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FARMACOLOGIA

del DOTOR Antiinflomatoríos no esteroideos Alicia A. Kassian Rank Médico Anestesiólogo especialista en Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos, Médico Adscrito a la Clínica del Dolor del Hospital General de México, O.D. Fundador del posgrado en Algología del Hospital General de México, UNAM. Fundador de la Unidad de Cuidados Paliativos del Hospital General de México. Fundador Adjunto del Curso de Alta Especialidad en Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos del Hospital Juárez de México. Coordinador del Centro Nacional de capacitación en Terapia del Dolor. Maestría en Administración de Hospitales y Salud Pública. Profesor Asociado del Curso de lntroducción a la Práctica Clínica del lPN. Profesor colaborador del Curso Universitario en Anestesiología del Hospital General de México. Profeso r de Bioética en el lnternational Association for the Study of Pain (IASP). Fundador y presidente honorario de la Asociación Mexicana de Algología (AlvlAL). Miembro activo de la lnternational Association for the Study of Paln (IASP), Asociación Mexicana de Algología (AMAL) y Asociación Mexicana para el Estudio y Tratamiento del Dolor (AMETD). México, D.F.

NOTA Como toda ciencia, la medicina está en desarrollo continuo. En este libro el(los) autor(es) y editor(es) buscaron cuidadosamente que los cuadros de dosi{icación de los medicamentos estuvieran correctos de acuerdo con lo que se establece en los estándares médicos en el momento en el que se editó esta obra. No obstante, ni los editores ni todas las personas que participaron en la edición de esta obra pueden, ante la posibilidad de algún error involuntario, garantizar que la información presente en la obra esté completa y sea precisa; asimismo, tampoco se les puede imputar algún error por los resultados que a part¡r de esta información se obtengan. Afin de tener la seguridad de que la información aquí publicada es precisa, sería conveniente que se recurriera a otras fuentes, por ejemplo a |os laboratorios o consultar la hoja de información que se adjunta a cada medicamento y verificar que no hay cambios en la dosis indicada o en las contraindicaciones, lo cual es muy ¡mportante en los fármacos que no son de uso frecuente o en los de reciente aparición.

FARMACOLOGÍA DEL DOLOR Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, s,n autorización escrita de PLANEACION Y DESARROLLO EDITORIAL, S.A. DE C.V

DERECHOS RESERVADOS O 20'1ó, respecto a la prlmera edición en español. Desarrollada, editada y publicada oor PLANEACION Y DESARROLLO EDITORIAL, S.A. DE C,V Boulevard Adollo López Mateos 1803-702 Col. Merced Gómez Deiegación Álvaro Obregón, C.P. 01ó00 México, D. F.

Miembro de la Cámara Nacional de la lndustria Editorial Mexicana, Reg No. 3423. tsBN 978-ó07-8151 -30-1 1234s67890

987 543201 6

lmpreso en México

Printed in Mexico

Esta obra se termínó de imprimir en noviembre 201 5 y consta de 5000 mil ejemplares.

Colaboradores Dra. Erika Corral Kassian Médico Pediatra Neonatologo, UNAM Médico Adscrito a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinoza de los Reyes INPER

Diplomado en Terapia Intermedia Neonatal, INPER. Coordinador de la escuela para padres, INPER Médico Adscrito al Instituto Materno Infantil del Estado de México. Instructor de Reanimación Neonatal. México, D.F.

Dra. Lizette Corral Kassian Médico Ciru;ano Anestesiólogo, UNAM Posgrado en el Curso de Alta Especialidad en Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos en el HospitalJuárez, UNAM Médico Anestesiólogo de la Clínica No. 25 del IMSS y Hospital Dalinde. Profesor colaborador al Curso de Anestesiología del Hospital Ceneralde México, O.D., UNAM. México, D.F.

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Contenido temátÍco Prefacio

ix

1.- Aspectos generales del

dolor

1

2.- Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos

21

3.- Principios activos

61

SALICILATOS

ÁcrDo AcETrLs¡trcflrco

(lsl)

DIFLUNISAL

61

ó5

PIRAZOLONAS METAMIZOL

69

FENILBUTAZONA

73

DERTVADOS

0el ÁCloO pnOprÓrurco

NAPROXENO

77

IBUPROFENO

81

LOXOPROFENO

85

Ácroo rrlpnoFÉNrco

89

KETOPROFENO

93

DEXKETOPROFENO .,

97

FENOPROFENO

101

FLURBIPROFENO

105

FENAMATOS CLONIXINATO DE LISINA

109

AcIDo MEFENÁMICo

1't 3

ETOFENAMATO

117

Ácloo prnRourcÉnco ETODOLACO

121

KETOROLACO

125

TOLMETINA (TOLMETIN)

129

viii

ÁcrDo FENTAcÉTtco

DrcLoFENAco ACECLOFENACO ÁctDo rvoortcÉlco INDoMETACINA ACEMETACINA

133 137

141 147

DERtvADos reruóUcos

PtRoxtcAM MELOXTCAM

155 159

DERrvADos ruo Ácloos

NABUMEToNA NIMESULIOA

163 167

cox2

EToRrcoxrB CELECOXTB LUMTRACOX| B PAREcoxtB

171

175 179

183

,\

rruelcÉslcos nrÍplcos ACETAMINoFENo

(PARACETAMoL)

4.- A,plicaciones clínicas de los antiinflamatorios no NOMBRES

esteroideos COMERCIALES

187 191 211

EJEMPLOS DE COMBINACIONES

SINÉRGICAS MEDIA Y DOSIS DE LOS AINE

ANALGÉSICAS

213

VIDA

214

^

Prefacio Desde el invento del ácido acetilsalicílico a finales del siglo xtx y posteriormente con el desarrollo de diversos medicamentos analgésicos a finales del siglo xx y principios del xxl, han provocado gran incertidumbre al personal médico para determinar cuál es el fármaco idóneo en el tratamiento del dolor e inflamación en las diversas enfermedades que aquejan a los pacientesi por ello, la necesidad de contar con un manual que incluye los principios farmacocinéticos, farmacodinámicos y su aplicación clínica. Una guía general con los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) más utilizados. La información se presenta en un formato práctico de revisión, esto es por medio de cuadros sipnóticos, mapas conceptuales y diagramas que facilitan al lector su revisión. Farmacología del dolor. Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, es un manual de gran utilidad para todos los médicos generales como especialistas en varios campos de la medicina.

El manual consta de cuatro capítulos, en el primero se abordan las generalidades, conceptos básicos de clasificación y fisiología del dolor, por medio de cuadros sinópticos, haciendo hincapié en la aplicación adecuada de los AINE y otros fármacos usados en el alivio del dolor. El segundo capítulo está dedicado a brindar los aspectos básicos de la farmacodinamia y farmacocinética de los A]NE, en forma clara y resumida en cuadro sinópticos, algunos de ellos, creados o modificados por la autora para dar pauta al tercer capítulo, en el que se describe cada uno de los fármacos (principios activos) en forma ordenada de acuerdo a cada grupo farmacológico, tratando de incluir los conceptos más sobresalientes sobre su farmacocinética y farmacodinamia, finalizando con un diagrama conceptual en el que se resume la eficacia y seguridad en base a cruces de 0 a 5 de acuerdo a cada propiedad en cuanto a su e6cacia como en sus efectos secundarios, así como orientación en la aplicación de estos fármacos de acuerdo a las necesidades de cada paciente. El cuarto capítulo aborda la aplicación clínica de los AINE, desde sus propiedades farmacocinéticas mas importantes como son sus efectos antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, antiespasmódicos y uricosuricos, así como sus efectos secundarios. Una labor sumamente difícil ya que se trató de enfatizar sobre los números necesarios para tratar y los números necesarios a dañar para establecer criterios fidedignos y más reales,

pero desafortunadamente lo reportado en la literatura difiere mucho ya que varía de acuerdo a la dosis empleada en aquellos medicamentos con márgenes terapéuticos amplios y hay otros fármacos que carecen de información, por lo que se tuvo que realizar un consenso con apoyo de los alumnos del curso de Algología del Hospital )uárez de México y exalumnos del Hospital Ceneral de México, para realizar una exhaustiva revisión de 1a literatura actual con conceptos basados en artículos de alto nivel de evidencia, y de esta manera documentar los cuadros sinópticos que se presentan. Se concluye con una guía de aplicación de los AINE de acuerdo a las enfermedades que presenta el paciente, basada en los consensos y guías terapéuticas utilizados en los servicios reumatológicos españoles y que fueron modificados por la autora de acuerdo a la literatura aportada. En algunos casos se enfatiza sobre el uso de los AINE en grupos especiales como pacientes pediátricos y geriátricos. Se finaliza el manual con Lln cuadro de posibles combinaciones analgésicas con los requisitos y beneficios que permiten estas combinaciones, además se incluye en la última hoja del manual algunos nombres comerciales utilizados con mayor frecuencia, así como sus posibles combinaciones terapéuticas. Cabe señalar que el ob;etivo académico de este manual no fue hacer un resumen de un vademécum, sino el brindar un resumen muy práctico de los diversos AINE, resaltando sus cualidades y aplicaciones terapéuticas para tratar los diversos tipos de dolores que sufren los pacientes para lograr un alivio oportuno y adecuado.

Dra. Alicia Amalia Kassian Rank

Aspectos generales del dolor rurnooucclórrt El tratamiento apropiado del dolor es uno de los problemas de mayor calibre y urgencia para la sociedad en general, y para las comunidades científica y médica en particular. Gnto el dolor agudo como el crónico afectan a millones de personas y la mayoría de ellas no recibe un alivio adecuado. En muchas ocasiones, esto se debe al desconocimiento de la farmacodinamia y farmacocinética de los fármacos, al temor a los efectos adversos de los mismos, al desconocimiento de la fisiopatología y clasificación del dolor, y el ignorar cuáles fármacos usar en determinado tipo de dolor. De aquí que el dolor sea la causa más común de sufrimiento e incapacidad, afectando gravemente la calidad de vida de millones de personas en todo el mundo; en México, no se dispone de estadísticas precisas, pero sí en otros países en donde se señala que el incremento de la superuivencia aunado al aumento de enfermedades crónico-degenerativas da cuenta de la alta prevalencia de dolor crónico. De las personas con dolor crónico, 5Oo/o o más de ellas sufren discapacidad total o parcial durante días, semanas o meses, o bien de manera permanente; hecho que menoscaba la facultad de cualquier individuo para llevar una vida productiva. El doloa en particular cuando es crónico, constituye un problema económico y social grave y una prioridad en el terreno de la salud.

..::]

Dcbido a todo lo anterior, surge la necesidad de crear una guía dedicada exclusivamente a los principios básicos de los fármacos más usados para tratar el dolor La mayoría de los pacientes acude al médico cuando detecta el síntoma de alarma denominado dolor. A veces, es difícil comprender que puede ser el aviso de una enfermedad inminente o el inicio de un dolor crónico de causa conocida o desconocida, y que se requerirá de un tratamiento prolongado con fármacos ya sea qLre se trate de una enfermedad recuperable o sólo controlable. Por 1o tanto, el obietivo de esta obra es facilitar al médico general, familiar o al especialista el uso de fármacos de acuerdo al tipo de dolor, causa y fisiopatología, así como proporcionar los conceptos básicos de 1a farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos para aiiviar este síntoma. Es importante hacer hincapié en la automedicación, debido a los grandes avances tecnológicos y a la facilidad que ofrece internet para obtener información la mayoría de la población antes de acudir con el médico ya

Aspectos generales del dolor

CLASIFICACIÓN DEL DOLOR

Dolor agudo por la lesión de tejidos con la consecuente estimular¡ón de transductores en el sitio dañado

Es

el desencadenado

Neurógeno y/o nociceptivo

Dolor

'w@ Somático

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I Visceral

Perifér¡co

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Central

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Nociceptivo receptores sensitivos especiñcos

Neuropát¡co Producido por la lesión estructural o funcional del s¡stema nervioso

conocidos como nociceptores

Periférico Y,io central

5e produce por la estimulación de

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Severo

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Tzgt:ra "i:2. El dolor nociceptivo puede ser agudo o crónic0, oncológico 0 no onc0lóg¡co, puede variar desde intens0 o severo, hasta leve y moderado. En el dolor neuropático sucede lo mismo, aun. que per se significa crónico, puede tener agudizac¡ones, ser intenso o leve y de origen 0ncológico 0 de otra causa. (Cortesia de: Dra. Alicia Kassian.)

