidatidiforme.

PGF2Alfa: Fc: Absorción: Gel, Supositorio, vía Intraamniótica.

Metabolismo: Vida ½: 2 – 5 min. Eliminación: Renal, 95%. Actividad: produce VC. PGF2Alfa produce Contracción en el Útero grávido y no grávido. : Contracción de músculo liso. Maduración cervical y Relajación. Usos: Ayuda a relajar cérvix cuando se utilizan dilatadores. Inductor del Aborto (facilita la Expulsión del Feto). Alternativa de la ERGONOVINA u OXITOCINA para Tx de Hemorragia Pos parto. EC: Grandes dosis pueden producir VC e HTA. Indicaciones: Se puede usar en cualquier periodo del embarazo. Interdependencias: Potencia a la OXITOCINA. RU486 + Prostaglandinas = Aborto. 15 Metil PGF2Alfa, Carba

Presentación/NC: prot Tormetamina, HEMABATE .

Vía/dosis: Solución con 0.25 mg/ml.

II. TOCOLÍTICOS Generalidades: Lísis = Destrucción. Tocos = Nacimiento. Son los fármacos que Inhiben la Motilidad uterina. Actividad: Evitan el nacimiento. Detienen las contracciones uterinas. Usos: Retrasar el Parto prematuro. Detener la expulsión por períodos breves para tomar otras medidas terapéuticas. Indicaciones: Se reserva el uso de Tocolíticos para embarazos con edad gestacional superior a 20 semanas e inferior a 34 – 36 semanas. Contraindicaciones: Eclampsia o Preclampsia grave, Desprendimiento prematuro de placenta y Sufrimiento fetal. ATOSIBAN: ANTOSIN . MA: Se une a receptores de OXITOCINA por lo que Inhiben su efecto. SULFATO DE MAGNESIO: Riesgo B. Fc:

Absorción: IV.

Distribución: Pasa BP. Actividad: Se observan variaciones en las Contracciones en el Producto, pudiendo provocar Depresión Neuromuscular y Respiratoria en él. : [ ] de Ca intracelular. Usos: Prevención de las Convulsiones asociadas a Eclampsia o Preclampsia grave. Se utiliza cuando el Px, con función renal normal, rechaza los Agonistas Beta 2 Adrenérgicos. En Px Diabéticas con HT con Trabajo de Parto prematuro. Indicaciones: 1º 4 gr en 20 min. Luego por goteo lento de 1 - 2 gr/hr. Hasta que  las Contracciones y se tengan 1 c/10 - 15 min. Presentación/NC: Sulfato de Magnesio Gluconato de Magnesio

Vía/dosis: 6 gr de por 20 min. Después 2 gr/hr en infusión, hasta reducir Contracciones a 1 c/10 min. Luego 1 gr/hr, por 24 – 72 hrs. 1 gr c/ 2-4 hrs. Después terminar con la infusión IV.

Indicaciones: [ ] de Mg  de 4-8 mg/dl producen Paro cardiaco.

ETANOL Usos: Prevenir el trabajo de Parto Prematuro ([ ] plasmáticas de 0.12 – 0.18 %, inhiben Contracciones Uterinas).

BETA 2 ADRENÉRGICOS Generalidades: Son sustancias de Riesgo B. Actualmente solo la RITODRINA está aprobada. Farmacocinética: Absorción: Oral. Distribución: Pasan Placenta. Actividad: Inhiben el Tono y Contracciones Uterinas. Son Relajantes musculares. Efectos Colaterales: Taquicardia al producto, VC, Nerviosismo, Temblor fino, N y V. En diabéticos: Modifican las [ ] de Glucosa, Hiperglicemias, Hipoglicemia en el Producto. Contraindicaciones: Px con HT. RITRODRINA: Indicaciones: El Tx se inicia con una infusión IV de RITODRINA (0.3 mg/ml) con una frecuencia de 0.1 mg/min. Si es tolerada la dosis se  en forma gradual (0.05 mg/min c/10 min) hasta un máximo de 0.35 mg/min o hasta que el Trabajo de Parto esté controlado. Por lo general se sigue con la infusión no menos de 12 hrs en las 1as 24 hrs. Seguido de 10 – 20 mg c/4-6 hrs. La dosis total no debe exceder de 120 mg Presentación/NC:

Vía/dosis:

Clorhidrato de Ritodrina, YUTOPAR . Solución de 10 ó 15 IV Oral mg/ml Comprimidos de 10 mg METAPROTERENOL: ORCIPRENALINA. Vía/dosis: Oral. Spray. Dosis promedio 20 mg c/8 hrs. TERBUTALINA: ver pg 30, Ficha 2 Sub 6. Vía/dosis: Oral. SC. IV. Spray. ALBUTEROL: Vía/dosis: Igual que los anteriores. ISOXUPRINA: Es de los más utilizados. Es de riesgo C. ver pg 30, Ficha 2 Sub 6. Actividad: Inhibe Tono y Contracción Uterina. Produce VD. Hipotensión. Taquicardia refleja. Detiene el Trabajo de Parto durante horas o días. Siempre y cuando la Dilatación cervical sea menor de 4 cm y el Nombramiento del Cuello sea menor al 80%. CI: Preeclampsia. Eclampsia. Ruptura de membranas. Sufrimiento fetal. Desprendimiento prematuro de Placenta

BLOQUEADORES DEL CANAL DEL CALCIO

Generalidades: Sólo se utiliza uno. Actividad: Inhiben la amplitud pero no la Frecuencia de las Contracciones. Efectos Colaterales: Producen Hipoxemia fetal y Acidosis. NIFEDIPINA: Usos: Para detener el Trabajo de Parto prematuro. Para detener el aborto inducido por PG’s. En Px con Dismenorrea, para  la Fuerza de Contracción. EC: Hipotensión sostenida. Vía/dosis: 10 mg c/10 – 20 min, máximo 50 mg.

INHIBIDORES DE LA SINTETASA INDOMETACINA: Ya no se utiliza por su riego. MA:  la síntesis de PG’s. CI: Su uso durante el Embarazo es de Riesgo D. Vía/dosis: Vía rectal 50 mg. Luego 25 mg c/6 hrs durante 2 ó 3 días.

BIBLIOGRAFIA: 

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http://www.unibe.edu.do/sites/default/files/internados/obstetricia/Urgencias_en_Obstetricia.pdf

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http://www.cochrane.org/es/CD004452/antagonistas-de-receptores-de-oxitocina-para-la-inhibicion-del-trabajo-departo-prematuro

ANTIHORMONAS O ANTAGONISTAS DE LOS ANTICONCEPTIVOS Aquellas sustancias que mediantemecanismos diferentes son capaces de reducir o eliminar los efectos de una hormona, pudieran considerarse dentro del concepto de Antihormonas. Esta acción antihormonal no es nueva en la historia de la regulación de la fertilidad. Ejemplo de esto lo constituyen las píldoras contraceptivas, las cuales bloquean el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico .Este efecto se conoce desde los primeros trabajos realizados por Gregory Pincus a comienzos de la década de los años 50. En general el antagonismo hormonal se puede lograr mediante tres mecanismos o vías:  Inhibiendo la síntesis de la hormona por el órgano efector.  Neutralizando su circulación a través de la administración de anticuerpos específicos.  Interfiriendo la hormona al nivel de los órganos dianas: mediante el uso de agentes que producen un bloqueo en el ámbito de los receptores o agentes bloqueadores enzimáticos de su conversión periférica. Un ejemplo del primer mecanismo lo tenemos en los bloqueadores de la 3 beta-oldehidrogenasa, enzima necesaria en la síntesis de la progesterona. Entre los bloqueadores de esta enzima tenemos el Apostane. El segundo mecanismo es la llamada inmunización pasiva o inmunoneutralización como la ensayada contra la subunidad beta de la Gonadotropina Coriónica y en el último caso se encuentran los bloqueadores enzimáticos, como los que actúan bloqueando la 5-alfa-reductasa, enzima que convierte la testosterona en dehidrotestosterona a nivel del órgano diana. En el aspecto conceptual, las antihormonas son compuestos que evitan el efecto biológico de una hormona bloqueando el receptor de la misma a nivel celular. En el caso de las hormonas esteroideas los receptores se localizan en posición intracelular y en las hormonas glicoproteícas, en la membrana citoplasmática. Para considerar un compuesto como la antihormona ideal debe tener como características: 

Alta especificidad; o sea, debe unirse sólo al receptor de la hormona que inhibe.



