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ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Laboratorio de control de calidad fisicoquímico y microbiológico de medicamentos Facultad de Ciencias Naturales Angulo L. – 08020030, Lozada E. - 09120016 Mayo 16 de 2013 1. INFORMACIÓN DE LA MUESTRA UNIVERSIDAD ICESI FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS QUIMICA FARMACÉUTICA LABORATORIO DE CONTROL FISICOQUÍMICO Y MICROBIOLÓGICO NOMBRE DE LA MUESTRA: Amoxicilina No. DE INFORME: 14

Estabilidad de productos farmacéuticos

TIPO DE MUESTRA: Producto terminado FECHA DE ENTREGA DEL INFORME: 16/May/2013 TAMAÑO DE LA MUESTRA: 12 FECHA DE RECEPCIÓN DE LA MUESTRA: 24/Abr/2013 FECHA DE VENCIMIENTO: May/16 PROCEDIMIENTO DE ANÁLISIS: N/A REGISTRO INVIMA: 2010M-002834-R3 LABORATORIO: Genfar No. LOTE: 230512 DESCRIPCIÓN: polvo blanco sin presencia de partículas extrañas a simple vista. ENVASE Y EMPAQUE: primario Frasco de vidrio FORMA FARMACÉUTICA: Polvo para Suspensión color ámbar, secundario caja plegadiza 2. ANÁLISIS REALIZADOS Y RESULTADOS OBTENIDOS CERTIFICADO DE ANÁLISIS AMOXICILINA POLVO PARA SUSPENSIÓN EN ETAPA 0: ENSAYO

DESCRIPCIÓN

IDENTIFICACIÓN UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

VOLUMEN DE ENTREGA

pH

AGUA VALORACIÓN

*1

NORMA

ESPECIFICACIONES

USP 35 NF 30

USP 35 NF 30

Norma interna de la empresa

USP 35 NF 30 USP 35 NF 30

CONCEPTO

Corresponden con las características del producto

CUMPLE

La solución responde a la prueba de identificación en Amoxicilina, Cápsulas

N/A

N/A

Cumple con los requisitos

N/A

N/A

El volumen promedio de 10 envases debe ser igual o mayor al 100% del volumen declarado en la etiqueta del producto, y el volumen de ningún envase no debe estar por debajo de 95%

Promedio 104%

CUMPLE

5,0 – 7,5

6,2

CUMPLE

No más de 2%

N/A

N/A

90,0 % - 120,0 %

112,7 %

CUMPLE

Norma interna Corresponden con las de la empresa características del producto

USP 35 NF 30

RESULTADO

Tabla 1. Resultados de las pruebas del producto amoxicilina etapa 0. Angulo L. 08220030; Lozada E. 09120016

1

*2

CERTIFICADO DE ANÁLISIS AMOXICILINA POLVO PARA SUSPENSIÓN EN ETAPA 1 (AMBIENTE): *1

ENSAYO

NORMA

DESCRIPCIÓN

IDENTIFICACIÓN UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

VOLUMEN DE ENTREGA

USP 35 NF 30

USP 35 NF 30

USP 35 NF 30

USP 35 NF 30

AGUA VALORACIÓN

USP 35 NF 30

RESULTADO

CONCEPTO

Corresponden con las características del producto

CUMPLE

La solución responde a la prueba de identificación en Amoxicilina, Cápsulas

N/A

N/A

Cumple con los requisitos

N/A

N/A

El volumen promedio de 10 envases debe ser igual o mayor al 100% del volumen declarado en la etiqueta del producto, y el volumen de ningún envase no debe estar por debajo de 95%

N/A

N/A

5,0 – 7,5

5,2

CUMPLE

No más de 2%

N/A

N/A

90,0 % - 120,0 %

112,5 %

CUMPLE

Norma interna Corresponden con las de la empresa características del producto

Norma interna de la empresa

pH

ESPECIFICACIONES

*2

Tabla 2. Resultados de las pruebas del producto amoxicilina etapa 1 (ambiente). CERTIFICADO DE ANÁLISIS AMOXICILINA POLVO PARA SUSPENSIÓN EN ETAPA 1 (NEVERA): ENSAYO

