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• Raquel Zelmira Huarcaya Quispe

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1. AINES: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviados AINE) son un grupo variado y químicamente heterogéneo de fármacos principalmente antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, por lo que reducen los síntomas de la inflamación, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus efectos por acción de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero con importantes efectos secundarios. En oposición a los corticoides, el término “no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura química no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. El término fue acuñado en 1960 por Michael W. Whitehouse. Como analgésicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcóticos y actuar bloqueando la síntesis de prostaglandinas (Acosta Mejia, 2000).

Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que es la inhibición de la COX-2 la que en parte conlleva a la acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética de los AINE, sin embargo, aquellos que simultáneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas y úlceras, en especial la aspirina. Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la COX-2 (Acosta Mejia, 2000).

El AINE prototipo es la aspirina y le acompañan una gran variedad de ácidos orgánicos, incluyendo derivados del ácido propanoico (como el ibuprofeno y naproxen), derivados del ácido acético (como la indometacina) y ácidos enólicos (como el piroxicam), todos competidores con el ácido araquidónico por el sitio activo de la ciclooxigenasa. A partir del año 2012 en los consensos internacionales el paracetamol se excluye de los AINE, por su poca/nula acción antiinflamatoria (Acosta Mejia, 2000).

1.1.

MECANISMO DE ACCION:

Este mecanismo de acción de los analgésicos antiinflamatorios no esteroides ya fue analizado en el capitulo 6 de este volumen (Prostaglandinas). Muchos de los AINEs poseen otros efectos bioquímicos no del todo aclarados, sin embargo la inhibición de la cicloxigenasa o prostaglandin sintetasa, parece ser el principal mecanismo de acción de estos agentes y por lo tanto la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (Moreno Brea & Micó, 2000).

El orden de potencia como inhibidores de la síntesis de prostaglandinas in vitro refleja su poder antiinflamatorio in vivo (Moreno Brea & Micó, 2000)

La mayoría de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el ácido acetil salicílico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la pl aqueta (7-11 días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima (Moreno Brea & Micó, 2000).

Algunos estudios sugieren que existen otros mecanismos de acción , sobre todo para sus acciones antiinflamatorias. De acuerdo a estas teorías se vio que algunos AINEs inhiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en algunos modelos animales utilizando diclofenac e indometacina, estos 2 agentes disminuyen los leucotrienes y prostaglandinas de leucocitos y células sinoviales por estimular la reincorporación de ácido araquidónico libre en los triglicéridos de las membranas (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana celular como la activación de fosfolipasa C en los neutrófilos, la de NADPH oxidasa de los macrófagos. El piroxicam, ibuprofeno, indometacina y salic ilatos inhiben algunas funciones de neutrófilos como por ejemplo la agregación célulacélula. Otras acciones son producidas en diferentes grado, por ejemplo el pirox icam,inhibe la generación de peróxido de hidrógeno en neutrófilos, sin embargo el ibuprofeno no produce este efecto (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

También se piensa que los AINEs pueden inhibir algunos procesos celulares por desacoplar las interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa lipídica de la membrana celular, incluyendo los procesos regulados por proteína G (Linea y salud, 2009).

El descubrimiento de la existencia de por lo menos dos isoformas de la enzima cicloox igenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. Se postula que la COX 1 sería la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides, encargada de la síntesis de prostaglandinas para la regulación fisiológica como la citoprotección gástrica y, renal, la regulación de flujos sanguí- neos, la función renal y plaquetaria. La COX2, que se expresa en respuesta a procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la síntesis de prostaglandinas que producirán fiebre, dolor o inflamación puede ser inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como meloxicam. Se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva (Linea y salud, 2009).

La aspirina inhibe muy efectivamente la COX1, a bajas dosis es utilizada en medicina cardiovascular como un inhibidor selectivo e irreversible de COX1 plaquetaria. A

dosis más altas la inhibición de COX1 es generalizada y puede producir daño gastrointestinal. A estas dosis el metabolito de la aspirina, el salicilato es capaz de inhibir la COX2, agregando efectos antiinflamatorios. Fue observado que el saliciclato de Na es una inhibidor de COX2, con propiedades antiinflamtorias y que carece de efectos antiagregantes plaquetarios y no produce efectos adversos gastrointestinales, pudiendo ser un agente útil en pacientes que padecen asma inducido por aspirina (Linea y salud, 2009).

1.1.1. INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE COX :

Estas drogas inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. También inhiben la agregación plaquetaria, y producen efectos G-I y renales. Esta categoría puede subdividirse en drogas que muestran alguna preferencia por COX1 in vitro y que también tienen particular alto riesgo de producir efectos adversos GI como la indometacina y el piroxicam. Las drogas con baja afinidad por COX1 in vitro serían ibuprofeno, naproxeno, etodolac, diclofenac (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

1.1.2. INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX2 :

El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2, los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac son inhibidores selectivos de COX2 (pero no exclusivos), con una aparente baja incidencia de efectos adversos renales y GI (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

1.2.

EFECTOS:

La acción de los antiinflamatorios no esteroideos son fundamentalmente tres (American College of Rheumatology, 2015): 

aliviar el dolor (por sus acciones analgésicas).



reducir la inflamación (por sus acciones antiinflamatorias) y



reducir la fiebre (por sus acciones antipiréticas).

1.2.1. EFECTO ANALGÉSICO:

En la acción analgésica esta relacionada con la inhibición de la síntesis de PG (prostaglandinas) a nivel central y periférico. A nivel periférico previene la sensibilización de los nociceptores y mantiene el umbral fisiológico de respuesta de estímulos nociceptivos y a nivel central podría considerarse inductores de la liberación de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa (Valsecia Malgor, 2007).

Son eficaces en cuadros donde la hiperalgesia esta mediadas por prostaglandinas, por lo que serán útiles en dolores con componente inflamatorio crónico o agudo. Son más antiálgicos que analgésicos en razón que no bloquean las PG ya liberadas (Valsecia -Malgor, 2007).

Tienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgésico, pero si los efectos secundarios. No tienen efecto aditivos entre los AINES, por lo que no se deben asociar, ya que no aumentan el efecto analgésico y si los secundarios. Hay una gran variabilidad en la respuesta individual (Valsecia -Malgor, 2007).

Su eficacia la valoraremos por EVA (Escala visual análoga) del 1 al 10. El paciente responde:

no

hay

dolor,

10

el

dolor

es

lo

más

intenso

tolerable.

El objetivo terapéutico es el EVA (Valsecia -Malgor, 2007) .

A nivel celular se han propuesto mecanismos más específicos como:

1. Interferencia con la activación de neutrofilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de las células sanguíneas blancas, especialmente neutrofilos; con la consecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrofilos (Linea y salud, 2009).

2. Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, ésta

estimula la liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINEs estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor (Linea y salud, 2009).

3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las citocinas tendrían un papel significativo en la inflamación, por lo tanto los AINEs inhiben indirectamente la liberación de las mismas a través de su acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa (Linea y salud, 2009).

4. Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASICs). Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten señales de dolor al haber un aumento de H+. La administración de AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASICs. Esta acción analgésica se ejerce en el SNC por medio de dos mecanismos (Linea y salud, 2009):

4.1.

La inhibición de formación de PG disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor (Linea y salud, 2009).

4.2.

A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular

activaría

vías

supraespinales

inhibitorias

de

nocicepción (Linea y salud, 2009).

Al analizar estas nuevas investigaciones nos damos cuenta que son fármacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crónico; y al observar que los AINEs pueden ser útiles y reducir marcadamente el componente analgésico e inflamatorio, impidiendo o disminuyendo la partida de impulsos nociceptivos pueden ser administrados tanto antes como después de una lesión, por mecanismos que no solo dependen de la inhibición de las COXs (Linea y salud, 2009).

1.2.2. EFECTO ANTIINFLAMATORIO:

INFLAMACIÓN AGUDA: Se da no solamente por la inhibición de la síntesis de PG sino porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos a través de los cuales las células inflamatorias responden a señales extracelulares. Interfieren con diversas funciones de los neutrofilos (American College of Rheumatology, 2015): adhesividad, agregación, quimiotaxis, degranulación y generación de metabolitos reactivos de oxigeno.

INFLAMACIÓN CRÓNICA: En las fases iniciales y en determinados casos, la inhibición de síntesis de PG, reduce parte de la compleja sintomatología articular. También colabora en inhibir las fases iniciales de la acción de PMN (American College of Rheumatology, 2015).

Como se ha mencionado la acción principal de los AINEs, y por medio de la cual producen sus principales efectos, es por la inhibición de las ciclooxigenasas (American College of Rheumatology, 2015).

Sin embargo los estudios actuales señalan que esta acción no es la única para producir su efecto antiinflamatorio, sino que también de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamación (American College of Rheumatology, 2015): 

Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos.



Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica.



El sistema de complemento que desarrolla actividades proinflamatorias.



Las cininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor.



Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos.



Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el dolor.

1.2.3. EFECTO ANTIPIRÉTICO:

La aspirina y los agentes AINEs reducen la temperatura elevada, mientras que la temperatura corporal normal es solo suavemente afectada. La disminución de la temperatura generalmente se relaciona por un incremento en la disipación causado por vasodilatación de vasos sanguíneos superficiales y puede acompañarse de sudoración profusa. El mecanismo de acción antipirético es por inhibición de síntesis y liberación de prostaglandinas en el hipotálamo (Acosta Mejia, 2000)

Casi todas las prostaglandinas con excepción de la I2 son piretógenas. Paradójicamente la intoxicación con salicilatos puede producir elevación de la temperatura corporal, por aumento del consumo de óxigeno y de la tasa metabólica, aparentemente por desacople de la fosforilación oxidativa (Acosta Mejia, 2000).

1.2.4. EFECTO ANTIRREUMÁTICO:

Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o FARME, actúan haciendo más lento o quizás hasta deteniendo la evolución de la enfermedad. Los FARME se usan principalmente para tratar la artritis reumatoidea (RA). Muchos médicos comienzan un tratamiento precoz y agresivo de la AR con los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad con la esperanza de retrasar la evolución de la enfermedad y prevenir un mayor daño de las zonas afectadas (Valsecia -Malgor, 2007).

El tratamiento inicial en las enfermedades reumatológicas más importantes es con analgésicos, como paracetamol y anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), de los cuales los más conocidos son el ibuprofeno y el naproxeno. A menudo, se requieren analgésicos más fuertes (Valsecia -Malgor, 2007). 

NAPROXENO: El naproxeno es un analgésico (AINE) de uso general, empleado en el tratamiento del dolor leve a moderado (Valsecia -Malgor, 2007).

CONTRAINDICACIONES Y EFECTOS SECUNDARIOS. Como otros analgésicos, el naproxeno puede provocar molestias gastrointestinales. Se toma junto con las comidas para ayudar a mitigar estos efectos (Valsecia -Malgor, 2007).

También puede inhibir la excreción del sodio y el litio. Por tanto, quienes deban cuidarse en la ingestión de sodio por hipertensión, o quienes tomen naproxeno junto a sales de litio, deberán tener en cuenta estas interacciones (Valsecia -Malgor, 2007).

No se recomienda su uso en combinación con (Valsecia -Malgor, 2007): 

AINE de la familia de los salicilatos: pueden interferirse entre ellos reduciendo la efectividad de ambos.



Anticoagulantes: se puede incrementar el riesgo de hemorragias.



Sulfonilureas: antidiabéticos orales como la glibenclamida (Daonil), glipizida, etc. aumentando el efecto hipoglucemiante.



Diuréticos de asa, como la furosemida (Seguril), por aumentar la nefrotoxicidad.

1.2.5. Otros efectos de los AINE  METABOLISMO:

El metabolismo humano se ve modificado en distintos puntos por la acción de todos o algunos de los AINE (Linea y salud, 2009). Metabolismo glucídico: aumentan el consumo de glucosa y la producción de lactato; además inhiben las deshidrogenasas y la 6-fosfofructoquinasa de la glicólisis y la vía de las pentosas, reducen la producción de ATP mitocondrial y AMPc. Interfieren además en la actividad de diversas reacciones anabólicas relacionadas con la síntesis de glicosaminoglicanos, glicoproteínas y colágeno del tejido conjuntivo (Linea y salud, 2009).

Equilibrio ácido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria (Acosta Mejia, 2000).

 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Algunos estudios parecen justificar la utilización de los AINE en el Alzheimer.45 Una de las teorías de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer propone que una serie de eventos conllevan a la acumulación extracelular de amiloide, principalmente la proteína estructural de la membrana plasmática neuronal llamada APP (amyloid precursor protein), la cual empieza a ser degradada por una vía metabólica alternativa produciendo fragmentos de beta-amiloide, insolubles y neurotóxicos, primero alterando el funcionamiento y finalmente produciendo la muerte celular (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

Esto parece estar mediado por mecanismos de estrés oxidativo y mediadores proinflamatorios.4647 En los estudios de dichos mecanismos inflamatorios, también se ha informado que las prostaglandinas (prostaglandina) liberadas durante la reacción inflamatoria,

causan

rápidos

cambios

degenerativos,

fundamentalmente

la

prostaglandinaA1. Se ha sugerido que las prostaglandinas inducen elevación del péptido beta-amiloide que conduce a la acumulación de proteínas anormales, las cuales contribuyen a la degeneración y muerte neuronal (Valsecia -Malgor, 2007).

Además, la COX-2 se expresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los AINE selectivos de la COX-2 pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado un tratamiento profiláctico más apropiado, en especial en los años que preceden la aparición del cuadro clínico de la enfermedad. Igualmente, los AINE también pueden reducir la excesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación de la transcripción de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

 CÁNCER

Otro mecanismo de acción en el cual pueden usarse los AINE es como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2 y la

prostaglandina-E se expresan en la angiogénesis tumoral y de células neoplásicas y en la neovascularización dependiente de VEGF. La expresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90 % de los casos de cáncer de colon esporádico y hasta en el 40 % de los adenomas colónicos y sin elevación en el epitelio del colon norma (Linea y salud, 2009)l.

La aspirina y otros AINE administrados en forma regular parecen estar asociados a una disminución en el riesgo del cáncer de colon. La aspirina previene el riesgo de cáncer de colon metastásico y la aparición de adenomas intestinales en pacientes con cáncer colorrectalprevio (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006). La aspirina a bajas dosis, unas 16 o más dosis de 325 mg cada mes por al menos 1 año pueden reducir el riesgo de cáncer de colon letal en un 40 y un 50 %. El mecanismo preciso por el cual se logra esta disminución se desconoce, aunque puede estar relacionado con la inhibición de la ciclooxigenasa, pues en la mayoría de los tumores epiteliales, incluyendo el cáncer de colon, expresan altos niveles de COX-2. Se ha postulado que podría ser a través de la inducción de apoptosis, disminución de angiogénesis o ambas (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

Un estudio reciente demostró el efecto protector del celecoxib en pacientes con poliposis familiar adenomatosa, cuyo riesgo de cáncer de colon es de casi el 100 %.Se ha demostrado que el sulindac induce la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral in vivo en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y reduce el número de pólipos en el colon y recto. El uso de paracetamol-acetaminofén aumentaría la incidencia de linfomas. (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006)  TROMBOGÉNESIS

La aspirina inhibe a la COX-1 en las plaquetas previniendo la formación de tromboxano A2, el cual induce la agregación plaquetaria. Por lo tanto, la aspirina a dosis bajas reduce el riesgo de síndromes coronarios en pacientes que ya hayan tenido previos infartos. Por su parte, los inhibidores selectivos de la COX-2 no inhiben al tromboxano A2, y dicha consecuencia podría más bien incrementar el riesgo de trombosis (Nuñez Camara, Ventura Lopez , & Martinez Escodero, 2006).

El tromboxano A2 no solamente estimula la agregación plaquetaria sino también es un vasoconstrictor potente. Sus efectos pueden ser antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y la inhibición de la agregación plaquetaria. La prostaciclina es producida en gran parte por la COX-2, en tejidos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos (American College of Rheumatology, 2015).

La inhibición de la COX-2 sin la inhibición de la COX-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis. Lo cierto es que la síntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de la COX-2 dando como resultado una mayor producción de tromboxano A2 que es un protrombótico (American College of Rheumatology, 2015). 2. USO CLINICO. El alivio de los síntomas asociados a la inflamación se logra tratando el dolor, el cual tiende a ser la principal y más notable molestia del paciente, y reduciendo en lo posible la cantidad de tejido dañado durante el proceso inflamatorio. Los analgésicos no opioides, como la aspirina, suelen tener efectos antiinflamatorios, de modo que son adecuados para el tratamiento de trastornos inflamatorios agudos y crónicos.

Los glucocorticoides también tienen efectos antiinflamatorios, estos fueron considerados como el medicamento utópico para el tratamiento de la artritis inflamatoria. Pero esto se ve limitado a la toxicidad asociada con el uso prolongado de corticosteroide.

Por ello, los AINE han asumido un papel importante en el tratamiento a largo plazo de la artritis.

2.1.

INDICACIONES.

Los antiinflamatorios no esteroideos se indican en la medicina humana para el alivio sintomático de procesos crónicos o agudos caracterizados por dolor e inflamación, entre ellos: 

Enfermedades reumatológicas:  Artritis reumatoide  Osteoartritis



Atrofias inflamatorias.  Espondilitis anquilosante.  Artritis psoriasica.  Artritis reactiva.



Dolor menstrual.



Dolores de cabeza y migrañas.



Dolor postquirúrgico.



Dolor de cáncer metastásico de hueso.



Dolor leve y moderado por inflamación o lesiones como torceduras y esguinces.



Fiebre.



Íleo paralítico.



Cólico nefrítico.

2.1.1. Ventajas de los AINE:  No producen depresión respiratoria  No producen dependencia psíquica ni física  No desarrollan tolerancia  Efecto aditivo con los opiáceos: analgesia balanceada

2.2.

EFECTOS ADVERSOS. Los efectos secundarios más frecuentes se relacionan con el sistema gastrointestinal y los riñones.

Estos efectos son dependientes de la dosis administrada y lo suficientemente severos en ciertos grupos en la población, para poner en riesgo sus vidas.

2.2.1. Gastrointestinales. El efecto adverso más frecuente asociado con el uso de los AINE se relaciona con la irritación directa o indirecta del tracto gastrointestinal. La mayoría de las veces es leve y no da síntomas, pero pueden ser muy graves.

Las prostaglandinas juegan un rol importante en la protección de la mucosa gástrica, pues limitan la secreción acida gástrica y estimulan la formación de mucus. Los AINE además de producir lesión ocal que depende del pH de la luz, con retro difusión acida a la mucosa, reducen el flujo sanguíneo de la mucosa, favoreciendo la lesión y afectan el funcionamiento de los neutrófilos. Induciendo a liberación de factores tisulares destructores. Los factores predisponentes para estos efectos son: 

Edad mayor de 60 años.



