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• Jhean Carlos Martinez Valverde

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INHIBICIÓN IRREVERSIBLE En la inhibición irreversible, el inhibidor se une covalentemente a la enzima y la inactiva de manera irreversible. Son específicos para un tipo de enzima y no inactivan a todas las proteínas. No funcionan destruyendo la estructura proteínica, sino alterando específicamente la estructura tridimensional del sitio activo inhabilitándolo. Casi todos los inhibidores irreversibles son sustancias tóxicas naturales o sintéticas. Se trata de sustancias que reaccionan con algún grupo funcional importante para la catálisis, bloqueándolo e impidiendo que la enzima desarrolle su actividad. En muchos casos la interacción se produce a través del sitio activo, impidiendo de manera irreversible que el sustrato ocupe su lugar ASPIRINA El ácido acetilsalicílico (AAS) actúa como un inhibidor irreversible de la prostaglandina sintasa. Esta enzima, también es conocida como ciclooxigenasa (COX), es una enzima clave en el metabolismo de los lípidos eicosanoides. Los lípidos eicosanoides derivan del ácido araquidónico que es sintetizado en el hígado a partir de ácido linoleico (un ácido graso esencial) e incorporado a fosfolípidos, que serán integrados a las membranas celulares. El ácido araquidónico de los fosfolípidos de las membranas es hidrolizado por la fosfolipasa A2 y, una vez liberado, puede seguir dos vías metabólicas importantes: la vía lineal (vía de la lipoxigenasa) que produce leucotrienos, o la vía cíclica (vía de la ciclooxigenasa o prostaglandina sintasa), que produce prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. La inhibición del tromboxano A2 (TxA2 ) en la plaquetas por un lado (el TxA2 es un potente agonista plaquetario que induce la secreción de los gránulos de la plaqueta y su agregación) y de la prostaciclina (PGI2) a nivel endotelial por otro condiciona la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por AAS. La acción de la AAS sobre la prostaglandina sintasa (ciclooxigenasa) se basa en la transferencia del grupo acetilo de la AAS a un grupo hidroxilo de un aminoácido serina 529 en el sitio activo de la enzima, mediante una reacción de esterificación, evitando así que la COX pueda alcanzar el sitio catalítico de la enzima, mediante un enlace covalente, que implica una inhibición irreversible. La aspirina consigue una inactivación por acetilación casi completa (≥ 97%) y persistente (≥ 24 horas) de la COX plaquetaria (isoforma COX-1). Esto implica que la inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta (7-9 días).

GASES DE GUERRA (SARÍN) El sarín es un potente inhibidor de la enzima colinesterasa. El sarín actúa sobre la colinesterasa mediante la formación de un enlace covalente con el residuo de serina en el sitio activo. El fluoruro es el grupo saliente, y el fosfoéster resultante es robusto pero biológicamente inactivo. Con la enzima inhibida, la acetilcolina se acumula en las sinapsis y continúa actuando de manera tal que los impulsos nerviosos son, en efecto, continuamente transmitidos. Normalmente, la acetilcolinesterasa descompone la acetilcolina en la hendidura sináptica con el fin de permitir que el músculo efector u órgano se relaje. La acción de los músculos se vuelve incontrolada, los músculos se fatigan y colapsan.

PENICILINA La acción de la penicilina, se desarrolla fundamentalmente en la última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora de penicilina(PBP), responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son más fácilmente fagocitadas por los granulocitos. Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activación de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el remanente de peptidoglicano en la bacteria.

VANCOMICINA Ejerce su efecto bactericida inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana, ya que posee gran afinidad por los precursores de esta estructura. Su modo de acción se basa en alterar la acción de la transglucosidasa por impedimento estérico. La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose con alta afinidad a los terminales D-alanil-D-alanina de las unidades precursoras de la pared celular. Estas unidades están compuestas por ácido N-acetilmurámico, N-acetilglucosamina y un pentapéptido, y forman parte de la estructura del peptidoglucano de la pared celular. La vancomicina al igual que la teicoplanina inhibe el proceso de la transglicosilación de estos precursores, impidiendo su unión a las capas de peptidoglucano, afectando la estabilidad de la pared bacteriana al igual que un betalactámico, pero en un sitio de acción distintos a estos. También inhibe la siguiente etapa de formación de la pared celular, la transpeptidación, por un efecto estérico.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (omeprazol, lansoprazol,pantoprazol) Son fármacos que actúan inhibiendo de manera irreversible la enzima H /K -ATPasa de las células parietales de la mucosa gástrica. Disminuyen, por tanto, la secreción ácida al actuar en el último eslabón fisiológico del proceso. Los PPI (proton pump inhibitors) son inhibidores irreversibles de la enzima H+/K+ATPasa ubicada en la membrana apical de las células parietales del estómago. Los PPI se encuentran disponibles en forma de cápsulas que alcanzan el estómago de manera intacta. Allí el medio ácido disuelve la cápsula y expone los gránulos de prodroga. Los gránulos poseen una cubierta polimérica que se disuelve sólo a pH 6, encontrado en el duodeno, con la consecuente liberación del producto a ese nivel. El PPI es absorbido a nivel duodenal y pasa a la circulación portal con un importante primer paso hepático. Posteriormente alcanza el estómago, atraviesa la mucosa y se acumula en el espacio canalicular de la célula parietal. Dentro del canalículo la droga requiere de un medio ácido para su conversión al metabolito activo, que es el que ejerce la acción. Una vez activado el PPI, éste se une a un residuo de cisteína de la bomba de protones (enzima H+/K+ATPasa) mediante un enlace covalente y de esta forma bloquea en forma permanente la vía final común de la secreción de ácido gástrico. Aunque la semivida en plasma es corta su efecto es más prolongado debido a que la inhibición irreversible requiere la síntesis de nuevas bombas de protones para reanudar la secreción ácida

REFERENCIAS A. Delgado Cirilo, C. Minguillón Llombart, J. Joglar Tamargo, Introducción a la Química Terapéutica, Ed. Díaz de Santos, 2004. Tolman KG: Proton pump inhibitors in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Expert Opin Pharmacother 2000; 1: 1171-94. Mensa J, Gatell JM, Azanza JR, Domınguez-Gil l. Guıa de Terapeutica Antimicrobiana 2007. 17.ed. Barcelona: Elsevier Masson; 2007.