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Estímulo nocivo. Estímulo capaz de activar receptores que traducen una respuesta dolorosa por daño tisular. Hiperreactividad neuronal, "segundo dolor". Es una sumatoria tem-

poral lenta del dolor, mediado por las fibras de estimulación que transmiten dolor, repetitiva con una frecuencia menor de un estímulo cada tres segundos. Es posible que la persona muestre incremento gradual de la magnitud del dolor percibido. Hiperalgesra. Respuesta más intensa a Lrn estímulo gue es normalmente doloroso Hiperestesia. sensibilidad aumentada a ros estímuros, con excrusión de los sentidc¡s especiales.

o Hiperpatía.

Síndrome doloroso caracterizado por una mayor reac-

ción ante un estímulo repetitivo y también con un incremento

el r-rmbral.

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Manual de farmacología

CLASTF|CACtÓN DEL DOLORy APLICAC|ONES ANALGÉSICAS AINE +

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Doloragudo lesión

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de Liberación . Diclofenaco

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Óxido nítrico

?igt:r* 2-4. lVecanismos lnflamatorios que se desencadenan después de una lesión tisular y las divelsas acciones de los AINE, ya sea inhibiendo síntesis de prostaglandinas, estimulando la produ«ión de óxido nítrico, sobre las cininas, etc. (Tomada de Feneira SH. The role of i nter'leukins and nitric oxide '9.) in the mediation of inf lamatory pain. Drugs 1993;4ó:1

30

Analgésicosantiinflamatoriosnoesteroideos

Se

piensa que su eÍecto a ¡rivel de sisücnra ne lwÍoso centraf se debe

a

que

hay actividad neuronal inducida por liberacrón de potasio, aminoácid,os, cininas como interleucina-1 (lL-t) e interleucina-6 (lL-6), y por radicales libres, Algunos estudios sugieren varias teorías mediante las cuales los AINE (acetaminofeno, metamizol, ketoprofeno y diclofenaco) producen analgesia por vía central. Una teoría señala que el proceso inf:lamatorio y el dolor están mediados por segundos mensajeros den tro de las neuronas (adenosín monofostato cícliclo lAMPcl y guanosín monofosfato cíclico [CMPc]) Otra teoría es que los AINE tienen un carbono asimétrico en su fórmula, que se disponen en el r:spacio en dos formas isoméricas: dextrógira y levógira. La forma levógira tiene propiedades antiinflamatorias y analgésicas a nivel central, mientras que la dextrógira proporciona poco efecto sobre las PC periféricas, por lo tanto, se sugiere que la analgesia provocada por los AINE puede ser independiente de la síntesis de PC. Hay evidencias de la expresión de c-Fos directamente a nivel espinal, lo que demuestra la participación de múltiples sistemas de transmisión periférica (neurona primaria), y a nivel espinal (nivel secundario), así como de controles descendentes durante el proceso nociceptivo.

Trabajos previos demostraron que el ketoprofeno disminuye la expresión de c-Fos, haciendo notorio su efecto analgésico¡ además, se observó que esta reducción se correlaciona con la acción antiinflamatoria. Otra área importante de investigación es la relación de COi( y óxido nítrico (NO). Tanto la COX como la sintetasa de óxido nítrico (NOS) tienen isomorfos constrtutivos e inductibles. Al parecer/ el NO activa la COX2 y aumenta la producción de PGF2. De hecho, el NO es un importante modulador de la actividad COX y tiene participación en la regulación del proceso inflamatorio. Una gran cantidad de compuestos antiinflamatorios que afectan la COXZ, la NOS inducible, o a ambas, ,está en estudio, entre ellos, el diclofenaco. Probablemente, los efectos analgésicos totales de los AINE van más

allá de sus alcances sobre la inflamación, lo que influye en una amplia ¡¡ama de acciones centrales y periféricas. Con respecto a las acciones centrales de los AINE no se ha dilucidado la actividad precisa de las pc en el funcionamiento central normal y el patológico¡ sin embargo, se han encontrado receptores de PG, PCD2 y PCE2 en numerosas áreas del cerebro, sobre todo en célula@ cuerpo

Cada vez.e.uenta caffi6-rs-á. ",@. la CoXz está estrechamente relacionada con las respuestas

qre

automodula-

Manual de

doras del encéfalo a los impirlsos aferentes influyen en esta respuesta.

farmacología

31

y que, porlo tanto,los AINE

A1 parecer, la COXZ también participa como un gen temprano de respuesta inmediata en el dcsarrollo de ciertos cambios a largo plazo de Ia respuesta neuronal, que resultan de impulsos aferentes nocivos breves. Los valores iniciales de Ia expresión de COX2 dependen de Ia activación de receptores glutámicos tipo N-metil-D-aspartato (NMDA), dando como resultado una despolarización parcial con activación neuronal y mediando la plasticidad neuronal alargo plazo.

Hlggs y Moncada estudiaron la selectividad de inhibiclón de la ciclooxigenasa (COX) y señalan que el metamizol tiene un mecanismo de acción a nrvei central, que no sóio rnciu@m+iárofróE-§it-offil neuroeje como la sqstancia gris per tal. Esto explicaría que Ia eficaz acción analgésica del fármaco no se acompañe de un etecto anulnltamatono oe slmltar lntensloao.

- Ll".d.l*ffisAlNEmásestudiado es el relacionado.on .l Affiulos

nocivos p-rovocan la liberación de PC dentro del SNC, donde facilitan el procesamrento oe ros mensajes oel oolor, por lo que se sosttene que la rnhibición de PG en el SNC es su efecto ffi estuoros postulan que el A)A eJerce su etecto analge§lco tanto a ntvel medular como sLrpramedular; en el primer caso, el mecanismo sería una interferencia con los receptores de la sustancia P o una inhibición de las neuronas estimuladas por aquella, en el segundo caso activaría vías supraespinales inhibidoras de nocicepción. Algunas investigaciones señalan que el ASA podría activar sistemas monoaminérgicos de

control. Teniendo en cuenta estos hechos y al observar que los inhibidores de la COX pueden ser útiles y reducir de manera clara el componente analgésico e inflamatorio, se pueden considerar fármacos necesarios para controlar el dolor agudo y el crónico, impidiendo o disminuyendo la partida de impulsos nociceptivos cuando se administran antes y después de la lesión tisular.

FARMACOCINÉTICA

lo que el organismo hace ante un fármaco, mientras que la farmacodinamia describe lo que el fármaco hace,¿l _organismo. Una vez que el medicamento se administra por una de varias vías, cuatro Se refiere a

32

Analgésicos antiintlamatorios no esteroideos

propiedades farmacocinéticas determinan la rapidez del inicio dc su acción, la intensidad del efecto y la duración de éste, es d'ecirr 1) la absorción del fármaco,desde el sitio en que se administra, permite el ingreso del agente terapéutico (ya sea de manera directa o indirecta) al plasma¡ 2) distribución, el fármaco sale de manera reversible del torrente sanguíneo y se distribuye hacia los líquidos intersticial e intracelular; 3) metabolismo (o biotranst'ormación), el fármaco puede ser biotransformado mediante metabolismo en el hígado u otros tejidos. En este proceso se consideran, la biodisponibilidad que es la fracción del fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica, el volumen de distribución (Vd) puede considerarse como el volumen del 1íquido requerido para contener la entrada del fármaco al organismo a la misma concentración medida en el plasma. Se calcula dividiendo la dosis que llega a la circulación sistémica entre la concentración plasmática en el tiempo cero (C0); tiempo máximo (Tmáx) es un parámetro farmacocinético que representa el tiempo requerido para aTcanzar la concentración máxima del fármaco en la sangre, después de su administración por una vía extravascular, Cmáx corresponde a7a máxima concentración obtenida en el humor (líquidos) o te.¡ido en que se midan las concentraciones farmacológicas (pg/ml), excreción o eliminación del fármaco y sus metabolitos, situación que se lleva cabo a través de la orina, la bilis o las heces. Los parámetros farmacocinéticos permiten al médico diseñar y optimizar regímenes terapéuticos, e incluso tomar decisiones acerca de la vía de administración para un fármaco específico, la cantidad y frecuencia de cada dosis, así como la duración del fármaco.

Conociendo ya estos conceptos, nos centramos en la farmacocinética

y farmacodinamia propias de los AINE.

Vías de administración. Estos antiinflamatorios pueden proporcionarse mediante distintas vías, entre ellas, la parenteral, rectal, tópica

(parches,pomadas,geles,gotasoftálmicas)'@a por vía oral ) para tratar el

. Se

recomienda la vía intra-

dolor agudo

dad de los AINE varía, p. ej,, en el acetaminofeno es muy baja (33o/o) por lo que cuando se usa la vía IR es frecuente triplicar la dosis.

Absorción. Debido a que todos Ios AINE son sustancias altamente

1 [15] los miembros absóTtión. La absorción ,;uele

de la clase

co-pr-t:rr p-rop-ffiáñiilaET-de

del fármaco después de la administración oral

ser.apiG,ñliiil, a"g rooü.^

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Manual de

farmacología

33

Distribución. La característica más importante de la distribución de los AINE, y por su naturaleza química, es la unión a proteínas plasmáticas (superior a 90ouó i Fsta unión puede ofrecerElpoteGTffit-eracciones iármacológicas con otros medicamentos que se unen a Ia albúmina en los mismos sitios. Es frecuente el desplazamiento de las proteínas plasmáticas cuando se administran los AINE de manera concurrente con otros agentes como anticoagulantes orales, metotrexato (antineoplásico), hipoglucemiantes orales y hormonas tiroideas. El desplazamiento a partir de la albúmina puede incrementar la actividad o toxicidad de dichos fármacos. El mejor ejemplo de tal interacción farmacológica se observa con el incremento de los efectos anticoagulantes de la warfarina, cuando se administra en forma concomitante con ácido acetilsalicflico o sustancias similares. La acumulación de compuestos AINE ácidos tiene lugar particularmente en el tejido inflamado, mucosa gastrointestinal, corleza renal, sangre y médula ósea, debido a

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su naturaleza acídica (pKa 3 a 5.5) y gran capacidad para unirse a las proteínas (más de 90%). Esta propiedad se considera un factor decisivo no sólo por sus propiedades antiinflamatorias, sino también por los efectos indeseables de estas sustancias. En el telido pulmonar crónicamente inflamado, los AINE aumentan la prodr-rcción de leucotrienos y, de esta manera, las reacciones parecidas al asma debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Metabolismo. El metabolismo de los AINE se lleva a cabo principalmente a nivel de híga n (o glucuronidación). Por lo gerreGl,?Tñ?fá ffin bolismo fñTiIEfoANEiIá-como resultado más producros polares. Estos metabolitos polares no son inhibidores eficientes de la COX porque carecen de las propiedades Iipofílicas para competir con el ácido araquidónico y prevenir su unión a la COX. De acuerdo a esto, es fácil concluir que la mayor parte de los AINE se metaboliza en productos inactivos, que es el caso en realidad. C sulindaco (debido al grupo sulfóxido iónico), la fase I del metabolismo resulta en la conversión del grupo sulfóxido en un grr,rpo muy lipofílico mediante el mecanismo de reducción, para producir una forma no polar del fármaco. Esto último es la forma real que inhibe la COX. Cuando el fármaco original carece del grupo funcional acídico, como en la nabumetona, la fase I del metabolismo resu]ta en conversión de la nabumetona en el derivado del ácido acético mediante un proceso de degradación oxidativa similar al del metabolismo de los ácidos grasos. La fase I del metabolismo de los AINE puede afectarse cuando éstos actúan junto a sustancias que alteran el metabolismo de otros fármacos. Inhibidores enzimáticos (como cimetidina y ácido valproico) e inductores

34

Analgésicos antiinflamatoriosnoesteroideos

enzimáticos (carbamacepi na y fenobarbital) prreden aunlsJ:W)iis nrjo de si el minuir la actividiilffin-fláffifióñ de los AINE por el metabolismo. fármaco es b Excreción. Los AINE se excretan principalmente como glucurónidos ll y en unos cuantos casos como conjugaoos sultato. Aoemas, un ffiueño porcentaje de AINE se excreta sin cambios en la orina; cuando esto suceoei se espera que su tasa oe excreclon aumente st el farmaco se coadministra con agentes que provoquen un pH urinario alcalino, p. ej., los antiácidos hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio (figura 2-6 y cuadro 2-3). rase

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90 a 99% un¡ón a proteínas

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El¡minación

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Or¡na

Figura 2^6. Farmacocinética de los analgésicos antiinflamatorios no esteroídeos (AINE) que incluye desde las distintas vías de administración y los pasos más ¡mportantes que son absorción, metabolismo y eliminación. lV: intravenosa; SL: sublingual; V0: vía oral; ll\4: intramuscular; IR: intrarrectal; T: tópica; Bdp: biod ispon ibil idad. ( Cortesía de: Dra. Al icia Kassian.)