Uso de corticoides o anticoagulantes.



Antecedentes de ulcera.



Enfermedad grave ( cardiovascular, hepática, renal o metabólica como la diabetes)



Tabaquismo



Uso de AINE muy ulcerógenos.

Los efectos secundarios gastrointestinales más frecuentes son: 

Esofagitis.



Ulceras (siendo sus complicaciones más frecuentes hemorragia y perforacion).



Gastroduodenitis.



Lesiones tópicas.



Indigestión.



Diarrea.

Los efectos adversos más frecuentes en niños que toman AINE son: 

Nauseas.



Disminución del apetito.



Dolor abdominal.

2.2.2. Cardiovascular y renales. La mayoría de los AINE presentan como efecto secundario un aumento de los niveles de la tensión arterial, tanto en sujetos sanos como en hipertensos previos. Por lo general causan una elevación de 5mmHg en la presión arterial, por lo que no deben ser administrados en pacientes con cifras tensionales altas.

Al inhibir la COX1 se reduce la producción intrarrenal de prostaglandinas

vasodilatadoras,

reduciendo

el

flujo

sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular conllevando a la retención de sal y agua. Los AINE suprimen la liberación de renina, y la cascada de activación formada por reninaangiotensina y aldosterona se interrumpe.

Los AINE contrarrestan el efecto hipotensor de diuréticos, betabloqueantes,

IECA

(Inhibidores

de

la

enzima

convertidora de angiotensina) o fármacos como Prazosin o

la Hidralazina porque parte de su acción hipotensora la ejercen estas sustancias a través

de la liberación de

prostaglandinas Estas

renales.

alteraciones

hiperpotasemia

se

que

relacionan

desencadenan

también estos

con

la

fármacos

pudiendo llegar a ser muy grave: la disminución de la secreción de aldosterona conlleva una menor secreción de potasio y menor intercambio con el sodio que tiende a retenerse; de aquí se deriva también esa acción hipertensora de los AINE.

Al margen de los efectos hidroelectrolíticos, la inhibición de las prostaglandinas renales también puede tener como consecuencia lesiones orgánicas en el riñón, especialmente si se combinan con otros agentes nefrotóxicos: 

Nefritis intersticial o necrosis papilar, que pueden desembocar en síndrome nefrótico o insuficiencia renal aguda.

Las lesiones son tan características que definen lo que se conoce como glomerulonefritis por AINE: 

Enfermedad renal previa.



Enfermedades cardiovasculares, cirrosis y ascitis, por la disminución del volumen circulante.



Diabetes.

2.2.3. Sistema nervioso central. Los AINE pueden causar en niños, síntomas del sistema nervioso central como irritabilidad, cefaleas, mareos, acufenos y somnolencia. Con el ibuprofeno se puede observar disfunción cognitiva, irritabilidad y pérdida de memoria. Este puede causar una meningitis aséptica en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Un efecto secundario subestimado es la fotosensibilidad caracterizada por la paradójica inflamación causada por estos antiinflamatorios en presencia de la luz solar. Los implicados más frecuentes son los derivados del ácido propionico,

aunque otros AINE

como el Piroxicam,

Diclofenaco y la Benzidamina también han reportado este tipo de reacciones.

A pesar del riesgo de fotosensibilidad de algunos AINE, otros como el Ketorolaco vienen en presentaciones oftálmicas para el alivio de la inflamación e irritación ocular causadas por alergias o después de una cirugía.

2.2.4. Pre pulmonar Ciertos individuos manifiestan intolerancia a los AINE en la forma de: 

Broncoespasmo.



Rinitis con secreción nasal hialina profusa.



Urticaria generalizada.



Asma bronquial.



Edema laríngea.



Hipotensión.

Aunque es raro en niños, el síndrome puede ocurrir hasta en un 25% de pacientes de edad media con asma, pólipos nasales, incluso con dosis bajas de aspirina u otros AINE. 2.2.5. Hepáticos. Tanto los corticoides como el Metotrexato, la leflunomida, Sulfasalazina, antirreumáticas

Azatioprina (DMARs),

y y

otras muy

muchas

drogas

principalmente

los

antiinflamatorios no esteroides (AINEs), aunque cada uno de ellos tienen efectos secundarios propios que pueden afectar a determinados órganos o tejidos (como la Cloroquina e Hidroxicloroquina, cuyo principal efecto nocivo es la

retinopatía) hay uno que, generalmente, es común a todos ellos, la hepatotoxicidad, lo que puede llevarnos a una inflamación o mal función general del hígado. La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosisdependiente. Las mujeres jóvenes con trastornos tales como fiebre reumática y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo más alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clínicamente relevante en los usuarios de ácido acetilsalicílico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La Dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.

2.2.6. Efectos hematológicos. Pueden causar disminución de la agregación plaquetaria, solo es AAS (Acido acetilsalicílico) inhibe en forma irreversible a la ciclooxigenasa, por lo que la prolongación de tiempo de sangría es considerable y dosis dependiente, los otros AINE tienen efectos reversibles. Este efecto puede ser beneficioso en el post operatorio, sobre todo en los que pueden inducir trombo embolismo e isquemia miocárdica con concentraciones aumentadas de tromboxano A2.

El efecto sobre el sangrado intraoperatorio es controvertido, a altas dosis interfiere con la síntesis de Protombina. Suelen suspenderse los antiagregantes plaquetarios como la aspirina una semana antes de una intervención, algunos amplían esta instrucción a las

intervenciones dentales;

siempre se debe avisar con tiempo antes de una intervención al cirujano o dentista si se está tomando anti-agregantes plaquetarios, para que el medico indique lo más oportuno.

Además pueden producir:



Granulocitosis.



Neutropenia.



Anemia.

Siendo mayor frecuencia en niños o con el uso de Dipirona.

2.2.7. Otros efectos secundarios. Reacciones de

tipo urticaria, edema angioneurotico,

sinagesia, hipotensión, shock, sincope, las reacciones de tipo alérgico no son cruzadas entre los diferentes tipos de AINE.

Los AINE, con la excepción del paracetamol, pertenecen a la clase C de riesgo en el embarazo. Aunque no son teratógenos directos, pueden causar cierre prematuro del ducto arterioso y ciertos trastornos renales. La aspirina se ha usado junto con leparina en mujeres embarazadas con anticuerpos anti fosfolípido. 

Síndrome de Reye. El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome Reye y los salicilatos en niño con enfermedad vírica previa, especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980.

Esta se siguió de tres estudios adicionales de casos y controles

publicados en 1982. En todos estos

estudios se encontró una fuerte asociación y más del 95 % de los casos habían estado expuestos a los Salicilatos.



Linfomas. Efecto adverso que no tienen los AINE clásicos con acción antiinflamatoria periférica, que incluso tendrían un efecto protector ante algunos tipos de cáncer, especialmente la aspirina; sin embargo todos los AINE a excepción de la aspirina aumentan la incidencia de procesos cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, trombosis arteriales y venosas e ictus. (El efecto analgésico del paracetamol se produce en el sistema nervioso central, pero este compuesto carece de acción antiinflamatoria en el lugar de la lesión).

2.3.

CONTRAINDICACIONES. 

Ancianos: Los AINE deben administrarse con cautela a los ancianos por riesgo de efectos adversos graves y muerte, especialmente asociados a algunos otros medicamentos



Como los corticosteroide, que aumentan mucho el riesgo de efectos gastro-intestinales graves que de por sí tienen los AINE.



Alergia: Están contraindicados si el paciente refiere antecedentes de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico o a cualquier otro AINE, en crisis asmáticas, angioedema, urticaria o



Rinitis provocadas por el ácido acetilsalicílico o cualquier otro AINE.



Embarazo y lactancia: durante el embarazo puede producir malformaciones fetales, como por ejemplo el cierre prematuro del ductos arteriosas fetal. Es aconsejable no usar durante los últimos meses.



Defectos de la coagulación.



Alteraciones

de

la

función

renal:

Debe reducirse la dosis al mínimo posible y controlar la función renal, puede haber toxicidad aguda y por uso crónico incluso en personas sin enfermedades renales conocidas. 

Alteraciones

de

la

función

cardíaca:

Todos los AINE están contraindicados en la insuficiencia cardíaca grave. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 están contraindicados en la enfermedad cardíaca isquémica, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica y la insuficiencia cardíaca congestiva grave o moderada.  Antecedentes

de

patología

gástrica:

Los AINE no selectivos están contraindicados en los pacientes con úlcera péptica previa o activa, así como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en aquellos con úlcera péptica activa; el uso de los inhibidores "selectivos" de la COX2 tendría un menor riesgo de efectos adversos GI, pero el riesgo de hemorragias nunca es cero. 

Uso simultáneo de corticoides, que aumenta mucho el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales que tienen todos los AINE, riesgo especialmente alto en personas mayores.

3. SALICILATOS

El uso de salicilatos data del siglo XIX cuando en 1838 se obtuvo Ácido Salicílico a partir de Salicilina que está presente en la corteza del Sauce. Los Salicilatos poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Además, promueven la excreción de ácido úrico e inhiben la agregación plaquetaria que puede conducir a ataques cardíacos y formación de trombos. (EducaRed, 2017)

Estos compuestos son ampliamente utilizados como analgésicos que se venden libremente, como queratolíticos, forman parte de combinaciones para el manejo de la tos. Tienen una biodisponibilidad del 90%, amplia distribución en el organismo y son metabolizados a nivel hepático por las enzimas microsomales y mitocondriales; se liga en un 99% a las proteínas plasmáticas; el ácido acetilsalicílico tiene una vida media de 15 minutos mientras que el ácido salicílico la tiene de 2 a 3 horas. (EducaRed, 2017)

Los salicilatos alivian el dolor y reducen la fiebre. La mayoría también alivian los síntomas de artritis, tal como hinchazón, rigidez, y dolor de las articulaciones. Sin embargo, no curan la artritis y le ayudarán sólo mientras los tome. La aspirina también se usa para disminuir la posibilidad de una embolia, ataque al corazón u otros problemas causados por coágulos de sangre. Sin embargo, no tome aspirina para prevenir los coágulos de sangre o un ataque al corazón a menos que se lo haya mandado su médico. Estos medicamentos también se pueden usar para otras condiciones según lo determine su médico. (EducaRed, 2017) (Castedo-Cardiologo, 2012)

3.1.

Fármacos

A. Aspirina a. Descripción La aspirina, el ester salicílico del ácido acético fué introducida en la clínica en 1899 siendo utilizada como analgésico, anti-inflamatorio, antipirético y antitrombótico. Una vez en el organismo, el ácido acetilsalicíco es hidrolizado a salicilato que también es activo. (VADEMECUN, 2013) Las propiedades analgésicas y anti-inflamatorias del ácido acetil-salicílico son parecidas a las de otros anti-inflamatorios no esteroídicos. El ácido acetilsalicílco es utilizado en el tratamiento de numerosas condiciones inflamatorias y autoinmunes como la artritis juvenil, la artritis reumatoidea, y la osteoartritis. Por sus propiedades antitrombóticas se utiliza para prevenir o reducir el riesgo de infarto de miocardio y de ataques transitorios de isquemia. Durante la mayor parte del siglo XX, la aspirina fué utilizada como analgésico y anti-inflamatorio, pero a partir de 1980 se puso de manifiesto su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria, siendo utilizada cada vez más para esta indicación. Más recientemente se ha demostrado que el tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico (más de 10 años) reduce el riesgo de cáncer de colon. Se sabe hoy día que la aspirina posee propiedades antiproliferativas. (VADEMECUN, 2013)

b. Mecanismo de acción Vida Media Corta El ácido acetilsalicílico interfiere con la síntesis de las prostaglandinas inhibiendo de forma irreversible la ciclooxigenasa, una de los dos enzimas que actúan sobre el ácido araquidónico. La ciclooxigenasa existe en forma de dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas isoenzimas están codificadas por genes diferentes, presentes en lugares diferentes (la COX-1 está presente sobre todo en el retículo endoplásmico, mientras que la COX-2 se encuentra en la membrana nuclear) y tienen funciones diferentes. La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos y es responsable de la síntesis de prostaglandinas

en respuesta a estímulos hormonales, para mantener la función renal normal, así como la integridad de la mucosa gástrica y para la hemostasis. La COX-2 se expresa sólo en el cerebro, los riñones, los órganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es inducible en muchas células como respuesta a algunos mediadores de la inflamación como son la interleukina-1, el TNF, los mitógenos, lipopolisácaridos y radicales libres. Se ha observado un aumento de la expresión de la COX-2 en adenomas colorectables así como en otros cánceres. (VADEMECUN, 2013) La aspirina acetila la serina en ambas COX y como casi todos los tejidos producen eicosanoides, los efectos del fármaco son muy diversos:

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

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Efectos antitrombóticos: La COX-1 de las plaquetas genera el tromboxano A2, un potente vasoconstrictor y agonista de las plaquetas. Los efectos de la aspirina sobre la agregación plaquetaria tienen lugar con dosis mucho menores que las requeridas para un efecto analgésico o anti-inflamatorio. La COX-1 de las plaquetas es más sensible que la COX-1 del endotelio, lo que explica la necesidad de dosis muy bajas de aspirina para conseguir un efecto antitrombótico, lo que es deseable en pacientes con enfermedad coronaria. La inhibición de la COX-1 plaquetaria ocasiona una disminución de la agregación plaquetaria con un aumento del tiempo de sangrado. Estos efectos sobre la hemostasia desaparecen a las 36 horas de la administración de la última dosis. Aunque el ácido acetilsalicílco no actúa sobre la agregación plaquetaria inducida por la trombina (que se produce cuando se activan las plaquetas como consecuencia de la ruptura de una placa de ateroma al inicio de un episodio de angina inestable), se recomienda su administración en pacientes con historia de enfermedad coronaria y de angina estable. Se cree que los efectos beneficiosos de la aspirina en la profilaxis del infarto de miocardio se deben a su capacidad para reducir los niveles de proteína C reactiva. (VADEMECUN, 2013) Con dosis muy altas, la aspirina también ejerce un efecto inhibitorio sobre la hemostasis dependiente de la vitamina K, con lo que se altera la sintesis de protrombina resultando una hipoprotrombinemia. Efectos anti-inflamatorios: Se cree que la actividad anti-inflamatoria del ácido acetil-salicílico se debe a la inhibición periférica de la acción de la COX-1 y de la COX-2, aunque la aspirina puede también inhibir la síntesis de otros mediadores de la inflamación. Sin embargo, se cree que la respuesta inflamatoria más importante está mediatizada por la COX-2 ya que esta enzima es inducible por las citocinas. La inhibición de la COX-2 por la aspirina reduce la síntesis de las prostaglandinas E y F, prostaglandinas que responsables de la vasodilatación y la permeabilidad capilar lo que, a su vez, aumenta la movilidad de fluídos y leucocitos que ocasionan nsables de la inflamación, enrojecimiento y dolor. El ácido acetilsalicílico no solo disminuye la permeabilidad capilar sino que también reduce la liberación de enzimas destructoras de los lisosomas.

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Efectos analgésicos: los efectos analgésicos de la aspirina son, al parecer, efectos indirectos sobre el sistema nervioso central. Al disminuir la síntesis de prostaglandinas, la aspirina reduce la percepción del dolor. Efectos antipiréticos: son el resultado de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo, lo que a su vez induce una vasodilatación periferíca y sudoración. Efectos antiproliferativos: Aún cuando el ácido acetilsalicílco acetila la COX-2, esta enzima acetilada retiene algo de su capacidad para metabolizar el ácido araquidónico para producir al ácido graso 15R-hydroxieicosatetraenoic (15RHETE). Se sabe que los hidroxiácidos tienen efetos antiproliferativos. No se sabe con exactitud si los efectos de la aspirina reduciendo los niveles de prostaglandinas contribuyen a su actividad antitumoral. Efectos renales: Los salicilatos actúan sobre los túbulos renales afectando la resorción del ácido úrico. En dosis bajas, de 1-2 g/día, los salicilatos inhiben la secrectión activa de ácido úrico en la orina a través de los túbulos proximales. En dosis más altas ((> 5 g/dias), los salicilatos inhiben la reabsorción tubular de ácido úrico, lo que ocasiona un efecto uricosúrico. A dosis intermedias, las aspirina no modifica la eliminación del ácido úrico Otros efectos: En el tratamiento de la conjuntivitis primaveral, la aspirina previene la formación de prostaglandina D2, un mediador secundario de los mastocitos y de las condiciones alérgicas. (VADEMECUN, 2013)

c. Farmacocinética: El ácido acetilsalicílico se administra usualmente por vía oral, aunque puede ser administrado por vía rectal en forma de supositorios. Se absorbe rápidamente por el tracto digestivo si bien las concentraciones intragástricas y el pH del jugo gástrico afectan su absorcion. La aspirina es hidrolizada parcialmente a ácido salicílico durante el primer paso a través del hígado y se distribuye ampliamente por todos los tejidos del organismo. (VADEMECUN, 2013) (Vademecum.es, 2016)

La aspirina se une poco a las proteínas del plasma, pero debe ser administrada con precaución a pacientes tratados con fármacos que se fijan fuertemente a las proteínas del plasma, como es el caso de los anticoagulantes y antidiabéticos orales. Después de la administración oral y dependiendo de las dosis administradas se observan salicilatos en plasma a los 5-30 minutos y las concentraciones máximas se obtienen al los 0.25-2 horas. Las concentraciones plasmáticas deben de ser de por lo menos 100 µg/ml para obtener un efecto analgésico y se observan efectos tóxicos con concentraciones superiores a 400 µg/ml. La aspirina se metaboliza en un 99% a salicilato y otros metabolitos. La semi-vida de eliminación del plasma es de 15 a 20 minutos. Los salicilatos, pero no la aspirina, experimentan una cinética de Michaelis-Menten (saturable). En dosis bajas, la elimimación es de primer orden y la semi-vida permanece constante con un valor de 2-3 horas; sin embargo, con dosis más altas, las enzima responsables del metabolismo se saturan y la

semi-vida de eliminación puede aumentar a 15-30 hotas. Por esta razón, se requieren entre 5 y 7 días para alcanzarse uns condiciones de equilibrio ("Steady state") (Castedo-Cardiologo, 2012)

Los salicilatos y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal, siendo excretada por la orina la mayor parte de la dosis. Aproximadamente el 75% de la dosis se encuentra en forma de ácido salicilúrico, mientras que el 15% está en forma de conjugados, sobre todo mono- y diglucurónidos. El 10% restante está constituído por salicilato libre. La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de salicilato, pero no la de otros metabolitos (EducaRed, 2017)

d. Indicaciones y posología Tratamiento del dolor moderado, (incluido el dolor menstrual) fiebre, resfriados, etc. (Vademecum.es, 2016)

e. Administración oral Adultos: 1 comprimido de 0,5 g cada 4 ó 6 horas. Los comprimidos se toman desleídos en agua, preferentemente después de las comidas bebiendo a continuación algún líquido. La administración de este preparado está supeditada a la aparición de los síntomas dolorosos o febriles. A medida que estos desaparezcan deben suspenderse esta medicación. (Vademecum.es, 2016)

f. Contraindicaciones y precauciones

La aspirina ha sido asociada al síndrome de Reye en niños con varicela o gripe. Aunque no se ha demostrado una relación causal, en muchos países, las autoridades advierten del posible riesgo de la administración de aspirina en niños con varicela u otras infecciones víricas. (Vademecum.es, 2016) El ácido acetil-salicílico induce ulceraciones gástricas o intestinales que pueden ir acompañadas de anemia. Este efecto es debido a la inhibición por el fármaco de las prostaglandinas PGI2 y PGE2, que son citoprotectoras. Además la aspirina inhibe la agregación plaquetaria debido a supresión de la síntesis del tromboxano A2. Por lo tanto, la aspirina se debe evitar en pacientes con úlcera péptica. El uso de aspirina debe ser evitado si el paciente consume más de tres bebidas alcohólicas al día, por el riesgo de irritación gástrica. No se debe administrar ninguna dosis una semana antes de cualquier intervención quirúrgica. Como la aspirina inhibe la agregación plaquetaria debe ser administrada con precaución a pacientes con problemas de coagulación (trombocitopenia, hemofilia u otra coagulopatía). Debe evitarse en pacientes con anemia aplástica, pancitopenia o cualquier otro tipo de disfunción medular.