Alta afinidad por el receptor y/o lenta velocidad de disociación.



Ausencia de toda actividad agonista (comportarse como un antagonista puro). Además deben estar libres de efectos desagradables, tóxicos, ser seguras para su uso en humanos, efectiva en vivo y de fácil administración. Entre los antagonistas de hormonas esteroideas, las que reúnen un número mayor de estas características, son los antiprogestínicos; aunque ninguno de los estudiados hasta ahora (R1)-486, ZK-98299 y W98734) es completamente especifico, ya que se unen también a los receptores de glucocorticoides. Los antiestrógenos, como el Clomifeno y los antiandrógenos cómo el Acetato de Ciproterona, son menos específicos. Entre los antagonistas esteroideos más directamente relacionados al sistema reproductor tenemos: 

Los antagonistas hormonales de los estrógenos.



Los antagonistas hormonales de los andrógenos.



Antihormonas para los glucocorticoides.



Antihormonas para la progesterona.

Entre los antagonistas de hormonas glico-proteicas tenemos:  Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.  Antihormonas para la Gonadotropina Coriónica Humana.

Antagonistas o Antilhormonas de los Estrógenos En este grupo se encuentran: el Citrato de Clomifeno, Tamoxifeno y Ciciofenilo. En la actualidad se han desarrollado nuevos compuestos antiestrogénicos casi puros como un derivado trifeniletileno (Fel 157a). Los más usados en la práctica médica han sido el Citrato de Clomifeno y el Tamoxifeno. Estos son antiestrógenos que tienen también una actividad agonista parcial y tienen estrógenos y no son totalmente específicos. Los antiestrógenos son útiles en el tratamiento del cáncer ginecológico, como inductores de la ovulación y como posible terapia de reemplazo en la menopausia. En especifico, el Citrato de Ciomífeno es la droga que más se ha usado como inductor de la menstruación. El riesgo mayor durante su uso es la hiperestimulación ovárica, que puede deberse a hipersensibilidad individual o a dosis excesivas. El Tamoxifeno se ha usado con mayor frecuencia en el tratamiento del cáncer estrógeno-dependiente, que se presenta durante el período post-menopáusico. Aprovechando su acción antiestrogénica, a su vez que tiene cierto efecto agonista

con los estrógenos, se ha planteado el uso del Citrato de Clomifeno en la terapia hormonal de reemplazo durante el climaterio; así como; en la terapia del cáncer de vejiga que contiene receptores para los estrógenos. También se ha usado en el tratamiento de los fibromas uterinos sin grandes resultados. Estos antiestr6genos se han usado en el tratamiento de la infertilidad en la mujer y en los pacientes hombres que presentan una oligozoospermia idiopática, aunque en realidad los resultados en estos últimos han sido desaientadores.

Antagonistas Hormonales de los Andrógenos Los antiandrógenos actúan inhibiendo la acción de la dihidrotestosterona a nivel periférico o suprimiendo directamente la acumulación de los complejos hormonareceptor en el núcleo celular, mediante lo cual inhibe la transcripción genética. Entre los antiandrógenos más conocidos se encuentran: Acetato de Ciproterona, Espironolactona,Acetato de Megestrol, RU-2956, Medrogestono, Flutamida y Cimetidina. Según su formulación pueden ser esteroideos y no esteroideos. La indicación clásica de los antagonistas de los andrógenos es en el cáncer de próstata, aunque también han sido utilizados en los tumores benignos de esta glándula. En el caso de las mujeres, se ha usado en el tratamiento de patologías asociadas a la producción aumentada de andrógenos, que dan como resultado un hirsutismo, en el llamado hirsutismo idiopático y en el acné. Otra indicación es en el tratamiento de la pubertad precoz y en el tratamiento preoperatorio de transexuales masculinoS.

