• Author / Uploaded
• Roberto Vargas Pino

• Categories
• Tratamientos médicos
• Medicina
• Drogas
• Medicina CLINICA
• Tratamiento de salud

Citation preview

G Model MEDCLI-3422; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Terapia inhalada en el asma Vicente Plaza Moral ∗ y Jordi Giner Donaire Servicio de Neumología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Institut d’Investigació Biomédica Sant Pau (IIB Sant Pau), Departament de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, na Barcelona, Espa˜

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 3 de septiembre de 2015 Aceptado el 30 de septiembre de 2015 On-line el xxx

La administración de fármacos aerosolizados mediante la vía inhalada, dadas sus ventajas, constituye la vía de administración de elección para el tratamiento del asma y de la EPOC. El desarrollo tecnológico experimentado en las últimas décadas ha propiciado la aparición de múltiples inhaladores y fármacos aerosolizables. Tal variedad obliga al facultativo que los debe prescribir a conocerlos en profundidad. La presente revisión tiene como principal objetivo resumir el estado actual del conocimiento sobre inhaladores y fármacos inhalados habitualmente empleados en el tratamiento de mantenimiento y de la exacerbación del asma. El texto aborda desde aspectos teóricos (fundamentos, dispositivos y fármacos disponibles), a otros más prácticos y de relevancia en la asistencia clínica diaria del asma (pautas terapéuticas, educación y adhesión a los inhaladores).

Palabras clave: Asma Fármacos aerosolizados

˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2015 Elsevier Espana,

Inhaled therapy in asthma a b s t r a c t Keywords: Asthma Aerosolized drugs

Because of its advantages, inhaled administration of aerosolized drugs is the administration route of choice for the treatment of asthma and COPD. Numerous technological advances in the devices used in inhaled therapy in recent decades have boosted the appearance of multiple inhalers and aerosolized drugs. However, this variety also requires that the prescribing physician is aware of their characteristics. The main objective of the present review is to summarize the current state of knowledge on inhalers and inhaled drugs commonly used in the treatment of asthma. The review ranges from theoretical aspects (fundamentals and available devices and drugs) to practical and relevant aspects for asthma care in the clinical setting (therapeutic strategies, education, and adherence to inhalers). ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2015 Elsevier Espana,

Introducción El principal inconveniente de la vía inhalada para la administración de fármacos estriba en la dificultad que la mayoría de los pacientes tienen para utilizarlos correctamente1–3 . Un uso inapropiado de estos contribuye a un control deficiente tanto del asma4 como de la EPOC5 . Por tanto, los pacientes deben ser adiestrados en su correcto uso. Sin embargo, múltiples estudios recientes han mostrado que el nivel de conocimiento de los profesionales sanitarios sobre los aspectos teóricos y prácticos de la terapia inhalada es insuficiente6,7 . Con el ánimo de paliar

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (V. Plaza Moral).

dichas carencias recientemente se editaron 2 documentos que el lector de la presente revisión debería consultar para una mayor información8,9 . Por otro lado, y teniendo en consideración la aplicación de dicha terapia inhalada en el tratamiento del asma, que resume este documento, recientemente 2 importantes guías de práctica clínica para el asma, una internacional (GINA, 2015)10 y otra nacional (GEMA 4.0, editada también en 2015)11 , han actualizado sus enunciados con novedades relevantes. Conceptos y fundamentos teóricos de los aerosoles Un «aerosol» es la suspensión de partículas microscópicas de ˜ de las material sólido o líquido en el aire u otro gas9 . El tamano partículas del aerosol se mide mediante el diámetro de la mediana de la masa aerodinámica (DMMA), que es el diámetro en el que la mitad

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2015 Elsevier Espana,

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021

G Model MEDCLI-3422; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS V. Plaza Moral, J. Giner Donaire / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

2

˜ mayor, y de la masa de las partículas de un aerosol tiene un tamano la otra mitad, menor. La masa respirable de un aerosol es la cantidad de partículas con un diámetro inferior a 5 ␮m9 . Las partículas de ˜ (0,5-2 ␮m) llegan a los bronquiolos terminales y menor tamano ˜ vías la región alveolar, las de 2-5 ␮m se depositan en las pequenas aéreas, las que tienen entre 5-10 ␮m, en las grandes vías aéreas, y las ˜ superior a 10 ␮m, en el área orofaríngea9 . El depósito de de tamano un fármaco depende de diversos factores12–14 , entre los que destaca ˜ de la partícula. Según este, el aerosol se deposita el papel del tamano por diferentes mecanismos: impactación o choque, sedimentación y difusión12,13 . Dispositivos Cartuchos presurizados de dosis medida Son conocidos por el acrónimo pMDI, del inglés pressurized metered-dose inhaler. En su interior el fármaco está disuelto o en suspensión en el propelente (gas vehiculizador), que al contactar con la presión atmosférica se transforma en gas (aerosol). Las principales ventajas de estos dispositivos son su portabilidad, la precisión de las dosis y el bajo coste; y las desventajas, la dificultad para realizar una maniobra de inhalación correcta (especialmente la coordinación entre la inspiración y la pulsación) y el elevado impacto orofaríngeo del fármaco8,9,15 . Tipos (en la tabla 1 se resumen sus depósitos y DMMA): Cartuchos presurizados de dosis medida convencionales. Constan ˜ bombona o cartucho presurizado a 5 atm, de unos de una pequena 10 ml, que contiene las partículas de fármaco en suspensión junto al propelente; una válvula dosificadora, que libera la dosis en ella depositada; y una carcasa de plástico externa, en la que se introduce el cartucho y sobre el que descansa la válvula de salida del aerosol. Los antiguos propelentes clorofluorocarbonos han sido sustituidos en la actualidad por los hidrofluoroalcanos16 . Cartuchos presurizados de dosis medida de partículas extrafinas (Modulite® ). Se trata de un pMDI que contiene el fármaco en solución (por lo que no precisan agitarse)13 . El orificio de salida de ˜ menor que el de los pMDI convenla válvula es de un tamano cionales, lo cual proporciona un aerosol con partículas más finas ˜ vías aéreas distales, («extrafinas»), que se depositan en las pequenas suministrando un elevado depósito intrapulmonar17,18 . Cartuchos presurizados de dosis medida de autodisparo ˜ similar al pMDI con(Autohaler® y Easybreath® ). De diseno vencional, pero se disparan automáticamente con la inspiración del paciente. No precisan coordinar la pulsación y la inspiración19 . Inhalador de niebla fina (Respimat® ). A medio camino entre un pMDI y un nebulizador de bolsillo. La solución atraviesa un filtro con 1.000 orificios (Uniblock® ), que divide y reconduce el aerosol al exterior en 2 columnas enfrentadas, que al colisionar genera una fina nube de aerosol20 .