La aspirina debe ser usada con precaución en pacientes inmunosuprimidos ya que puede enmascarar los síntomas de una infección. Se ha dicho que los salicilatos pueden causar o agravar la hemólisis en pacientes con deficiencia en G6PD, y algunos autores indican que se debe usar con precaución en estos pacientes. Parece ser que la aspirina puede ocasionar hemólisis a concentraciones terapeúticas si hay presentes otros factores de riesgo. La función hepática debe ser monitorizada cuando se administran grandes dosis de aspirina o en pacientes con historia de afecciones hepáticas. La función renal o la deficiencia en vitamina K también se deberán controlar si se van a administrar grandes dosis de salicilatos. La aspirina debe ser utilizada con precaución en pacientes con insuficiencia renal o con lupus eritematoso sistémico ya que existe el riesgo de una reducción de la filtración glomerular en estos pacientes La aspirina y otros fármacos anti-inflamatorios deben evitarse en pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos o con reacciones alérgicas (por ejemplo urticaria) sobre todo en el caso de asma, ya que la aspirina puede inducir una severa broncoconstricción. El ácido acetilsalicílico debe ser utilizado con precaución durante la gestación. No debe administrarse durante los tres últimos meses de embarazo. Tratamientos prolongados y con dosis altas pueden retrasar el parto. Atraviesa la barrera placentaria, y se excreta con la leche materna. Se aconseja un destete precoz en la utilización regular de dosis elevadas en periodo de lactancia. (Vademecum.es, 2016)

g. Presentaciones

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A.a.s. Comp. 100 mg

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Desenfriol grag. #

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A.a.s. Comp. 500 mg

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Acido acetilsalicilico mundogen farma comp. 500 mg

Desenfriol-c granulado polvo sobre #

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Desenfriol-d grag. #

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Dolmen comp. Eferv. #

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Fiorinal cáps. #

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Fiorinal codeina cáps. #

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Solusprin sobres 1 g

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Solusprin infantil polvo sobres 250 mg

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Tromalyt cáps. 150 mg

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Tromalyt cáps. 300 mg

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adiro 200 comp. 200 mg

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Adiro comp. 500 mg

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Asasantin 75/50 cáps. #

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Aspirina c comp. Eferv. #

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aspirina comp. 0,5 g

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Aspirina infantil comp. 0,125 g

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Aspirina masticable Mastic. 0,5 g

comp.

adultos

polvo

(VADEMECUN, 2013)

B. Diflunisal

a. Acción terapéutica. Antiinflamatorio, analgésico. (Informed S.A, 2014)

b. Propiedades Vida media larga. Es una droga con acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Actúa en el nivel periférico y no posee acciones narcóticas. Su estructura es no esteroide, y corresponde a un difluorofenil derivado del ácido salicílico. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, por lo que podría interferir las acciones de estas sustancias en los tejidos periféricos. El diflunisal se absorbe rápidamente tras la administración oral, el pico plasmático se observa tras 2-3 horas, en plasma circula unido a proteínas en 99%. La farmacocinética depende de la concentración, por lo que una duplicación de la dosis provoca más del doble de incremento en las concentraciones plasmáticas. De la dosis administrada 90% se excreta en orina como glucurónidos. El diflunisal tiene acción analgésica prolongada que comienza dentro de la hora de su administración y alcanza su efecto analgésico máximo en 2-3 horas. Para acelerar el comienzo de la acción es recomendable la administración de una dosis de carga. El diflunisal provoca menos efectos adversos que la aspirina en el tratamiento crónico de la osteoartritis y de la artritis reumatoidea; en estos casos se observa que no existe un incremento de la pérdida de sangre fecal. Posee efecto uricosúrico. Tiene un leve efecto sobre la función plaquetaria, cuya inhibición reversible se produce con dosis de 1.000mg dos veces al día, que es mayor que la dosis recomendada. (Informed S.A, 2014)

c. Indicaciones. Artrosis. Reumatismo extraarticular. Artritis reumatoidea. Solo o como coadyuvante en el tratamiento de la dismenorrea y la gota. (Informed S.A, 2014) d. Dosificación. Dolor suave y moderado: dosis de carga de 1.000mg, seguida de 500mg cada 8-12 horas. Osteoartritis y artritis reumatoidea: 500 a 1.000mg/día en dos tomas. Dosis de mantenimiento mayores de 1.500mg/día no son recomendadas. (Informed S.A, 2014)

e. Reacciones adversas. Náuseas, vómitos, dispepsia, dolor gastrointestinal, diarrea, constipación y flatulencia. Somnolencia, insomnio, mareos, tinnitus, erupciones, dolor de cabeza, fatiga, cansancio. En menos de 1% de los pacientes se observa urticaria, prurito, eritema multiforme, sangrado gastrointestinal, úlcera péptica, anorexia, ictericia, hepatitis, colestasis, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, disuria, falla renal, hematuria, proteinuria, alucinaciones, confusión, vértigo, parestesias, reacciones anafilácticas agudas, astenia, edema. (Informed S.A, 2014)

f. Precauciones y advertencias. Los antiinflamatorios no esteroides pueden enmascarar los síntomas y signos de infección. Puede producir edema periférico, por lo que debería usarse con precaución en pacientes con función cardíaca comprometida o hipertensión. El diflunisal se ha asociado con la aparición de un síndrome de hipersensibilidad severo, que incluye fiebre, escalofríos, ictericia, cambios en la función hepática, trombocitopenia, leucopenia. eosinofilia, coagulación intravascular diseminada, falla renal; si se presentan signos de hipersensibilidad, el tratamiento con diflunisal debe suspenderse de inmediato. Puede provocar úlcera gastroduodenal y hemorragias digestivas. No se recomienda su uso durante el tercer trimestre del embarazo. El amamantamiento debe suspenderse. La seguridad y efectividad de la droga en menores de 12 años no ha sido establecida. (Informed S.A, 2014)

g. Interacciones. Anticoagulantes orales: aumento del tiempo de protrombina. El diflunisal disminuye la acción diurética de la hidroclorotiazida y la hiperuricémica de la furosemida. Los antiácidos pueden reducir la absorción del diflunisal, y éste provoca un aumento al doble de la concentración plasmática de paracetamol, con el consiguiente aumento de su toxicidad hepática. La excreción renal del metotrexato se reduce debido al diflunisal, con el consiguiente aumento de concentración y efectos tóxicos del metotrexato. La toxicidad renal de la ciclosporina puede incrementarse en el paciente que recibe diflunisal. Indometacina: disminuye la eliminación en presencia de diflunisal; se han registrado casos de hemorragia gástrica fatal durante la administración combinada. (Informed S.A, 2014)

h. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al diflunisal. Pacientes en los que los AINE han provocado ataque agudo de asma, urticaria o rinitis. Ulcera gastroduodenal activa. Insuficiencia hepática. (Informed S.A, 2014)

i. Sobredosificación. La sobredosificación de diflunisal puede conducir a la muerte. Síntomas de sobredosis: mareos, vómitos, náuseas, adormecimiento, diarrea, sudoración, tinnitus, desorientación, estupor y coma. (Informed S.A, 2014)

 Toxicocinética

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El AAS es un ácido debil, con un pKa de 3

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Se absorbe en estómago y en intestino delgado

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Forma concresiones (retarda la absorción)

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Unión a las proteinas plasmáticas: 50-80 %

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Volumen de distribución: 0.1-0.2 l/kg

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Vida media plasmática (dosis terapeútica): 2-4.5 horas

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Vida media plasmática (sobredosis): 18-36 horas

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Metabolismo hepático conjugación con glicina para formar ácido salicilúrico y con el ácido glucurónico para formar ácido salicílico y ácido gentísico

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Excresión Renal: Depende del pH urinario y de la excresión de potasio. (VADEMECUM, 2015)

 Metabolitos 

Conjugado de glicina

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Ácido saliciúrico

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Glucurónico fenólico

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Ester glucurónico

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Ácido gentísico

 Fisiopatología La intoxicación salicílica se caracteriza de manera principal por las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base. Al comienzo de la intoxicaión, el ácido salicílico estimula el centro respiratorio, apareciendo un aumento de la frecuencia respiratoria y profundidad de esta, lo que origina una hiperventilación central y alcalosis respiratoria. En ese momento, el pH plasmático tiende a copensarse mediante la excresión renal de bicarbonato que se acompaña de pérdidas de agua, sodio y potasio, lo que provoca la deshidratación, hipopotasemia y pérdida de la capacidad amortiguadora del plasma. Se produce un incremento en la producción de calor (hipertermia) y utilización de glucosa (hipoglucemia). Depleción de volumen plasmático causa hipotensión e isquemia tisular (aumento en la producción de ácido láctico y pirúvico. Disminución del flujo plasmático renal (acumulación de ácidos inorganicos). Interferencia en el ciclo de Krebs celular, disminución del metabolismo lipídico y de los carbohidratos. Se acumulan ácidos orgánicos en el espacio extracelular y por lo tanto acidosis metabólica. El mecanismo por el cual ocurre edema cerebral y pulmonar no es bien concido, pero puede estar relacionado con alteraciones en la integridad capilar. Los salicilatos producen alteraciones en la función plaquetaria y prolongan el tiempo de protrombina. (VADEMECUM, 2015)

 Absorción, Metabolización y Toxicidad La mayoría de los Salicilatos se absorben rápidamente por vía oral. Dado que son ácidos débiles (pKa: 3,49 para AAS) la absorción tiene lugar en el intestino delgado y el pH gástrico influye en la misma. La presencia de comida u otras sustancias que aumentan el pH gástrico disminuye la velocidad de absorción. Se usa preferentemente en tabletas con partículas pequeñas de salicilatos que se absorben con mayor facilidad. La absorción es mas baja e incompleta en forma de supositorios, por lo tanto esta vía de administración no es recomendable. Las preparaciones tópicas son efectivas ya que la absorción por piel es rápida. Se

metaboliza convirtiendo los ésteres y sales en ácido salicílico y se excreta por orina. (VADEMECUM, 2015)

 Síntomas y signos de la intoxicación:

Primera fase o en intoxicaciones leves: náuseas, vómitos, zumbidos de oído, sudación intensa, confusión mental y letargia. (Informed S.A, 2014) Segunda fase (4-6 horas): alteraciones del equilibrio ácido-base, deshidratación, alteraciones electrolíticas, hipoglucemia, casos graves: convulsiones, coma, edema cerebral, edema agudo de pulmón no cardiogénico. (Informed S.A, 2014)

3.2.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ANTRANÍLICO

Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios. El ácido meclofenámico es inhibidor irreversible de la actividad de la ciclooxigenasa, las otras drogas del grupo son inhibidores competitivos. El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales claras (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINE. Las vidas medias de los ácidos mefenamico y meclofenámico son del orden de las 3 horas. (Nuñez, Mariano ; Rothin, Rodolfo; Tessler, José;, 2005)

Se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas en 0.5 a 2 horas después de ingerir una dosis de meclofenamato, y en 2 a 4 horas después de ingerir ácido mefenámico. Ambos poseen vidas medias similares (2 a 4 horas). El ácido mefenámico es metabolizado en el hígado por el complejo CYP2C9. La mitad de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, principalmente en forma de metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. El 20 % del producto es expulsado por las heces, sobre todo como metabolito 3-carboxilo no conjugado. (Nuñez, Mariano ; Rothin, Rodolfo; Tessler, José;, 2005)

3.2.1. Fármacos

A. Ácido flufenámico

El ácido flufenámico es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo derivado del ácido fenámico o fenamato, indicado como analgésico, antiinflamatorio y antipirético por lo general en presentación oral de 400-600 mg diarios. El ácido flufenámico se absorbe con rapidez después de la ingesta oral y pasa por un metabolismo de hidroxilación y luego conjugación con el ácido glucruónico. Cerca de la mitad de la dosis administrada será excretada en la orina al cabo de 72 horas y cerca del 35% será eliminada por las heces. El producto excretado en la orina consiste fundamentalmente en el ácido flufenámico conjugado y ácido 4′-hidroxiflufenámico en estado libre, así como conjugada. Pequeñas cantidades de los derivados 5'-hidroxi y dihidroxi son también excretados en la orina. Después de una administración oral de una dosis terapéutica, el pico de concentración en el plasma sanguíneo se logra al cabo de 2 horas. Se ha reportado que. También es capaz de bloquear los canales de cloro y que es un bloqueador no selectivo de otros canales catiónicos. (P.R. VADEMECUM, 2014) B. Ácido mefenámico a. Acción terapéutica. Antiinflamatorio, analgésico, antipirético (P.R. CADEMECUM, 2014) b. Propiedades Es un antiinflamatorio no esteroide derivado del ácido antranílico (flufenámico, tolfenámico, niflúmico). El mecanismo de acción no se conoce, aunque estudios en animales indican que es capaz de inhibir la síntesis de prostaglandinas y de competir con ellas por la unión a sus receptores. Su absorción es amplia ( > 90%) por el tracto gastrointestinal; su ligadura proteica es alta ( > 95%). Su vida media: 3-4 horas. No sufre metabolismo presistémico y se elimina por riñón. (P.R. CADEMECUM, 2014) c. Indicaciones Indicado para el alivio del dolor moderado si el tratamiento no excede de una semana. Dismenorrea primaria. También ha sido usado en el manejo de la fiebre, la artrosis, la artritis reumatoidea, migraña, cefaleas, y el síndrome premenstrual. (P.R. CADEMECUM, 2014) d. Dosificación

Dosis inicial de 500mg, seguidos de 250mg cada 6 horas por no más de una semana. En dismenorrea primaria: igual que en el caso anterior, excepto que la duración de la administración no debiera pasar de dos o tres días. (P.R. CADEMECUM, 2014) Dosis antiinflamatoria recomendada Fármaco

Dosis

1° Meclofenamato

100 mg cada 6 h

2° Ác. mefenámico

250 mg cada 6 h

e. Reacciones adversas Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal. Con menos frecuencia anorexia, pirosis, flatulencia y constipación. Casos de anemia hemolítica autoinmune se han asociado con tratamientos prolongados ( > 1 año), lo mismo que un descenso del hematócrito (2% a 5%). Mareos, somnolencia, nerviosismo, visión borrosa, dolor de cabeza, insomnio. Urticaria, erupciones, edema facial. Falla renal, incluso necrosis papilar que puede ser irreversible. (P.R. CADEMECUM, 2014)

f. Precauciones y advertencias Puede provocar gastritis erosiva, úlcera péptica, hemorragia digestiva y perforación gastrointestinal. El tratamiento crónico puede llevar a toxicidad renal con reducción del flujo sanguíneo renal. No debiera administrarse en las últimas etapas del embarazo ni en el amamantamiento, para evitar sus efectos sobre el sistema cardiovascular del feto y del lactante. La seguridad y efectividad del ácido mefenámico en niños menores de 14 años no se ha estudiado. (P.R. CADEMECUM, 2014) g. Contraindicaciones Hipersensibilidad al ácido mefenámico o a otros antiinflamatorios no esteroides. Ulcera gastroduodenal, inflamación crónica del tracto gastrointestinal superior o inferior. Insuficiencia renal. (P.R. CADEMECUM, 2014)

h. Sobredosificación En caso de sobredosis se recomienda la inducción del vómito o lavado gástrico, seguidos de la administración de carbón activado. (P.R. CADEMECUM, 2014) C. Ácido niflúnico a. Acción y mecanismo El ácido niflúmico es un antiinflamatorio y analgésico no esteroídico, que actúa impidiendo la síntesis de prostaglandinas y otros prostanoides, mediante la inhibición de la ciclooxigenasa que interviene en procesos inflamatorios. (Vademecum.es, 2015) b. Indicaciones Tto. sintomático prolongado: trastornos reumáticos inflamatorios crónicos (especialmente artritis reumatoide), de ciertas artrosis dolorosas e incapacitantes. Tto. sintomático breve de episodios agudos: artrosis, reumatismo no-articular (tendinitis, bursitis). Tto. sintomático del dolor asociado a inflamación en: otorrinolaringológicos y estomatológicos. Alivio local sintomático de afecciones dolorosas o inflamatorias, de origen traumático o degenerativo de las articulaciones, tendones, ligamentos y músculos ([artritis], periartritis, [capsulitis], artrosinovitis, [tenosinovitis], distorsiones, lesiones meniscales de la rodilla, [contractura], [tendinitis], [bursitis], [contusion], [esguince], [lumbalgia], [torticolis], [luxacion]). (Vademecum.es, 2015) c. Posología Dosificación: – Uso cutáneo exclusivamente externo. – Adultos y niños mayores de 12 años: aplicar 3 veces al día. – No aplicar más de 7 días seguidos sin consultar al médico. Normas para la correcta administración: – Aplicar una fina capa del producto en la zona afectada mediante un ligero masaje para facilitar la penetración. – Lavar las manos después de cada aplicación. – No aplicar vendajes oclusivos. (Vademecum.es, 2015) d. Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al ácido niflúmico o a cualquiera de los componentes de este medicamento. – [ALERGIA A AINES (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES)], [ALERGIA A SALICILATOS]: Aunque la administración local minimiza los riesgos derivados de su uso sistémico, la aplicación tópica, en áreas extensas de la piel, en heridas abiertas, mucosas o piel eczematosa, de forma prolongada y con la utilización de vendajes oclusivos, puede provocar efectos sistémicos, por lo que conviene recordar que no se recomienda su uso en los pacientes que hayan presentado reacciones alérgicas (rinitis, asma, prurito, angioedema, urticaria, shock u otras), provocadas por ácido acetilsalicílico u otros AINES debido a la posibilidad de hipersensibilidad cruzada. (Vademecum.es, 2015) e. Advertencias/consejos Consejos al paciente: – Evitar el contacto con los ojos y membranas mucosas. – No utilizar con vendajes oclusivos ni aplicar simultáneamente en la misma zona que otras preparaciones tópicas. – No utilizar de forma prolongada ni en áreas extensas. – Utilizar sólo en piel intacta, no sobre heridas abiertas, mucosas o piel eczematosa. – No exponer al sol la zona tratada. – Lavar las manos después de cada aplicación. Consideraciones especiales: – Si los síntomas persisten más de 7 días o se produce irritación o empeoramiento, deberá evaluarse la situación clínica del paciente. – Una exposición solar del área tratada puede provocar fotosensibilidad. (Vademecum.es, 2015) f. Interacciones No se han descrito en el uso cutáneo, ya que se alcanzan concentraciones sistémicas muy bajas del fármaco, pero se valorará si debe utilizarse conjuntamente con otros analgésicos tópicos. (Vademecum.es, 2015) Embarazo Aunque por uso cutáneo la absorción sistémica es muy pequeña, el preparado no debe utilizarse durante el embarazo salvo criterio médico, ya

que los AINEs, especialmente durante el tercer trimestre, pueden producir distocia, retrasar el parto y ocasionar efectos adversos en el sistema cardiovascular fetal, como por ejemplo el cierre prematuro del ductus arteriosus. Lactancia Aunque por uso cutáneo la absorción sistémica sea muy pequeña, el preparado no debe utilizarse durante la lactancia salvo criterio médico. (Vademecum.es, 2015) g. Reacciones adversas –

