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UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA DEPARTAMENTO DE QUIMICA QUIMICA ORGANICA II TALLER DE ALCOHOLES. II-2012 Nombre ________________________________ Código _________

Nota______

I. (25 PUNTOS) Las tetrahidro-2-benzacepinas son herocíclicos de 7 miembros muy importantes entre los alcaloides de las plantas Amaryllidaceae, y han mostrado actividades biológicas sobre el SNC, particularmente como neurolépticos y neurotrópicos, también se han reportado como bronco relajantes, cicatrizantes y se recomiendan en el tratamiento de malestares estomacales. A continuación se presenta una síntesis de ellos publicada este año (Mizukami et al., Tetrahedron 69 (2013) 4120-4138).

TBDPS: terc-butildimetilsilano; Bn: bencilo; Ts Tosilo; Ac: acetilo 1. Entre las transformaciones anteriores proponga las condiciones para UNA reacción, y su mecanismo, en la que se ilustre la reactividad de los epóxidos.

2. Entre las transformaciones anteriores proponga las condiciones para UNA reacción, y su mecanismo, en la que se ilustre la oxidación de alcoholes. 3. Entre las transformaciones anteriores proponga las condiciones para UNA reacción, y su mecanismo, en la que se ilustre la deshidratación de alcoholes. 4. Entre las transformaciones anteriores proponga las condiciones para UNA reacción, y su mecanismo, en la que se ilustre la sustitución electrofílica aromática de fenoles o sus derivados 5. Entre las transformaciones anteriores proponga las condiciones para UNA reacción, y su mecanismo, en la que se ilustre la síntesis de éteres (no de epóxido). 6. Entre las transformaciones anteriores proponga las condiciones para UNA reacción, y su mecanismo, en la que se ilustre el uso de los agentes protectores, y explique porque era necesario proteger el grupo 7. Entre las transformaciones anteriores proponga las condiciones para UNA reacción, y su mecanismo, en la que se ilustre la síntesis de alcoholes con más átomos de carbono que el reactivo de partida. II. (25 puntos) Respecto a la oxido reducción, conteste. 1. Dé un ejemplo de un reactivo que permita oxidar selectivamente alcoholes secundarios a cetonas en presencia de alcoholes primarios. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 2. Dé un ejemplo de un reactivo que permita oxidar selectivamente alcoholes primarios en presencia de alcoholes secundarios. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 3. Dé un ejemplo de un reactivo que permita oxidar selectivamente alcoholes primarios a aldehídos sin obtener ácidos carboxílicos. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 4. Dé un ejemplo de un reactivo que permita oxidar selectivamente alcoholes primarios a ácidos carboxílicos. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 5. Dé un ejemplo de un reactivo que permita oxidar selectivamente lactoles (o lacturos) a lactonas? Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 6. Dé un ejemplo de un reactivo que permita oxidar selectivamente alcoholes alílicos o bencílicos, en presencia de otros alcoholes. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 7. Dé un ejemplo de un reactivo que permita reducir selectivamente ácidos carboxílicos en presencia de cetonas. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 8. Dé un ejemplo de un reactivo que permita reducir selectivamente derivados de ácidos carboxílicos a aldehídos. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 9. Dé un ejemplo de un reactivo que permita reducir selectivamente aldehídos en presencia de derivados de ácidos carboxílicos. Dé un ejemplo de aplicación. Indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales) 10. Dé un ejemplo de un reactivo que ilustre la oxidación de los fenoles, e indique cómo seguiría la reacción por medios espectroscópicos (asigne las señales)

3. En 2009 se publicó el aislamiento de tres nuevo diterpenos tipo decaryiols obtenidos a partir del octocoral Lobophytum sp. Estos compuestos presentaron una actividad media contra líneas celulares cancerígenas. No obstante algunos de ellos presentaron una actividad selectiva e intensa contra líneas celulares de glioma (Tetrahedron 65 (2009) 2898–2904). A continuación se muestran algunas de las reacciones que sellevaron a cabo para identificar correctamente los compuestos aislados. Complete las estructuras de los productos (use los gráficos puestos únicamente como plantilla, no son una “pista” de lo que se obtiene).

C21H36O2

C22H36O3

C

B O

A HO

Chemical Formula: C20H34O2 A. 1. SeO2 2. t-BuOOH (oxidante suave). b. Ac2O/pyr C. MeOSO2Me (MeOTf), pyr, DCM D. m-CPBA (exceso)/DCM E. AlLiH4/eter

C20H34O3

C20H34O4

D

C20H34O3

C20H34O4

C20H38O4

3.