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35

Manual de farmacología

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Características f arm acoci néti cas de l os AI N E

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Salicilatos

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Diflunisal

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Fenilbutazona

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30 mg

Ketorolaco

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cada ó Dosrs max. = 120 mg/día

VO:

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3ó

Anatgésicos antrinfl amatonos no esteroideos

Continuación

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farmacológicas

terapéuticos

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250 a 500 cada 8 a12 h

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Fenoprofeno

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Piroxicam

20 cada'12--a ---^;;

Nabumetona

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1 000 a 2000 cada 8 h VO; 2 000 cada 8 h IVlIM

1.5 a 1.9

>24

+++

+++

+++ i++

7a1O +++ +

+++

V0. vía oral; lM: intramuscular; lV: intravenosa. 0, sin efecto; + efecto mínim0; ++ efecto moderado; +++ efecto intenso; ++++ efecto máximo. Modificado de: l\liyoshi HR. /n: LoeserJD (ed.). Systemic Nonopioid Analgesics, en Bonicat Manage. ment of Pain. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 200'l :1ó 67-1681 .

FARMACODINAMIA Como se señaló, la farmacodinamia se reffere a la acción del fármaco en el cuerpoi en este caso, Ios AINE actúan como antiinflamatorios al inhibir Ia biosíntesis de las prostaglandinas. Para que un fármaco dado actúe como un AINE, debe tener propiedades lipofíhcas y contar con débiles o con os. tl acetaminofeno muestra propiedades débiles con re

Manual de

farmacología

37

lipofihcidad y acidez¡ por lo tanto, carece de acciones antiinflamatorias srgnihcativas. tsta es la razón por la fle, en algunas clasificacrones, se Incluyen como un analgésico no esteroideo, pero no antiinflamatorio. En cambio, el ácido acetilsalicílico (ASA) tiene fílicas, pero un grupo funciona efectos antiinilá'iT-as ( l0 g j, en comparación con para

Año--los miembros de los del ácido acético (p. ej., di.clofena.^) y del ácido propiónico

grr-rpos

(p es, muestran en dosis signiff cativas antiinflamatorias acciones ibup.rofeno) En la figura 2-7 se resume la importancia que tiene el conocer la farmacodinamia y farmacocinética de los AINE, tanto por sus propiedades beneficiosas, como por sus efectos secundarios que pueden reducirse cuando se conocen las propiedades.

Absorción Vía oral,

gástrica,

intestinal

Metabolismo Hepático (CP 450) Recirculación hepát¡ca

Eliminación

# Rena óillar

I

Leche materna

Farmacodinamia

Gástrica Cambios en el pH Dism¡nución de

.citoprotección

Figura 2-7 . Algunas

de las características de los Al NE en cuanto a su potencial analgésico y anti ¡nflamatorio. También se indican los aspectos más importantes de su farmacodinamia y farmacocinética, y cómo se correlacionan los efectos beneficiosos y los efectos adversos.

En la figura 2-8 se presenta la correlación entre los diversos mecanismos de acción y la inhibición de la síntesis de protaglandinas, que explica el porqué hay AINE con más capacidad antiinflamatoria y otros más analgésica, así como la asociación de estos mecanismos con 1os efectos terapéuticos y los secundarios o adversos.

38

Analgésicosantiinflamatorlosnoesteroideos

Mecanismos de acción de los AINE Bloqueo de prostaglandinas lnterferencla con la activación de neutrófilos Estimulación de la vÍa óxido nítrico-guanosín monofosfato cíclico Bloqueo de la actividad adrenergica lnhibición de citocínas Estimulación de la liberación de encefalinas endógenas lnhibición de la activación del receptor Bloqueo de prostaglandinas centrales

Efecto terapéutico

Mecanismo de acción

W

Efectos adversos

SNC-5NP

Antrplretrco

Lesiones r¡ástricas

Y Vascular

lnhibiclón de agregación

Antiagregante plaquetario

plaquetar¡a

Efecto directo en mucosa gástrica

I

Antiinflamatorio lnhibición de lipooxigenasa

Otros mecanismos no

\

\

-

Anernia, agranulocitos¡s

Reacciones alérg¡icas

dependientes de COX

Ur¡cosúr¡co

5índrome de Reye

\

Necrosis hepát¡ca

Inhibición de uratos

FiE1732-9. Resumendela farmacocinéticayfarmacodinamiadelosAlNE.n.Mecanir;mosdiversos de a«ión de losAlNE que explican el porqué hayfármacos dentro del mismo grupo con más propiedades antipiréticas, antiinflamatorias y otros más analgésicos, que dependen dé los demás mecan¡srn0s

agregados a la inhibición de síntesls de prostaglandinas. B. Resumen de la inhibjción de síntesis de prostaglandinas y cómo se relacionan los electos terapéuticos y los efectos adversos. SNC: sistema nervioso central; SNP: sistema nerviso periférico. ( Coñesia de: Dra. Alicia Kassian.)

=-

N,lanual de

farmacología

39

EFECTOS TERAPÉUTICOS

Anal gésico y antii nflarnatorio E1

aspecto más estudiado óe1 efecto analgésrco de los AINE es su impacto

tra en

tanto de inflamación como

(figura 2-9; cuadro 2-4); además,

Iéa de manera directa o quizá mediante regulación ascendente de su sensibilidad a otros agentes algogénicos como la bradicinina, que se libera cuando hay rotura en las membranas celulares. En consecuencia, los AINE dism¡nuven la hiperalsesia inflamatoria, en parte, po. lu inh@mados, bloqueando la formación de PCFz I-a PCEl también causa hiperalgesia I eñ-ñóIlefos animales y se detecta en el te;ido inflamado en concentra-' ciones comparables a la PGF2. Sin embargo, la hiperalgesia causada por PCT, es inmedrata v de corta acción. en contraste con el inicio Iento v Ia duración prolongada que produce Ia PCE2.

Farmacodinamia AINE Metamizol

Diclofenaco Ácido propiónico

Kerotolaco Paracoxib

COX2

Clonixato de lisina Dexketoprofeno Acetaminofeno Ketoprofeno

Etofenamato

Metamizol Acetamínofeno

Mayor

Los efectos varían según la inhibición de prostaglandinas y otras acciones periféricas centrales

A5A

Nimesulida lbuprofeno l4ayor

efedo

antiesparmódi(o

Clonixato de Iisina

Metamizol lndometacina

efe«o

añiadhesiyos plaquetádos

'/1,;;1.;;1';;-

l;.

A5A

Indometacina

Nimesulida Ácido tiaprofénico

Fenilbutazona Pirox¡cam Celecoxib

El mecanismodeaccióndelosAlNEeslainhibicióndelasíntesisdeprostaglandrnas.

Sin embargo, hay diferencias importantes en las propiedades de éstos debido a que, además, algunos

pueden tener otros mecanrsmos de acción (p. ej., sobre citocrnas, óxldo nítrico, etc.). De ahí que haya fármacos con más propiedades analgésrcas, otros con más propiedades antlinflamatorias, etc. (Co[esia de: Dra. Alicia Kassian.)

40

Analgésicos antii¡¡ñantaLorios no esterc¡ic)cos

e,.¿aár* 2-*,. Perf\l farmacológico de los AINE

i Es probable qLre el lotal de 1os efectos analgésicos de los l\lNE va)'a más allá dc sr,rs efectos sobre la inflamación para rnvolr-rcrar a un an-rplro grupo de acciones periféricas y centrales. (Jtra ár'ea de acción pclrfórica es la irrhibición de las li¡-rooxrgenasas, por 1o que se requiere ,le investi gaciones para nuevos p,roductos analgésicos qlre actúre n sobre la lipoori-

gena\a,LOXsodrr¡le, Con respecto a Ias;rccic¡nes centralcs de los AINE, todar,ía no se errtiende del todo la participaciór.r precisa de las prostaglandinas e n las funciones normales y patclógicas. Sin embargo, ha1, evidencia crtcrrsa de la imporlancia de la COI( y las PC en los mecanisnros centralcs dcl dolor

Al

parecer-,

COXt y'COX2

tar-nbién participan de nranera rmportante

neliosc¡ central (SNC j. La COXt

se distribr,r-ve en Ias ncurotodo el cerebro. pero es más abr-rndantc en el cerebro anterior, tarnbién se' han detec¡ado valor-es bajos dc la inmunorreacrividad de COX2 -.', del RNA mensajero de la COX2 Es factible qrre las PC en cerebro ante rior participen cn 1as cc,rnpiejas hrnciones integratirras como el control clcl sistema nerwioso autónonro -v cl procesarniento sensorial. Hav evrdencia de qr-re la COX2 participa de forma directa en 1a respuesta a¡rtomodr-rlado¡a del cerebro a los estírnulos aferentes y quc los AINE, cn consccr-rcncia, pudier;rn influir en dicha rcspucsta. Los patrones de rnmunorreactividad de COX2 parecen nrostrar que es indr-rcida en ciertos g1'Llpos clc neuronas en respuesta a la activiclad sináptica excitadora natural.

en el sistema nas en

-

Antípk,étie* Los elemenros esencrales de la vía hsiológica de 1a hcbre sor, la libcla-

ción d,: citocinas pirogénrcas por las células inflam¡t,rr ias e n rcspucsta a algurros pir"ógenos

exógenos, inducción de la actrvación de la cascada

del ácido araqurdónict-r por la COX2, y alrmento de la l¡ios,íntesis de

Nlanual de

farmacoiogía

41

PGE2 por las células endoteliales vasculares hipotalámicas. A ffavés de este efecto sobre 1as neuronas termorreguladoras localizadas en el área

preóptica del hipotálamo anterior, la PCE1 incrementa el umbral térmicoTrp-ñTá-lámico y, en consecuencia, induce mecanismos periléricos y termogénicos para aumentar 1a temperatura central. Teóricamente, los antipiréticos interrumpirían la respuesta febril en cualquier paso en esta vía. .{:etaminofeno, ácido acetilsalicílico y los otros AINE bloquean 1a

-

conve

cn paso

c¡r-fi66Elproceso mediante el cual se activa para aumentar

Ia cascada fisiológica,

1a

duración de la acción de un antipirético depende de su concentración en el sitio de acción y si inhibe la COX de manera reversible o irreversible. Como el ASA inhabilita la COX irreversiblemente, su efecto antipirético persiste hasta que se genera una nueva enzima en el sitio de acción. Otros AINE son inhibidores reversibles de la COX y dicha acción tendría una actividad que varía directamente con su concentración en el sitio de acción. Debido a que toma algún tiempo para que la cascada de la fiebre produzca 1os mecanismos de retención y producción de calor, es necesario un lapso entre la liberación de los pirógenos endógenos y el aumento de los pirógenos inducidos en la temperatura central. Por razones similares, hay un lapso entre el tiempo en el que un fármaco antipirético llega a su sitio de acción y empieza a disminuir la temperatura central. Este periodo de latencia antipirética también podría depender de la capacidad de los metabolitos del ácido araquidónico, como la PCE2, para regular de forma descendente la producción de cuando menos algunas citocinas pirogénicas. Los AINE reducen la temperatura corporal alta con poco efecto en la temperatura corporal normal. EFECTOS ADVERSOS

Gastrolntestinales A nivel gastrointestinal, las propiedades ulcerogénicas de los AINE causan un efecto adverso primario. (cuadro 2-5). En general, los AINE muestran un patrón similar de efectos advergastrointestinal que incluyen náusea, vómito y diarrea. Aunque muchos de los efectos gastrointestinales originados por estos fármacos son relativamente tratables, e1 efecto más grave y perjudicial sos en el aparato

es el desarrollo de úlceras gástricas.