Pueden producirse [ERITEMA] local moderado (0,1%-1%), [DERMATITIS], [QUEMAZON CUTANEA]locales, [PRURITO] (0,1%1%) y sensación de [QUEMAZON CUTANEA] en la zona de aplicación, que desaparecen al suspender el tratamiento. – Puede aparecer [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD] (0,01%0,1%) – En el caso de que se manifiesten síntomas para los que no se encuentre justificación, debe suspenderse el tratamiento y se reevaluará la situación clínica del paciente. – La administración tópica de forma prolongada, en áreas extensas de piel, sobre heridas abiertas, mucosas o piel eczematosa, así como la utilización de vendajes oclusivos, puede provocar la aparición de reacciones adversas sistémicas típicas de los AINEs. (SALUD.es, 2009) h. Sobredosis – Síntomas: Debido a su uso externo, no es probable que se produzcan cuadros de intoxicación. En caso de ingestión accidental, los síntomas de sobredosis serán reacciones adversas sistémicas que dependerán de la dosis ingerida y el tiempo transcurrido desde la ingestión. – Tratamiento: si se produjese ingestión accidental se procederá a lavado de estómago y a una terapia sintomática. (SALUD.es, 2009) D. Glafenina La glafenina es una molécula derivada químicamente del ácido antranílico y que pertenece a la clase de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En forma de hidrocloruro de glafenina se ha utilizado como fármaco por sus marcadas propiedades analgésicas, pero no tiene propiedades antipiréticas y antiinflamatorias. En Italia, fue vendido por la compañía

farmacéutica Roussel Pharma bajo el nombre comercial de Glifan , en la forma farmacéutica de tabletas de 200 mg. El fármaco ha sido retirado del mercado debido a la relación riesgo / beneficio desfavorable, en particular debido a la alta frecuencia de reacciones alérgicas y anafilácticas. (VADEMECUM, 2007) a. Los usos clínicos El medicamento encontró una indicación en el tratamiento de la inflamación atenuante, el dolor y el edema asociados con la inflamación aguda y crónica relacionada con diversas enfermedades. Se usó principalmente en sujetos que padecen artritis reumatoide, osteoartritis y gota aguda. (VADEMECUM, 2007)

b. Efectos secundarios y secundarios

Las reacciones adversas causadas por el fármaco incluyen, en particular, el riñón y trastornos urinarios, incluyendo nefritis intersticial túbulo-aguda y reacciones anafilácticas y anafilactoides (incluyendo hipotensión y shock). (VADEMECUM, 2007) 4. DERIVADOS-ARILPROPIONICOS 4.1.

Definición:

Comprimidos de ácido acetilsalicílico o aspirina, el prototipo de los antiinflamatorios no esteroideos, tanto por su mecanismo de acción, como por sus efectos colaterales. 4.2.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES):

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) forman un grupo de agentes distintos desde el punto de vista químico que difieren en sus actividades antipirética, analgésica y antiinflamatoria. Actúan primordialmente al inhibir las enzimas del grupo de la ciclooxigenasa, pero no a las del grupo lipooxigenasa. La aspirina es el prototipo de este grupo. Es el agente que se emplea más a menudo y con el que se comparan todos los demás antiinflamatorios. Los AINE son un grupo de fármacos usados principalmente para el tratamiento de niños con enfermedades reumatológicas, sobre todo para el manejo inicial de artropatías crónicas; son utilizadas también como analgésicos y antipiréticos. Fácilmente se absorben después de su administración oral y son en general

convertidos por el hígado a metabolitos inactivos que son excretados en orina y heces. El mayor efecto antiinflamatorio que ocurre con el uso de los AINE es mediado por inhibición de la ciclo-oxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico a prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas. Tienen poco efecto en la vía de la lipoxigenasa que es otro paso importante del metabolismo del ácido araquidónico. 4.3.

Mecanismo de acción:

Los efectos antipiréticos y antiinflamatorios de los salicilatos se deben sobre todo al bloqueo de la síntesis de prostaglandina en los centros termorreguladores del hipotálamo y sus sitios periféricos blancos. Más aun al disminuir la síntesis de prostaglandina, previenen también la sensibilización de los receptores del dolor a los estímulos tanto mecánicos como químicos. Asimismo la aspirina puede deprimir los estímulos del dolor en sitios subcorticales (tálamo e hipotálamo). 4.4.

Acciones:

Los AINES tienen tres acciones terapéuticas principales, reducen la inflamación (desinflaman), el dolor (producen analgesia) y la fiebre (antipiréticos). Aunque no todos los AINES tiene igual potencia en cada una de estas acciones. 4.5.

Efectos adversos de los AINES:

El efecto adverso más común que ocurre con dosis terapéuticas es a nivel gastrointestinal, puede producir trastornos como náuseas, vómitos, dispepsia. También puede producir irritación de la mucosa gástrica con erosión, ulceración, hematemesis y melena. Antagonistas del receptor H2 de la histamina o análogos de Prostaglandina E como el misoprostol pueden utilizarse para tratar el daño mucoso inducido por drogas tipo aspirina. En un 70% de los pacientes puede ocurrir pérdida oculta de sangre por las heces, la pérdida de sangre suave en general carece de importancia clínica, pero en tratamientos prolongados puede producir anemia por deficiencia de hierro. También puede producir hemorragia digestiva, pero con menor frecuencia. Algunas personas, con asma o urticaria crónica o rinitis crónica pueden tener mayor incidencia de hipersensibilidad y puede provocar urticaria, otras lesiones de piel, angioedema, rinitis y severo broncoespasmo y disnea. Las personas sensibles a aspirina pueden demostrar hipersensibilidad cruzada con otros AINES. La aspirina incrementa el tiempo de sangría, disminuye la adhesividad y agregación plaquetaria y altas dosis pueden producir hipoprotrombinemia. Algunos AINES pueden producir hepatotoxicidad, sobre todo en pacientes con artritis u otros trastornos del tejido conectivo. En niños el uso de aspirina ha sido implicado en el síndrome de Reye, teniendo en la actualidad severas restricciones en pediatría, sobre todo en casos de infecciones virales. Usada por vía rectal puede causar irritación.

4.6.

Intoxicación por AINES:

Los AINE poseen un margen amplio de seguridad en la dosis de uso y, consumidos en dosis importantes suelen producir una toxicidad leve, aunque no se descartan también los casos graves y mortales. A niveles terapéuticos también pueden producir efectos secundarios de relativa importancia, siendo éstos por órganos y aparatos, 

Intoxicación crónica

Puede producirse cuando se usan dosis altas y por tiempo prolongado. Los síntomas son mareos, tinitus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental. Pueden controlarse, reduciendo la dosis. 

Intoxicación aguda

Los síntomas son hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. Depresión el SNC, que puede llevar al coma; colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. En chicos puede ocurrir somnolencia, acidosis metabólica e hipoglucemia severa. En intoxicación aguda severa, puede intentarse el lavado gástrico, el salicilato remanente puede ser adsorbido por carbón activado. El manejo de fluidos y electrolitos debe ser inmediato con la corrección de la acidosis, fiebre, hipocalcemia y deshidratación. Se debe alcalinizar la orina, hacer hemodiálisis o hipoperfusión para remover el salicilato del plasma. 4.7.

Reducción de toxicidad:

La dosis permite predecir la gravedad de una intoxicación, no se espera intoxicación con cantidad menor a 150mg/kg. si la administración es de 150 a 300 mg/kg es una es toxicidad leve a moderada, si va de 300 a 500 es grave y más arriba de 500 es letal. El nivel sérico permite predecir la gravedad de la intoxicación. El nomograma de Done define la gravead de una intoxicación por los niveles séricos de salicilato a intervalos de tiempo. 4.8.

Tratamiento:

Medidas generales como control térmico por medios físicos y apoyo con suministro de oxígeno. Además de un tratamiento específico: Descontaminación gastrointestinal, por lavado gástrico con sonda oro-gástrico o naso-gástrica. La gastrodiálisis con carbón activado durante 24 horas 1g/kg por dosis por sonda durante 30min cada 4 a 6 h con el catártico (sulfato de magnesio). Estabilización electrolítica y acido-básica. Grandes cantidades de líquidos de 200 a 300 ml/kg/día, para reponer la perdida en los vómitos, diarrea, excreción de orina excesiva. Se recomienda solución salina isotónica o de Hartman 30ml/kg puede pasar en 1h las veces que seas necesarias, la segunda fase por solución salina un

tercio normal, es decir, tres partes de la solución glucosada al 5 % y una parte de solución salina de 150 a 200 ml/kg/día las siguientes 24 h. excreción de orina, agregan 40meq/L de cloruro de potasio a la solución. Administración de bicarbonato de sodio se recomienda otra línea venosa. Se administran bolos de 1 a 3 meq/kg/dosis cada 1 a 2 horas después se ajusta con los gases en sangre arterial. Manejo sintomático y de apoyo. Las convulsiones se controlan con diazepam. El edema pulmonar con oxígeno y ventilación mecánica. la hipocalcemia bajo control con gluconato de sodio, mediante la administración de 1 a 3 meq/ kg/día de bicarbonato de sodio pues mediante administración se impide su reabsorción. Además se administra furosemida 1 a 2 mg/kg/dosis cada 4 a 8 h para forzar excreción. 4.9.

Derivados del ácido propiónico:

Los síntomas más comunes son cefalea, tinnitus, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor abdominal. Ingestiones menores de 100 mg/kg no son tóxicas. La toxicidad severa por ibuprofeno se ha informado principalmente en niños, y puede ocurrir en ingestiones por encima de 400 mg/kg. Los síntomas aparecen a las 4 horas y ceden en 24 horas, e incluyen convulsiones, coma, apnea, híper o hipotensión, bradicardia, acidosis metabólica con anión gap aumentado, trombocitopenia leve, y fallo renal y hepático. Fenoprofeno produce hipotensión y taquicardia.  IBUPROFENO :  Mecanismo de acción: -Inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel periférico. 

Indicaciones terapéuticas - Vía oral: artritis reumatoide (incluyendo artritis reumatoide juvenil), espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos. Alteraciones musculo esqueléticas y traumáticas con dolor e inflamación. Sintomático del dolor leve o moderado (dolor de origen dental, dolor posquirúrgico, dolor de cabeza, migraña). Dismenorrea primaria. Cuadros febriles. - Vía Intra Venosa: Sintomático a corto plazo del dolor moderado y la fiebre, cuando la administración por vía IV está clínicamente justificada no siendo posibles otras vías de administración.



Modo de administración - Vía oral. Administrar con comidas o con leche especialmente si se notan molestias digestivas. - Vía IV: administrar como una perfus. IV durante 30 min.



Contraindicaciones Hipersensibilidad a ibuprofeno o a otros AINE; historial de broncoespasmo, asma, rinitis, angioedema o urticaria asociada con el consumo de AAS u otros AINEs; antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación relacionados con tos. Anteriores con AINE, úlcera péptica/hemorragia gastrointestinal activa o recidivante (2 o más episodios diferentes de ulceración o hemorragia comprobados), o antecedentes de úlcera péptica/hemorragia recurrente; enfermedad Inflamatoria intestinal activa; I.R. grave; I.H. grave; insuficiencia. Cardiaca grave; diátesis hemorrágica u otros trastornos de la coagulación; tercer trimestre de la gestación. Además por vía IV: hemorragia cerebrovascular u otras hemorragias activas, trastornos coronarios; deshidratación grave (causada por vómitos, diarrea o ingesta insuficiente de líquidos); dolor perioperatorio por cirugía de ajuste del injerto de bypass de arteria coronaria.



Advertencias y precauciones I.H. leve-moderada (reducir dosis inicial), I.R. leve-moderada (reducir dosis inicial), ancianos, niños con deshidratación grave. Antecedentes de: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, HTA y/o insuficiencia cardiaca, asma bronquial, reacciones alérgicas, trastornos hematopoyéticos, lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo. Riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE, con antecedentes de úlcera y ancianos. Concomitante con anticoagulantes orales del tipo dicumarínicos, antiagregantes plaquetarios del tipo AAS, corticoides orales y ISRS ya que podrían elevar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal. Valorar riesgo/beneficio en: HTA, ICC, enfermedad coronaria establecida, artropatía periférica y/o enfermedad cerebrovascular, porfiria intermitente aguda. En tos de larga duración (principalmente si se requieren dosis altas) con factores de riesgo cardiovascular conocidos (HTA, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores), con patología cardiaca grave como insuficiencia cardiaca (clasificación II-IV de New York Heart Association-NYHA), cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular, evitar dosis de 2400 mg/día o superiores; ya que se asocian con un mayor riesgo de trombosis arterial. Puede enmascarar síntomas de infecciones (evitar en caso de varicela). Control a sometidos a cirugía mayor. Control renal, hepático y hematológico. Riesgo de reacciones cutáneas graves al inicio del tto. Utilizar dosis mín. eficaz durante el tiempo más corto posible para minimizar las reacciones adversas. Puede alterar la fertilidad femenina afectando a la ovulación. Por viá IV además: control al comienzo de la perfus., por posibles reacciones anafilácticas/hipersensibilidad. Niños, seguridad no establecida.



Insuficiencia hepática Contraindicado en I.H. grave. Precaución en I.H. leve-moderada, reducir dosis inicial.



Insuficiencia renal Contraindicado en I.R. grave. Precaución en I.R. leve-moderada, reducir dosis inicial.



Interacciones Incremento del riesgo de úlcera gastrointestinal y hemorragia con: AINES, anticoagulantes orales del tipo dicumarínicos, antiagregantes plaquetarios del tipo AAS, corticoides orales y ISRS. -

-



Reduce eficacia de: furosemida, diuréticos tiazídicos. Reduce efecto hipotensor de: ß-bloqueantes, IECA, antagonistas de la angiotensina II. Riesgo de hiperpotasemia con: diuréticos ahorradores de potasio. Reduce efecto de: mifepristona. Aumenta niveles plasmáticos de: digoxina, fenitoína y litio. Aumenta toxicidad de: metotrexato, hidantoínas, sulfamidas, baclofeno. Potencia lesiones gastrointestinales con: salicilatos, fenilbutazona, indometacina y otros AINE. Aumenta efecto de: hipoglucemiantes orales e insulina. Efecto aditivo en la inhibición plaquetaria con: ticlopidina. Aumenta riesgo de hematotoxicidad de: zidovudina. Potencia tiempo de sangrado de: anticoagulantes. Aumenta riesgo de nefrotoxicidad con: tacrolimús, ciclosporina. Riesgo aumentado de hemorragia y úlcera gastrointestinal con: corticosteroides, bifosfonatos o oxipentifilina, inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2. Riesgo de hemorragia con: ginkgo biloba, trombolíticos. Concentraciones plasmáticas aumentadas por: provenid y sulfinpirazona. Efecto disminuido por: resinas de intercambio iónico (colestiramina). Potencia toxicidad de: tarina. Potencia el efecto neurotóxico de: amino glucósidos

Embarazo Cat. B (D). No recomendado en el 1º y 2º trimestre de embarazo a menos que sea absolutamente necesario. Contraindicado 3 er trimestre de

embarazo, por cierre prematuro del ductus arteriosus, aumento del riesgo de hemorragia materno-fetal y posible disminución de la contractilidad uterina.



Lactancia El ibuprofeno y sus metabolitos pasan en bajas concentraciones a la leche materna. Hasta la fecha no se conocen efectos dañinos en niños, por lo que en general no es necesario interrumpir la lactancia con leche materna durante un tratamiento corto con la dosis recomendada para dolor y fiebre.



Efectos sobre la capacidad de conducir Los pacientes que experimenten mareo, vértigo, alteraciones visuales u otros trastornos del sistema nervioso central mientras estén tomando ibuprofeno, deberán abstenerse de conducir o manejar maquinaria. Si se administra una sola dosis de ibuprofeno o durante un periodo corto, no es necesario adoptar precauciones.



Reacciones adversas Úlcera péptica, perforación y hemorragia gastrointestinal, náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, melena, hematemesis, estomatitis ulcerativa, exacerbación de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; fatiga o somnolencia, dolor de cabeza, mareos; vértigo; erupción cutánea; dolor y sensación de quemazón en el lugar de inyección.

 Ketoprofeno  Mecanismo de acción Inhibe la ciclooxigenasa, que cataliza la formación de precursores de prostaglandina a partir del ácido araquidónico. 

Indicaciones terapéuticas Artritis reumatoide. Artrosis. Espondilitis anquilosante. Episodio agudo de gota. Cuadros dolorosos asociados a inflamación (dolor dental, traumatismos, dolor post-quirúrgico odontológico).Ataque de cuadros agudos con predominio del dolor.



Modo de administración Vía oral. Administrar durante o al final de una de las principales comidas.