en el dispositivo, ya sea aglomerado o, más frecuentemente, en combinación con partículas transportadoras (habitualmente lactosa). La presión inspiratoria y la turbulencia del flujo generada ocasionan la liberación de las partículas (aglomeradas o combinadas con un transportador). Entre sus ventajas destaca que no precisan coordinación entre inhalación y pulsación, la sencilla técnica de inhalación de los nuevos sistemas multidosis (habitualmente de solo 3 o 4 pasos) y su portabilidad; y entre sus inconvenientes, que precisan de una inspiración voluntaria y con flujos más altos que con los cartuchos presurizados de dosis medida8,9,15 . Se pueden agrupar en 2 tipos o sistemas (en la tabla 1 se resumen sus depósitos y DMMA): Sistemas unidosis (por orden alfabético: Aerolizer® , Breezhaler® , Handihaler® , Inhalator Ingelheim® , Spinhaler® ). Dispositivos de una sola dosis. El medicamento se encuentra en el interior de una cápsula de gelatina dura que se introduce manualmente en el depósito del dispositivo8,9 . Su principal inconveniente es que precisa de muchos pasos para su inhalación, lo cual puede ser fuente de errores en su manejo. Sistemas multidosis (por orden alfabético: Accuhaler® , Aerolizer® , Easyhaler® , Ellipta® , Genuair® , Handihaler® , Nexthaler® , Spiromax® , Turbuhaler® y Twisthaler® ). El fármaco, en polvo, se encuentra en un reservorio del que se retira mediante un sistema dosificador, o bien está precargado en alvéolos. Los más modernos disponen de algunas mejoras tecnológicas, entre otras, detectan si el paciente inhaló la dosis (Nexthaler® ), se bloquean tras la última dosis administrada (Genuair® ), la carga se realiza con solo abrir el dispositivo (Spiromax® , Nexthaler® , Ellipta® , Twisthaler® ) o al accionar un pulsador (Easyhaler® , Genuair® ), tienen retroinformación (feedback) visual y auditiva tras la inhalación (Nexthaler® y Genuair® )15 . Pueden ser los preferidos por algunos pacientes23 (ver el apartado «Educación y adiestramiento de las técnicas de inhalación» de esta revisión). Nebulizadores Los nebulizadores generan una corriente de partículas de aerosol a partir de una solución en fase líquida. El aerosol se forma por la atomización de un líquido tras aplicarle determinada energía (gaseosa, eléctrica, etc.)15,24 . Su principal ventaja reside en que no requieren la colaboración del enfermo y permiten administrar diferentes fármacos y combinaciones, de ahí que han tenido un profuso uso en la medicina de urgencias. Entre sus inconvenientes, que precisan tiempos prolongados de tratamiento y constituyen una fuente potencial de contaminación9,13 . Tipos: neumáticos o jet, el aerosol se genera al proyectar un gas a alta presión sobre la solución; ultrasónicos, mediante un cristal piezoeléctrico que convierte la energía eléctrica en ondas ultrasónicas de alta frecuencia (superiores a 1 MHz); y de malla fija o vibrante, en los que la salida del aerosol se realiza a través de una malla con orificios de grosor predeterminado25 .

Cámaras de inhalación o espaciadores Tratamiento inhalado del asma del adulto Aparato que se ajusta a los pMDI; al separar la boca de la salida del aerosol del pMDI, disminuye el impacto orofaríngeo de las partículas grandes21,22 . Las principales ventajas es que hace innecesaria la coordinación entre la inspiración-pulsación y reduce los efectos secundarios locales; y entre los inconvenientes, su escasa portabilidad. Existe una gran variedad de cámaras disponibles, entre otras, con válvula unidireccional, colapsables o hinchables9 .

La mayoría de los fármacos a emplear utilizan la vía inhalatoria, quedando en la actualidad circunscritas tanto la vía oral (administración de glucocorticoides en la exacerbación) como la subcutánea (omalizumab en el asma alérgica grave no controlada, salbutamol en la exacerbación con riesgo vital) a indicaciones muy específicas, y prácticamente relegada la vía intravenosa.