Antagonistas de las Hormonas Liberadoras de Gonadotropinas (LHRH) La estimulación continuada de los gonadotropos provoca una desensibilización hipofisiaria que lleva a una disminución de la liberación de gonadotropinas. Por lo tanto, los llamados análogos de la LHRH pueden ser agonistas y antagonistas. Cuando estos compuestos son usados como antagonistas dan lugar a una liberación de LH y FSH transitoria, rápida y exagerada; esta fase inicial estimuladora puede durar aproximadamente dos semanas. Este fenómeno de desensibilizaci6n es complejo y no bien conocído. Aunque se pensaba que se trataba de un fenómeno de los receptores, se conoce que el proceso puede no estar sólo relacionado con la unión al receptor. El resultado final de estos compuestos es provocar la caída de los niveles de gonadotropinas, por lo que se habla de antagonismo y acción agonista. En el tratamiento con antagonistas de LHRH,a mujeres que presentan un hipogonadismo primario, se ha observado que disminuyen significativamente los niveles de FSH bioactivas, no así los de las inmunoreactivas. Entre los usos de estos compuestos se pueden mencionar:

 En

el tratamiento de la endometriosis, donde causa una disminución de los estr6genos.

 Para

suprimir los picos tempranos de lh que se observan ocasionalmente durante el proceso de fertilizaci6n in vitro (43-45).

 En

el síndrome de ovarios poliquísticos.

 En

el tratamiento de pacientes con hipertecosis ovárica o con tumores de células de leydig.

También se ha planteado su posible uso en la contracepción, mediante la inhibición de la ovulación. Aprovechando esta acción antagónica se han utilizado en el tratamiento de tumores hormonodependientes como el cáncer de próstata. Se ha indicado además en el tratamiento de los fibromas uterinos, sin resultados alentadores. Otro uso es en los estudios dinámicos para predecir la predisposición a la osteoporosis. A pesar de los posibles efectos desfavorables, los antagonistas continúan desarrollándose y su espectro de aplicación como se ha visto es amplio. Ejemplo de esto es su uso para disminuir los niveles elevados de prolactina, inducidos por el uso de una combinación de estrógenos-progestágenos.

Antihormonas para la Gonadotropina Coriónica Humana (HCG) Han sido varios los intentos para lograr preparar sustancias que pueden ser usadas como antagonistas de la HCG. Su utilidad principal es como un abortivo en el embarazo temprano. Esto se logra mediante un desplazamiento competitivo de la HCG en el lugar de su unión en el cuerpo lúteo, que lleva a la disminución de los niveles de progesterona, interrumpiendo un embarazo ya instalado.

Antihormonas para las Hormonas Tiroideas Se ha descrito que la Amidiarona-benzofu rano actúa como un antagonista competitivo de la acción de las hormonas tiroideas. Un análisis de su estructura sugiere que este compuesto tiene cierta similitud con la triyodotironina. Quizás su efecto antagonista se ejerce por competencia con esta hormona en su unión con el receptor intranuclear. Estos hallazgos hacen pensar en el posible desarrollo de otros antagonistas de la hormona tiroidea y su uso clínico en enfermedades que causan hiperproducci6n de esta hormona.

Antihormonas para la Paratohormona Se han sintetizado diferentes péptidos que poseen actividad antagónica con la paratohormona, debido a su gran afinidad por los receptores de la misma. Estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos como la osteoporosis senil y en el hiperparatiroidismo secundario al trasplante renal.

Igualmente pueden ser usados en el tratamiento de pacientes con alto riesgo quirúrgico, que presentan un adenoma o carcinoma productores de paratohormonas y en el carcinoma paratiroideo inoperable. Además pueden tener aplicación en urgencias como las crisis hipercalcémicas.

Antihormonas para la Oxitocina El derivado de laVasopresina ORF-22164 es un prometedor antagonista de la oxitocina. Su uso in vitro, usando modelos animales, ha demostrado una disminución efectiva de la contractilidad uterina. Los estudios clínicos pusieron de manifiesto una inhibición efectiva de las contracciones uterinas en casos de trabajo de parto prematuro.