Contraindicaciones Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad (broncoespasmo, agudizaciones del asma, rinitis, urticaria o cualquier otro tipo de reacción alérgica a ketoprofeno, AAS u otro AINE); úlcera péptica activa (antecedentes de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación); predisposición hemorrágica; I.H. grave; I.R. grave; 3 er trimestre de gestación; insuficiencia cardiaca grave. Además en sol. Inyectable en casos de sangrado cerebrovascular o cualquier otro sangrado activo; trastornos hemostáticos o en tratamiento con anticoagulantes.



Advertencias y precauciones I.H., I.R. y ancianos (mantener mín. dosis efectiva); antecedentes de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn (exacerban dichas patologías); antecedentes de HTA y/o insuficiencia cardiaca. Riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE, en pacientes con antecedentes de úlcera y ancianos. Valorar riesgo/beneficio en: HTA, ICC, enfermedad coronaria establecida, artropatía periférica y/o enfermedad cerebrovascular, valorar también en tto. de larga duración con factores de riesgo cardiovascular conocidos (HTA, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores). Riesgo de reacciones cutáneas al inicio del tto. Enmascara síntomas de infecciones. Control renal y hepático. Interrumpir si aparecen alteraciones visuales. Altera la fertilidad femenina. No recomendado en niños < 15 años.



Insuficiencia hepática Contraindicado en I.H. grave. Precaución en I.H. (mantener la mín. dosis efectiva). Control hepático.



Insuficiencia renal Contraindicado en I.R. grave. Precaución en I.R. (mantener la mín. dosis efectiva). Control renal.



Interacciones -

Aumenta riesgo ulcero génico y hemorrágico digestivo con: salicilatos, AINE, antiagregantes plaquetarios, corticoides, ISRS. Aumenta efecto anticoagulante de: anticoagulantes dicumarínicos. Incrementa riesgo de hemorragia con: pentoxifilina, trombolíticos.

-



Potencia toxicidad de: litio, metotrexato. Riesgo de fallo renal con: diuréticos, inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II. Reduce efecto antihipertensor de: ß-bloqueantes, IECA, diuréticos. Aclaramiento plasmático reducido por: provenid. Efectos nefrotóxicos aditivos con: ciclosporina, tacrolimús. Riesgo incrementado de efectos tóxicos sobre eritrocitos con: zidovudina.

Embarazo Cat. B (D). No recomendado en el 1º y 2º trimestre a menos que sea absolutamente necesario. Contraindicado 3 er trimestre por cierre prematuro del ductus arteriosus, aumento del riesgo de hemorragia materno-fetal y posible disminución de la contractilidad uterina.



Lactancia Evitar. Se desconoce si se excreta en la leche materna. No se recomienda durante el período de lactancia.



Efectos sobre la capacidad de conducir No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han descrito efectos adversos sobre el SNC como somnolencia, vértigo o convulsiones.



Reacciones adversas Dispepsia, náusea, dolor abdominal, vómitos.

4.10. Derivados pirazolicos: El metamizol (dipirona) se absorbe bien por vía oral, alcanzando una concentración máxima en 1-1,5 h. Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4-aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es inactivo). La vida media de los metabolitos activos es de 2.5 a 4 horas, valores que aumentan con la edad del paciente. La propifenazona se absorbe bien por vía oral y alcanza una concentración máxima en 0.5 a 1 hora y tiene una semivida de 1 a 1.5 horas. La fenilbutazona se absorbe rápido y por completo a través del tracto gastrointestinal. El 98 % del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Tiene una vida media de 50 a 65 horas. Uno de sus metabolitos, la oxifenbutazona, posee también actividad antirreumática, se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y tiene una vida media de varios días.

5. OXICAMAS Una gran familia que abarca la meloxicam, piroxicam, droxicam y el tenoxicam. El más representativo de este grupo es el piroxicam es uno de los derivados oxicam, una clase de ácidos enolicos que poseen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se han desarrollado otros oxicams que están en estudio (p. ej. Tenoxicam). En las dosis recomendadas el piroxicam parece ser el equivalente a la aspirina, la indometacina o el naproxeno para el tratamiento prolongado de la artritis reumatoidea o la osteoartritis. Puede tolerarse mejor que la aspirina o la indometacina. La ventaja principal del piroxicam es su vida media prolongada que permite la administración de una sola dosis diaria. Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1) (Pironal, Oxa, Feldene, Solocalm, Truxa, Axis, Piroalgin, Piroxicam) · Tenoxicam (Tilatil) · Sudoxicam · Isoxicam (Xicane) · Meloxicam (Mobic) (Inhibición selectiva COX2) El efecto antiinflamatorio es semejante al de las pirazolonas, efecto analgésico menor que la aspirina, la única ventaja: su larga vida media que permite una sola toma diaria. Dentro de este grupo el meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2 y tendría menores efectos adversos gastrointestinales y renales. Piroxicam presenta una incidencia mayor de efectos adversos gastrointestinales y cutáneos graves que otros AINE lo que ha dado lugar a restricciones en su utilización. Meloxicam tiene selectividad alta hacia la ciclooxigenasa tipo 2 (inducible), pero no está claro que ello represente mayor seguridad en uso clínico. Parece equivalente en eficacia e incidencia de efectos adversos. Tenoxicam tiene una semivida aún más larga que el piroxicam (lo que significa que es el AINE de semivida más larga) pero es dudoso que esto suponga ya alguna ventaja frente al inconveniente teórico de que los efectos secundarios duran más tiempo. Lornoxicam es el más potente del grupo (entre 10 y 100 veces más que tenoxicam, 10 y 50 veces más que piroxicam y 20 veces más que diclofenaco), y no presenta selectividad hacia la COX-2.Tras ingerir el piroxicam, se absorbe completamente, alcanzando una concentración máxima plasmática en 2-4 horas. Los antiácidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de su absorción. Sufre una

importante recirculación enterohepática, lo que le da una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque varía mucho de persona a persona).Se une de manera extensa a las proteínas plasmáticas (99%) y se distribuye al líquido sinovial, donde alcanza el 50% de la concentración plasmática, aproximadamente (aunque después de 7-12 días, las concentraciones son aprox. iguales en plasma y líquido sinovial). La principal transformación metabólica es la hidroxilación, mediada por citocromo P-450, y la glucuronidación, de forma que sólo el 5-10% se excreta por orina y heces sin metabolizar.

5.1.

Propiedades farmacológicas:

El piroxicam es un agente antiinflamatorio efectivo; tiene una potencia casi igual a la indometacina como inhibidor de la biosíntesis de prostaglandina in Vitro. También puede inhibir la activación de neutrofilos, aun cuando estén presentes productos de la

ciclooxigenasa,

por

ello

se

han

propuesto

modos

adicionales

de acción antiinflamatorio. El piroxicam ejerce efectos antipiréticos y analgésicos en los animales de experimentación y en el hombre. Como con otras drogas tipo aspirina, el piroxicam puede producir erosiones gástricas y prolongar el tipo de sangría. 6.

INHIBIDORES DE LA COX-2

Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa- 2 (COX-2), ofreció en su momento una esperanzadora perspectiva en este campo de la farmacoterapéutica. Los inhibidores selectivos de la COX-2 o coxib constituyen un tipo de AINE que tiene una alta selectividad por los receptores de esta isoforma del enzima, no inhibiendo la ciclooxigenasa-1 (COX-1) a dosis terapéuticas. Teóricamente, la ventaja de estos fármacos se propone a partir de su selectividad en el mecanismo de acción, ya que se

presume

que

la

acción

antiinflamatoria

de

los

AINE

dependería

fundamentalmente de la inhibición de la COX-2, mientras que sus efectos secundarios sobre la mucosa gastrointestinal estarían relacionados con la inhibición de la COX-1. Como consecuencia, se plantea la hipótesis de que los fármacos que inhiban selectivamente la COX-2 podrían mantener la eficacia antiinflamatoria sin presentar efectos secundarios gastrointestinales. Los primeros estudios clínicos de estos inhibidores selectivos de la COX-2 indicaron que la incidencia de úlceras gástricas era claramente inferior que con los antiinflamatorios convencionales, manteniendo la actividad de estos últimos. En este sentido, la eficacia en cuadros crónicos de osteoartritis o artritis reumatoide fue equiparable a la de naproxeno o diclofenaco. Después de ingerido el rofecoxib se absorbe con facilidad y se liga ávidamente a proteínas plasmáticas. Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citosólicas que producen derivados dihidro. Gran parte del fármaco es excretado por orina en forma de metabolitos, y el 14% es excretado por heces, sin cambios. Su vida media es de unas 17 horas. Se han notificado casos de interacciones con rifampicina, metotrexato y warfarina. Tienen una eficacia antiinflamatoria similar a los AINE convencionales. Su aportación parece centrarse más en la seguridad, especialmente en la incidencia reacciones digestivas graves (hemorragia y/o perforación en el tracto digestivo superior, úlcera gastroduodenal), un 30% inferior a la de los AINE convencionales. Por el contrario, el resto de efectos secundarios, de tipo dispéptico, parece ser igualmente frecuente para los COXIB y para los otros AINE. Su principal problema son sus efectos negativos sobre la seguridad cardiovascular de los pacientes, lo

que ha dado lugar a la retirada de alguno de ellos y a las limitaciones de utilización del resto. El grupo de los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) ofrece una gama muy extensa de productos equiparables en eficacia y en incidencia de efectos adversos*, y con grandes diferencias en la respuesta individual incluso entre miembros de una misma familia química. Se han hecho varios intentos infructuosos de correlacionar ensayos clínicos con vistas a ordenar los AINE según su eficacia terapéutica. Tampoco son satisfactorias las clasificaciones orientadas a ordenarlos según la incidencia de efectos adversos: las diferencias existentes pueden fácilmente deberse a la metodología empleada en la detección, y en cualquier caso no hay valores fiables para medicamentos muy antiguos, muy modernos o poco usados. En la actualidad se está prestando atención a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2), en la hipótesis de que los efectos secundarios gástricos se correlacionan sobre todo con la inhibición de la ciclooxigenasa de tipo 1 (la ciclooxigenasa es un enzima clave en la síntesis de prostaglandinas). No hay aún datos clínicos suficientes para establecer si la diferencia farmacológica supone una mejora real en seguridad. La aceptación del hecho de que las diferencias de eficacia o de seguridad no son significativas en la práctica clínica ha originado una situación en la que el criterio principal para seleccionar un antiinflamatorio es la duración de acción, atendiendo a dar el mínimo número posible de tomas diarias para comodidad del paciente y para asegurar el cumplimiento de la prescripción. Esto explica la popularidad actual de piroxicam (cuya semivida de 40 horas permite una sola toma diaria) y de las formas retardadas de diclofenac y también que las alternativas citadas más frecuentemente sean naxopreno, sulindac o diflunisal, que tienen reputación de ser relativamente bien tolerados y se administran dos veces al día.

En

cualquier

caso,

la

selección

de

un

antiinflamatorio

depende

fundamentalmente de la familiaridad del prescriptor con un determinado fármaco y sobre todo de la respuesta del paciente. Se estima que un 60% de los pacientes responderán al primer tratamiento con casi cualquier AINE. El resto puede requerir uno o varios cambios de medicación hasta encontrar el adecuado. En general se

recomienda un período de prueba de una semana si se pretende efecto analgésico y de tres si se busca acción antiinflamatoria. Muchos autores recomiendan seleccionar el siguiente fármaco de distinta familia química, pero probablemente no sea necesario.

6.1.

Seguridad de los AINE

Los antiinflamatorios no esteroídicos son un grupo de medicamentos ampliamente utilizados en clínica cuya seguridad ha sido puesta en cuestión en ocasiones. Con el fin de delimitar adecuadamente el perfil óptimo de utilización de estos medicamentos, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en coordinación con la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), ha ido publicando una serie de notas de alerta sobre esta cuestión. Seguridad de los COXIB Desde su introducción se advertía por parte de los investigadores que se debía ser precavido en cuanto a la posible aparición de efectos adversos o demás complicaciones de los coxib, en especial en lo referente a la seguridad cardiovascular, para poder establecer su papel real en la terapéutica. Los datos publicados en el caso de rofecoxib, han dado lugar a que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a solicitud del laboratorio titular a fecha de 30 de septiembre de 2004, y en coordinación con el resto de agencias de la Unión Europea, procediera a suspender la comercialización de las especialidades farmacéuticas cuyo principio activo es rofecoxib. Esta decisión vino precipitada por los resultados de un ensayo clínico en el que se demuestra que rofecoxib, en tratamientos prolongados, incrementa el riesgo de accidentes cardiovasculares graves (especialmente infarto agudo de miocardio e ictus) en comparación con placebo. Igualmente, durante 2004, aparecieron datos referentes a la seguridad de celecoxib, otro de los principios activos del grupo, lo que ha dado lugar a nuevas recomendaciones por parte de la AEMPS en las que se recuerda la necesidad de no sobrepasar las dosis de 400 mg/día, desaconsejando la utilización del fármacos en pacientes con algún tipo de riesgo cardiovascular. Tras el proceso de revisión (arbitraje) abierto, la AEMPS ha ido dando una serie de recomendaciones sobre los

diferentes fármacos del grupo. Así, se hicieron una serie de recomendaciones generales para todos ellos, que son las siguientes: - Se contraindica su uso en pacientes con isquemia cardiaca, que hayan presentado un accidente isquémico cerebral, que tengan insuficiencia cardiaca tipo II-IV o enfermedad arterial periférica. - Se deberá tener una especial precaución cuando el paciente presente algún factor de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, o bien, son fumadores. Así mismo, se deberá tener precaución en pacientes con enfermedad arterial periférica. - Se recomienda la utilización de las dosis más bajas posibles, dado que parece demostrado que los efectos adversos cardiovasculares aumentan con la dosis. * Dado el gran número de antiinflamatorios comercializados y el alto ritmo de introducción de novedades, se ha convertido en habitual retirar o restringir el uso de los que destaquen por un perfil iatrogénico peor que el general del grupo. Los AINE tienen un índice de retiradas del mercado muy superior al de cualquier otro grupo terapéutico. Fecha de revisión del texto marzo de 2008 1 - Advertir sobre el riesgo de asociación con ácido acetilsalicílico, que puede incrementar el riesgo de úlcera gastroduodenal y de sus complicaciones. Además, etoricoxib, dado que presenta un mayor riesgo de hipertensión severa, está sujeto a unas medidas reguladoras específicas por las que se contraindica su utilización en pacientes hipertensos no controlados y siempre con una monitorización de la presión arterial durante el tratamiento para que, en caso de que se produzcan aumentos considerables, se considere su sustitución por otro tratamiento. Posteriormente, se ha suspendido también la comercialización por parte del laboratorio fabricante del principio activo valdecoxib (que no estaba comercializado en España), a instancias de la Agencia Europea del Medicamento. Por tanto, el futuro de los COXIB es un tanto incierto y, sin duda, estamos ante un grupo de medicamentos en el que el potencial de efectos adversos va a limitar su potencial papel en la terapéutica. Por su parte, en la nota informativa de 27 de septiembre de 2006, la AEMPS publicó lo siguiente sobre actualización sobre la evaluación de

riesgos de los AINE tradicionales y medidas reguladoras prevista: “En el contexto de la evaluación global de los AINE, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia ha realizado una evaluación específica de tres principios activos, ketoprofeno, ketorolaco y piroxicam. Como resultado de dicha evaluación, ha decidido proponer a las autoridades competentes nacionales acciones específicas que permitan garantizar un balance beneficio-riesgo favorable, en relación sobre todo a los riesgos de efectos adversos gastrointestinales graves. En España, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH), de acuerdo con las referidas conclusiones, ha recomendado las correspondientes medidas de gestión de riesgos, para su aplicación en nuestro ámbito: - Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces más bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido. - La prescripción de AINE debe seguir realizándose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la información proporcionada en las Fichas Técnicas, y en función de los factores de riesgo cardiovasculares y gastrointestinales de cada paciente. En esta misma línea, la AEMPS publicó una nueva nota poco tiempo después (26 de octubre de 2006), actualizando la anterior, específicamente sobre los riesgos de tipo aterotrombótico de los coxib y AINE tradicionales, indicando lo siguiente: “Las conclusiones que se extraen para diferentes AINE, que la AEMPS considera que deben conocer los profesionales sanitarios, son las siguientes: - Los AINE son medicamentos con un valor relevante para el alivio sintomático de los pacientes, y en particular de aquellos con procesos reumatológicos inflamatorios crónicos. - El balance global entre los beneficios terapéuticos de los AINE y sus riesgos continúa siendo positivo, siempre y cuando se utilicen en las condiciones de uso autorizadas. Los nuevos datos sobre los riesgos de tipo aterotrombótico, no modifican esta conclusión general.

- Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces más bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido. - La prescripción de AINE debe seguir realizándose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la información proporcionada en las Fichas Técnicas, y en función de los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente. La elección de un determinado AINE debe seguir también este principio. No se recomiendan cambios de un AINE por otro sin que el médico prescriptor considere detalladamente estos elementos, así como las preferencias del paciente. 

CELECOXIB (edemas, diarreas, flatulencias + CV)



ETORICOXIB (más selectivo COX-2)



PARECOXIB :VALDECOXIB

•Dolor post-operatorio I.V • Antiinflamatorios •En pacientes con riesgo CV bajo •Inflamación crónica

6.2.

Efectos secundarios

Gastroagresividad Las PGs: ↑ secreción bicarbonato y moco ↑ riego sanguíneo “CITOPROTECCIÓN

Administrar Misoprostol (análogo de PGE1)

Alcalinizar el contenido gástrico Tomar con el estómago lleno. Tomar preparados de AAS con revestimiento entérico ó Benorilato (AAS + Paracetamol

profármaco).

Mayor daño: ASPIRINA, INDOMETACINA, SULINDAC, DICLOFENAC. Mejor tolerados: Inhibidores de COX-2 6.3.

Alteraciones hepaticas

Asintomática (

transaminasas)



Dependen de la idiosincrasia del individuo



Primeros síntomas: Náuseas, vómitos



Hepatotoxicidad tardía: 24 a 48 horas.



en Alcohólicos: inductores enzimáticos

6.4.

Tratamiento:



Lavado gástrico, carbón activado



Adm. acetilcisteína i.v., o metionina oral

6.5.

Mayor incidencia: PIRAZOLONAS, INDOLES, DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO, SULINDAC Y DICLOFENAC.

6.6.

Menor incidencia: FENAMATOS, OXICAMAS.

7. FENAMATOS O ARILANTRANILICOS En farmacología y medicina se conoce como Fenamatos a aquellos fármacos derivados del ácido antranílico e incluidos dentro del grupo funcional de los AINE. Si bien la actividad biológica de este grupo de fármacos fue descubierta en la década de 1950, los fenamatos no han logrado amplia aceptación clínica. Con frecuencia causan efectos colaterales; en particular, puede ser muy grave. Desde un enfoque terapéutico, tampoco presentan ventajas claras sobre varias otras drogas tipo aspirina. El uso de ácido mefenámico sólo se indica para analgesia y alivio de los síntomas de la dismenorrea primaria. Aunque el meclofenamato se emplea para tratar la artritis reumatoidea y la osteoartritis, no se recomienda como tratamiento inicial.