Dispositivos de polvo inhalado

Tratamiento de mantenimiento

Son conocidos como DPI, del inglés dry powder inhaler. Tienen en ˜ portátiles, no contienen gases propelencomún que son pequenos, tes y se liberan con la inspiración. El fármaco en polvo se encuentra

Los fármacos empleados en el tratamiento de mantenimiento del asma se aglutinan en 2 grandes grupos: medicamentos de control y medicamentos de alivio (o «de rescate»). Los de control, que

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021

G Model MEDCLI-3422; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS V. Plaza Moral, J. Giner Donaire / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

3

Tabla 1 Depósitos y diámetro de la mediana de la masa aerodinámica de los aerosoles proporcionados por los inhaladores Depósito pulmonar (%) In vivo In vitro

Depósito orofaríngeo (%) In vivo In vitro

DMMA (␮m)

pMDI pMDI convencional pMDI convencional + cámara inhalación pMDI autodisparo Modulite® Alvesco® Respimat®

7,8-34 11,2-68,3 50-60 31-34 50-52 40-53

-

53,9-82,2 31,2 30 33-58 32,9 19,3-39

40 -

1,4-8 2-3,2 1-2 -

DPI (por orden alfabético) Accuhaler® Aerolizer® Breezhaler® Easyhaler® Genuair® Handihaler® Inhalator Ingelheim® Nexthaler® Spinhaler® Spiromax® Turbuhaler® Twisthaler®

12-37,1 13-28 36 18,5-31 30,1-34 18-22 16 56 11,5 14,2-38 36-37

15-30 21,7-28 39 29 17,3-22 28 -

73 54,7-61,9 59 43 30,9 53-71,6 -

45 71 57,3 69,3 -

3,5 1,9-7,9 2,8 3,9 1,4-1,5 1,92-2,53 1,7-5,4 2-2,2

Fuente: actualización del Consenso SEPAR-ALAT sobre terapia inhalada9 . DMMA: diámetro de la mediana de la masa aerodinámica; DPI: dry powder inhaler («inhalador de polvo»); pMDI: pressurized metered-dose inhaler («inhalador presurizado de dosis medida»). La comparación de los valores mostrados entre los diferentes dispositivos debe ser tomada con cautela, dados los diferentes métodos y fármacos empleados en su determinación, y en los estudios en humanos, por haberse realizado en diversas condiciones clínicas (sanos y enfermos con diferentes procesos y niveles de gravedad), flujos inspiratorios y edades.

deben administrarse a diario durante períodos prolongados, incluyen glucocorticoides inhalados (GCI) o sistémicos, antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT), long-acting ˇ2 agonists (LABA, «agonistas ␤2 adrenérgicos de acción larga»), tiotropio y anticuerpos monoclonales anti-IgE (omalizumab). Las cromonas y la teofilina de liberación retardada han caído en desuso por su menor eficacia. Los medicamentos de alivio se utilizan a demanda para tratar o prevenir la broncoconstricción de forma rápida, y entre ellos se encuentran los short-acting ˇ2 agonists (SABA, «agonistas ␤2 adrenérgicos de acción corta») inhalados (salbutamol o terbutalina) y los anticolinérgicos inhalados de acción corta (bromuro de ipratropio)11 . El tratamiento se ajusta en cada visita, con el objeto de que el paciente esté siempre controlado. Tras comprobar que el enfermo entiende y sigue las conductas de evitación de desencadenantes específicos (alérgenos) y no específicos (tabaquismo), su correcta adhesión al tratamiento y la técnica de inhalación apropiada de los inhaladores que está utilizando, se incrementará el tratamiento farmacológico de mantenimiento si su asma no estuviese bien controlada, o, por el contrario, se descenderá si hubiera estado bien controlada por lo menos en los 3 meses previos a la visita26 . Los tratamientos inhalados de elección recomendados en la ˜ última edición de la Guía Espanola para el Manejo del Asma (GEMA 4.0)11 se distribuyen en los 6 escalones que muestra la figura 1, y los fármacos e inhaladores comercializados en nuestro ámbito (en julio de 2015) se resumen en la tabla 2. Brevemente: Escalón 1. SABA inhalados (salbutamol o terbutalina) a demanda ante síntomas aislados de asma. Los SABA inhalados administrados unos 10-15 min antes del ejercicio físico son los medicamentos de elección para prevenir la broncoconstricción inducida por ejercicio27 . Escalón 2. GCI (beclometasona, budesónida, ciclesonida, fluticasona o mometasona) a dosis bajas y administrado diariamente. La dosis habitual oscila entre 200 y 400 ␮g/día de budesonida o equivalente28 . En la tabla 3 se muestran las dosis equipotentes de los GCI recomendados10,11 . Los GCI constituyen el tratamiento de mantenimiento para el asma persistente más efectivo

tanto para controlar los síntomas diarios como para prevenir exacerbaciones29,30 . En este escalón de asma leve la adición de un LABA a un GCI no aporta un beneficio relevante31 . Escalón 3. GCI a dosis bajas (ver tabla 3) junto con un LABA (salmeterol o formoterol o vilanterol) inhalados32,33 , que preferiblemente se administran en un solo dispositivo. Las combinaciones ˜ (en 2015) son: fluticasona propionato comercializadas en Espana con salmeterol, budesónida con formoterol, beclometasona con formoterol, fluticasona propionato con formoterol, y fluticasona furoato con vilanterol. Los LABA nunca deben utilizarse en monoterapia. Formoterol es un LABA pero de inicio rápido, que combinado a dosis bajas de un GCI (budesónida o beclometasona) en un solo inhalador puede utilizarse tanto como tratamiento de mantenimiento como de alivio (estrategia conocida como MART, del inglés maintenance and rescue therapy) en pacientes con asma persistente moderada o grave (escalones 3 a 6)34,35 . Escalón 4. GCI a dosis medias (ver tabla 3) junto con un LABA32,36 , administrados en un solo inhalador. Como alternativa puede considerarse la combinación de un GCI a dosis medias, junto con un ARLT; no obstante, la adición de un LABA a un GCI proporciona mejores resultados37 . Escalón 5. GCI a dosis altas (ver tabla 3) junto con un LABA32,36 , administrados en un solo inhalador. En pacientes insuficientemente controlados con la anterior combinación y que tengan una obstrucción crónica del flujo aéreo se puede considerar la adición de tiotropio inhalado38,39 . Escalón 6. No se recomiendan otros tratamientos inhalados específicos para los pacientes no controlados con los fármacos recomendados en el escalón anterior. En este supuesto se emplearán otras alternativas terapéuticas, como omalizumab subcutáneo, teofilina oral, termoplastia endobronquial y glucocorticoides parenterales10,11,40 . Tratamiento de la exacerbación Según la gravedad de la exacerbación asmática establecida de forma objetiva mediante pruebas de función pulmonar