4.

Prediga los productos de las reacciones mostradas a continuación, teniendo en cuenta la estereoquímica. Si se forma más de un producto indique cuales y cual es el compuesto mayoritario, si la reacción no ocurre explique la razón.

. Proponga una explicación para la siguiente reacción: Ref: Sidnei Moura and Ernani Pinto, 2007, One-pot synthesis of N-Cbz-L-BMAA and derivatives from N-Cbz-L-serine, Tetrahedron Letters 48, 2325–2327.

5.

Proponga

un

mecanismo

válido

para

las

siguientes

transformaciones:

H O OH

O OH

O

HBr O O

Br

OH

H

H2O

O

OH

O

O

6.

HCl

La tisanona 1 es una piranonaftoquinona de origen natural, aislada del hongo Thysanophora penicilloides, presenta un amplio rango de actividad biológica, entre las cuales se destaca como antibiótico. Por esta razón se han hecho muchas aproximaciones a la síntesis total de éste compuesto, una de ellas es la desarrollada por Waghmode y colaboradores en el 2009, la cual por medio de una serie de oxidaciones y reducciones en los pasos iniciales permite obtener la molécula objetivo. Consulte los reactivos necesarios para los pasos i, ii, iii y V. Ref: Rajiv T. Sawant, Suresh B. Waghmode, 2009, Organocatalytic enantioselective formal synthesis of HRV 3C-protease inhibitor (1R,3S)-thysanone. Tetrahedron 65, 1599–1602.

7.

La (+)-artemisinina (1) es un potente antimalárico aislado de la planta china Artemisia annua. En 2010 se diseñó una síntesis libre de grupos protectores para obtenerla, a partir de reactivos comerciales baratos como el (+)Citronelal. A continuación se presenta la síntesis del compuesto propuesta por Yadav et al, Tetrahedron 66 (2010) 2005–2009.

H H O O O

H H O

H

+) --aarrtteem missinninnaa ( 1) (+)

A+B

1

C

2

3

C16H26

C16H28O

O

O

C15H24O D

E

4

C16H28O

F

5

C16H26O

6

C16H26O2 H O

7

O H

OMe O

O H O (+)-artemisinina (1)

O

Reactivos: (1) CH3MgI, Et2O, 2 h, temperatura ambiente, 92%. (2) SnCl4 (Un ácido de Lewis), benceno:Et2O (4:1), 0 ˚C, 65%.(3) 9-BBN (actúa de la misma forma que el BH3), 3 N NaOH, H2O2, 85%. (4) Oxidación de Swern, 94%. (5) NaClO2, NaH2PO4, 0˚C, 80%. (6) CH3I, K2CO3, acetona, temperatura ambiente, 89%. (7) (i) O2, rose bengal, 30 ˚C, 6 h, CH3CN, 500W lámpara de tungsteno, (ii) O2, Cu(OTf)2, CH3CN, 20 ˚C, (iii) TsOH (cat.), CH2Cl2, 4 h, r temperatura ambiente, 25%. Espectroscopía: Los diasteroisómeros A y B presentan en IR bandas intensas en 3367 y 1117 cm-1. No tienen bandas intensas en torno de 1700 cm-1. En RMN 13C tienen cuatro señales entre 110 y 150 ppm. El compuesto C. No presenta bandas en IR en torno de 3300 cm-1. En RMN 13C presenta cuatro señales entre 110 y 150 ppm El compuesto D. Presenta bandas intensas en IR en torno de 3326 y 1027 cm-1. EN RMN 1H presenta una señal entre 5 y 6 ppm. El Compuesto E. No presenta bandas en IR en torno de 3300 cm-1. En RMN 13C presenta una señal en 206 ppm. El compuesto F. En RMN 13C no presenta señales por encima de 200 ppm, y presenta una en torno de 175 ppm. Así mismo vira el papel tornasol azul. Con respecto a la síntesis anterior conteste: a. De las estructuras de A-F b. El compuesto F se pudo obtener a partir de D mediante tratamiento con un agente oxidante fuerte (el reactivo de Jone’s por ejemplo). Discuta si esto es conveniente o no. Justifique su respuesta. c. Indique cómo podría seguir el curso de las reacciones 1 a 5. Puede escoger cualquier técnica espectroscópica o prueba a la gota que le permita hacerlo. Justifique sus respuestas.