En pruebas de actividad antiinflamatoria, el ácido mefenámico tiene la mitad de la potencia de la fenilbutazona y el ácido flufenámico es 1.5 veces más potente que ella. Ambas drogas también tienen propiedades antipiréticas y analgésicas. En pruebas de analgesia, el ácido mefenámico fue el único fenamato que mostró acciones centrales y periféricas. A diferencia de otros drogas AINE, ciertos fenamatos (en especial el ácido meclofenámico) también parecen antagonizar algunos efectos de las prostaglandinas, además de su inhibición de la COX. 1 Después de una dosis por vía oral, la concentración máxima en sangre se alcanza entre 0.5 y 2 horas después, teniendo una vida media plasmática de entre 2 y 4 horas. Se eliminan por orina en forma de metabolitos 3-hidroxi, y 3-carboxilados, y hasta un 20% en heces. Uno de cada cuatro pacientes que los usan pueden presentar efectos colaterales, sobre todo gastrointestinales (dispepsia, diarrea, esteatorrea) y en raras ocasiones anemia hemolítica de tipo autoinmune, motivo por el cual están contraindicados en pacientes con antecedentes de esta naturaleza.2 Las sustancias incluidas en este grupo serían:    

Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Ácido mefenámico, Ácido niflúmico y

7.1.

Ácido tolfenámico

7.1.1. Acción Terapéutica 

Analgésico. Antiinflamatorio no esteroide.

7.1.2. Propiedades Es un derivado del ácido antracíclico que pertenece al grupo de los AINE (antiinflamatorios no esteroides). Posee acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética. En modelos animales, su administración ha demostrado inhibir edemas y eritemas y reducir dolor e hipertermia. El resultado de estudios clínicos y experimentales ha dado soporte al rol de las prostaglandinas, y probablemente también de los leucotrienos, en la patogénesis de la migraña. Las prostaglandinas son capaces de sensibilizar los nociceptores y producir hiperalgesia. La vasodilatación, el edema y la hiperalgesia que caracterizan la enfermedad migrañosa tienen mucho en común con un proceso inflamatorio. El ácido tolfenámico, que inhibe la biosíntesis de prostaglandinas y tiene un efecto antiagregante, ha

demostrado ser más efectivo que la aspirina y tan eficaz como la ergotamina en el tratamiento de crisis migrañosas. En el tratamiento preventivo de la migraña, resultó ser tan efectivo como el propranolol. 7.1.3. Indicaciones  

Migraña. Dismenorrea.

7.1.4. Dosificación En las crisis migrañosas: 200mg al inicio; de ser necesario esta dosis puede ser reiterada 1 o 2 horas después. Dismenorrea: 200mg 3 veces por día, desde que se presentan los primeros síntomas de la menstruación. El tratamiento debe continuar durante los siguientes 4 días. 7.1.5. Reacciones Adversas Habitualmente es bien tolerado, pero se han descripto los siguientes efectos adversos: aparato digestivo: dolores abdominales, dispepsia, náuseas, vómitos y diarrea.  Reacciones cutáneas: exantemas y prurito que revirtieron con la suspensión del tratamiento.  Aparato genitourinario: algunos pacientes (esencialmente hombres) refirieron al inicio del tratamiento una leve disuria matinal que revirtió luego de un tiempo sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se trata de una irritación local de la uretra relacionada con la concentración en orina de uno de los metabolitos principales. Esta sintomatología puede atenuarse e incluso eliminarse disminuyendo el consumo de líquidos o reduciendo la dosis del medicamento. Al igual que el resto de los AINE, se han descripto también: SNC: cefalea, vértigo, fatiga.  Hígado: raramente aumento de las transaminasas, de corta duración y siempre reversible.  Hepatitis. Sangre: muy raramente, trombocitopenia, leucopenia y anemia. 7.1.6. Precauciones y Advertencias 

Efectos gastrointestinales. El tratamiento crónico con AINEs puede aparecer, con o sin síntomas previos, toxicidad gastrointestinales seria (ej., ulceración, hemorragia). Los pacientes ancianos o







debilitados parecen ser más susceptibles a la aparición de úlceras o hemorragias que otros individuos. Efectos hepáticos: durante el tratamiento con distintos AINE se han descripto elevaciones de las enzimas hepáticas que pueden retrogradar, permanecer sin cambios o progresar durante la terapia. Además de los casos de elevaciones de las enzimas observadas en los ensayos clínicos, se han comunicado casos raros de reacciones hepáticas severas durante el tratamiento con AINE, incluyendo ictericia y hepatitis fulminante fatal. Efectos renales: se han relatado casos de nefritis intersticial aguda con hematuria, proteinuria y ocasionalmente síndrome nefrótico en asociación con la administración de AINE. Una segunda forma de toxicidad renal ha sido observada en pacientes con condiciones que favorecen una reducción del flujo sanguíneo renal o del volumen sanguíneo, donde las prostaglandinas renales tienen un efecto de sostén en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede precipitar una descompensación renal. Los pacientes más expuestos a esta reacción son aquellos que padecen deterioro de la función renal, falla cardíaca, disfunción hepática, los que toman diuréticos y los de edad avanzada. Debe considerarse la disminución de la dosis en pacientes con disminución de la función renal, quienes deberán ser monitoreados cuidadosamente como todo AINE. Efectos hematológicos: deben efectuarse controles de los tests de coagulación en pacientes con alteraciones de la misma, así como también estudios hemáticos periódicos en los tratamientos inusualmente prolongados.

7.1.7. Interacciones Es un fármaco de alta ligadura proteica y, por lo tanto, podría desplazar a otras sustancias unidas en alta proporción a proteínas. Debido a ello se necesita un monitoreo médico cuidadoso en cuanto a requerimientos posológicos de otros fármacos de alta ligadura proteica cuando son administrados concomitantemente. Las siguientes interacciones han sido encontradas con la administración de antiinflamatorios no esteroides asociados a: otros AINE, aspirina.

 

  



 

Ticlopidina y glucocorticoides: aumento del riesgo de úlcera y hemorragia gastrointestinal. Anticoagulantes orales (cumarínicos) y heparina: aumento del riesgo de hemorragias por inhibición de la función plaquetaria. Si no se puede evitar la asociación, se deberán realizar controles rigurosos con los tiempos de sangría, protrombina y tromboplastina. Litio: aumento de la litemia por disminución de la excreción renal, pudiendo alcanzar valores tóxicos. Metotrexato: aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato por disminución de su eliminación renal. Diuréticos: riesgo de insuficiencia renal aguda en pacientes deshidratados por disminución de la filtración glomerular, secundaria a una disminución de la síntesis de prostaglandinas renales. Zidovudina: riesgo de toxicidad sobre la serie roja (acción sobre los reticulocitos) provocando una anemia severa 8 días después de la introducción del AINE. Controlar con hemograma, hematocrito y porcentaje de reticulocitos 8 a 15 días después del comienzo del tratamiento con el AINE. Pentoxifilina y trombolíticos: aumento del riesgo de hemorragia. Antihipertensivos (beta-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertasa, diuréticos): reducción del efecto antihipertensivo por inhibición de las prostaglandinas vasodilatadoras por el AINE.

7.1.8. Contraindicaciones Ulcera gastroduodenal y hemorragia gastrointestinal activa. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al ácido tolfenámico o a otros fármacos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, boncoespasmo, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico con el empleo de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides (AINE). Insuficiencia cardíaca, renal y/o hepáticas severas. Embarazo y lactancia.

7.1.9. Interacciones     

Tolfenámico ácido interactuando con Acetilsalicílico ácido Tolfenámico ácido interactuando con AINE Tolfenámico ácido interactuando con Anticoagulantes orales Tolfenámico ácido interactuando con Betabloqueantes Tolfenámico ácido interactuando con Diuréticos

   7.2.

Tolfenámico ácido interactuando con Inhibidores de la ECA Tolfenámico ácido interactuando con Litio carbonato Tolfenámico ácido interactuando con Litio succinato

Ácido Meclofenamico

7.2.1. Descripción El ácido meclofenámico es un agente anti-inflamatorio no esteroídico. El ácido meclofenámico se utiliza como análgésico y para aliviar la dismenorrea primaria. También se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis. Tiene actividad antipirética. 7.2.2. Mecanismo de Acción Los efectos antiinflamatorios de este fármaco resultan de una inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas producida por la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores del dolor y su inhibición es la responsable de los efectos analgésicos del ácido meclofenámico. A diferencia de otros fármacos anti-inflamatorios, el ácido meclofenámico antagoniza los efectos de prostaglandinas pre-existentes mediante una competición en los lugares de fijación de las mismas. Esto también puede contribuir a los efectos analgésicos del fármaco. La antipiresis se debe a una acción central sobre el hipotálamo que ocasiona una dilatación periférica. Esto resulta en un aumento del flujo sanguíneo periférico con la subsiguiente pérdida de calor. Como consecuencia de la inhibición de las protaglandinas, el ácido meclofenámico produce una reducción de la citoprotección gastrointestinal y una cierta inhibición de la agregación plaquetaria. 7.2.3. Farmacocinética El ácido meclofenámico se administra por vía oral. La absorción por el tracto gastrointestinal es rápida y completa con unas concentraciones máximas que se obtienen entre las 2 y 4 horas para el ácido meclofenámico. No se conoce completamente como este producto se distribuye en el organismo aunque se sabe que se une extensamente a las proteínas del plasma. No se sabe si este agente cruza la placenta aunque sí se sabe que aparece en la leche materna en pequeñas cantidades. El metabolismo hepático tiene lugar sobre todo mediante oxidación. El ácido meclofenámico es metabolizado sobre todo a sus derivados 3'hidroximetil y 3'-carboximetilados. Seguidamente se forman glucurónidos. La semi-vida de eliminación del ácido meclofenámico es de 2 horas. El

fármaco y sus metabolitos se excretan sobre todo en la orina (70%) y un 20-30% se elimina en las heces, probablemente mediante una excreción biliar. No se requieren reajsustes en las dosis en caso de insuficiencia renal.

7.2.4. Indicaciones y Posología Administrar con leche, alimentos o antiácidos (preferentemente hidróxidos de aluminio o de magnesio) para minimizar la irritación gastrointestinal.  Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, reumatismo no articular, edema y dolor postraumático: -Administración oral: Adultos: 200-400 mg diarios, repartidos en tres a cuatro tomas.  Osteoartritis: -Administración oral : Adultos: 200-400 mg diarios, repartidos en tres a cuatro tomas. El tratamiento debe empezar con 200-300 mg/día dependiendo de la gravedad de los síntomas, y la dosis de 400 mg/día deberá utilizarse solamente si no se obtiene una respuesta clínica satisfactoria con dosis inferiores. La mejoría de los pacientes puede precisar desde unos pocos días a 2-3 semanas de tratamiento para obtener el beneficio terapéutico óptimo. Debe emplearse la dosis menor deácido meclofenámico que proporcione un adecuado control clínico.  Dolor leve a moderado asociado con inflamación: -Administración oral : Adultos: 100-200 mg iniciales seguidos de 100 mg cada 6 a 8 horas. La posología deberá ser seleccionada en base a la intensidad del dolor. Si el dolor es agudo, como el dolor dental después de cirugía, se debiera comenzar con una dosis de 200 mg.  Menorragia idiopática y dismenorrea primaria: -Administración oral : Adultos: 100 mg tres veces al día, hasta 6 días, comenzando al inicio de la menstruación. Si se producen molestias gastrointestinales, el ácido meclofenámico se puede tomar con alimentos o leche

7.2.5. Contraindicaciones y Precauciones El uso crónico del ácido meclofenámico puede ocasionar gastritis, ulceracioness gástricas con o sin perforaciones y/o hemorragias gastrointestinales que pueden presentarse en cualquier momento, a menudo sin síntomas previos. Por lo tanto, el ácido meclofenámico deberá

ser administrado con suma precaución en pacientes con historia de úlcera gástrica, colitis ulcerativa o hemorragias gastroinestinales. Estos pacientes deberán ser vigilados cuidadosamente especialmente si fuman o consumen alcohol. Todos los pacientes bajo tratamiento crónico con ácido meclofenámico deberán ser vigilados por si apareciera ulceraciones gastrointestinales o hemorragias. El ácido meclofenámico debe ser administrado con precaución a pacientes con una coagulopatía o hemofilia prexistente debido a los efectos del fármaco sobte la función plaquetaria y la respuesta vascular al sangrado. El ácido meclofenámico debe ser usado con precaución en pacientes con inmunosupresión o neutropenia subsiguiente a una terapia inmunosupresora. Los AINES pueden enmascarar los signos de infección como fiebre o dolor en los pacientes inmunosuprimidos. Los pacientes con enfermedades hepáticas previas tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones hepáticas durante un tratamiento con ácido meclofenámico. Se debe discontinuar el tratamiento con ácido meclofenámico si se observa un deterioro de la función hepática. La mayor parte de los AINES se metabolizan en el hígado, pudiendose producir una acumulación con los correspondientes riesgos de una mayor toxicidad. El ácido meclofenámico y sus metabolitos se eliminan por vía renal. Puede producirse una acumulación del producto sin metabolizar o de sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal, con el correspondiente aumento del riesgo de toxicidad. Podría ser necesario un reajuste de las dosis. Como en el caso de otros fármacos anti-inflamatorios, este fármaco pude desencadenar un fallo renal debido a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas renales. Los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática, fallo cardíaco congestivo, diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico o bajo tratamiento con diuréticos o sustancias potencialmente nefrotóxicas son los que tienen un mayor riesgo de que se produzca este fenómeno. Algunas condiciones como el edema periférico, fallo cardíaco congestivo o hipertensión pueden empeorar al iniciarse un tratamiento con ácido meclofenámico debido a que se ha observado una cierta retención de líquidos en algunos pacientes. El meclofenamato debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades dentales. Cualquier intervención dental se debe practicar antes de iniciar un tratamiento con ácido meclofenámico debido a un potencial aumento de hemorragias. De igual manera, las inyecciones intramusculares serán realizadas con cuidado en pacientes tratados con este fármaco debido al mayor riesgo de hemorragias.

El meclofenamato está clasificado dentro de la categoría C de los farmacos en lo que se refiere al embarazo. No se aconseja el uso de los AINES durante la segunda mitad del embarazo debido a los efectos adversos sobre el feto que podría ocasionar la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, tales como disfunción plaquetaria o renal, hemorragias gastrointestinales y perforaciones. Por lo tanto, el ácido meclofenámico se clasifica en la categoría D durante el tercer trimestre el embarazo y se debe usar sólo durante el primer y segundo trimestre siempre y cuando sea absolutamente necesario. El ácido meclofenámico no está recomendado a pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos y que hayan experimentado con aspirina angioedema, broncoespasmao o shock, ya que existe en un 5% de los casos sensibilidad cruzada entre los sujetos alérgicos a la aspirina y a los AINES. Una ligera hipersensibilidad a la aspirina no excluye la discontinuación de un tratamiento con ácido meclofenámico. Los pacientes con pólipos nasales, asma, urticaria o reacciones alérgicas a la aspirina son los más susceptibles a una bronconstricción o reacción anafiláctica y por lo tanto no deberán ser tratados con el ácido meclofenámico. Las pacientes con dismenorrea o menorrea idiopática sólo serán tratadas con ácido meclofenámico si los beneficios superan los riesgos potenciales. No se debe emplear el ácido meclofenámico cuando hay fuertes hemorragias menstruales sin establecer su naturaleza idiopática. Las hemorragias y manchas entre ciclos deben ser evaluadas y no se deben tratar con ácido meclofenámico. 7.2.6. Interacciones Son posibles efectos adversos gastrointestinales si este fármaco se usan con otros anti-inflamatorios no esteroídicos, etanol, corticosteroides o salicilatos. Además, la aspirina pueden reducir las concentraciones séricas de meclofenamato. Debido a que los AINES pueden ocasionar hemorragias gastrointestinales, inhibir la agregación plaquetaria y prolongar el tiempo de sangrado, se pueden observar efectos aditivos en pacientes bajo tratamiento anticoagulante, trombolítico o con inhibidores de la agregación plaquetaria. La administración concomitante de warfarina y ácido meclofenámico puede resultar en una prolongación del tiempo de protrombina, debido a un desplazamiento del anticoagulante de sus puntos de fijación a las proteínas del plasma. Por lo tanto se aconseja una vigilancia estrecha de los tiempos de protrombina durante y después del tratamiento con este agente y warfarina.