Hay dos mecanismos mediante

1os

cuales este tipo de antiinflamatorios causa daño en la mucosa gástrica:

Alalgésicos a,rtiinilaD- atorios no esteroidcos

,\lecanismo loc¿tl: sc orrgina porque son áctdos o|ganicos qlte irritar-r 1a lnLlcosil gástrlca, alterando por completo 1a rncmbrana cclular -v eliminando 1os mecani:nros qLre protegen a nrvel de 1a barrera gáiti.i a te, nredrante lnteracción de fosfolípidi», v por.*L-lrot a nrr.el mituconclrial lvlecanismo sistén'ticr¡, es el principal de todos los AINE, ya qLLC se

'1

inhit¡e n

1as

prostaglandinas, disntinuve la síntesis de mo,:o v bicar-

o sca la mlrclna

de

de ácido. Todo

liberación iisular (radicales libres oxlgeno, neutrólilos al e ndotelio mediada por nroléculas de glucoprote ínas. l-os AINE r;on ácidos déL¡iles, )o que lacilita su penetración a las célrrlas, al lesionar la membrana por acción tóri.u, Eod4_su lo_p!1rt.,!n1rL1l!",1 ), se.pier-dc¡ sodro v nota.ro La retrudrlrr.iún de ione' de hidrol, no ha, ra el espacio intracelular ocasiona lesión de 1a mucosa. {)az,4.ri=

2-*.Efectos adversos de los AINE

7Vl:.,ffi 7/1,;i::

LÉ., lnhibición de prostaglandinas Es menos problemático con

Intolerancia gastrointestinal y u1-

citoprotectoras

ceració n

cosa

Reacciones de h

i

persensibl dad Ii

Reducción

de

la

agregación plaquetar

a

gástrica

12

y

E2

en la

mu-

un

derivado de p-aminofenol (p. ej., paracetamol)

Dirección de la síntesis de ácido Relativamente raras, más frearaquidónico hacía la vía de leu- cuentes con derivad,cs de salici-

cotrienos

latos acetilados

Bloqueo de la formación de

Problema particular con ASA, que es un inhibidor irreversible de COX; es de utiliclad en tras-

trom boxa n os

tornos tromboembólicos

Puede ser útil para la inhibición del parto pretérmino

lnhibición

de

la

motilidad uterina (parto retardado)

lnhib'ción de orostaglandinas Ey F, que eSTrmuf¿n at ulero antes

.

oet nacrmrento

Prede ser úril oara la inhib,ción del parlo preterqrno Es un problema prirrcipalmente

lnsufici¡:ncia renal

Tontado dL:: Pleuvry BJ.

lnhibición de prostaglandinas Vasodilatadores en riñones Retención de sal y agua al inhibir función de las prostaglandinas

la

con enfermedades :omo insuficiencia cardiaca congestiva, escle.osis l'epática

c nelropatia

crónica Nefropatía analgésica con el consumo crónico de AINE,

Non-opioid analgesícs. Anaesthesia and intensive Care Medtcine 2005.,6(1)..25 29 .

Nlanual de

farmacoiogía

43

El riesgo de hemorragia y perforación de fa parte superior del aparato de AINE aumenta de ior dosis, la edad y es mayor en varones ñGres. También aumenta

gastrc:rEffi

ffiT6édentes de un episodio preiio ulceroso gastrointestinal. EI tabaquismo y el consumo@ moderados de rre\go, aqr (omo el uso (oncomrtante de larnlaco\ Lomo .

lq

y1{e4rq v :o,tr:qlt:.qi49: 9191"::

_

En una comparación de AINE individuales, el ibuprofeno se relacionó de manera constante con el menor riesgo de gf,st-I7óñ?ETdad, mie n-

.l k.to.olu.o pr. lizados.o.,@entó

lNE uti-

tras que

un riesgo mayor al promedio. El riesgo es depe.,diáEEii-dosis como puede observarse con diferentes AINE. Los estudios demuestran que 1os agentes COX2 no son más útiles para reducir los síntomas de artritis que los no selectivos; 1as ventajas de los COXZ son menor lnhibición en 1a gastroprotección por parte de los

pros

enor prevalencia

de úlceras gástricas a 12 semanas de iniciarse el tratamiento con AINE. Los resultados de un metaanálisis demuestran que el misoprostol, los inhibidores de la bomba de protones y las dosis dobles de los antagonistas del receptor H2 son efectivos para reducir el riesgo de úlceras gástricas y duodenales inducidas por los AINE. En pacientes con alto riesgo, el uso de un AINE tradicional + un inhibidor de la bomba de protones (rBP)

\_

estrategia

binación de ;.).,.),:..:,

:

Lrn

inhibidor

cle la

COX2 +

I13P

(cuadro 2-6' figura 2- 10).

.,, Factores de riesgo para complicaciones gástricas por AINE

iÉ*i¡ii*ltffi :iitiffiiil:¡i¡íitii¡ti;;/ Uso de AINE

Úlcera o hemorragias previas

4

(lC 2.54 a 2.9h

4.76

(lC 4.05 a 5.59)

2.7

Uso concomitante con corticoides

4.4

Uso concomitante con antlcoagulantes

12.7

lC: intervalo de confianza.

Iomado de: Advisory C0mmittees. Septiembre, 2002

(tC 2a9.7J

(tC 6.3 a 25.7)

44

Anal gésicos an¡iiniiamatorios no cstcroideos

AINE Efecto local y sistémico de la gastropatía Efecto local

(contacto) Y

lnhibición de la

Lesi,jn de células superficiales

COXl

l

+ Desh¡dratación

Í

celular

Adhesión neutrófilos

? Expresión CAMl

v

f

? lsquemia lascular

fragilidad de

á Moco

Ia mucosa

iACioo clorhídrico

\

l -------->-

Petequias

ú lce

ras

*_/

Erosiones

Figura 2-1{;"

lVlecanismos más imp0rtantes ulcerogénicos de los AINE. Efecto local, :uando se administra un AINE (que es un ácido débil a la mucosa), y el sistémic0, secundario a la inhibición de la síntesis de pro$aglandinas y Ios factores de riesg0 que agravan esta situación.

Adhesividad plaquetaria Los efe,:tos

inhil¡idores de los AINE

sobr-e la

producción de pr-ostaciclina

(PCl) l, tlomborano ¡-[XA] precipitan dos procesos opucsto,j sobre el proceso de coagulación sanguínea, al la inhibición de la síntesis de PCI: puede l'avorecer la coalgulacrón sanguínea, y 2) 1a inhibición de 1a sín, tesis de' TXA puede in.hibirla Sin enrbargo, el efec¡o oL.¡scrvado clínjcamenre que acompaña al uro de lo. AINE .' .n ffiilAEftlffi to hemorragia. Una úlcera péptica constituye un grave p,roblema, affiilos fármacos selectivos cle la COX2 El ASA cs el único que se utili;za terapéuticantente por sus efectcts antiplaquetarios e inhibe de folnra irreversible a Ia ciclooxrgenasa, po1-1o clue la prol,lngaciírn del tien-rpo de hemorr"agia es consrderable y closis-clependientc, otros AINE tienen efcctos reversil¡les. Este efecto puedc ser benehcioso en cl posoperatorio, sobre tc¡do en quienes pueden inducir trontboentbolia e isquenria miocárdica ,lon coucentl-aciones aurnentadas cle tromboxano A2 (TXA2). El efecto sobre la hemorragia inrraoperatoria es ¡enra

Manual de

farmacología 45

de controversia, a altas dosis interfiere con la síntesis de protrombina. Suelen suspenderse los antiagregantes plaquetarios como el ASA la semana previa a una intervención quinirgica; algunos amplían esta instrucción a las intervenciones dentales. Siempre debe avisarse con tiempo al cirujano u odontólogo (antes de una interención) si se están tomando antiagregantes plaquetarios, para que él indique Io más oportuno, ya que estas sustancias tienen un efecto irreversible sobre la adhesividad plaquetaria. La mayor parte de los AINE tiene un efecto plaquetario transitorio porque depende de la concentración sérica del fármaco. Al X2, es decir, parecer, sucede lo contrario con los AINE específi n un efecdurante t

rel

rcan en

ntes con antecedentes

Cardiovasculares

ilá-activación de adenosín trifosfato (ATP) y de canales de potasio (K),

así como a la reducción de la infiltración de neutrófilos al miocardio. La PCH2 y TXA2 poseen actividad hipertensiva, ás lo que causa vasoconstricc

titrombótica está claramente demostrada, induciendo inhibición irreversible de plaquetas COXt y por consecLrencia a largo plazo, por lo que a dosis bajas el ASA inhibe selectivamente la formación de TXA2 sin originar inhibiciones basales de biosíntesis de prostaciclinas. Esas dos propiedades juegan un papel importante en la cardioprofilaxis de las propiedades del ASA. Los nuevos COX2 suprimen la formación de prostaciclinas pero no la inhibición conjunta de biosíntesis de TXA2, las consecuencías clínicas de esos efectos muy a menudo se desconocen. Por lo que AINE selectivos y no selectivos inhiben de manera indiferente la biosíntesis de eicosanoides vasoactivos y pueden incrementar o disminuir, respectivamente, el riesgo de complicaciones en pacientes ancianos con estados protrombóticos

El uso de AINE en individuos susce

conducir a insuficiencia cardiaca congestiva

les. -Se considera quE del riesgo de hospitalización debido a dicha insuficiencia. El efecto es mayor en pacientes con cardiopatía previa. El riesgo es

depe

atamiento

y con los fármacos de vida media larga que con los de vida media corta.

46

Analgésicos anliin[lamatorios noestcroideos

Hepáticos Los efectos hepáticos sintomáticos atribuibles a1 uso terapéutrco de 1a mayor parte de AINE son muy raros (en promedio nueve lesiones hepáticas agudas por 100 000 usuarios de AINE por año) y por lo general son leves. No hay una explicación clara de porqué algunos son más hepatotóxicos que otros. Es posible que algunos compuestos sean sornetidos a oxidación, lo que produce metabolitos altamente reactivos. Es probable que el drcloÉ"raeo produzca epóxidos reactivos durante la biotransformacióficuya consecuencia .r du¡o hepátlco le--r Los trastornos hepáticos agudos son más frecuentes en personas mayo-

y el riesgo se incrementa cuando se utilizan AINE junto con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. Sulindaco, luryres de 65 años de edad

racoxib y nimesulide son los únicos que han

i{Nlñnvencionales. Cran parte

presentJ.ffiffi.

de los AINE aumentan las enzimas he-

pu,,aur, p"ao arl.o aa an ro

Un caso especial es la hepatotoxicidad incrementada por acetaminofeno. En los EUA y .n R "l causa de insuficiencia hepática aguda;50olo de los casos se debe a nññal la administración accidental de una sobredosis. En 20 10, la Food and Drug .Administration (FDA) solicitó a todos los laboratorios farmacéuricos que se retire del mercado cualquier presentación de acetaminofeno cuyo contenido por unidad fuera superior a los 650 mg, con la intención d,e reducir el número de casos de toxicidad hepática grave o letal que las dosis altas de este producto pueden producir, especialmente las dosis diariars totalqs mayores a ¡ uúu mg r r g¿ trsre .esgo aumenra.a conñññffiña «le otros productos cffioslbilidad de dañar a las células hepáticas, o con la existencia previa de alguna enfermedad hepática. La hepatotoxicidad por ASA es dosis-dependiente. Las mujeres jóvenes con traslornos como fiebre reumática y artritis reumatoidc iuvenil

1r.or...,,,.,,., r,,,,arg,, rrnt nffia1o'oxlcidad c]ínicamente relevante en los usuarios de ASA no se conoce. Se han descrito incrementos transitorios de las enzimas hepáticas en 50olo dle los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de ASA. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad. Renales En algunos estudios que evalúan el riesgo de nefropatías crónicas relacionadas con AINE convencionales, incluidos ASA

-é-

" "..tr-,""f""^

,\lanual de

farnracología

47

ha encontrado qlre los usuarios de estos fármacos muestran un incremcn-

to del doble en el riesgo de enfermedad renal. ..