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-3422; No. of Pages 8

V. Plaza Moral, J. Giner Donaire / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

4

Escalones terapéuticos

Bajar

Escalón 3

Escalón 4

Escalón 5

GCI a dosis bajas

GCI a dosis bajas + LABA

GCI a dosis medias + LABA

GCI a dosis altas + LABA

De elección

Escalón 2

Si mal control, añadir: -Tiotropio y/o - ALRT y/o -Teofilina

GCI a dosis medias

Otras opciones A demanda

Tratamiento de mantenimiento

Escalón 1

Subir*

ARLT

GCI a dosis bajas GCI a dosis medias + + ARLT ARLT

Si persiste mal control, considerar tratamiento por fenotipos: - Omalizumab: asma alérgica - Azitromicina: asma neutrofílica - Reducción ponderal: obesidad

Escalón 6 GCI a dosis altas + LABA + Tiotropio o ARLT o teofilina Si persiste mal control, considerar: -Termoplastia y/o -Triamcinolona IM o glucocorticoides VO

SABA o GCI a dosis bajas + formoterol

SABA

Educación, control ambiental, tratamiento de la rinitis y otras comorbilidades Considerar inmunoterapia con alérgenos *Tras confirmar la correcta adhesión terapéutica y empleo del inhalador/es. Figura 1. Escalones terapéuticos del tratamiento de mantenimiento del asma del adulto. ARLT: antagonistas de los receptores de los leucotrienos; GCI: glucocorticoide inhalado; LABA: long-acting ˇ2 agonists («agonista ␤2 adrenérgico de acción larga»). ˜ para el Manejo del Asma (GEMA) 4.011 . Fuente: tomada de Guía Espanola

que determinen el grado de obstrucción (espirometría o flujo espiratorio máximo), las exacerbaciones se clasifican en leves, moderadas-graves o muy graves con riesgo vital y parada cardiorrespiratoria inminente11,41 (fig. 2). La vía inhalada es la de elección para administrar el tratamiento en los 2 primeros supuestos. Leve. Los SABA (salbutamol o terbutalina) (ver dosis en la figura 2) son los fármacos de primera elección, administrados ˜ glucocorpreferiblemente con cámara de inhalación42 . Se anadirán ticoides sistémicos (por vía oral, preferiblemente) si: no se consigue una reversión de la obstrucción bronquial con SABA inhalados; el paciente ya estaba tomando glucocorticoides orales; se han probado otras opciones terapéuticas sin respuesta clínica favorable; o existen antecedentes de exacerbaciones graves11,43 . Moderada-grave. La administración de salbutamol y bromuro de ipratropio (dosis en la figura 2), que se pueden combinar en la misma nebulización, se asocia a un incremento de la función pulmonar y a un descenso de las hospitalizaciones44 . Los glucocorticoides sistémicos, administrados precozmente (en la primera hora) y preferiblemente por vía oral (dosis en la figura 2), aceleran la resolución de la crisis y evitan las recidivas45 . El uso precoz y solo

durante las 2 primeras horas de dosis elevadas de GCI (dosis en la figura 2) reduce los ingresos hospitalarios45 . El sulfato de magnesio, inhalado u oral, en casos muy graves y sin respuesta al tratamiento anterior, reduce la necesidad de hospitalización46 . El heliox (mezcla de oxígeno y helio) puede utilizarse para administrar medicación nebulizada47 . Aspectos prácticos Prescripción del inhalador y preferencias de los pacientes Diversos elementos pueden ser decisivos en la elección de un inhalador en el momento de la prescripción. En la figura 3 se propone una aproximación racional, que combina algunos de ellos, para ayudar en la toma de la decisión48 . Sin embargo, la adhesión al tratamiento y el control del asma es mayor cuando la prescripción del inhalador se establece de forma compartida entre el paciente y su médico49 . Diversos estudios han mostrado que los dispositivos con técnicas de inhalación fáciles, con pocos pasos, son los preferidos por los enfermos50–52 .

Tabla 2 Dosis equipotentes de los glucocorticoides inhalados ordenados por orden alfabético

Beclometasona dipropionato Beclometasona extrafina Budesónida Ciclesonida Fluticasona propionato Fluticasona furoato Mometasona furoato

Dosis baja (␮g/día)

Dosis media (␮g/día)

Dosis alta (␮g/día)

200-500 100-200 200-400 80-160 100-250 100-200

501-1.000 201-400 401-800 161-320 251-500 92 201-400

1.001-2.000 > 400 801-1.600 321-1.280 501-1.000 184 401-800

˜ Fuente: tomada de la Guía Espanola para el Manejo del Asma (GEMA) 4.011 .