DESCRIPCIÓN

IDENTIFICACIÓN UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

VOLUMEN DE ENTREGA

*1

NORMA

ESPECIFICACIONES

USP 35 NF 30

USP 35 NF 30

CONCEPTO

Corresponden con las características del producto

CUMPLE

La solución responde a la prueba de identificación en Amoxicilina, Cápsulas

N/A

N/A

Cumple con los requisitos

N/A

N/A

El volumen promedio de 10 envases debe ser igual o mayor al 100% del volumen declarado en la etiqueta del producto, y el volumen de ningún envase no debe

N/A

N/A

Norma interna Corresponden con las de la empresa características del producto

USP 35 NF 30

RESULTADO

Angulo L. 08220030; Lozada E. 09120016

2

*2

estar por debajo de 95% Norma interna de la empresa

pH

USP 35 NF 30

AGUA VALORACIÓN

USP 35 NF 30

5,0 – 7,5

5,6

CUMPLE

No más de 2%

N/A

N/A

90,0 % - 120,0 %

109,5 %

CUMPLE

Tabla 3. Resultados de las pruebas del producto amoxicilina etapa 1 (nevera).

OBSERVACIONES: *1

Las pruebas realizadas están soportadas por la las especificaciones están soportadas por la farmacopea USP35 NF30 El concepto asignado para las pruebas es: Cumple, cuando la muestra reúne el requisito de calidad, No Cumple, cuando la muestra no reúne el requisito, y No Aplica (N/A) cuando no se realiza la prueba a la muestra. *2

3. DESICIÓN DE CALIDAD: N/A APROBADO: 4.

RETENIDO:

RECHAZADO:

DATOS DE LOS ANALISTAS Y DEL RESPONSABLE DE APROBAR, RECHAZAR O RETENER

Análisis realizado por: Analista 1: Código: 09120016 Nombre: Edith Lozada Mafla Firma: E. Lozada Fecha: 08/May/2013 Analista 2: Código: 08220030 Nombre: Lucas Angulo Bermúdez Firma: L. Angulo Fecha: 08/May/2013 Analista 3: Código:

N/A

Nombre:

N/A

Firma:

N/A

Fecha:

N/A

Decisión de Calidad asignada por: N/A Analista 1: Código: N/A Nombre:

N/A

Firma:

N/A

Fecha:

N/A

Analista 3: Código:

N/A

Nombre:

N/A

Firma:

N/A

Fecha:

N/A

Analista 3: Código:

N/A

Nombre:

N/A

Firma:

N/A

Fecha:

N/A

Angulo L. 08220030; Lozada E. 09120016

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5. DATOS Y CÁLCULOS EFECTUADOS EN LA OBTENCIÓN DE RESULTADOS ETAPA 0: VOLUMEN DE ENTREGA para polvo reconstituido de amoxicilina hasta lo indicado en la etiqueta del producto: Probeta Volumen (mL) (%) 1 104 104 2 108 108 3 102 102 4 104 104 5 108 108 6 102 102 7 102 102 8 100 100 9 106 106 10 102 102 Promedio 104 104 Tabla 1. Datos de los volúmenes de las muestras de amoxicilina Si 100 mL equivale al 100%, entonces:

El volumen promedio del líquido obtenido a partir de los 10 envases no es menor del 100%, y, ningún envase contiene < 95% del volumen declarado en la etiqueta del producto, por tanto cumple con la especificación. DENSIDAD de la amoxicilina: Densidad del polvo reconstituido de amoxicilina: Peso picnómetro vacío (g) Peso picnómetro con agua (g) Peso agua por diferencia (g) 9,8158 14,9408 5,1250 9,8247 14,9461 5,1214 9,8249 14,9370 5,1121 PROMEDIO: 9,8218 14,9413 5,1195 Tabla 2. Datos de los pesos obtenidos con el picnómetro para calcular la densidad TEMPERATURA DEL AGUA: 24,1°C DENSIDAD AGUA A 24°C: 0,9972995 g/mL Volumen real del picnómetro:

Angulo L. 08220030; Lozada E. 09120016

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VALORACIÓN:

Dosis de muestra = los miligramos de producto por 5 mL de solución expresados en la etiqueta

ETAPA 1: DENSIDAD de la amoxicilina (Ambiente): Densidad del polvo reconstituido de amoxicilina: Peso picnómetro vacío (g) Peso picnómetro con agua (g) Peso agua por diferencia (g) 8,8348 14,1686 5,3338 8,8349 14,1641 5,3292 8,8349 14,1632 5,3283 PROMEDIO: 8,8349 14,1653 5,3304 Tabla 3. Datos de los pesos obtenidos con el picnómetro para calcular la densidad TEMPERATURA DEL AGUA: 24,1°C DENSIDAD AGUA A 24°C: 0,9972995 g/mL Volumen real del picnómetro:

Angulo L. 09020028; Lozada E. 09120016

5

VALORACIÓN:

DENSIDAD de la amoxicilina (Nevera): Densidad del polvo reconstituido de amoxicilina: Peso picnómetro vacío (g) Peso picnómetro con agua (g) Peso agua por diferencia (g) 8,8521 14,2540 5,4019 8,8522 14,2527 5,4005 8,8532 14,2545 5,4013 PROMEDIO: 8,8525 14,2537 5,4012 Tabla 4. Datos de los pesos obtenidos con el picnómetro para calcular la densidad TEMPERATURA DEL AGUA: 24,1°C DENSIDAD AGUA A 24°C: 0,9972995 g/mL Volumen real del picnómetro:

Angulo L. 09020028; Lozada E. 09120016

6

VALORACIÓN:

Realizado por: Código: 08220030 Nombre: Lucas Angulo Bermúdez Firma: L. Angulo Fecha: 10/May/2013 Revisado por: Código: 09120016 Nombre: Edith Lozada Mafla Revisado por: Código:

N/A

Nombre:

N/A

Firma: E. Lozada Fecha: 10/ May /2013 Firma:

N/A

Fecha:

N/A

Angulo L. 09020028; Lozada E. 09120016

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6. ANEXOS Anexo 1. Monografía Polvo para suspensión de amoxicilina

Angulo L. 09020028; Lozada E. 09120016

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7. HOJA DE EQUIPOS

Procedimiento de análisis: Estabilidad Fecha inicio del análisis: 24/Abril/2013 Fecha terminación del análisis: 08/May/2013

EQUIPO

MARCA

FECHA DE REALIZACIÓN DE CALIBRACIÓN/MANTENIMIENTO/ VERIFICACIÓN

FECHA DE VENCIMIENTO DE CALIBRACIÓN/MANTENIMIENTO

Potenciómetro

Denver Instruments

08/May/2013

N/A

Sonicador

Elma sony

Balanza analítica Espectrofotómetro

N/A

Denver instruments Shimazu 1800

N/A

No disponible

No disponible

No disponible

No diponible

Realizado por: Código: 08220030 Nombre: Lucas Angulo Bermúdez Firma: L. Angulo Fecha: 08/May/2013 Revisado por: Código: 09120016 Nombre: Edith Lozada Mafla Firma: E. Lozada Fecha: 08/May/2013 Revisado por: Código:

N/A

Nombre:

N/A

Firma:

N/A

Fecha:

N/A

Angulo L. 09020028; Lozada E. 09120016

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8. DISCUSIÓN DE RESULTADOS La calidad de cualquier preparado farmacéutico lleva implícito un estudio de estabilidad para poder definir que el producto conservara sus características tanto físicas como químicas hasta el último día de la fecha de expiración establecida en la etiqueta. En el periodo de tiempo que trascurre desde la elaboración, hasta la utilización de la forma de dosificación por el paciente, esta puede ver modificada sus características físicas y, consecuentemente la biodisponibilidad del fármaco puede resultar afectada. Para garantizar que un producto que es elaborado con las BPM cumple con los requisitos se debe obtener una respuesta concluyente en los estudios de estabilidad.

(2)