d. Proponga un mecanismo para obtener C a partir de A (o B). Cuál es la función de SnCl4?. e. La reacción 6 (CH3I, K2CO3, acetona, temperatura ambiente, 89%) pudo hacerse con MeOH en medio ácido, no obstante se correría el riesgo de tener productos colaterales. Indique al menos uno de ellos, para justificar su respuesta indique el mecanismo de su obtención. 8. Proponga un mecanismo para las siguientes reacciones

10. De plantas del género Paeonia, ampliamente usadas en la medicina tradicional china contra el dolor abdominal, se aíslan monoterpenos como el paeonilido (1), el cual ha mostrado poseer una muy fuerte actividad anti-PAF (platelet-activating factor IC50 8 µg/mL). En el 2006 Wang et al lograron la síntesis total de 1 in 16 pasos con un rendimiento del 15% a partir del reactivo comercial 2-hidroxi-4metilacetofenona. A continuación se presentan algunos de los pasos la síntesis del compuesto. (Org. Letters 2006, 8(12), 2479-2481).

1

9

13

11

15 (a y b)

7: C13H20O3

BnCl: cloruro de bencilo DMF: dimetilformamida IBX: oxidante suave (precursor del Dess Martin) NMNO: una sal de amonio, como hidrocloruro Reflux: reflujo TBDMSCl: cloruro de terc-butil-dimetil-sililo

20 C13H22O5

21 C13H20O5

DCM: diclorometano MeCN: acetonitrilo (un disolvente) Imidazol: un heterociclo básico como la piridina Py: piridina rt temperatura ambiente THF tetrahidrofurano

Espectroscopía: El compuesto 9. En RMN 13C presenta una señal en torno de 70 ppm y otra en torno de 160 ppm. En IR presenta una banda ancha e intensa a en torno de 1200 cm-1, y no se observan bandas intensas por encima de 3100 cm-1 El compuesto 11. En RMN 13C presenta seis señales adicionales a las de 10 a campo alto. En IR no se observan bandas intensas por encima de 3100 cm-1 El compuesto 13. En IR presenta una banda ancha e intensa en torno de 3300 cm-1. En RMN 13C presenta una señal adicional con respecto a 12 alrededor de 55 ppm. Adicionalmente, desaparecen las seis señales alifáticas a campo alto que había aparecido en 11 El compuesto 15a. En IR presenta una banda ancha e intensa en torno de 1200 cm-1, y no presenta bandas intensas por encima de 3100. En RMN 13C presenta una señal adicional con respecto a 14 alrededor de 55 ppm. El compuesto 15b. En IR presenta una banda ancha e intensa en torno de 1200 cm-1, y no presenta bandas intensas por encima de 3100. En RMN 13C presenta seis señales adicionales a las de 14 a campo alto. El compuesto 20. En IR presenta una banda ancha e intensa en torno de 3300 cm-1. En RMN 13C presenta dos señales adicionales de carbono oxigenado, una en torno de 65 y otra de 80, así mismo desaparecen las dos señales en torno a 130 ppm con respecto a 7. El compuesto 21. En IR presenta una banda ancha e intensa en torno de 3300 cm-1, y una banda adicional en torno a 1750 cm-1. En RMN 13C desaparece una de las señales en torno 65 ppm con respecto a 20, y en cambio aparece una señal adicional en torno de 210 ppm. Con respecto a la síntesis anterior conteste: a. De las estructuras faltantes en la serie. b. Explique la reacción de 21 para obtener 6. El H5IO6 actúa de la misma manera que el HIO4. c. El compuesto 21 se hubiera podido obtener a partir de 20 mediante tratamiento con un agente oxidante fuerte (el reactivo de Jone’s por ejemplo). Discuta si esto es conveniente o no. Justifique su respuesta. Cuál otro agente oxidante puede ser conveniente? d. El cloruro de bencilo es un agente protector de alcoholes y fenoles, indique cuál es mecanismo de obtención 9 a partir de la 2-hidroxi-4-metilacetofenona. Indique en cómo se removió este agente. e. Escoja tres reacciones y explique cómo podría seguir el curso de la reacción mediante el uso de la espectroscopía. f. Proponga un mecanismo de reacción válido para la obtención de 1 a partir de 5

11.

El dysdiolido (Fig. de la derecha) es un compuesto de tipo sesterterpeno con un arreglo estructural muy inusual, y fue aislado de la esponja marina Dysidea etheria. De otro lado se ha probado que es muy activo como antimitótico, y por tanto potencialmente utilizable en el tratamiento del cáncer. Razón por lo cual se han intentado muchas síntesis de ella, a continuación se presenta una parte de la propuesta de Demeke & Forsyth hecha en 2002 (Tetrahedron 58 (2002) 6531– 6544).