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-3422; No. of Pages 8

V. Plaza Moral, J. Giner Donaire / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

5

Evaluación I

Evaluación inicial del nivel de gravedad (Estática) Anamnesis, exploración física, FEV1 o PEF, SaO2 , y otros según indicación

Crisis leve PEF o FEV1 ≥ 70%

Tratamiento

– Salbutamol 2-4 pulsaciones pMDI c/20 min

Parada cardiorrespiratoria inminente

Crisis moderada-grave PEF o FEV1 < 70% – Oxígeno < 40% sí SaO2 < 92% – Salbutamol + lpratropio 4 puls. pMDI c/10 min o NEB 2,5 mg c/30 min – Hidrocortisona EV 200 mg o prednisona 20-40 mg VO – Fluticasona 2 pulsaciones de 250 μg c/10-15 min pMDI o budesónida 800 μg NEB c/15 min (pacientes con mala respuesta)

– Oxígeno – Salbutamol + lpratropio 10-20 puls.x min pMDI – Hidrocortisona EV 200 mg – Considerar VMNI – Considerar intubación orotraqueal

Ingreso en UCI

Evaluación II

Evaluación de la respuesta al tratamiento (Dinámica) FEV1 o PEF c/30 min, SaO2 clínica Buena respuesta (1-3 h)

Mala respuesta (1-3 h)

FEV1 o PEF > 60% estable a sintomático

FEV1 o PEF > 60% inestable sintomático

Hospitalización

Decisión y tratamiento

Alta

– Oxígeno < 40% si Sa02 < 92 % – Salbutamol 2,5 mg + lpratropio 0,5 mg NEB c/4-6 h – Hidrocortisona IV 100-200 mg c/6 h o – Prednisona 20-40 mg VO c/12 h – Considerar Mg EV

– Prednisona VO 40-60 mg 7-10 d – GCI y LABA – Plan de acción escrito – Concertar cita de control

FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PEF: flujo espiratorio máxima; SaO2: saturación de oxihemoglobina; pMDI: inhalador presurizado; NEB: nebulizado; VO: vía oral; EV: vía endovenosa; GCI: glucocorticoides inhalados: VMNI: ventilación mecánica no invasiva; min: minuto: mg: miligramo; μg: microgramo; c/: cada; LABA: agonista β2-adrenérgico de acción larga Figura 2. Evaluación diagnóstica y tratamiento de la exacerbación asmática del adulto. ˜ para el Manejo del Asma (GEMA) 4.011 .y Rodrigo et al.41 . Fuente: tomada de la Guía Espanola

Flujo inspiratorio

Destreza con pMDI o DPI según los siguientes pasos críticos:

(suficiente/insuficiente o < > 30 l/min)

no Insuficiente o < 30 l/min niños < 4 años algunos ancianos pacientes muy graves en exacerbación grave

– – – –

Suficiente o > 30 l/min

– niños > 5 años – algunos ancianos

* pMDI + cámara inh o Respimat© o Nebulizador portátil

* pMDI + cámara inh o Respimat©

- coordinación adecuada de la pulsación/inspiración con los pMDI - inspiración enérgica con los DPI

sí

* pMDI o DPI o Respimat©

Figura 3. Esquema de ayuda para la elección del inhalador. Cámara inh: cámara de inhalación; DPI: dry powder inhaler («inhalador de polvo»); pMDI: pressurized metered-dose inhaler («cartucho presurizado de dosis medida»). * El profesional sanitario implicará al paciente, según sus preferencias, en la elección final del dispositivo, entre los recomendados en dicho grupo. Fuente: basada en parte en Broeders et al.48 .

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021

G Model

ARTICLE IN PRESS

MEDCLI-3422; No. of Pages 8

V. Plaza Moral, J. Giner Donaire / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

6

Tabla 3 Fármacos inhalados para el tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar ˜ en 2015 obstructiva crónica comercializados en Espana ␮g/n.o dosis SABA Salbutamol Ventolin® (pMDI) Salbutamol Aldo-Unión® (pMDI) Salbutamol Sandoz® (pMDI) Ventilastin (DPI) Ventoaldo® (pMDI) Terbutalina Terbasmin® (pMDI, DPI) LABA Formoterol Foradil® (DPI) Oxis® (DPI) Broncoral® (pMDI) Broncoral® (DPI) Neblik® (DPI) Formoterol Stada® (DPI) Formoterol Aldo-Unión® (DPI) Salmeterol Serevent® (pMDI, DPI) Betamican® (pMDI, DPI) Inaspir® (pMDI, DPI) Beglan® (pMDI, DPI) Indacaterol Ombrez® (DPI) Oslif® (DPI) Hirobriz® (DPI) Olodaterol Striverdi® (INF) Glucocorticoide inhalado Budesonida Pulmicort® (pMDI, DPI) Pulmictan® (pMDI) Olfex Bucal® (pMDI) Budesonida Aldo-Unión® (pMDI) Ribujet® (pMDI) Budesonida Easyhaler® (DPI) Miflonide® (DPI) Novopulm® (DPI) Fluticasona Flixotide® (pMDI, DPI) Inalacor® (pMDI, DPI) Trialona® (pMDI, DPI) Flusonal® (pMDI, DPI) Beclometasona Beclo-asma® (pMDI, DPI) Becotide® (pMDI) Becloforte® (pMDI) Mometasona Asmanex® (DPI) Ciclesonida Alvesco® (pMDI) Glucocorticoide + LABA Formoterol + budesonida Symbicort® (DPI) Rilast® (DPI) Bufomix® (DPI) Duoresp® (DPI) Salmeterol + fluticasona Seretide® (pMDI, DPI) Brisair® (pMDI, DPI) Plusvent® (pMDI, DPI) Anasma® (pMDI, DPI) Inaladuo® (pMDI, DPI) Formoterol + beclometasona Foster® (pMDI, DPI) Formodual® (pMDI, DPI) Formoterol + fluticasona Flutiform® (pMDI) Vilanterol + fluticasona furoato Relvar® (DPI)