El riesgo aumenta con la edad y se relaciona con la dosis y duración de AINE, el riesgo de rnsuficiencia renal causada por estos fár'so macos es mayor en pacientes con antecedentcs de lesión renal, gota o hiperr-rricemia h injlometacina presenta el doble dei riesgo relativo sobrc .tro. AINE .1.1

dorcs producen dilarar ión

árLéi¡clar incremenrando Ia perftr'ión renal y la

eTffi6nTe 'oa

lon retención de agua e hiponatremia, los TXA2 sc encuentran en el glomérulo v ppyqc¡¡ rp¡Eaqqlér¡¿-por-1qEó-d ución de 1a

a.]ffi'.,

r"ffi

h I t rat i ó n. Lol p up -"á" o¡ -tervienen en la regulacion del todio a nivel renal. Un desequilibrio dc Ios prostanoides en los riñoncs debido a Ia selectividad de la enzima de los COX2 puede resultar con un gran potencial para la retención de agr,ra y de sal, hipel'tensión y exacerbación de insuficie ncia cardiaca congcstiva, L":_a]NE pryyqgguggncrón de sodio en 10 a 25%, de los ._vi p a c e n t e s p offi i -u1á r itffi.e-eñIo, ii e n?ó rñá r 'ffiffiedema, insuficie ncia cardiaca congestiva, cirrosis y sír-rdrome nefrótico. I

i

%i*t

sma we{luí*sü

(e r:ts'a

§

La mayor parte de los AINE produce efectos secundarios sobre el SNC que incluyen cefalea, mareo y confusión, que pueden ser tan importantes que provo@tamiento especialmente@,: ciano_q-tal vez el mecanismo podría implicar la supresión de la actividad =ñr.ñáiut mediada por COiz. Los AIÑE p.r.d.., causar, sobre todo en niños, síntomas como irritabilidad, cefaleas, mareos, acúfenos y somnolencia. Con el ibuprofeno se puede obserwar disfunción cognitiva, irri-

tabilidad y

W r

pér

ningitis

*stagl a w dimr. 5, asffi a e !'r i p e rs e n s e{* xrí*a d

El ASA y otros AINE

nstrictrón cn l0oo de los pacicnde COX desvía los-mE

áTaquidónico hacia la vía de la lipooxigenasa, reduce la síntesis de PGE2 e incrementa los cistenil leucotrienos.

48

Analgósicosantiinflam¿toriosnoesteroideos

Pueden prese¡tarse varios tipos de sensibilidad al ASA y a los demás 3.5o1, giobal; e1 broncoespasmo conforma

AINE, con una incidencia de

porlo

generalunatriada.""@

Ud^&

Un efecto secundario subestimado

es la fotosensibilidad caracterizada por 1a paradójica inflamación causada por estos antiinflamatorios cuando el paciente se expone alaluz solar. Los fármacos implir:ados con más frecuencia son los derivados del ácido propiónico, aunque con otros AINE como el piroxicam, el diclofenaco y 1a benzidamina tamlbién se ha obser-vado este tipo de reacciones.

l 1

A pesar de1 riesgo de fotosensibilidad de algunos AINE, otros como el ketorolaco vienen en presentaciones oftálmicas para el alivio de la inflamación e irritación ocular causadas por alergras o después de una cirugía. Urticaria, edema angloneurótico, sinergia, hipotensión, choque, síncope, reacciones de tipo alérgico no son respuestas cruzadas entre los diierentes Lipot de AINE.

Algunos individuos manifiestan intolerancia a los AINE en la forma de broncoespasmo, rinitis con secreción nasal hialina profusa, urticaria generalizada, asma bronquial, edema laríngeo, hipotensión ¡z choque. Aunque es raro en niños, el síndrome puede ocurrir hasta en 25o/o de pacientes de edad media con asma o pólipos nasales, aun con dlosis bajas de ácido acetilsalicílico u otros AINE. Además estos fármacos pueden roclucir agranulocitosis, neutropenia

y anemiafffi

cuencia en niños o c {Jr;air,} 2-7 " Olros efectos adversos de los antiinflamatorios no esteroideos Úlcera ¡:éptica, esofagiiis, u ceraclones de intestinos delgado y grueso, coiitis,

lnsuficie ncia renal aguda reverslb e, a teraciones del agua y de los electrolitos, insuficiencia renal crónica, nefritls intersticial, síndrome nefrótico, clstitls

Exacerbación

de

a hipertensión arteria, exacerbación de la insuficiencia cardiaca con-

Aumento de transaminasas, insuflciencia Sistema nervioso central

Trombo,:itopenia Exacerbación de asma, incremento de poliposis nasal, exantema cutáneo

a

N'lanua1 de

iarmacología 49

§índrorne de Reye El primer esfudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome de Reye y 1os salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, en espccial resfriado y variceta, apareció en 1980. Tres estrrdios adicionales de casos y controles se publicaron en 1982. En todos se encontró una fuerte asociación y más de 95% de los casos había estado cxpuesto a los salicilatos,

Embarazo Llnos cuantos informes de casos sugieren que el uso de AINE puede provocar anovulación e infertilidad, actualmente, el producto más estudiado es el eJb¡ic¡¡¡-eue puede utilizarse como "píldora del día siguiente", ya que impide la ovrrl:cián. Los informes sobre Ios efectos teratogénicos de los AINE, aLlnque más numerosos, son inconsistentes e incluso no concluyentes. La evidencia limitada de defectos al nacimiento, a pesar del amplio uso, apoya la idea de que los AINE tienen poco o ningún potencial teratogénico en seres humanos.

Otro uso de los AINE en obstetricia es el provocar inhibición de las contracciones miometriales durante el embarazo, mediada por oxitocina, progesterona, relaxina, NO y PC mediada por COX2. Los COX se utilizan para suprimir la contractilidad miometrial y retrasar el trabajo +e parto en especial la irylo*"tuAnu. Otros eventos adversos con el uso de AINE durante [a ge-tación (p. ej., ASA e indometacina a dosis altas) son retraso del nacimiento, incluso pueden causar parto prolongado. En la madre, el ASA a dosis altas cerca del momento del periodo de expul-

¡-

siÁ.

.. ."lr"i..r

se

asocia a hemorragia posparto y crisis hipertensiva. En el recién nacido. el riesso de hemorrasia aUIpsDJa cuando la exposició-n materna a dosi§iñ-crementadas de A5A tuvo lugar poco antes del parto. 5rn embargo, se han obseruaclo con dosls DaJas los electos soDre los

-

--

prematuros, que son particularmente vulnerables a la hemorragia intracraneal. La exposición prenatal a la indometacina aumenta el ncion riesgo de cierre prem

ffiffitos

16 al,-liñ6?r@-[??ive

n tri cul ar, o I i goh i dra m n i os e h i p e rte ns i ó n pul m o nar neonatal, cuando hay tratamientos prolongados a dosis altas. Es posi-

efectos adversos potencia

50

Analgésicosantiinflamatorios noesteroideos

leche materna no se han documentaclo, ar-rnque se sabe que se excretan bajas concentraciones de AINE a través de la leche materna. Los AINE, con excepción del acetaminofeno, no se recomie ndan durante el embarazo, en particular durante el tercer trimestre (clase C de riesgo en el

embarazo). ya que a pelar de no ser teratÓgenos directos, pueden causar cicrre nrematuro del conducto arterioso v ciertos se ha usado

i 1

Enfermedad de Alzheimer Una de las teorías de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer propone que una serie de eventos conlleva a la acumulación extracelular de amiloide, principalmente la proteína estructural de la membrana plasmática neuronal llamada proteína precLrrsora de amiloide (APP), la cual empieza a ser degradada por una vía metabólica alternativa, produciendo fragmentos de B-amiloide, insolubles y neurotóxicos, primero alterando el funcionamiento y, por último, causando muerte celular. Esto parece estar mediado por mecanismos de estrés oxidativo y mediadores proinflamatorios. En los estr-rdios de dichos mecanismos inflamatorios también se ha informado que las PC liberadas durante la reacción inflamatoria, causan rápidos cambios degenerativos, fundamentalmente la prostaglandina A1. Se ha sugerido que las PC indqcen aumento del néptido B-amiloide que conduce a la acumulac'o a la dep¡ene ración y muerte neuronal Además, la COX2 se expresa en altas concentraciones en 1as células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los AINE selectivos de la COX2 pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado un tratamiento profiláctico más apropiado, en especial en los años que preceden a la aparición del cuadro clínico de la enfermedad. Los AINE también pueden reducir Ia excesiva activación de factores transcripcionales que inician 1a transcripción de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas en forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato.

ArNE Y CÁruCrn

Otro mecanismo de acción en el cual pueden usarse los AINE es como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX2 ¡z

la PCE se expresan en la angiogénesis tumoral y de células neoplásicas,

I A¡

Manual de

farmacología

51

asíconro.n la neovascularización dependiente áel factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La expresión de COX2 se encuentra incrementada hasta en el g1o/o de Ios casos de cáncer de colon esporádico y en 40o/o de los adenomas colónicos, sin aumento en el epitelio del colon normal.

EIASA v otros AI

de forma

asoclados a

recen estar EI

de colon metastásico

y la

en

n]cnos un ano) un 40 a 507o. El mecade colon letal en puede reducir el riesgo de cáncer nismo preciso por el cual se logra esta disminución se desconoce, allnque puede estar relacionado con la inhibición de la ciclooxigenasa, pues en la mayoría de los tumores epiteliales, incluyendo el cáncer de colon, expresan altos niveles de COX2. Se ha postulado que podría ser a través de la inducción de apoptosis o disminución de angiogénesis, o ambas. mg

Un estudio reciente demostró el efecto protector del celecoxib

en

pacientes con poliposis familiar adenomatosa, cuyo riesgo de cáncer de colon es de casi 100o/o. Se ha observado que el sulindaco induce la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral in vivo en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y reduce el número de pólipos en colon y recto. Se ha detectado que el uso de a-gs!?ryIofe!g_4q!q§$a la incidencia de linfomas no l-lpdekin (LNFll. e fecto adverso que no tieria periférica, que incluso tendrían un efecto protector ante algunos tipos de cáncer, especialmente

elASA.

INDICACIONES Los AINE se indican en la medicina humana para el alivio sintomático de procesos crónicos o agudos caracterizados por dolor e inflamación, entre ellos'

¡ ¡

Enfermedades reumáticas: artritis reumatoide, osteoartritis. Procesos inflamatorios osteomusculares crónicos' espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva.

o Cota en estados agudo y crónico: indometacina, piroxicam. . Dolor menstrual: ibuprofeno, ketoprofeno, ácido mefenámico y

¡

\-

naproxeno son los más indicados. Dolores de cabeza y migrañas, naproxeno, ibuprofeno, metamizol, acetaminofeno.

52

Analgésicosanliin(lamatoriosnoesteroideos

¡

Dolor posquirúrgico: rnctamizoi, ketorolaco, dexketoprofeno, clo-

¡ .

nixinato de lisina, parecoxib, diclofenaco. Dolor por cáncer metastásico de hueso. Dolor leve y moderado por inflamación o lesiones como torceduras y esguinces.

. ¡

Fiebre.

l

Cólico nefrítico. También se indican en recién nacidos con conducto arterioso persis-

tente al cabo de 2+ h (indometacina). En ginecología se indican AINE como el naproxeno o el ácido mefenámico en las dosis usuales, para reducir la pérdida de sangre en mujeres con metrorragia, aun en aquellas con un dispositivo intrauterino.

En odontología, los AINE se indican para el alivio del dolor leve o moderado y posterior a intervenciones dentales, en sinovitis de la articulación temporomandibular (cuadro 2-8).

a

,+\ .