En este caso el producto analizado fue amoxicilina polvo para suspensión (250mg/5mL) de laboratorios Genfar del lote 230512. La amoxicilina es una aminopenicilina semisintética que pertenece al grupo de los antibióticos beta-lactámicos. Presenta un amplio espectro bacteriano frente a microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos, inhibiendo la biosíntesis de la pared mucopéptida bacteriana. Para el polvo para suspensión de amoxicilina se realizaron diversas pruebas y ensayos divididos en dos etapas (cero y uno) para evaluar la estabilidad del producto una vez reconstituido, teniendo en cuenta que las recomendaciones que se establecen la etiqueta del producto por parte del fabricante son que después de preparada la suspensión, esta mantiene su potencia a temperatura ambiente durante 7 días y en refrigeración (5°C +/- 2°C) durante 14 días. En la etapa 0, primero se realizó la descripción del producto observándose un polvo blanco sin presencia de partículas extrañas a simple vista y con un olor característico. Luego de reconstituir el producto (100mL) se obtuvo una suspensión de color amarillo, de olor característico y poco fluido. Para la prueba de volumen de entrega se encuentra que todos los envases cumplen, puesto que, se encuentran en un contenido mayor al 95%, y su promedio es de 104%, por lo que cumplen con las especificaciones de la farmacopea y por lo tanto con la prueba. Esta prueba es importante porque garantiza que todas las unidades del lote fabricado contienen el volumen correcto de medicamento y por tanto la dosis correcta del mismo; pero en este caso es importante tener en cuenta que las variaciones que se obtuvieron en los volúmenes pueden estar asociadas a errores de los analistas al llenar el frasco y coincidir con la fecha indicada en la etiqueta. En la prueba de pH se obtuvo un valor de pH de 6,2, por lo que cumple con las especificaciones internas de la empresa, donde el valor de pH debe estar entre 5,0 y 7,5. Esto es significativo porque garantiza que mi producto tuvo un buen proceso de formulación y se encuentra estable en condiciones de almacenamiento, lo que conlleva a que este cumplirá de manera efectiva su acción en el organismo. Por otro lado, en la etapa 1, la cual se llevó a cabo 14 días después de realizada la etapa cero, se realizaron las pruebas de valoración y pH del producto reconstituido en la etapa cero y almacenado, una muestra en nevera y

Angulo L. 09020028; Lozada E. 09120016

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la otra a temperatura ambiente. Los resultados obtenidos de pH fueron de 5,2 y 5,6. Los resultados de la valoración fueron de 109,5en condiciones de refrigeración y 112,5 en ambiente. Los resustados anteriormente expuestos se pueden explicar de manera que al encontrarse la suspensión en condiciones de baja temperatura por más de 14 días se ven afectadas sus propiedades reológicas, llevando así a la formación de un sistema defloculado. Estos sistemas defloculados sufren un proceso de sedimentación, el cual puede ser explicado por la ecuación de Stokes. En una suspensión donde no hay agregación de ningún tipo o defloculada, cuando se deja en reposo por un periodo de tiempo largo, se formara un sedimento poco poroso y muy compacto. La formación de este tipo de sedimentos hace que las partículas se unan de forma irreversible, lo cual dificultad su redispersión y con esto se afecta la distribución homogénea del solido en el medio dispersante.

(4)

Al tener una distribución no homogénea

de la amoxicilina en el medio dispersante se obtendrán resultados de valoración variables. Otro factor que influye en la disminución en los resultados de valoración es la degradación de la amoxicilina, como se menciona anteriormente las pruebas de valoración se realizaron días después de que la suspensión pierde su potencia. Al degradarse el principio activo las muestras presentaran una menor absorbancia, menor porcentaje de valoración o disminución de la concentración de amoxicilina en el producto. Esta degradación de la amoxicilina también explica la variación en el pH de las muestras, ya que los productos de degradación de la amoxicilina son ácidos (ácido peniciloico - peniloico). La aparición de este producto de degradación llevara a una acidificación del producto o disminución de su pH. Al analizar los resultados obtenidos para el producto terminado (amoxicilina polvo para suspensión), no se puede establecer una decisión de calidad, debido a que no se realizaron todas las pruebas establecidas por la farmacopea vigente USP 35 NF30 como la identificación, agua, uniformidad de unidades de dosificación. Además se encontraron inconsistencias en las valoraciones obtenidas en la etapa 1, las cuales pueden ser atribuidas al proceso que se llevó a cabo por parte de los analistas o el tiempo en que se realizó el análisis. Por lo anterior, es necesario realizar un análisis completo de todos los parámetros exigidos por la farmacopea para lograr establecer una decisión de calidad adecuada. 9. BIBLIOGRAFÍA (1) USP 35 -NF 30, (2012), Farmacopea de los Estados Unidos de América. Formulario Nacional, edición 35, volumen 2, Monografía amoxicilina, suspensión oral (pág. 5166), The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD. (2) Flores. A. O., Evaluación de la calidad de los productos farmacéuticos, capítulo 7: estudios de estabilidad, páginas 299 y 349. (3) Estabilidad de productos farmacéuticos, Práctica 14, laboratorio de control fisicoquímico y microbiológico de medicamentos, Universidad Icesi, Cali, Colombia (4) Vila J., Tecnología farmacéutica: formas farmacéuticas, volumen I (2001), editorial síntesis, capítulo 4: sistemas dispersos heterogéneos, capítulo 5: estabilidad, páginas 299 y 349.

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