Antihormonas para los Glucocorticoides En general las antihormonas para los glucocorticoides provienen de sustancias que tienen acción contra receptores de otras hormonas esteroideas, pero que también actúan sobre receptores de glucocorticoides. Un ejemplo de esto lo tenemos en el RU-486, que es un antiprogestínico, pero que en dosis muy superiores tiene acción antiglucocorticoidea. Esto quizás se deba a que existe una tasa de cortisol en sangre más elevada y además muchas de las acciones de los corticoides son permisivas y difíciles de antagonizar (59-60).

Antihormonas para la Progesterona La progesterona es secretada fundamentalmente por el cuerpo Lúteo después que la ovulación ha tenido lugar y es importante para el mantenimiento del embarazo en los primeros estadios, hasta que la unidad feto- placentaria se torna funcionante, entre las 8 y las 10 semanas de gestación. Entre los efectos más importantes de la progesterona para el mantenimiento del embarazo están la decidualización del endometrio y el cierre del cuello uterino. Es necesario dar algunos elementos de la interacción de la progesterona y su receptor para poder comprender el uso y acción de las sustancias antiprogestínicas. El receptor de progesterona es un dimero con dos proteínas distintas: la Proteína A que es una subunidad con una masa molecular de 80,000 Da y la Proteína B con masa molecular de 110,000 Da. Cada uno de estos componentes pueden unirse a la molécula de progesterona por separado. La progesterona se liga a su receptor con una gran afinidad, pero el complejo resultante se disocia rápidamente. El receptor de progesterona es sintetizado a través de la acción del estradiol en las células del estroma epitelial del endometrio, lo cual ocurre durante la fase proliferativa del ciclo menstrual. Los receptores para progesterona ya se identifican en la fase proliferativa inicial, o sea, antes del inicio de la secreción de progesterona por el cuerpo Lúteo. A mitad del ciclo están presentes alrededor de 12,000 receptores por célula. A pesar de que la progesterona es secretada en cantidades crecientes después de la ovulación, el número de sus receptores disminuye progresivamente en la fase

Lútea del ciclo. Esto parece ser debido a la autorregulaci6n de la progesterona sobre sus propios receptores. Aunque se aceptaba como verdad que habían receptores citoplasmáticos para las hormonas esteroideas y que el complejo hormona-receptor se movía hacia el núcleo, dando como resultado final la síntesis de una proteína específica, estudios recientes sugieren que este concepto puede estar errado y que los receptores para las hormonas esteroideas están localizados solamente en el núcleo de las células. Al llegar la progesterona al núcleo celular da lugar a varias acciones a través del genoma. Tanto en las células glandulares, como las del estroma, se produce una inactivaci6n del estradiol en el endometrio, mediado por la acción de la 17 betadehidrogenasa. Esto da lugar a una disminución de la tasa de estradiol/estrona y la síntesis de DNA. La Progesterona además promueve la síntesis de varias proteínas endometriales, entre las cuales están la prolactina y la proteína endometrial alfaUtero-Proteína (RE.P).También incrementa la síntesis de inhibidores del activador del plaminógeno. Desde hace algún tiempo, los bioquímicos intentan producir un agente inhibidor competitivo de la progesterona. Los primeros compuestos descubiertos con este fin, incluyen la gestrinona, el anodrin y el ORF.9371, los cuales no han tenido utilidad clínica como antiprogestinas, principalmente por los efectos androgénicos que causan, o simplemente por su baja eficacia. Una manera alternativa para lograr un efecto antihormonal, sería inhibir la síntesis de progesterona directamente en el ovario. Esto es más difícil de lo que parece, si se tiene en cuenta que cualquier droga con esta acción, inhibiría también la síntesis de los esteroides adrenales. Los inhibidores enzimáticos, como los que inhiben la enzima 3-B-ol-dehidrogenasa (Trilostane y el Epostane) demostraron capacidad de actuar como drogas antiprogestínicas. Todo parece indicar que los compuestos que compiten con la progesterona por su receptor son los más prometedores como antiprogestínicos. Mientras que la progesterona muestra una estructura plana en el análisis bioquímico, los esteroides antiprogestínicos RU-486 y ZK 98299 son moléculas no planas, con una cadena hidrofilica en la posición 11 del anillo esteroideo. Ambos compuestos derivan del progestágeno Noretindrona, el cual es utilizado ampliamente en fórmulas contraceptivas. Estos compuestos no son antagonistas puros debido a que poseen afinidad por los receptores de glucocorticoides. El RU-486 se une a los receptores de progesterona 5 veces más ávidamente que la propia progesterona y a los receptores de glucocorticoides con una afinidad 3 veces mayor que la dexametasona. Tiene una baja afinidad para los receptores de los andrógenos y prácticamente no posee afinidad para los receptores de estrógenos y mineralocorticoides. Se ha puesto en evidencia que estos compuestos inhiben la acción de la progesterona ex6gena a nivel endometrial. Además inhibe la formación de deciduoma inducida por la progesterona y la formación de mitocondrias gigantes de las células endometriales.