Gota en estados agudos

.

Dolores de cabeza y migrañas

o

Dolor de cáncer metastásico óseo

o

En neonatología para recién nacidos con conducto arterioso pers¡stente al cabo de 24 h, para disminuir hemorragia intracraneal en prematuros

o

En odontología para el alivio del dolor leve o moderado de origen dental y posterior a intervenciones dentales, así como en disfunciones temporomandibulares.

.^i

ivofa. se incluyen todas las posibles lndicaciones para todos losAlNE, pero sus propiedades difieren de acuerdo a cada fármaco.

Manual de

farmacología

53

CONTRAINDICACIONES Entre éstas se encuentran Ias siguientes y las listadas en el cuadro 2-9.

.

¡ ¡ o

¡

. o o

o

Antecedentes de enfermedad gástrica. Los AINE no selectivos están contraindicados en pacientes con úlcera péptica previa o activa, así como ios inhibidores selectivos de la COXZ (aunque pueden darse estos últimos con gastropatía leve y bajo vigilancia). Alergia. Si el paciente re6ere antecedentes de hipersensibil;dad al ácido acetilsalicílico o a cualquier otro AINE, en crisis asmáticas, angioedema, urticaria o rinitis. Embarazo y lactancia. Pueden producirse malformaciones fetales, p. ej., cierre prematuro del conducto arterioso. Es aconsejable no usar estos fármacos durante los últimos meses de la gestación. Alteraciones de la coagulación. Alteraciones de la función cardiaca. Ante insuficiencia cardiaca grave. Los inhibidores selectivos de la COX2 están contraindicados en caso de enfermedades como la cardíopatía isqtrémica, la vascular cerebral, la periférica, así como en la insuficiencia cardiaca congestiva grave o moderada. Uso simultáneo con corticosteroides. Aumenta mucho el riesgo de hemorragias gastroirrtestinales, sobre todo en adultos mayores. Uso simultáneo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), y con fármacos para tratar la hipertensión arterial. Todos los AINE, en especial los específicos de COX2 y con excepción del ASA a dosis bajas (75 mg/día, VO), aumentan los riesgos cardi ovascul ares Alteraciones de la función renal. La dosis debe reducirse al mínimo

posible y controlar la función renal, ya que puede haber toxicidad aguda. Evitar su uso crónico en personas sin enfermedades renales conocidas, en caso de insuficiencia renal aguda o crónica grave.

{i;*drl I

9. Contraindicaciones

-r,r, *a-r¡r* Dolor central Dolor intenso en cáncer terminal Alteraciones de la coagulación

Hi[eri.ns¡uittáád:ál{eirnaio'': ,",::r" Embarazo

Los COX2 en pacientes con antecedentes tromboembólicos o infarto de miocardio Nota. Ofas contraindicaciones se describen en el texto y son relativas como antecedentes de gastro patía o insuficiencia renal leve. Poresta razón losAlNE pueden administrarse, pero con precaución.

54

Analgésicos antiinflamatoriosnoesteroideos

INTERACCIONES Desde el punto de vista famacocinético y farmacodinámico, los AINE presentan interacciones medicamentosas. Con respecto al primer término, hay retardo en la absorción de los AINE cuando se toman junto con los alimentos y es raro que los geles antiácidos disminuyan la absorción. A nivel de unión a proteínas, en donde los AINE tienen una alta unión y puede haber interacción con otros fármacos si hay alta afinidad por las mismas, ya que pueden desplazarse e incrementar los efectos adversos y sería principalmente con anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales, benzodiacepinas,

etc. Los AINE pueden favorecer la toxicidad renal y disminuir el aclaramiento de fármacos como los aminoglucósidos, ciclosporina, cligoxina, litio, metotrexato, probenecid. A nivel hepático puede haber interacción por su metabolismo con fármacos como la carbamacepina o la dinilhidantoína. Se observa una potencial interacción por un mecanismo de inhibición competitiva de la acetilación de la COX en las plaquetas entre ibuprofeno (a00 mg) y ASA a dosis antiagregantes (81 mg), con pérdlda del efecto antiagregante y cardioprotector del ASA, además de aumentar el

riesgo de hemorragia. Los AINE anticoagulantes orales, los antagonistas de la vitamina K y los nuevos anticoagulantes recientemente comercializados (dabigatran, rivaroxaban y apixaban) presentan el mismo problema de aumento del riesgo de hemorragia y de complicaciones concomitantes.

En el caso de AINE y bifosfonatos deben seguirse las recomendaciones de administración con todos los bifosfonatos y vigilar cualquier posible signo de aparición de toxicidad (esofagitis, úlcera gástrica). Los AINE combinados con quinolonas pueden producir convulsiotoxicidad neurológica o erupciones cutáneas. Además, pueden reducir el efecto de los diuréticos, de los antihipertensores por su acción sobre las prostaglandinas renales. Como consecuencia, puede originarse empeoramiento del control de la tensión arterial, de la función renal, y de la sensibilidad a Ia insulina en pacienres diabéticos. nes y otras formas de

La coadministración de AINE y corticosteroides (muy usados en pacientes con artritis reumatoide) proporciona un beneficio terapéutico adicional y permite reducir la dosificación del glucocorticoide, pero puede aumentar la incidencia de molestias gástricas, especialmente en tratamientos prolongados y con dosis altas. En estos casos sería ¡ecomendable incluir un protector gástrico. En el cuadro 2 - 1 0 se resumen las interacciones más frecuente

,^' ^

,a ,^

Manual de

l-,t,',i:.,')-.

'il.

farmacología 55

Fármacos que interaccionan con ios AINE

Fármaco Disminuye la excreción

,Aumento de la concentración plasmática

Aminoglucósidos

fodos

Aumento de la concentración plas m

áti ca

Disminuye el metabolismo y el aclaramiento de los AINE

Auren la el ' iesgo de corvulsiones Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad

Antagonismo del efecto antihiper tensivo Aumenta el riesgo de nefrotoxícidad - Disminuye el efecto diurético

IECA

Riesgo de insuficiencia renal y de hipercaliemia EI riesgo

de hemorragia aumenta

Aunelto isl riesgo de hemorragia Disminuye la excreción de litio

Aumenta el efecto anticoagulante Disminuye

el

metab¡olismo

de

Ias

sulfonilureas

Aumento de ia concentración plasmática La excreción del meioxicam aumenta

IECA:

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Nota. En este cuadro se resumen las interacciones más frecuentes de los AINE con algunosfármacos; otras que s0n especÍficas a determinadas sustancias se describen en el texo.

fomado de:5a n Blogger en 1 ó:41 , Fármacos que ¡nteracc¡ona n con los Al N E.

En el capítulo 3 se trata de resr-rmir la farmacodinamia y farmacocinética de los AINE más usados en México. Al Énal se sintetizan en forma didáctica los efectos farmacológicos más frecuentes de estos agentes que son de ayuda clínica, en base en varias revisiones bibliográficas y

5ó

Analgésicosantiinflamatorios

noesteroideos

metaánalisis. Aclemás, se describen los nueros AINE y agerrres que están en investigación, los cuales saldrán al mercado en un futuro. También se incluye una guía práctica c1ínica algorítmica para el manejo de 1os AINE. La revisión de los fármacos (AINE) que se incluye en esta obra, se basa en una búsqueda sistematizada con niveles de evidencia elevados y con la realización de un consenso de los mismos, Este estudio fue realizado y pertenece al grupo de médicos y residentes de la Clínica del Dolor del Hospital Júarez de México (2013).

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Principios activos SALICILATOS Ácloo AcETrLsALrcíllco (ls.t) cusrrrcncróu

. . .

Felix Hoffman ('1897) utiliza el primer ASA (conocido también como aspirina), 100% guímicamente puro y estable. UnicoAlNE natural extraído de la corteza del sauce. José 0rtega y Gasset llamó al siglo xx la "era de la aspirina'l

TARMACOCINÉflCA

.

Absorción.Porvíaoral,yseabsorbenbienenpiel

sana.Laabsorcióndependedela

velocidad de disolución de las tabletas y del pH gástrico; por ello, una parte se absorbe a nivel gástrico y otra en la porción superior del intestino delgado, según el tiempo de vaciamiento gástrico o del grado de ionización conforme aumenta el pH. Retardo de

. . . .

absorción con alimentos. Unión a proteínas plasmáticas. De 80%. Cmáx: 2 horas. Metabolismo. Hidrólisis en plasma, hígado y eritrocitos. El metabolismo en hígado es en reticulo endoplasmático y mitocondrias. Absorción como ASA y como ácido salicílico, 27% (hidrólisis por estereasas). En higado se transforma en ácido sialú rico, glucurónido fenólico y glucurónido acilo. Distribución. En todos los lquidos corporales ytranscelulares. Eliminación.Porvíaurinariaenformadeácidosalicílicolibrel0%,ácidosalicilúrico757o, glucurónido fenólico '10%, glucurónido acilo 5% y ácido gentísico menos de 1%.

TARMACODINAMIA a) Mecanismos de acción

. . . . . . .

lnhibición de sÍntesis de prostaglandinas

a través de su acción

COX1

Bloquea la agregación plaquetaria del tromboxano Az

[Mz)

de manera irreversible y

estimula la vasodilatación mediante la liberación de óxido nítrico. Estabiliza las membranas lisosómicas y puede incrementar la producción de glucocorticoides.

lnhibe la migración de leucocitos polimorfonucleares (PMN). Inhibe el sistema de calicreínas. Inhibe las endoperoxidasas. Reanuda la permeabilidad capilar modificada por la histamina y

b) Eficacia

. . . .

inhibidora sobre

y C0X2.

Analgésico. De 325 mg a 1 g en dolor leve a moderado. Antipirético. Potente a dosis de 325 a ó50 mg cada ó horas.

Antiinflamatorio. Potente a dosis de 4 a ó g/día. Antiagregante plaquetario. De 50 a1 00 mg/día.

la serotonina.

62

!lalicilaros

.

Uricosúrico.Efecto dependiente de la dosis. De 1 urato, y más de 5 g/día es uricosúrico.

a

2 g/día aumentan la roncentración de

c) Efectos adversos

.

Gástricos. lrritación gastroduodenal y hemorragia (120 a 350 pg/mL), secundario a un efecto local y sistémico posterior a la síntesis de prostaglandinas que disminuye la secreción de moco, asÍ como de bicarbonato y la velocidad de proliferación de'la mucosa y del flujo de ésta.

. . , .

Renales. Retención de sodio y agua; disminución aguda de la función renal. Hepáticos. Aumento de las enzlmas hepáticas, hepatomegalia e ictericia (1 50 pg/mL). Neurológicos. Convulsiones, tinnitus, hipoacusia (250 a 450 ¡.rg/mL). Salicilismo, vó. mito, tinnitus, disminución de la audición y vértigo, Respiratorios.l ntensif ica el consu mo de oxígeno y producción de C02. Aumenta la frecuencia respiratoria, con alcalosis respirator¡a; con dosis mayores hay depresión bulbar con acidosis respiratoria (350 pg/mL).

.

lnmunitarios. Broncoespasmo, exantema cutáneo, síndrome de

Reye.

INDICACIONES

. . . . .

Como analgésico, antiinflamatorio y antipirético. En niños sólo se autoriza en el síndrome de Kawasaki. CardiologÍa. Se usa para disminuir la incidencia de eventos transitorios de isquemia, en angina inestable, en trombosis de arteria coronaria. Útll para tratar dolor agudo, lumbalgias, artritis reumatoide, cefaleas (por corto tiempo y con precaución).

0ncologÍa.

En investigación.

D0srs

. . . .

Analgésico-antipirético. De 325 a ó50 mg cada 4 a ó horas. De 50 a 75 mg/kg/dÍa. Dosis máxima: 3.ó g.

Antiinflamatorio.De 4 a 6 gldía. Ant¡agregante plaquetario. De 50 a '100 mg/día. Uricosúrico. Más de 5 g/día.

CONTRAINDICACIONES

. . . .