100/200 100/200 100/200 100/200 100/200 500/200

12 4,5/60; 9/60 12/50 12 12 12 12 25/120 25/120 25/120 25/120 150 150 150 2,5/60

400/120; 200/100; 100/100 200/120; 100/200 200/200; 50/200 200/100; 200/200; 50/200 200/200 100/200; 200/200; 400/100 200; 400 200/200; 400/100

250/120; 50/120 250/120; 50/120 250/120; 50/120 250/120; 50/120 250/200; 50/200 50/200 250/200 400/600

Tabla 3 (continuación) ␮g/n.o dosis Glucocorticoide inhalado + SABA Salbutamol + beclometasona Butosol® Anticolinérgicos Ipratropio Atrovent® (pMDI) Atroaldo® (pMDI) Tiotropio Spiriva® (DPI) Spiriva® (INF) Bromuro aclidinio Eklira® (DPI) Bretaris® (DPI) Bromuro glicopirronio Seebri® (DPI) Enurev® (DPI) Tovanor® (DPI) Umeclidinio Incruse® (DPI)

100 + 50/200

20/200 20/200 18 2,5/60 322/60 322/60 44 44 44 55/30

Cromonas Nedocromil sódico Tilad® (pMDI)

2 mg/112

Glucocorticoide inhalado + SAMA Formoterol + ipratropio Berodual® HFA

50+20/120

LABA + LAMA Indacaterol + glicopirronio Ultibro® (DPI) Ulunar® (DPI) Xoterna® (DPI) Vilanterol + umeclidinio Anoro® (DPI) Formoterol + aclidinio Duaklir Genuair® (DPI)

85/43 85/43 85/43 55/22 12 + 340/60

Fuente: actualización del Consenso SEPAR-ALAT sobre terapia inhalada9 . DPI: dry powder inhaler («inhalador de polvo»); GCI: glucocorticoide inhalado; INF: inhalador de niebla fina; LABA: long-acting ˇ2 agonists («agonista ␤2 adrenérgico de acción larga»); LAMA: long-acting muscarinic antagonists («antimuscarínico de acción larga»; pMDI: pressurized metered-dose inhaler («inhalador presurizado de dosis medida»); SABA: short-acting ˇ2 agonists («agonista ␤2 adrenérgico de acción corta»).

Educación y adiestramiento de las técnicas de inhalación El principal inconveniente de los inhaladores es que se debe ˜ a los pacientes a utilizarlos3,53 , por lo que constituye uno ensenar de los elementos esenciales de los programas de educación de asma10,11 , que además debe ser supervisada periódicamente54 . En la tabla 4 se expone un propuesta55 con los pasos a seguir en la visita inicial y en las de seguimiento.

80/120; 160/120

Adhesión a los inhaladores 80 + 4,5/120; 160 + 4,5/120; 320 + 9/60 80 + 4,5/120; 160 + 4,5/120; 320 + 9/60 160 + 4,57120; 320 + 9/60 160 + 4,57120; 320 + 9/60 25 + 50/120; 25 + 125/120; 25 + 250/120 25 + 50/120; 25 + 125/120; 25 + 250/120 25 + 50/120; 25 + 125/120; 25 + 250/120 25 + 50/120; 25 + 125/120; 25 + 250/120 25 + 50/120; 25 + 125/120; 25 + 250/120 100 + 6/120 100 + 6/120 50 + 5/120; 125 + 5/120; 250 + 10/1205 92 + 22/30; 184 + 22/30

Una baja adhesión a los inhaladores se asocia a un peor control del asma56 , por lo que incrementar el cumplimiento terapéutico es un aspecto clave. Ello pasa por, en primer lugar, establecer el nivel de adhesión, y en segundo, iniciar una acción terapéutica específica. La simple anamnesis la sobrestima, por lo que se recomienda emplear la información obtenida tras la retirada de los fármacos en la farmacia (habitualmente en bases de datos electrónicos) y/o cuestionarios estandarizados cumplimentados por el propio paciente10,11 . Recientemente se ha desarrollado ˜ un nuevo cuestionario específicamente disenado para evaluar la adhesión de los pacientes con asma o con EPOC a los inhaladores, el Test de Adhesión a los Inhaladores (TAI)57 . Este permite identificar al paciente con baja adherencia, establecer su intensidad (buena, intermedia o mala) y orientar el tipo o patrón de incumplimiento (errático, deliberado o inconsciente). La adhesión terapéutica

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021

G Model MEDCLI-3422; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS V. Plaza Moral, J. Giner Donaire / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

Tabla 4 Pasos recomendados para la educación-instrucción del paciente en la correcta técnica de inhalación del dispositivo, en la visita inicial y en las de seguimiento Visita inicial Realizar la sesión personalmente o delegarla en otro profesional sanitario con entrenamiento específico Explicar verbalmente la maniobra de inhalación y las razones de cada uno de los pasos Demostrar prácticamente la maniobra, describiendo cada paso Repetir la demostración sin explicación Repetir de nuevo la demostración con comentarios Pedir al paciente que haga una demostración de la maniobra Explicar los defectos observados en la técnica del paciente Repetir la demostración y pedir al enfermo que repita la maniobra Citar al paciente para un futuro nuevo control de la técnica Visita de seguimiento Realizar la sesión personalmente o delegarla en un profesional sanitario con entrenamiento específico Pedir al paciente que haga una demostración de la maniobra (sin explicaciones) Explicar los defectos observados en la técnica del enfermo Demostrar prácticamente la maniobra, describiendo cada paso, poniendo especial énfasis en los defectos observados Repetir la demostración sin explicación Repetir de nuevo la demostración con comentarios Citar al paciente para un futuro nuevo control de la técnica Fuente: Horne56 .