2: C13H28O3Si

THF tetrahidrofurano TsCl cloruro de tosilo DMAP: 4-Dimetilaminopiridina

TBSCl: tert-Butildimetilsilil cloruro TMS: trimetilsilano TSOH: ácido p-toluensulfónico

Espectroscopía: El compuesto 1. En RMN 13C presenta una señal en torno de 170 ppm, otra en torno de 200 ppm, y otra en torno de 50 ppm. El IR NO presenta bandas anchas e intensan en torno de 3300 cm-1, presenta dos señales intensas en torno de 1700 cm-1, y una banda ancha en torno de 1060 cm-1. El compuesto 1 no vira el papel tornasol azul. El compuesto 2. En RMN 13C presenta una señal en torno de 170 ppm, y DOS señales en torno de 50 ppm. El IR NO presenta bandas anchas e intensan en torno de 3300 cm-1, presenta una señal intensa en torno de 1700 cm-1, y dos bandas anchas entre 1100 y 1060 cm-1. El compuesto 4. En RMN 13C presenta una única señal por encima de 190 ppm, tampoco presenta señales entre 1120 y 140 ppm, y tiene dos señales entre 50 y 65 ppm. El IR NO presenta bandas anchas e intensan en torno de 3300 cm-1, y tiene una señal intensa en torno de 1700 cm-1. El compuesto 5. En RMN 13C presenta una única señal por encima de 190 ppm, tampoco presenta señales entre 1120 y 140 ppm, y tiene dos señales entre 50 y 65 ppm. El IR presenta una banda ancha e intensa en torno de 3300 cm-1, y tiene una señal intensa en torno de 1700 cm-1. El compuesto 6. En RMN 13C presenta dos señales por encima de 190 ppm, y otra en 170 ppm. Tampoco presenta señales entre 1120 y 140 ppm, y NO tiene dos señales entre 50 y 65 ppm. El IR señales intensas en torno de 1700 cm-1. Finalmente, vira el papel tornasol azul.

Con respecto a la síntesis anterior conteste a. De las estructuras faltantes en la serie. b. Proponga un mecanismo para obtener 4 a partir de 3 y 34. c. Escoja tres reacciones y explique cómo podría seguir el curso de la reacción mediante el uso de la espectroscopía. d. Proponga un mecanismo de reacción válido para la obtención de 7 a partir de 6 e. Explique la quimioselectividad de la primera reacción, y porque no es conveniente usar LiAlH4 f. Plantee el mecanismo de los pasos 2 y 3 de la obtención de 3 a partir de 2.

12. En 1943 Reich y Reichstein describieron la oxidación de alcoholes secundarios esteroidales con N-bromoacetamida (NBA), posteriormente Kritchevsky reportó la oxidación selectiva de alcoholes secundarios en presencia de primarios con NBA. Prediga el producto de la reacción mostrada a continuación y de una posible explicación de este hecho.

13. prediga el producto de la siguiente oxidación:

14. Complete las siguientes reacciones 1. OsO4 2. KHSO4

H/H2SO4 Hg(AcO)2 NABH4

1. m-CPBA 2. H3O

BH3/Eter H2O2/OH

1. NABH3 2. H3O

1. LiAlH4 2. H3O

1.eq m-CPBA Py, DCM

COOH

O H 1. BH3 2. H3O

O O

COOCH3

(C6H5)3P,THF

SOCl2 piridina

DEAD HO

OH

NaBr H2SO4

OH

OH

PBr3

OH

(C6H5)3P,THF DEAD

SOCl2 Eter OH

HO

O O

OH

PDC O

OH

O OH

mCPBA

PCC

OH

SWERM

OH

O OH OH

O

HO

HO

HO

OAc A

B

O O (A) m-CPBA, CH2Cl2, 3 h, rt and (B) MeMgI, CuI, Et2O, 8 h, rt REF. H. M. C. Ferraz et al. / Tetrahedron 62 (2006) 9232–9236

15. Proponga un mecanismo para cada una de las siguientes reacciones FLAVONOL Reactivo de Jone's

O

OH

H2O2 NaOH OH O

O

O

O

AURONA

OH 1. CHCl3/OH

H OH

2. H2O/OH OTMS

OH O

1. m-CPBA

PCC O

2. HCl

piridina O EtONa

TsOH

Etanol

Etanol

DEAD OH

OH

PPh3

O

1mol-% [(Ph3PAu)3O]BF4 DCM

H OH

OH

H HCll3/OH 1.. CH 1

H H O

OH

C HO

H H2 O/O H 2.. H 2 O TMS

O

OH O

O

PCC O

m--CPBA 1 .. m

O

pirridi nnaa

O

OH O

2 .. H Cl

16. La illicinin A (1) fue aislada de las flores de Illicium anisatum y presentó actividad promotora del crecimiento de neuritas. Por esto 1 fue sintetizada a partir de ácido gálico (Tetrahedron 65 (2009) 8354–8361) como se muestra a continuación. O HO