Pacientes con problemas hematológicos y de la coagulación (hemofílicos). Pacientes asmáticos o con rinitis alérgica, o broncoespasmo. Paciente con deficiencia de glucosa-ófosfato deshidrogenasa. Propias de otrosAlNE (cuadro 2-9).

OBSERVACIONES

. .

lnteracciones medicamentosas.Similares a todos los AINE (cuadro 2.1 0). En la actualidad se dispone de combinaciones con cafeína, vitamina C, antihistamíni. cos y fenilefrina.

Nlanual de

farmacología

ó3

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Efecto de o a 5+ ?;li,;,,,,. custrtcaclót¡

Analqésico

Antiínflamatorio Antiespasmódico

Antipirético Como uricosúrico, en dosis mayor a 5 g

GastropatÍa Efectos renales

u

eta rio

Efectos hematológicos ntiagrega nte

plaq

a

Hipersensibilidad Efectos sobre SNC

Hepáticos

3i=ffiil:

4+ DD

4+

o+ 4+ 2+

3+ 3+ DD

5+

Íi=ll,,T,*:

" -

,

FARMACODINAMIA

(

Mecanismo de a«ión

(

Bloqueo de tromboxano de manera ineversi_ ble

TD

No

B0%

Estabilizamembranaslisosómicas lnhibe sistema de calicreínas y endoperoxidasas lnhibición de síntesis de prostaglandinas, prin cipalmente sobre C0X'1

Ve

FARMAcoctNÉTtcA

Vías de administración:

Unicjnaproteínas Circulación enterohepática;

eliminación fecal Eliminación urinaria

provocar síndrome de Reye. Sólo se administra en enfermedad de Kawasak

Contraindicado en niños ya que puecle

OBSERVACIONES

.

3+ DD . 5+ .

4+

o

AINE natural, extraido de la corteza del sauce. Derivado clel ácido carboxílico

. . = 3.e . 6H O.ü Ht . É, = .

4

CJ

Complementa terapéutca analgésica

Esteroides

--

-->

Complementa efecto antiinfl amatorio en enfermedades reumaticas

Inhibidores de bomba

y

------------->

protaglandinas

. . -*i4

ur

a 3-1

7 . Com

b

i

Con complejo B para aumentar eficacia analgésica Con ergotamina ycafeÍna para complementar tratamientos en cefaleas

naciones ana I gésicas.

\-\ FUTU ROS FÁRMACOS ANATG ÉSI COS ANT! I N FLAMATO RI 05

Están en investigación los fármacos denominados inhibidores duales 5 LOX/COX, que son nuevos medicamentos para tratar la inflamación. Éstos actúan mediante el bloqueo de la formación de prostaglandinas y

204

Aplicaciones clínicas de los antiintlamatorios no esteroideos

leucc¡trienos sin alterar a la enzima lipooxigenasa(LOX). Tal ¡nh¡bic¡ón combinada evita algunas de las desventajas de los inhibidores selectivos de la COX2 que, aunque tienen un efecto protector de mucosa gástrica, su efecto sobre ia adhesividad plaquetaria limita su uso. En resun'ren, los bloqueadores 5-LO)VCOX tienen un excelente perfil d,e seguridad farmacológica preclínica CI. Por otra parte, los recrentes hallazgos en las fases II y III del desarrollo clínico de licofelona indican que esta sustancia tiene un perfil de CI secundario mayor a los actuales inhibidores de 1a COX2, los cuales producen una menor tasa de efectos adversos

gastrointestinales, pero que pueden deteriorar la cicatrización de la úlcera gástrica, además de deteriorar la función glomerular y los efectos sobre plaquetas. La inhlbición de la COX probablemente desvía el metabolismo del ácido araquidónico hacia un exceso de producción de leucotrienos (LT). El papel proinflamatorio de LTB+ y cisteinil LT, su acciiln quimiotáctica y el reclutamiento de células inflamatorias se han dilucidado de modo reciente. Además, se ha demostrado que las LOX metatrólicamente activas, también derivados de metabolismo del ácido araquidónrco, tienen propiedades antiinfrlamatorias. El bloqueo de 5-LOX no afecta a la síntesis de las LOX, que son los productos de la activación de otras vías enzimáticas. Los efectos ahorradores sobre la mucosa gástrica se deben probablemente a la inhib¡ción de la síntesis de productos de 5 LOX, por 1o tanto, se espera que los bloqueadores de doble acción induzcan a un efecto antiinflamatorio mejor, sin dañar la mucosa gastrointestinal.

Otro grupo de fármacos nuevos con efecto antiinflamatorio es el naproxcinod, que es el primero en su clase y que actúa como donante de óxido nítrico al inhibir la ciclooxigenasa para el dolor de la osteoartritis; no obstante, aún está pendiente de aprobación por Ia FDA para sus indicaciones en la artrosis de rodilla y cadera. Naproxcinod combina la acción del fármaco original, naproxeno con el óxido nítrico, con 1a intención de minimizar el potencial hipertensivo y los efectos adversos gastrointestinales manteniendo, al mismo tiempo, los efectos analgésicos. Se dispone de datos de estudios clínicos que indican que el naproxcinod tiene una eficacia superior para el dolor comparado con el placebo, no alrmenta la presión arterial y aún no se ha demostrado con certeza que reduzca la incidencia de úlcera gastroduodenal, en comparación con el tratamiento de naproxeno. En un estudio de fase II, los pacientes tratados con naproxcinod mostraron una incidencia 3Oo/u menor de úlceras gastroduodenales endoscópicas que los pacientes con naproxenor sin embargo, esta diferencia no alcanzó significación estadística. Los

Manual de farmacología 205

efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, dolor de espalda, artralgia, náuseas, dispepsia y dolor abdominal superior. Todavía hay

cuestiones no resueltas que incluyen los efectos gastroprotectores de naproxcinod, la dosificación recomendada en pacientes con enfermedad renal crónica, y c1 perfil de interacción de este agente. Se considera que el óxido nítrico (NO) puede contrarrestar el daño gástrico inducido por AINE secundario al aumento de Ia adhesión de leucocitos, deterioro de la reparación de la mucosa, y la disminución del flujo sanguíneo gástrico. Se ha demostrado que el NO activa la adenilato ciclasa, lo que permite la conversión de guanosín trifosfato (CTP) en guanosín monofosfato cíclico (CMP6), el segundo mensajero principal regulador de la señalización de NO. Además de sus efectos gastroprotectores, se ha obserwado que la acción de NO ejerce efectos cardiovasculares potencialmente beneficiosos, porque la generación de NO vascular controla Ia presión arterial mediante los efectos inhibidores del NO sobre el músculo liso vascular proliferación de células musculares, prevención de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, y la activación de macrófagos pueden retardar la aterogénesis. Aún se esperan más resultados que ratifiquen que es un analgésico antiinflamatorio con más seguridad qr-re los

AINE usados actualmente

.

USO DE AINE EN PEDIARíA

Al momento de prescribir un AINE para un paciente pediátrico

se debe

considerar su seguridad, y no sólo su eficacia. El acetaminofeno no es tan seguro como se creía, por lo que se debe poner atención al momento de prescribirlo. La eficacia analgésica y antipirética de ibuprofeno y diclofenaco son semejantes, siendo mayores con respecto al acetaminofeno. En niños es frecuente el uso de AINE para reducir la fiebre, tratar lesiones traumáticas y ortopédicas, en cirugía, inflamación dc tejidos blandos y en el tratamiento de las artropatías crónicas. En caso de fiebre, además de la aplicación de medios físicos, el uso de

antipiréticos depende del grado de disminución de la fiebre, y la causa de la misma. Los antipiréticos recomendados inicialmente son acetaminofeno y metamizol, pero si los cuadros se asocian a infección de vías aéreas superiores, los AINE (como nimesulida, diclofenaco, ibuprofeno o naproxeno) son de más r-rtilidad porque disminuyen el proceso inflamatorio de telidos blandos además de la cefalea, las mialgias, las artralgias, y mejoran el estado general del paciente. Actualmente, en estudios se ha obseruado que el ketoprofeno, en dosis de 0.5 mglkg,

20ó

Aplicaciones c1ínicas de los antiinflamatorios no esteroideos

parece ser equivalente como antipirético y antiinf)amatorio al ibuprofeno (5 a 10 mg/kg) y al acetaminofeno ( l5 mg/kg), sin incrementar los efectos adversos, y que esta dosis es una opción segura y eÉcaz para el tratamiento de la fiebre en los niños. En la actualidad. se recomienda una dosis de ibuprofeno de 7 a 10 mg/kg En la mayor parte de los casos de traumatismos en niños, la terapéu-

tica es durante periodos cortos (5 a 10 días), además de inmovilización, crioterapia, cirugía con diclofenaco y, en caso de dolor severo, se puede combinar con un opioide como el tramadol.

^'

En dolor de intensidad leve a moderado, se recomienda utilizar acetaminofeno o ibr-rprofeno, acetaminofeno presenta mayor efecto antipiréticoi aunque poco efecto analgésico y nulo efecto antiinflamatorio, por lo que es útil sólo en dolores leves y fiebre moderada. El ibuprofeno, nimesulida y diclofenaco presentan efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio. En dolor de intensidad moderado a severo es recomendable el uso de diclofenaco, metamizol o ketorolaco con potente efecto analgésico y escaso efecto antipirético a dosis techo por máximo tres días. De todas maneras, hay que seguir los perfiles de seguridad ya señalados. Es

conveniente evitar el uso de ácido acetilsalicílico cuando la fiebre

o dolor son de origen viral, debido a su relación con Ia aparición síndrome de

de

Reye.

..\

La VO es la más simple y práctica, y debe utilizarse siempre que sea posible. Por vía [R la absorción es irregular y hay una latencia importante a considerar en caso de administrar un analgésico de rescate, pero resulta una vía muy práctica en niños de corta edad; debe evitarse en pacientes oncológicos. Hay que recordar que la biodisponlbilidad cambia y que, en el caso del acetaminofeno, se tendría que triplicar la dosis para alcanzar su dosis efectiva. La vía IV permite un rápido alivio del dolor, su efecto es predecible, efectivo y es útil en el tratamento del dolor agudo posoperatorio El acetaminofeno se usa en pacientes menores de un año de edad (incluso en prematuros). El metamizol después de tres meses. Lo:; AINE son un grupo de sustancias con potenciales efectos secundarios a niveles digestivo y renal, así como de coagulación, por 1o que deben evitarse en pacientes menores de seis meses de edad por la inmadurez renal, Están contraindicados en asmáticos con cuadros graves, deshidratación y/o hipovolemia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, úlcera péptica, coagulopatía y alergia a los AINE (cuadro 3- 1).

-

Manual de farmacología 207

Cuadro 3.1 - AINE en niños Princípio

actiúó

Presentación

'

Tabletas: 500 mg

Solución;10%

(i gota:5

Paracetamol

mg) Suspensión:150, 300 y ó00 mg

Comprimidos:

lndicaciones

Dolor leve, fiebre modera- 2 gotas/kg VO da, cefaleas. Hay informes 10 a 15 má/kg/ de que se está usando en dos¡s, cadá 4á ó h neonatos para el cierre del conducto arterioso

Útil para tratar el dolor

10y20mg

agudo posoperatorio y

Ampollas:15,30

en dolor intenso, máximo durante tres días. Si no desaparece el dolor,

yó0mg Ketorolaco

Dosi§

0.5 mg/ks VO, Ml o lV, cada I a

12h

agregar un opioide. Administrarse después del año de edad

Comprimidos: 50 mg, 12.5 mg

Analgésico, antiinflama-

0.5 a 'l mglkg VO

torio con leve e{ecto anti-

'12.5, 25 y 50 mg Ampollas: 75 mg

pirético. Útil en pacientes que cursan con inflamación de tejidos blandos y en pacientes con procesos reumáticos. Se aconseja su uso después de los seis meses de

1 m9/kg/dosis/lV Goteo: 1 a 3 mg/kg/dosis (en 500 cc de Dsa. al 5%),

Su

positorio:

12.5 mg Diclofenaco

Suspensión: '180 mg/100 mL

Gotas: '1

mU15 mg

Comprimidos: 200 a 400 mg

Ampollas: 15, 30

yó0mg Jarabe:

1mL=20m9

1mL=40 Ibuprofeno

mg

cada 8 a 12 h. Niños de 10 a '1 5 kg, un supositorio

edad

por día

Analgésico, antiinflamatorio y antipirético. Util en procesos inflamatorios principalmente de tejidos blandos, dolores

ó a 10 mglkg VO Cada ó h PCA: 1 0/5/5 mg/

odontológicos, procesos

2O/10/10 mg/día

día. En estudio:

osteomusculares, cefaleas; también se ha usado para el cierre del conducto arterioso (PCA). Se usa después de los tres meses de edad

Cont¡núa

)

208

Aplicaciones clínicas de los antilnilamatorios no esteroideos

Conilnuac¡ón

)

Principio activo

Presentación

lndicaciones

Comprirridos: rio y antipirético.