mejora al establecer pautas fáciles, incorporar la opinión del paciente en la prescripción del inhalador, administrar un programa de educación y utilizar acciones específicas para los patrones de incumplimiento, por ejemplo, entrevista motivacional en el incumplidor «deliberado»58 y recordatorios electrónicos o telemedicina en el «errático»59 . Conclusiones 1. La vía inhalada es la de elección para el tratamiento del asma. 2. El tratamiento de mantenimiento del asma persistente leve (escalón 2) es un GCI a dosis bajas; el del asma persistente moderada (escalones 3 y 4), la combinación de un GCI a dosis bajas o medias con un LABA inhalados; y el del asma persistente grave (escalones 5 y 6), un GCI a dosis altas en combinación con un LABA. 3. En las crisis asmáticas se recomienda el tratamiento con SABA ˜ bromuro de ipratropio inhalados. En las más graves se anadirá inhalado, GCI y glucocorticoides parenterales (orales, preferiblemente). 4. Debe adiestrarse a los pacientes en la técnica de inhalación. Sus preferencias se deben considerar en la elección del inhalador. Se debe establecer la adhesión a los inhaladores (entre otros, mediante el cuestionario TAI) e iniciar una acción terapéutica específica. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. De Blaquiere P, Christensen DB, Carter WB, Martin TR. Use and misuse of metered-dose inhalers by patients with chronic lung disease. A controlled, randomized trial of two instruction methods. Am Rev Respir Dis. 1989;140:910–6. 2. Molimard M, Raherison C, Lignot S, Depont F, Abouelfath A, Moore N. Assessment of handling of inhaler devices in real life: An observational study in 3811 patients in primary care. J Aerosol Med. 2003;16:249–54. 3. Plaza V, Sanchis J. Medical personnel and patient skill in the use of metered dose inhalers: A multicentric study. CESEA Group. Respiration. 1998;65:195–8. 4. Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J. 2002;19:246–51.

7

5. Melani AS, Canessa P, Coloretti I, DeAngelis G, DeTullio R, del Donno M, et al. Inhaler mishandling is very common in patients with chronic airflow obstruction and long-term home nebuliser use. Respir Med. 2012;106:668–76. 6. Plaza V, Sanchis J, Roura P, Molina J, Calle M, Quirce S, et al. Physicians’ knowledge of inhaler devices and inhalation techniques remains poor in Spain. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2012;25:16–22. 7. Giner J, Roura P, Hernández C, Torrejón M, Peiró M, Fernández MJ, et al. Knowledge and attitudes of nurses in Spain about inhaled therapy: Results of a National Survey. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015 [Epub ahead of print]. 8. Laube BL, Janssens HM, de Jongh FHC, Devadason SG, Dhand R, Diot P, et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J. 2011;37:1308–31. ˜ A, Rodrigo GJ, Neffen H, Casan P, et al. Consenso 9. Giner J, Plaza V, Lopez-Vina SEPAR-ALAT sobre terapia inhalada. Arch Bronconeumol. 2013;49 Supl 1:2–14. 10. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. 2015. [consultado 26 Nov 2015]. Disponible en: www.ginasthma.com. ˜ para el Manejo del Asma (GEMA) 4.0. Arch Bronconeumol. 2015; 11. Guía Espanola 51(Supl 1):1-68. Disponible en: www.gemasma.com. 12. Newman SP. Aerosol deposition considerations in inhalation therapy. Chest. 1985;88 2 Suppl:152S–60S. 13. Dolovich MB, Dhand R. Aerosol drug delivery: Developments in device design and clinical use. Lancet. 2011;377:1032–45. 14. Olaguíbel J. Características físicas y depósito pulmonar de las partículas inhaladas. En: V. Plaza, S. Quirce, editores. Dispositivos para la inhalación de fármacos. Lo esencial. Zaragoza: Neumología y Salud; 2015. 15. Bustamante V. Sistemas de inhalación. Características y manejo. En: V. Plaza, S. Quirce, editores. Dispositivos para la inhalación de fármacos. Lo esencial. Zaragoza: Neumología y Salud; 2015. 16. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Withdrawal of albuterol inhalers containing chlorofluorocarbon propellants. N Engl J Med. 2007;356:1344–51. 17. Scichilone N, Spatafora M, Battaglia S, Arrigo R, Benfante A, Bellia V. Lung penetration and patient adherence considerations in the management of asthma: Role of extra-fine formulations. J Asthma Allergy. 2013;6:11–21. 18. Gabrio BJ, Stein SW, Velasquez DJ. A new method to evaluate plume characteristics of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon metered dose inhalers. Int J Pharm. 1999;186:3–12. 19. Newman SP, Weisz AW, Talaee N, Clarke SW. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax. 1991;46:712–6. 20. Zierenberg B. Optimizing the in vitro performance of Respimat. J Aerosol Med. 1999;12 Suppl 1:S19–24. 21. Terzano C. Metered dose inhalers and spacer devices. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 1999;3:159–69. 22. Crosland BM, Johnson MR, Matida EA. Characterization of the spray velocities from a pressurized metered-dose inhaler. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2009;22:85–97. 23. Giner J, Torrejón M, Ramos A, Casan P, Granel C, Plaza V, et al. Patient preference in the choice of dry powder inhalers. Arch Bronconeumol. 2004;40:106–9. 24. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest. 2005;127:335–71. 25. Waldrep JC, Berlinski A, Dhand R. Comparative analysis of methods to measure aerosols generated by a vibrating mesh nebulizer. J Aerosol Med. 2007;20:310–9. 26. Bateman ED, Jacques L, Goldfrad C, Atienza T, Mihaescu T, Duggan M. Asthma control can be maintained when fluticasone propionate/salmeterol in a single inhaler is stepped down. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:563–70. 27. Tan RA, Spector SL. Exercise-induced asthma: Diagnosis and management. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89:226–35. 28. Koh MS, Irving LB. Evidence-based pharmacologic treatment for mild asthma. Int J Clin Pract. 2007;61:1375–9. 29. Suissa S, Ernst P. Inhaled corticosteroids: Impact on asthma morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:937–44. 30. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: A randomised, doubleblind trial. Lancet. 2003;361:1071–6. 31. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, Runnerstrom E, Sandstrom T, Svensson K, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1392–7. 32. Pauwels RA, Löfdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O’Byrne P, Barnes PJ, et al., Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med. 1997;337:1405–11. 33. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153:1481–8. 34. Kew KM, Karner C, Mindus SM, Ferrara G. Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD009019. 35. O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:129–36. 36. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJH, Pauwels RA, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:836–44.