Notables interacciones han sido observadas con agentes antineoplásicos mielosupresores, globulina antitimocítica y cloruro de estroncio-89. La administración concomitante de cidofovir y AINES está contraindicada debido al potencial aumento de la nefrotoxicidad. Los AINES deben ser discontinuados al menos 7 días antes de iniciarse un tratamiento con cidofovir. Datos preclínicos sugieren que los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas pueden reducir la eficacia del porfimero o verteporfina durante la terapia fotodinámica. Las concentraciones de litio y la toxicidad debida a esta sustancia pueden aumentar durante el tratamiento con ácido meclofenámico. Los niveles plasmáticos de litio deben ser monitorizados cuidadosamente en los pacientes tratadso con AINES. La administración concomitante de ácido meclofenámico con digoxina puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas del digitálico. Esta interacción es más significativa en los pacientes con insuficiencia renal. El ácido meclofenámico inhiben la síntesis renal de prostaglandinas y pueden potenciar la nefrotoxicidad de la ciclosporina. Los AINES pueden reducir el aclaramiento plasmático del metotrexato ocasionando una elevación de los niveles plasmáticos de este. Se han producido complicaciones graves o incluso fatales cuando se han administrado AINES y grandes dosis de metotrexato. La función renal deberá monitorizarse al inicio del tratamiento o cuando se aumentan las dosis. La administración concomitante de AINES con diuréticos, en particular el triamterene, puede aumentar el riesgo de un fallo renal secundario a una reducción del flujo renal. Los pacientes deberán vigilar la eficacia de su tratamiento diurético y estar atentos a signos o síntomas de insuficiencia renal. El uso concomitante de un anti-inflamatorio no esteroídico y de fármacos ahorradores de potasio como el triamtere o la espironolactona puede ocasionar hiperkaliemia. El ácido meclofenámico puede reducir la eficacia de fármacos antihipertensivos como los beta-bloqueantes y los inhibitores de la ECA, como resultado de sus efectos sobre la síntesis renal de prostaglandinas. La indometacina y quizás otros AINES reducen los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA. Estos fármacos reducen la presión arterial y aumentan la excreción urinaria de prostaglandinas y la la actividad de la renina plasmática. Estos efectos pueden quedar enmascarados o abolidos por la inhibición de la síntesis endógena de prostaglandinas producida por los AINES, sobre todo en el caso de los pacientes con baja renina o volumétricos. En algunos pacientes con la función renal comprometida tratados con AINES, la coadministración de inhibidores de la ECA (por ej.

lisinopril o enalapril) puede ocasionar un empeoramiento de la función renal. Estos efectos son usualmente reversibles. Por lo tanto, se recomiendan que tanto la presión arterial como la función renal sean monitorizadas si se administra un fármaco anti-inflamatorio a un paciente bajo tratamiento con un inhibidor de la ECA. En un estudio retrospectivo realizado en mujeres tratadas con alendronato y anti-inflamatorios no esteroídicos, se observó un aumento del 70% en el riesgo de desarrollar algún efecto secundario gastrointestinal comoo gastritis y ulceración gástrica. En contraste, el uso conjunto de corticosteroides no estuvo asociado a un aumento de efectos secundarios gástricos. El ajo (Allium sativum), el jenjibre (Zingiber officinale) y el ginkgo (Ginkgo biloba) también tienen efectos clínicamente significativos sobre la agregación plaquetaria con un aumento del riesgo de hemorragias si se usan conjuntamente con AINES. 7.2.7. Efectos Adversos Los efectos gastrointestinales adversos secundarios a la terapia con ácido meclofenámico son usualmente naúsea/vómitos, gastritis, y constipation. La diarrea es la reacción adversa más común y se produce en la 10-33% de los pacientes tratados con ácido meclofenámico. Si se produce diarrea durante un tratamiento con ácido meclofenámico, se debe discontinuar el tratamiento Los efectos adversos más severos son la ulceración gástrica con o sin perforación. Estos suelen producirse en menos del 1% de los casos. estas severas reacciones adversas pueden no ir precedidas de manifestaciones precoces de daño gastrointestinal y son más frecuentes en fumadores y consumidores de alcohol. La incidencia de las hemorragias también depende de los efectos del ácido meclofenámicos sobre la agregación plaquetaria y tiene una mayor significancia en pacientes con coagulopatías. Los efectos hematológicos incluyen trombocitopenia, púrpura, anemia aplásica, pancitopenia, hemolisis con anemia y agranulocitosis. Se han observado también cambios en las tasas de hemoglobina y hematocrito en algunos pacientes tratados con ácido meclofenámico. Esto puede resultar de una retención de fluídos, pérdida de sangre gastrointestinal o efectos sobre la eritropoiesis. Los pacientes tratados con este fármaco de forma crónica deberán ser monitorizados en lo que se refiere a sus niveles de hemoglobina y hematocrito por si se observasen síntomas de anemia. Se ha observado rash maculopapular en un 3-9% de los pacientes tratados con ácido meclofenámico. El prurito, el rash y la urticaria pueden ser manifestaciones de una reacción alérgica al fármaco.Si esto ocurriera, el

tratamiento deberá ser discontinuado. Otras reacciones dermatológicas menos frecuentes son el rash bulboso y la necrolisis epidérmica tóxica Los efectos adversos a nivel del sistema nervioso central son las cefaleas y mareos que ocurren en el 3-9% de los pacientes tratados con ácido meclofenámico. Se ha informado de casos de edema periférico y de insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con ácido meclofenámico. Este fármaco se deberá utilizar con precaución en pacientes con una función cardíaca comprometida u otras condiciones asociadas a retención de fluídos. Efectos hepatotóxicos han sido raras veces comunicados con el ácido meclofenámico aunque algun caso de ictericia existe en el caso del ácido meclofenámico. Sin embargo, en los enfermos tratados con AINES se observa con relativa frecuencia (hasta un 15% de los casos) un aumento de las transaminasas de hasta 3 veces por encima del valor normal en un 1% de los casos. La función hepática deberá ser vigilada, por tanto, en pacientes con problemas hepáticos previos y el tratamiento deberá ser discontinuado si se observa un deterioro de la función hepática. Los efectos adversos renales están correlacionados con la inhibición de las protaglandinas renales. Se ha observado azoemia con aumentos transitorios del BUN y de la creatinina sérica. Aunque mucho más raros, otros posibles efectos adversos renales pueden incluir necrosis papilar, síndrome nefrótico, hematuria y nefrosis intersticial.

7.2.8. Presentación MECLOMEN Cáps. 100 mg 7.3.

Ácido Mefenamico

7.3.1. Descripción El ácido mefenámico es un agente anti-inflamatorio no esteroídico. El ácido mefenámico se utiliza como análgésico y para aliviar la dismenorrea primaria. También se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis. Tiene actividad antipirética. 7.3.2. Mecanismo de Acción Los efectos antiinflamatorios de este fármaco resultan de una inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas producida por la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores del dolor y su inhibición es la responsable de los efectos analgésicos del ácido

mefenámico. A diferencia de otros fármacos anti-inflamatorios, el ácido mefenámico antagoniza los efectos de prostaglandinas pre-existentes mediante una competición en los lugares de fijación de las mismas. Esto también puede contribuir a los efectos analgésicos del fármaco. La antipiresis se debe a una acción central sobre el hipotálamo que ocasiona una dilatación periférica. Esto resulta en un aumento del flujo sanguíneo periférico con la subsiguiente pérdida de calor. Como consecuencia de la inhibición de las protaglandinas, el ácido mefenámico produce una reducción de la citoprotección gastrointestinal y una cierta inhibición de la agregación plaquetaria. 7.3.3. Farmacocinética El ácido mefenámico se administra por vía oral, aunque la vía rectal es una alternativa para algunos pacientes. La absorción por el tracto gastrointestinal es rápida y completa con unas concentraciones máximas que se obtienen entre las 2 y 4 horas para el ácido mefenámico. Sin embargo, el alimento disminuye esta absorción en un 26% produciéndose las concentraciones plasmáticas máximas a las 3-4 horas. No se conoce completamente como este producto se distribuye en el organismo, aunque se sabe que se une extensamente a las proteínas del plasma. No se sabe si este agente cruza la placenta, aunque sí se sabe que aparece en la leche materna en pequeñas cantidades. El metabolismo hepático tiene lugar sobre todo mediante oxidación. El ácido mefenámico es metabolizado sobre todo a sus derivados 3'hidroximetil y 3'-carboximetilados. Seguidamente se forman glucurónidos. La semi-vida de eliminación del ácido mefenámico es de 2 horas. El fármaco y sus metabolitos se excretan sobre todo en la orina (70%) y un 20-30% se elimina en las heces, probablemente mediante una excreción biliar. No se requieren reajsustes en las dosis en caso de insuficiencia renal.

7.3.4. Indicaciones y Posología 

Tratamiento del dolor leve a moderado Administración oral o rectal: -Adultos: 500 mg (dos cápsulas o un supositorio de 500 mg) tres veces al día. La dosis puede ser reducida a 250 mg cuatro veces al día, en un paciente incapaz de tolerar la dosis de 500 mg. -Niños: de 2 a 8 años: 1 supositorio de 125 mg tres veces al día.

-Niños de 8 a 14 años: 1 supositorio de 250 mg tres veces al día. Más de 14 años: 2 cápsulas de 250 mg o 1 supositorio de 500 mg tres veces al día.



Tratamiento de la dismenorrea y menorragia Administración oral -Adultos: la dosis es de 500 mg (2 cápsulas) cada 8 horas. La administración debe empezar con el comienzo de la menstruación y continuar por dos o tres días o hasta que cese el malestar o hemorragia Administrar con leche, alimentos o antiácidos (preferentemente hidróxidos de aluminio o de magnesio) para minimizar la irritación gastrointestinal.

7.3.5. Contraindicaciones El uso crónico del ácido mefenámico puede ocasionar gastritis, ulceracioness gástricas con o sin perforaciones y/o hemorragias gastrointestinales que pueden presentarse en cualquier momento, a menudo sin síntomas previos. Por lo tanto, el ácido mefenámico deberá ser administrado con suma precaución en pacientes con historia de úlcera gástrica, colitis ulcerativa o hemorragias gastroinestinales. Estos pacientes deberán ser vigilados cuidadosamente especialmente si fuman o consumen alcohol. Todos los pacientes bajo tratamiento crónico con ácido mefenámico deberán ser vigilados por si apareciera ulceraciones gastrointestinales o hemorragias. El ácido mefenámico debe ser administrado con precaución a pacientes con una coagulopatía o hemofilia prexistente debido a los efectos del fármaco sobte la función plaquetaria y la respuesta vascular al sangrado. El ácido mefenámico debe ser usado con precaución en pacientes con inmunosupresión o neutropenia subsiguiente a una terapia inmunosupresora. Los AINES pueden enmascarar los signos de infección como fiebre o dolor en los pacientes inmunosuprimidos. Los pacientes con enfermedades hepáticas previas tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones hepáticas durante un tratamiento con ácido mefenámico. Se debe discontinuar el tratamiento con ácido mefenámico si se observa un deterioro de la función hepática. La mayor parte de los AINES se metabolizan en el hígado, pudiendose producir una acumulación con los correspondientes riesgos de una mayor toxicidad.

El ácido mefenámico y sus metabolitos se eliminan por vía renal. Puede producirse una acumulación del producto sin metabolizar o de sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal, con el correspondiente aumento del riesgo de toxicidad. Podría ser necesario un reajuste de las dosis. Como en el caso de otros fármacos anti-inflamatorios, este fármaco pude desencadenar un fallo renal debido a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas renales. Los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática, fallo cardíaco congestivo, diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico o bajo tratamiento con diuréticos o sustancias potencialmente nefrotóxicas son los que tienen un mayor riesgo de que se produzca este fenómeno. De igual manera, las inyecciones intramusculares serán realizadas con cuidado en pacientes tratados con este fármaco debido al mayor riesgo de hemorragias. El ácido mefenámico está clasificado dentro de la categoría C de los farmacos en lo que se refiere al embarazo. No se aconseja el uso de los AINES durante la segunda mitad del embarazo debido a los efectos adversos sobre el feto que podría ocasionar la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, tales como disfunción plaquetaria o renal, hemorragias gastrointestinales y perforaciones. Por lo tanto, el ácido mefenámico se clasifica en la categoría D durante el tercer trimestre el embarazo y se debe usar sólo durante el primer y segundo trimestre siempre y cuando sea absolutamente necesario. El ácido mefenámico no está recomendado a pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos y que hayan experimentado con aspirina angioedema, broncoespasmo o shock, ya que existe en un 5% de los casos sensibilidad cruzada entre los sujetos alérgicos a la aspirina y a los AINES. Una ligera hipersensibilidad a la aspirina no excluye un tratamiento con ácido mefenámico. Los pacientes con pólipos nasales, asma, urticaria o reacciones alérgicas a la aspirina son los más susceptibles a una bronconstricción o una reacción anafiláctica y por lo tanto no deberán ser tratados con el ácido mefenámico. Las pacientes con dismenorrea o menorrea idiopática sólo serán tratadas con ácido mefenámico si los beneficios superan los riesgos potenciales. No se debe emplear el ácido mefenámico cuando hay fuertes hemorragias menstruales sin establecer su naturaleza idiopática. Las hemorragias y manchas entre ciclos deben ser evaluadas y no se deben tratar con ácido mefenámico. 7.3.6. Interacciones

Son posibles efectos adversos gastrointestinales si este fármaco se usan con otros anti-inflamatorios no esteroídicos, etanol, corticosteroides o salicilatos. Además, la aspirina puede reducir las concentraciones séricas de meclofenamato, un fármaco estrechamente emparentado con el ácido mefenámico. Debido a que los AINES pueden ocasionar hemorragias gastrointestinales, inhibir la agregación plaquetaria y prolongar el tiempo de sangrado, se pueden observar efectos aditivos en pacientes bajo tratamiento anticoagulante, trombolítico o con inhibidores de la agregación plaquetaria. La administración concomitante de warfarina y ácido mefenámico puede resultar en una prolongación del tiempo de protrombina, debido a un desplazamiento del anticoagulante de sus puntos de fijación a las proteínas del plasma. Por lo tanto se aconseja una vigilancia estrecha de los tiempos de protrombina durante y después del tratamiento con este agente y warfarina. Notables interacciones han sido observadas con agentes antineoplásicos mielosupresores, globulina antitimocítica y cloruro de estroncio-89 La administración concomitante de cidofovir y AINES está contraindicada debido al potencial aumento de la nefrotoxicidad. Los AINES deben ser discontinuados al menos 7 días antes de iniciarse un tratamiento con cidofovir. Datos preclínicos sugieren que los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas pueden reducir la eficacia del porfimero o verteporfina durante la terapia fotodinámica. Las concentraciones de litio y la toxicidad debida a esta sustancia pueden aumentar durante el tratamiento con ácido mefenámico o meclofenamato. Los niveles plasmáticos de litio deben ser monitorizados cuidadosamente en los pacientes tratados con AINES. La administración concomitante de ácido mefenámico con digoxina puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas del digitálico. Esta interacción es más significativa en los pacientes con insuficiencia renal. El meclofenamato y el ácido mefenámico inhiben la síntesis renal de prostaglandinas y pueden potenciar la nefrotoxicidad de la ciclosporina. Los AINES reducen el aclaramiento plasmático del metotrexato ocasionando una elevación de los niveles plasmáticos de este fármaco. Se han producido complicaciones graves o incluso fatales cuando se han administrado AINES y grandes dosis de metotrexato. La función renal deberá monitorizarse al inicio del tratamiento o cuando se aumentan las dosis. La administración concomitante de AINES con diuréticos, en particular el triamterene, puede aumentar el riesgo de un fallo renal secundario a una reducción del flujo renal. Los pacientes deberán vigilar la eficacia de su

tratamiento diurético y estar atentos a signos o síntomas de insuficiencia renal. El uso concomitante de un anti-inflamatorio no esteroídico y de fármacos ahorradores de potasio como el triamtere o la espironolactona puede ocasiona hiperkaliemia. El ácido mefenámico puede reducir la eficacia de fármacos antihipertensivos como los beta-bloqueantes y los inhibitores de la ECA, como resultado de sus efectos sobre la síntesis renal de prostaglandinas. La indometacina y quizás otros AINES reducen los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA. Estos fármacos reducen la presión arterial y aumentan la excreción urinaria de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática. Estos efectos pueden quedar enmascarados o abolidos por la inhibición de la síntesis endógena de prostaglandinas producida por los AINES, sobre todo en el caso de los pacientes con baja renina o hipertensos volumétricos. En algunos pacientes con la función renal comprometida tratados con AINES, la coadministración de inhibidores de la ECA (por ej. lisinopril o enalapril) puede ocasionar un empeoramiento de la función renal. Estos efectos son usualmente reversibles. Por lo tanto, se recomiendan que tanto la presión arterial como la función renal sean monitorizadas si se administra un fármaco anti-inflamatorio a un paciente bajo tratamiento con un inhibidor de la ECA. En un estudio retrospectivo realizado en mujeres tratadas con alendronato y anti-inflamatorios no esteroídicos, se observó un aumento del 70% en el riesgo de desarrollar algún efecto secundario gastrointestinal como gastritis y ulceración gástrica. En contraste, el uso conjunto de corticosteroides no estuvo asociado a un aumento de efectos secundarios gástricos. El ajo (Allium sativum), el jenjibre (Zingiber officinale) y el ginkgo (Ginkgo biloba) también tienen efectos clínicamente significativos sobre la agregación plaquetaria con un aumento del riesgo de hemorragias si se usan conjuntamente con AINES.

7.3.7. Efectos Adversos Los efectos gastrointestinales adversos secundarios a la terapia con ácido mefenámico son usualmente naúsea/vómitos, gastritis, y constipation. La diarrea es la reacción adversa más común y se produce en el 5% de los sujetos tratados con ácido mefenámico. Si se produce diarrea durante un tratamiento con ácido mefenámico, se debe discontinuar el tratamiento. Los efectos adversos más severos son la ulceración gástrica con o sin perforación. Estos suelen producirse en menos del 1% de los casos. Estas severas reacciones adversas pueden no ir precedidas de manifestaciones precoces de daño gastrointestinal y son más frecuentes en fumadores y

consumidores de alcohol. La incidencia de las hemorragias también depende de los efectos del ácido mefenámico sobre la agregación plaquetaria y tiene una mayor significancia en pacientes con coagulopatías. Los efectos hematológicos incluyen trombocitopenia, púrpura, anemia aplásica, pancitopenia, hemolisis con anemia y agranulocitosis. Se han observado también cambios en las tasas de hemoglobina y hematocrito en algunos pacientes tratados con ácido mefenámico. Esto puede resultar de una retención de fluídos, pérdida de sangre gastrointestinal o efectos sobre la eritropoyesis. Los pacientes tratados con este fármaco de forma crónica deberán ser monitorizados en lo que se refiere a sus niveles de hemoglobina y hematocrito por si se observasen síntomas de anemia. Se ha observado rash maculopapular en un 3-9% de los pacientes tratados con ácido mefenámico. El pruriro, el rash y la urticaria pueden ser manifestaciones de una reacción alérgica al fármaco. Si esto ocurriera, el tratamiento deberá ser discontinuado. Otras reacciones dermatológicas menos frecuentes son el rash bulboso y la necrolis epidérmica tóxica. Los efectos adversos a nivel del sistema nervioso central son las cefaleas y mareos que ocurren en el 3-9% de los pacientes tratados con ácido mefenámico. Efectos hepatotóxicos han sido raras veces comunicados con el ácido mefenámico, aunque algún caso de ictericia se ha descrito en el caso del ácido meclofenámico. Sin embargo, en los enfermos tratados con AINES se observa con relativa frecuencia (hasta un 15% de los casos) un aumento de las transaminasas de hasta 3 veces por encima del valor normal en un 1% de los casos. La función hepática deberá ser vigilada, por tanto, en pacientes con problemas hepáticos previos y el tratamiento deberá ser discontinuado si se observa un deterioro de la función hepática. Los efectos adversos renales están correlacionados con la inhibición de las protaglandinas renales. Se ha observado azoemia con aumentos transitorios del BUN y de la creatinina sérica. Aunque mucho más raros, otros posibles efectos adversos renales pueden incluir necrosis papilar, síndrome nefrótico, hematuria y nefrosis intersticial.

7.3.8. Presentación    

7.4.

COSLAN Cáps. 250 mg COSLAN Sup. 125 mg COSLAN Sup. 250 mg COSLAN Sup. 500

Ácido Niflumico

7.4.1. Mecanismo de Acción Inhibe la síntesis de prostaglandinas y otros prostanoides por inhibición no competitiva y reversible de la ciclooxigenasa. 7.4.2. Indicaciones Terapéuticas 

 

Tto. sintomático prolongado: trastornos reumáticos inflamatorios crónicos (especialmente artritis reumatoide), de ciertas artrosis dolorosas e incapacitantes. Tto. sintomático breve de episodios agudos: artrosis, reumatismo noarticular (tendinitis, bursitis). Tto. sintomático del dolor asociado a inflamación en: otorrinolaringológicos y estomatológicos.