Dosis 5 mg/kg/dosis VO, cada '12 h

Util en procesos in{lamatorios principalmente de tejidos blandos, procesos osteomusculares y reumáticos.

Util en cierre del conducto

Naproxeno

(PCA), pero actualmente ya no se utiliza, y como

I

ant¡pirético en fiebre de origen neoplásico. Puede causar ototoxicidad s¡ se administra durante iargo tiempo

l

Dipirona o meramizol

Meloxicam

Comprimidos: mg Ampollas: 15 mg 7.5 a 15

lndicado en procesos reumáticos.

0.1 a0.2mglkg/ dosis VO o lV,

Administrar después de los dos años de edad

cada 24 horas

Analgésíco, antiinflamatorio y antipirético. Útil en procesos inflamatorios principalmente de tej¡dos blandos y durante cor-

A partir de 1 año: 3 a 5 mg/kgldía dividido en dos tomas

Ketoprofeno

Suspensión: 50 mgl5 mL

Supositorio: 100 mg Nimesulida

to tiempo (una semana). Se aconseja su uso después del primer año de edad Cápsufas: 25 mg

Indometacina

Mayorer; de 10 años: 10 mL cada'12 h

l

Manual dc farrnacología 209

CONCLUSION ES GEN ERALES

A LOS CONSENSOS EN PEDIATRíA

o Al momento de prescribir un AINE

para un paciente pediátrico se debe valorar que el beneficio sea mayor que el riesgo. o El acetaminofeno no es un AINE completo, ya que su poder antiinflamatorio es mínimo y como antipirético no es tan seguro como se creía. La prescripción debe hacerse con cautela. . La eficacia analgésica y antipirética de ibuprofeno y de diclofénaco es semejante, siendo ambas mayores que con el acetaminofeno. ¡ El uso de nimesulida en niños debe ser durante corto tiempo, máximo una semana. . Las presentaciones de diclofenaco para uso pediátrico, tienen un inicio de acción más rápido, debido a su eficiente absorción gástrica. En general, en los últimos años, el ASA es menos utilizado en niños debido a la mayor frecuencia de efectos adversos, en concreto el síndrome de Reye. Sin embargo, continúa siendo el medicamento de elección en el tratamiento de la enfennedad de Kawasaki y como antiagregante plaquetario.

AINE EN SITUACIONES ESPECIALES:

ANCIANOSY EMBARAZO Los AINE son eficaces en los ancianos para el tratamiento de diversas entidades, si bien el riesgo de acontecimiento adverso grave es mayor; por lo tanto, es recomendable, por un lado, el uso de gastroprotectores siempre que se utilicen¡ además, individr,ralizar en cada caso el uso de los AINE. Se ha observado que los AINE por vía tópica (parche, gel) pueden ser una alternativa de tratamiento del dolor o la inflamación, muy segura y eficaz. Se ha documentado que el uso de AINE al final del embarazo puede tener como efecto el cierre prematuro del conducto arterioso, producir oligohidramnios y anuria neonatal. Debido a estos efectos, no está indicada su administración en el tercer trimestre del embarazo. Sin embargo, se sabe poco acerca de los posibles efectos teratogénicos y si el beneficio de su uso en el primer trimestre supera los riesgos. En este

sentido, una revisión sistemática ha mostrado que, aunque no existe una asociación estadística clara (probablemente debida al escaso número de pacientes estudiadas, heterogeneidad de los diseños, etc.), sí se han dado casos de malformaciones cardiacas, defectos bucofaciales, gastrosquisis y abortos espontáneos. Ante la falta de datos más concluyentes, se debería restringir el uso de AINE durante todo el embarazo

21

0

Aplicaciones clínicas de los antiinflamatorios no esteroideos

Los AINE son fármacos indicados para tratar el dolor y la inflamación en las enfermedades irrf-lamatorias. Las múltiples variaciones en 1os perfiles de riesgo de Ios pacientes y las diferencias que existen entre moléculas obligan a individualizar su uso en función del tipo de proceso para el que se utilicen y las características del paciente. Los AINE deben administrarse, en la medida que la enfermedad de base lo permita, en ciclos cortos de tratamiento y a las dosis más bajas posibles, siempre dentro de sLr rango de eficacia y vigilando de manera específica las complicaciones digestivas, cardiovasculares, renales, hepáticas y hemáticas.

l

Nlanual dc farrracología 211

NOMBRES COMERCIALES

NEOMELUBRINA@

Con comple.jo TIAMINAL@

B:

DOLO

MESULID@, ESKAFLAM@,

Nimesulida

Nabumetona Piroxicam Con diacereina: DOLOCARTIGEN@ Con guclosamina= NOVOVARTALON@ Con metocarbamol=

Meloxicam

DOLOLCAM PLUS@ Con tramadol= NIDESEF@ Con metocarbamol= MALIVAL COMPUESTO@ INDOCID@, MALIVAL@

lndometacina

Con betametasona,

metocarbamol: ARTRIDOL@

Sulindaco

CLINORIL@

Acemetacina

RANTUDIL@

, Ketorolaco

DOLACO, SUPRADOL ONEMER@

Etodolaco

LODINE@

Tolmetin Ácido mefenámico Eto{enamato

TOLCETIN@

Con comPlejo esmisen= ESMISEN@

PONSTAN@ BAYRO@

Con butilhioscina= ESPACIL COMPUESTO@

Clonixinato de

lisina

DORIXINA@

Con Darqeverina: PLIDAN COüPUÉSTO, FIARC PLUS@ Con ciclobenzaPrina: DORXINA RELAX@

Celecoxib

CELBREX@ Continúa

)

212

Aplicaciones clínicas de los antiinflamatorios no esteroideos

Cont¡nuac¡ón

>

'.9;ú Etoricoxib

ARCOXAO

Parecoxib

DINASTAT@

Lumiracoxib

PREXIGE@

Naproxeno

NAXEN@

lbuprofeno

TABALON@, IV]OTRIN@, ADVIL@, NEOMELUFEN@

Con esomeprasol VIMOVO@

Con acetaminofeno

Ácidc tiaprofénico

ALGITRIN@

Con cafeina ACTRON PLUS@

SURGAIV@

Con complejo DOLOBEDOYECIA@

Con resinato de ct¡lestiramina LERTUS @

Con complejo B DOLONEUROBION@

Diclofenaco

VOLTAREN CATAFLAN DEFLOX@

Con misoprostol ARTRENE@

Con acetaminofenc TAFIROL AC@ Con codeína LERTUS CD@

Aceclofenaco

BRISTAFLAM@

Con tramadol-TAFITRAM@ ZALDIAR@

Paracetamol

TAYLEX@,

TEMPRA@,TYLENOL@

l,?f;:1H:::.,.,];ff;!li'iii*'iñ:?ly;;'"'

No se

Con dextropropoxifeno y diacepam OUAL@

incruven combinaciones con anrih jstami

:,

Manual de farmacología 213

EJ

EM PTOS D E COM

B I NACION

E5 ANATG É5ICAS 5I N ÉRG ICAS

Existen metaanálisis que demuestran la superioridad analgésica de la

combinación de fármacos sobre sus componentes, sin toxicidad adicio-

Diclofenaco (50 mg)

Paracetamol (500 mg)

Diclofenaco (75 ms)

Colesteramina ('150 mg)

\

Diclofenaco (50 mg)

Codeína (50 mg)

Al efecto antipirético y analgésico del paracetamol se agrega el efecto periférico antiinflamaror io y analgásico del diclofenaco Se conserva la eflcacia analgésica y antiinflamatoria del diclofenaco

pero con menos efectos lesivos sobre la mucosa gástrica Unión del efecto analgásico y antiinflamatorio del diclofenaco con el efecto analgésico central de la codeína, con lo cual se logra

un electo de potencialización de casi 4 veces mayor

Paracetamol (300 mg)

Paracetamol (325 mg)

Meloxicam (15 mg)

Clorzoxazona (250 mg)

Unión del efecto miorrela.lante de acción central de la clorzoxazona al efecto analgésico del paracetamol que alivia el dolor en pacientes con contractura muscular

Tramadol (37.5 mg)

El efecto opioide aqonista de los receptores se une al efecto central del paracetamol, logrando una potencialización del efecto analgésico, además de un efecto antipi rético

glucosamina (1 500mg) Sulfato de

El efecto antiinflamatorio y analgésico del meloxicam se une al efecto del estímulo de la biosíntesis óptima de los proteoglicanos, por lo que ayuda a una pronta recuperación de los procesos articulares

\

fomado de: JE, IVcOuay HJ, N4oore AR, Combinación de Eficac!a Analgésica Pain Symptom Manage 2002; 23:1 21-1 30.

214

Aplicacioncs clínicas de ios anriinflanratorios no esteroider¡s

VIDA MEDIAY DOSIS DE I-OS AINE

(< 4 h) o Acetaminofeno, 2 000 mg/día en 4 dosis, máximo 4 000 mg/día

AINE de vida media corta

. .

en

4 dosis

Ácido tiaprofénico: 300 mgldía en 2-3 dosis; máximo 600 mg/día en 2 dosis

Diclofenaco potásico: 50-100 mg/día en 2-3 dosis, máximo 200 mg/día en 2-3 dosis 600- 1 200 mg/día; máximo 2 4OO mg/día err 3-4 dosis Ketoprofeno,800 mg/díaen 3 dosis, no pormás de l0 días, máximo 1 200 mg/día en 3 dosis, no por más de 10 días Metamizol fd;pi.onu), I 500 mg en 3 dosis 3-4 g/día Tolmetina, 1 200 mg/día en 3 dosis; máximo I 800 mg/día en 3 dosis

o lbuprofeno:

¡

o

.

AINE de vida media intermedia y prolongada (= 4 h)

. . . ¡

Ácido acetilsalicílico: 1300 mg/día en 3-4 dosis; máximo 26O0 mg/ día en 3-4 dosis

Celecoxib, 100-200 mg/día en 2 dosis, máximo 400 mg/día

en

2 dosis

Diclofenaco sódico' 100 mg/día en 1 o 2 dosis, máximo 200 mg/día en presentación de liberación lenta (retard) en I o 2 dosis

o

Etoricoxib, 60-90mg/díaen 1 dosis;máximo 12Omg/díaen 1 dosis, no por más de 7-14 días Etodolaco, 600 mg/día en 3 dosis, máximo 1000-1200 mgldía en

r

Idometacina:25-50 mg/día en 2-3 dosis, máximo 'l50 mg/día en

3 dosis

2-3 dosis

o Ketorolaco o

' 10 mg/día en 3-4 dosis, no por más de 7 días, máximo 40 mg/día en 3-4 dosis,no por más de 5 días Lumiracoxib, 100 mg/día en 1 dosis; máximo 4OO mg/día en una

dosis

o Meloxicam ,7.5 mg/día en I dosis, máximo l5 mg/díaen 1 dosis o Naproxeno, 250 mg/día en 2-3 dosis; máximo 1000 rng/día en 2-3 dosis

o Piroxicam, 20 mg/día en 2 dosis,

¡

máximo 40 mg/día en 1 dosis Sulindaco, 2OO mgldía en 2 dosis, máximo 400 mg/día en 2 dosis

Construida por los autores basado en los datos de Thomson

MICROMEDEX 2006 y Martindale. The complete drug reference. 34'h

edition. London, England, Pharamaceutical

Press; 200