O

a

OH

A

b

C21H16O5

HO

c

Ph

B C22H17BrO5

Ph

OH

O

O O

gallic acid

d

O

C27H26O5

e D C26H26O4

E C28H28O3

f

HO

+ F (C15H22O4)

HO

C15H20O3

O

1 a) MeOH/H2SO4. Luego Ph2CCl2, 170 C. b) Br2 en tBuNH2, tolueno. Luego MeI, K2CO3, acetona, ref lujo. c) 10 mol% PdCl2dppf , DMF, 70C d) LiAlH4, THF e) SOCl2 benceno 70C, y luego CH2=CHSnBu3 10 mol% Pd(Ph3P)4 DMF f ) AcOH/H2O 1:1

Compuesto A: Tiene una banda media en 3300 cm-1. Presenta 18 señales entre 110 y 150 ppm. No vira el papel tornasol azul y presenta una señal en 50 ppm aprox y otra en 170 ppm Compuesto B. No presenta bandas en torno de 3300 cm-1. Las señales para protones aromáticos integran para 11 protones. Presenta dos señales en 50 ppm aprox y otra en 170 ppm Compuesto D. Presenta una señal en 50 ppm aprox y otra en 60 ppm. Ya no presenta señal en torno de 170 ppm Compuesto E. Presenta dos señales adicionales entre 120 y 140 ppm Compuesto F. Presenta una banda ancha e intensa en 3300 cm-1. Presenta 8 señales entre 110 y 150 ppm, y una señal entorno de 80 ppm. a. Proponga las estructuras faltantes b. Proponga los mecanismos que explican la obtención de A a partir del ácido gálico c. Proponga los mecanismos que explican la obtención de B a partir de A d. Indique cómo podría seguir el curso de las reacciones. Puede escoger cualquier técnica espectroscópica o prueba a la gota que le permita hacerlo. Justifique sus respuestas.

17. En cuanto a las propiedades ácido base de los grupos funcionales oxigenados conteste, qué productos (si ocurre o no la reacción) se espera para las siguientes mezclas a. butanol e hidróxido de sodio

b. t-butanol y amiduro de sodio

c. Metanol e hidróxido de potasio

d. THF y potasio metálico

d. 2,4,6-trinitrofenol y bicarbonato de sodio

18. Proponga una síntesis racional, a partir de compuestos de tres o cuatro carbonos o benceno

para los siguientes compuestos: a. pent-4-en-2-ol, b. BHT, c. 2 -ciclohexan-1  ,3 -ol, c. Benzoquinona, D. tert-butil etil éter 19. En el 2004, Duque y colaboradores aislaron una mezcla de diterpenos de tipo amfilectano del octocoral pseudopterogorgia elisabethae, esta mezcla consistía en dos compuestos que se interconvertían rápidamente uno al otro, lo que no permitió su separación por HPLC, ni su identificación. Proponga dos metodologías (materiales y productos) en las cuales se convierte la mezcla en un solo producto. Describa el tipo de equilibrio.

CH3

CH3

OAc

H3C

OH

H3C

OAc

OH CH3

H3C

CH3

H3C

CH3

CH3

20. Proponga un mecanismo para las siguientes transforamciones

ciclohexeno

NaCN H3O

21. Determinar la estructura de los productos de las siguientes reacciones, explicando su curso estereoquímico, y su descripción estereoquímica

H OsO4 (cat) j)

NMO H

H

H

O O

H2O2

t-BuOOH, cat. Ti(O Pr)4

HO k)

i) O O

cat. L-(+)DET

NaOH

O

Ph t-BuOOH, OBn cat. Ti O Pr ( )4

e) TBDMSO

OH

cat. D-(–)DET

OsO4 (cat)

a)

O Mo(CO)4

g)

NMO t-BuOOH

OH 1) LiBH4

b) O

O

2) H3O+ h)

CN c)

OsO4 (cat) NaIO4 OH

O

O

HO

CH3

OMe

CH3

1. p-TSCl/pyr 2. LiAlH4

O

MCPBA, CCl4