El RU-486 cuando se administra por vía oral se absorbe en un 85 %, con una vida media de 24 horas. Cuando es administrado por vía endovenosa su vida media es de 12 horas. El metabolito principal, el RU-42633, también presenta actividad antiprogesterona y antiglucocorticoide. Más del 90 % de los metabolitos del RU-486 son excretados por las heces fecales después de su paso por el hígado y vías biliares. En los estudios toxicol6gicos realizados, no se han comprobado efectos deletéreos agudos. Se ha demostrado mediante experimentos en animales que el RU-486 induce menstruaciones actuando directamente a nivel endometrial, lo cual puede ocurrir en presencia o no de embarazo (76). En otros estudios en animales, se ha encontrado que puede producir inhibición de la secreción de prolactina, provocada por la administración de estrógeno y progesterona, mientras que los niveles plasmáticos de ACTH, Vasopresina y Cortisol aumentan después de la administración del RU-486. En estudios llevados a cabo en humanos, se ha puesto de manifiesto su utilidad para interrumpir los embarazos tempranos, como inductor de la menstruación aún en ausencia de embarazo y para mejorar las condiciones del cuello uterino previo a la interrupción quirúrgica del embarazo. Además de la eficacia clínica del RU-486 para interrumpir embarazos iniciales, este compuesto puede inhibir la maduración folicular, la ovulación y la implantación del huevo. La contracepción como tal, o sea, a través de la prevención de la fertilidad, puede obtenerse con el RU-486 siempre que este sea administrado en la fase folicular, lo cual provoca atraso en el día de la ovulación y eventualmente anovulaci6n. Este uso contraceptivo del RU-486, requiere aún de una mayor evaluación, por lo que no estará disponible en un futuro próximo. Su aplicación en el período periovulatorio y en fase lutea más bien tendría una acción sobre el endometrio, lo cual puede prevenir la implantación, no encuadrándose como un verdadero contraceptivo. Entre otras aplicaciones clínicas de estos antiprogestínicos, se ha señalado su uso para promover la expulsión de fetos muertos intraútero, para preparar el cuello uterino en inducciones de parto o procedimientos abortivos quirúrgicos. Asociado a la Oxitocina, se plantea que puede provocar nacimientos rápidos sin síntomas tóxicos para la cría o para la madre. Se ha planteado su potencialidad para ser usado en el tratamiento del cáncer de mama; así como; en ciertos tipos de tumores cerebrales, como los meningiomas. Otros usos estudiados, es en el tratamiento de glaucoma y su posible utilización en los casos de excesiva producción de esteroides adrenales, en pacientes con síndrome de Cushing.

En algunas situaciones estos antiprogestinicos pueden comportarse como un agonista parcial de la progesterona. Esta situación ocurre más claramente cuando es administrado en ausencia de progesterona. Cuando la progesterona y el RU-486 están presentes simultáneamente, este último actúa como antagonista puro. En lo referente a la influencia de los esteroides antiprogesterona, en la producción de prostaglandinas en el endometrio humano, se comprobó que en ausencia de embarazo, tanto el RU-486, como el ZK 98734 inducen una mayor liberación de prostaglandinas por las células del estroma que por las células glandulares. Por el contrario, durante el embarazo, estos esteroides estimulan una mayor producción de prostagiandina E por las células glandulares de la decidua y ocurre una reducción del metabolismo general de las prostaglandinas. Cuando estos compuestos son usados con fines abortivos, se observa una eficacia mayor cuando se asocian a prostaglandirías, que cuando son utilizados solos.

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