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021

G Model MEDCLI-3422; No. of Pages 8 8

ARTICLE IN PRESS V. Plaza Moral, J. Giner Donaire / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx

37. Joos S, Miksch A, Szecsenyi J, Wieseler B, Grouven U, Kaiser T, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: A systematic review. Thorax. 2008;63:453–62. 38. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198–207. 39. Rodrigo GJ, Castro-Rodríguez JA. What is the role of tiotropium in asthma?: A systematic review with meta-analysis. Chest. 2015;147:388–96. 40. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343–73. 41. Rodrigo GJ, Plaza Moral V, Forns SB, Castro-Rodríguez JA, de Diego Damiá A, Cortés SL, et al., SEPAR; ALAT. [ALERTA 2 guidelines. Latin America and Spain: Recommendations for the prevention and treatment of asmatic exacerbations. Spanish Pulmonology and Thoracic Surgery Society (SEPAR). Asthma Department of the Latinamerican Thoracic Association (ALAT)] Spanish. Arch Bronconeumol. 2010;46 Suppl 7:2–20. 42. Cates CJ, Welsh EJ, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;9:CD000052. 43. Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2007;3:CD000195. 44. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: A systematic review with meta-analysis. Thorax. 2005;60:740–6. 45. Edmonds ML, Milan SJ, Camargo CA, Pollack CV, Rowe BH. Early use of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD002308. 46. Gallegos-Solórzano MC, Pérez-Padilla R, Hernández-Zenteno RJ. Usefulness of inhaled magnesium sulfate in the coadjuvant management of severe asthma crisis in an emergency department. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23:432–7. 47. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Heliox-driven ␤2-agonists nebulization for children and adults with acute asthma: A systematic review with meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112:29–34.

48. Broeders ME, Sanchis J, Levy ML, Crompton GK, Dekhuijzen PR, ADMIT Working Group. The ADMIT series–Issues in inhalation therapy. 2. Improving technique and clinical effectiveness. Prim Care Respir J. 2009;18:76–82. 49. Wilson SR, Strub P, Buist AS, Knowles SB, Lavori PW, Lapidus J, et al. Shared treatment decision making improves adherence and outcomes in poorly controlled asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:566–77. 50. Voshaar T, Spinola M, Linnane P, Campanini A, Lock D, Lafratta A, et al. Comparing usability of NEXThaler(® ) with other inhaled corticosteroid/long-acting ␤2-agonist fixed combination dry powder inhalers in asthma patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27:363–70. 51. Van der Palen J, Ginko T, Kroker A, van der Valk P, Goosens M, Padullés L, et al. Preference, satisfaction and errors with two dry powder inhalers in patients with COPD. Expert Opin Drug Deliv. 2013;10:1023–31. 52. Svedsater H, Jacques L, Goldfrad C, Bleecker ER. Ease of use of the ELLIPTA dry powder inhaler: Data from three randomised controlled trials in patients with asthma. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;24:14019. 53. Giner J, Macián V, Hernández C. Multicenter prospective study of respiratory patient education and instruction in the use of inhalers (EDEN study). Arch Bronconeumol. 2002;38:300–5. 54. Price D, Bosnic-Anticevich S, Briggs A, Chrystyn H, Rand C, Scheuch G, et al. Inhaler competence in asthma: Common errors, barriers to use and recommended solutions. Respir Med. 2013;107:37–46. 55. Sanchis J, Corrigan C, Levy ML, Viejo JL. Inhaler devices - From theory to practice. Respir Med. 2013;107:495–502. 56. Horne R. Compliance, adherence, and concordance: Implications for asthma treatment. Chest. 2006;130 1 Suppl:65S–72S. 57. Plaza V, Fernández-Rodríguez C, Melero C, Cosío BG, Entrenas LM, Pérez de Llano L, et al. Validation of the ‘Test of the Adherence to Inhalers’ (TAI) for asthma and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015 [Epub ahead of print]. 58. Gamble J, Stevenson M, Heaney LG. A study of a multi-level intervention to improve non-adherence in difficult to control asthma. Respir Med. 2011;105:1308–15. 59. Wiecha JM, Adams WG, Rybin D, Rizzodepaoli M, Keller J, Clay JM. Evaluation of a web-based asthma self-management system: A randomised controlled pilot trial. BMC Pulm Med. 2015;15:17.

Cómo citar este artículo: Plaza Moral V, Giner Donaire J. Terapia inhalada en el asma. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.09.021