7.4.3. Modo de Administración Vía oral. Administrar con las comidas y con una cantidad suficiente de agua. 7.4.4. Contraindicaciones Hipersensibilidad a ácido niflúmico o a otros AINE o AAS; tercer trimestre de la gestación; antecedentes de alergia o asma causado por ácido niflúmico o a otros AINE o AAS; úlcera péptica/hemorragia gastrointestinal activa o recidivante (2 o más episodios diferentes de ulceración o hemorragia comprobados); antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación relacionados con ttos. anteriores con AINE; I.H. grave; I.R. grave; insuf. cardiaca grave; niños < 12 años. 7.4.5. Advertencias y Precauciones I.H. leve-moderada y/o I.R. leve-moderada (emplear dosis eficaz más baja); ancianos; antecedentes de: colitis ulcerosa, enf. de Crohn; antecedentes de HTA y/o insuf. cardiaca; asma bronquial. Riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE, en pacientes con antecedentes de úlcera y ancianos. Valorar riesgo/beneficio en: HTA, ICC, enf. coronaria establecida, arteriopatía periférica y/o enf. cerebrovascular. En tto. de larga duración con factores de riesgo cardiovascular conocidos (HTA, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores). Inhibe de forma reversible la agregación y función plaquetaria. Puede enmascarar síntomas de infecciones (evitar en caso de

varicela.). Control a sometidos a cirugía mayor. Control renal, hepático y hematológico. Riesgo de reacciones cutáneas al inicio del tto. Puede alterar la fertilidad femenina. 7.4.6. Insuficiencia Hepática Contraindicado en I.H. grave. Precaución en I.H. leve-moderada (emplear la dosis eficaz más baja). 7.4.7. Insuficiencia Renal Contraindicado en I.R. grave. Precaución en I.R. leve-moderada (emplear la dosis eficaz más baja). 7.4.8. Interacciones      

Aumenta riesgo de hemorragia con: anticoagulantes orales y heparina. Aumenta acción de: ticlopidina. Aumenta riesgo ulcerogénico y hemorrágico con: AINE y AAS. Aumenta toxicidad de: litio, metotrexato. Aumenta efecto de: sulfamidas hipoglucemiantes. Disminuye efecto de: diuréticos, ß-bloqueantes, captopril.

7.4.9. Embarazo Cat. C (D). No recomendado en el 1º y 2º trimestre de embarazo a menos que sea absolutamente necesario. Contraindicado 3 er trimestre de embarazo, puede exponer al feto a toxicidad cardio-pulmonar, disfunción renal, posible prolongación del tiempo de hemorragia, inhibición de las concentraciones uterinas. 7.4.10.

Lactancia

Los AINE se excretan en la leche materna. Por tanto, como medida de precaución, las madres lactantes deben evitar tomarlos. 7.4.11.

Efectos sobre la capacidad de conducir

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir o usar maquinaria. Sin embargo, aquellos pacientes que durante la toma experimenten vértigo, somnolencia o cualquier otro efecto adverso que

dificulte su capacidad de conducción o manejo, deberán abstenerse de conducir o manejar maquinaria. 7.4.12.

Reacciones adversas

Náuseas, diarrea, vómitos, dolores epigástricos, alteraciones del tránsito, úlceras, perforaciones, colitis hemorrágicas, ulceraciones digestivas con o sin hemorragia, hemorragia oculta o visible y anorexia.

8. PARAMINOFENOL Son derivados de la anilina. De todos ellos, el más utilizado es el Paracetamol o acetaminofén, metabolito activo de la fenacetina, retirada hace años del mercado por su asociación con la nefropatía analgésica. El paracetamol, como analgésico y/o antipirético, es un buen sustituto del AAS,especialmente cuando éste esté contraindicado o su uso sea desaconsejable: pacientes que reciben terapéutica anticoagulante o uricosúrica, si existe úlcerapéptica, gastritis, hernia de hiato, intolerancia o hipersensibilidad al AAS, y en pacientes con he-mofilia u otros problemas de la coagulación. No debe usarse en lugar del AAS u otros AINE en el tratamiento de la artritis reumatoide. Sin embargo, puede usarse para tratar el dolor en una osteoartritis moderada. A dosis terapéuticas, el paracetamol es posiblemente uno de los analgésicos y antitérmicos más seguros, siendo muy baja la incidencia de reacciones adversas. A veces se observan ligeros aumentos de enzimas hepáticas sin ictericia, de tipo reversible. Con dosis superiores aparece desorientación, mareos o excitación.

8.1.

Paracetamol

8.1.1. Descripción El paracetamol es un metabolito de la fenacetina, un analgésico muy utilizado antiguamente que, por ser tóxico a las dosis terapéuticas y metabolizado a paracetamol, ya no es utilizado. El paracetamol posee propiedades analgésicas y antipiréticas parecidas a las de la aspirina, pero no tiene actividad antiinflamatoria, ni ejerce ningún efecto antiplaquetario. El paracetamol se utiliza en el tratamiento del dolor moderado agudo y crónico, y es considerado como el analgésico de elección por la mayor parte de los autores en los pacientes de más de 50 años. También es el analgésico de elección cuando la aspirina no es bien tolerada o cuando está contraindicada. El paracetamol se viene

utilizando desde finales del siglo XIX y se puede adquirir sin prescripción médica.

8.1.2. Mecanismo de Acción

Se desconoce el mecanismo exacto de la acción del paracetamol, aunque se sabe que actúa a nivel central. Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. El paracetamol también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos. Los efectos antipiréticos el paracetamol tienen lugar bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración. Las sobredosis de paracetamol o el uso continuo de este fármaco pueden ocasionar hepatotoxicidad y nefropatía, debidas a un metabolito oxidativo que se produce en el hígado y, en menor grado, en el riñón. Este metabolito se une de forma covalente a las proteínas que contienen azufre, originando una necrosis celular. La depleción de las reservas de un glutation constituye el inicio de la toxicidad hepática del paracetamol. La administración de N-acetilcisteína o metionina reducen la toxicidad hepática, pero no previene la toxicidad renal, en la que juegan un cierto papel los conjugados sulfurados del paracetamol y que se caracteriza por nefritis intersticial y necrosis papilar.

8.1.3. Farmacocinética Después de la administración oral el paracetamol se absorbe rápida y completamente por el tracto digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30-60 minutos, aunque no están del todo relacionadas con los máximos efectos analgésicos. El paracetamol se une a las proteínas del plasma en un 25%. Aproximadamente una cuarta parte de la dosis experimenta en el hígado un metabolismo de primer paso. También es metabolizada en el hígado la mayor parte de la dosis terapéutica, produciéndose

conjugados glucurónicos y sulfatos, que son posteriormente eliminados en la orina. Entre un 10-15% de la dosis experimenta un metabolismo oxidativo mediante las isoenzimas de citrocromo P450, siendo posteriormente conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. Después de una sobredosis, en presencia de malnutrición, o de alcoholismo existe una depleción hepática de los glucurónidos y sulfatos por lo que el paracetamol experimenta el metabolismo oxidativo que es el más tóxico, a través del sistema enzimático CYP2E1 y CYP1A2. También puede ocurrir este metabolito cuando el paracetamol se administra con fármacos que son inductores hepáticos. En la insuficiencia renal pueden acumularse los metabolitos, pero no el fármaco sin alterar. La semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.

8.1.4. Indicaciones y Posología 

Tratamiento del dolor ligero/moderado o fiebre (cefaleas mialgias dolor de espalda dolor dental, dismenorrea, molestias asociadas a los resfriados o gripe, etc): Administración oral o rectal: -Adultos y niños > 12 años: 325-650 mg por vía oral o rectal cada 4-6 horas. Alternativamente, 1.000 mg, 2-4 veces al día. No deben sobrepasarse dosis de más de 1 g de golpe o más de 4 g al día. -Niños de < 12 años: 10-15 mg/kg por vía oral o rectal cada 4-6 horas. No administrar más de cinco dosis en 24 horas. -Neonatos: 10-15 mg/kg por kilo por vía oral cada 6-8 horas.



Tratamiento del dolor osteoartrítico: Administración oral: -Adultos: La Asociación Americana de Reumatología recomienda el paracetamol como tratamiento de elección para

la osteoartritis de la cadera o de la rodilla. El paracetamol en dosis de 4 g por día por vía oral es igual de efectivo que el ibuprofen en dosis de 1,2 a 2.4 g. -Enfermos con insuficiencia hepática: el paracetamol debe ser utilizado con precaución en pacientes con la función hepática alterada o con historia de sobredosis. No debe utilizarse en pacientes con historia de alcoholismo. Los pacientes con enfermedad hepática estable pueden ser tratados con dosis terapéuticas de paracetamol para el alivio de dolores episódicos de corta duración (menos de cinco días). -Pacientes con insuficiencia renal: aunque el paracetamol es el fármaco de elección para el tratamiento del dolor episódico en los enfermos renales, no se recomienda su uso crónico. Las dosis deben ser modificadas en función de la respuesta clínica y de grado de insuficiencia renal

8.1.5. Contraindicaciones y Precauciones Los pacientes alcohólicos, con hepatitis vírica u otras hepatopatías tienen un riesgo mayo de una hepatotoxicidad por el paracetamol debido a que la conjugación del fármaco puede ser reducida. La depleción de las reservas de glutation hepático limita la capacidad del hígado para conjugar el paracetamol, predisponiendo al paciente para nuevas lesiones hepáticas. Por lo tanto, en los pacientes con enfermedad hepática estable, se recomienda la administración de las dosis mínimas durante un máximo de 5 días. Los pacientes no deben automedicarse con paracetamol si consumen más de tres bebidas alcohólicas al día. Se debe sospechar una toxicidad por paracetamol en pacientes alcohólicos con niveles de aminotransferasa superiores a 1000 U/L, debiéndose entonces monitorizar los niveles del fármaco en sangre. La administración crónica de paracetamol debe ser evitada en pacientes con enfermedad renal crónica. Varios estudios han puesto de manifiesto que existe el riesgo de un desarrollo de necrosis papilar, fallo renal, o enfermedad renal terminal. Igualmente puede ser peligroso el uso de paracetamol cuando se administra para tratamiento de fiebre persistente en niños con malnutrición. Los pacientes con deficiencia de las G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) tienen un mayor riesgo de hemólisis. El paracetamol debe ser utilizado con precaución en los pacientes con asma que muestren sensibilidad a los salicilatos, por haberse

detectado broncoespasmos moderados y reversibles cuando se administraron dosis de 1.000 y 1.500 mg. Deben evitarse dosis de más de 1 g en pacientes asmáticos que sean sensibles a la aspirina. Los síntomas de una infección aguda (dolor, fiebre, etc) puede ser enmascarados durante un tratamiento con paracetamol en pacientes inmunosuprimidos. Los pacientes no deben automedicarse con paracetamol durante más de cinco días en el caso de los niños y durante más de diez días en los adultos. La fiebre no debe ser tratada con paracetamol durante más de tres días sin consultar al médico. El paracetamol puede interferir con los sistemas de detección de glucosa reduciendo en 120% los valores medios de la glucosa. El paracetamol está clasificado dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo, para cualquiera de los tres trimestres. Aunque no existen datos que asocien este fármaco con efectos teratogénicos, tampoco se han realizado estudios controlados que demuestren que dicha asociación no existe. Alguna publicación aislada, ha asociado el uso del paracetamol durante el embarazo con un menor peso y talla del feto al nacer. Sin embargo, un estudio prospectivo de 48 casos de sobredosis de paracetamol durante el embarazo no puso de relieve ningún caso de toxicidad fetal directamente asociada al fármaco. La FDA considera el paracetamol como el fármaco de elección durante el embarazo, siempre y cuando su utilización sea estrictamente necesaria.

8.1.6. Interacciones Los antiácidos y la comida retrasan y disminuyen la absorción oral de paracetamol. Las fenotiazinas interfieren con el centro termoregulador, con lo que su uso concomitante con el paracetamol puede ocasionar hipotermia. Los agentes que inhiben sistema enzimático CYP2E1 o CYP1A2 pueden, en principio, reducir el riesgo de hepatotoxicidad por el paracetamol al competir con él, reduciendo la generación de metabolitos tóxicos. Algunos fármacos que inhiben dichos isoenzimas son la cimetidina, la claritromicina, la eritromicina, el ketoconazol, algunas quinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina, el omeprazol y la paroxetina. Sin embargo se desconoce la significación clínica de estas posibles interacciones. Por el contrario, los fármacos que inducen las isoenzimas hepáticas puede incrementar el riesgo de una hepatotoxicidad por los metabolitos del paracetamol. Algunos

agentes inductores hepáticos son los barbitúricos, la isoniacida, la carbamazepina, la fenitoina,la rifampina, y el ritonavir. La combinación de isoniacida y paracetamol ha ocasionado graves efectos hepatotóxicos en pacientes y estudios en ratas han demostrado que la administración previa de isoniacida agrava la hepatotoxicidad del paracetamol. También se conocen casos en los que moderadas dosis de paracetamol fueron hepatotóxicas en pacientes tratados con fenobarbital. No se recomienda el uso concomitante de paracetamol y salicilatos, por estar aumentado el riesgo de una nefropatía analgésica, incluyendo necrosis papilar y enfermedad renal terminal. El paracetamol es preferible a la aspirina en los pacientes que necesiten un analgésico estando estabilizados con warfarina. Sin embargo el paracetamol también aumenta la respuesta hipoprotrombinémica de la warfarina, aumentando el INR y el riesgo de hemorragias. Se desconoce el mecanismo exacto de esta interacción aunque es posible que sea debida a una competencia entre fármacos por los sistemas enzimáticos que los metabolizan. Se recomienda una estrecha vigilancia si se administra paracetamol a pacientes anticoagulados, en particular cuando se usa en dosis grandes (más de 4 g por día) durante más de diez días. Las concentraciones plasmáticas de paracetamol aumentan un 50% después de administración de diflunisal, mientras que las concentraciones de este último no son afectadas. Los pacientes tratados con prilocaina tienen un mayor riesgo desarrollar metahemoglobinemia.

8.1.7. Reacciones Adversas El paracetamol es hepatotóxico aunque en la mayor parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una sobredosis o de dosis excesivas administradas crónicamente. La hepatotoxicidad inducida por el paracetamol se manifiesta como necrosis hepática, ictericia, hemorragias, y encefalopatía. Después de una sobredosis, las lesiones hepáticas se manifiestan a los 2 o 3 días. En las 2-3 horas después de la sobredosis se observan náuseas/vómitos, anorexia, y dolor abdominal con elevación de las enzimas hepáticas e hipoprotrombinemia. Pueden producirse hemorragias gastrointestinales secundarias a los bajos niveles de protrombina. La recuperación tiene

lugar en cinco a diez días. Los niños tienen menor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, posiblemente debido a su diferente metabolismo. Los fármacos y agentes que afectan a la función del citocromo P 450 y el alcohol pueden agravar la intoxicación por paracetamol. También se ha sugerido que la administración de dosis elevadas en ayunas puede ser potencialmente hepatotóxica. En caso de sobredosis, el tratamiento de elección es la N-acetilcisteína, que actúa como donador de -SH en sustitución del glutation. El paracetamol puede producir necrosis tubular renal y nefropatía analgésica crónica, caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar, sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/día) de forma crónica, o después de una sobredosis. Es muy infrecuente que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de complicaciones renales es mayor en pacientes alcohólicos, y en pacientes con enfermedad renal subyacente incluyendo nefropatía diabética. Se ha descrito metahemoglobinemia después de dosis elevadas de paracetamol que puede ocasionar hemólisis y por tanto anemia hemolítica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uñas y piel. Los niños son más susceptibles que los adultos para desarrollar esta reacción adversa. Otros efectos hematológicos comunicados con el paracetamol son neutropenias, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia. Las reacciones de hipersensibilidad pueden manifestarse por urticaria, eritema, rash, y fiebre. Se define como sobredosis aguda de paracetamol la ingestión de cantidades tóxicas de este fámaco en un período de 8 horas o menos. Se estiman que las dosis tóxicas en adultos y adolescentes oscilan entre 7.5 y 10 gramos. En general, las muertes por intoxicación con dosis menores de 15 g solo ascienden al 3-4%. Se ha preparado un protocolo de actuación consistente en la administración de carbón activado que debe hacerse entre las 2 y 4 horas después de la ingestión del paracetamol, en la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco y en la administración de acetil-cisteína, un antídoto específico del paracetamol. 8.1.8. Presentación  Duorol, comp 500 mg PHARMACIA  Paracetamol EDIGEN, comp. 500 mg EDIGEN  Paracetamol ITALFÁRMACO, comp 500 mg ITALFARMACO  Paracetamol MUNDIGEN, comp 500 mg MUNDIGEN

 Paracetamol

WINTROP, comp 500 mg SANOFI-WINTHROP

9. BIBLIOGRAFIA -Castedo-Cardiologo, D. J. (2012). AINES. SlideShare. EducaRed. (2017). Salicilatos. EcuRed conocimientos con todos y para todos. -Informed S.A. (2014). Diflunisal. Ciudad de Mexico: P.R. VADEMECUM. -Nuñez, Mariano ; Rothin, Rodolfo; Tessler, José;. (2005). FARMACOLOGIA I EICOSANOIDES, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES. farmacomedia. -P.R. CADEMECUM. (2014). Mefenámico ácido. Ciudad de Mexico: Informed S.A . -P.R. VADEMECUM. (2014). Acido Flufenamico. Ciudad de Mexico: Informed S.A. -SALUD.es. (2009). Niflumico,acido (dermo). salud.es. -VADEMECUM. (2007). glafenina. Argentina: Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). -VADEMECUM. (2015). DIFLUNISAL. Argentina: Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). . -Vademecum.es. (2015). Niflúmico ácido. Vademecum.es. -Vademecum.es. (2016). Acetilsalicílico ácido. Madrid, España: Vidal Vademecum Spain. -VADEMECUN. (2013). ACIDO ACETIL-SALICILICO . Argentina: Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). - BARRANCO F. et al. INTOXICACIONES POR ANALGESICOS. Edicion electrónica. Capitulo 10. http://tratado.uninet.edu/c100203.html. Consultado 13 de febrero de 2010. -LOPEZ A. intoxicación por antiinflamatorios no esteroideos (AINES). http://www.seup.org/seup/html/gtrabajo/manualIntoxicaciones/capitulo10.pdf Consultado 13 de febrero de 2010. -KATZUNG. G. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 10ª Edición. Editorial El Manual Moderno. 2007. México. Pp 592-594 -Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994;331:1675—9.

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