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Panhipopituitarismo Karina Danilowicz y Osear D. Bruno

expresan tempranamente. La mutación en LHX3 cursa con hipoplasia hipofisaria anterior con déficit de somato­ La glándula hipófisis o pituitaria se encuentra consti­ trofina (GH), prolactina (PRL), tirotrofina (TSH) y gona­ tuida por un lóbulo anterior y un lóbulo posterior. Se co­ dotrofinas (LH/FSH), con preservación del eje cortico­ necta por el tallo hipofisario con el hipotálamo, formado tropo. En la mutación de LHX4 el déficit es de GH, TSH por neuronas productoras de una gran variedad de pép­ y adrenocorticotrofma (ACTH). Cuando la mutación se tidos y aminas biógenas que regulan la secreción de las produce en SOX2 ocurre hipogonadismo hipogonadotró­ hormonas de la adenohipófisis. fico junto con anoftalmía o microftalnúa, alteraciones de El hipopituitarismo resulta de la disminución de la se­ la conducta y el desarrollo, anormalidades genitales, atre­ creción de una o más de las hormonas hipofisarias. Puede sia esofágica y pérdida de la audición. Las mutaciones en ser ocasionado por una afección primaria de la glándula el factor de transcripción PIT-1, codificado en el cromo­ hipofisaria o ser secundario a una disfunción hipotalá­ soma 3, se acompai'lan de déficit somatotropo, tirotropo mica. La falta total de la función pituitaria se denomina y prolactúúco. Cuando la mutación es del factor PROP-1, panhipopituitarismo. Si el déficit es de una o varias de codificado en el cromosoma 5, se agrega el déficit gonado­ las hormonas se habla hipopituitarismo parcial, mien­ tropo, y puede sumarse con el tiempo déficit corticotropo. tras que el déficit de solamente una hormona se denomina Esta mutación es una de las más frecuentemente encon­ hipopituitarimo selectivo o aislado. tradas. Las mutaciones en el gen HESXI, codificado en el cromosoma 3 y núembro de los genes homeobox, se iden­ tificaron en pacientes portadores del síndrome de displa-

DEFINICIÓN

ETIOPATOGENIA

El hipopituitarismo puede originarse por causas adqui­ ridas o, menos frecuentemente, por causas genéticas (cua­ dro 54-1-1 ). Las adquiridas pueden dividirse en defectos congénitos en el desarrollo de las células de la hipófisis anterior o en la función hipotalámica, enfermedades ad­ quiridas hipotálamo-hipofisarias o lesiones infundibula­ res. Entre las alteraciones congénitas se encuentran las anomalías estructurales de la hipófisis como la ausencia o aplasia, hipoplasia o presencia de tejido hipofisario ectó­ pico. Las alteraciones genéticas identificadas involucran los factores de transcripción como PITJ (factor de trans­ cripción hipofísario tipo 1) y PROP-1 ("Profeta" de Pit 1) que originan con frecuencia déficits múltiples, así como mutaciones en los factores hipotalámicos, las hormonas hipofisarias y sus respectivos receptores. Los factores de transa-ipción hipofisarios están involucrados en la dite­ renciación de las diferentes líneas celulares de la adenohi­ pófisis. Los factores de transcripción de la familia LUvl se

CUADRO S4-1- 1. Causas de hipopituitarismo

Defectos congénitos en el desarrollo de las células de la hipófisis anterior o en la función hipotalámica - Alteraciones genéticas: mutaciones en los factores de transcripción, péptidos hipotalámicos y sus receptores, hormonas hipofisarias Enfermedades adquiridas hipotálamo-hipofisarias - Adenomas hipofisarios y su tratamiento - Radioterapia - Traumatismo encefalocraneano -Procesos lnfiltrativos - Tumores supraselares Lesiones infundibulares ldiopático

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Síndromes y patologías· Panhipopituitarismo

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CUADRO S4-1-2. Causas adquiridas de hipopituitarismo

Hipofisarias - Adenomas hipofisarios y su tratamiento (cirugía y/o radioterapia) -Radioterapia -Traumatismo encefalocraneano -Quistes -Silla turca vacía primaria y secundaria -Apoplejía -Síndrome de Sheehan -Procesos infiltrativos: hipofisitis linfocítica, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, histiocitosis de células de Langerhans -Cordomas -Metástasis - Infecciones: sífilis, tuberculosis, absceso hipofisario - Papiloma invertido Hipotalámicas -Craneofaringiorna -Harnartorna - Germinorna -Aneurisma -Meningioma - Metástasis -Glioma

sia septoóptica (DSO) con hipopituitarismo, neurohipó­ fisis ectópica y diabetes insípida. También se han descrito mutaciones en los péptidos hipotalánúcos o en sus recep­ tores. El déficit aislado de GnRH es un trastorno genético caracterizado por una falta de producción y secreción de este péptido que se traduce en hipogonadismo lúpogona­ dotrófico. Si el hipogonadismo se vincula con anosmia o hiposnúa constituye el síndrome de Kallmann, cuadro es­ porádico o de herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X. En esta afección genética se pro­ duce una alteración en la migración al hipotálamo de las neuronas productoras de GnRH desde su origen embrio­ lógico en la placa olfatoria. Las mutaciones en el gen KALJ que codifica para la proteína anosnúna 1, molécula de adhesión celular que se vincula con la núgración de las neuronas olfatorias y de GnRH, origina hipogonadismo, anosmia, sincinesias y agenesia renal unilateral, y las mu­ taciones en el gen KAL2 o FGFR-1 que codifica para el factor de crecinúento fibroblástico, causa hipogonadismo hipogonadot.rófico normósnúco. Otras causas molecula­ res de hipogonadismo hipogonadotrófico son la mutación en el receptor de Gn.RH expresado en células gonadotro­ pas, la mutación en DAXJ codificado en una región crí­ tica del cromosoma X y asociado con hipoplasia supra­ rrenal congé1úta, o la mutación en el receptor de kispeptina KISSJR o GPR54, otro regulador de la secre­ ción de GnRH. También existen enfermedades congéni­ tas que cursan con hipogonadismo hipogonadotrófico como el síndrome deLawrence-Moon-Biedl y el síndrome de Prader-Willi. El diagnóstico del hipogonadismo hipo­ gonadotrófico secundario a alteraciones genéticas siem­ pre exige descartar una lesión hipotálamo-hipofisaria. La mutación en la molécula de la proopiomelanocórtica (POMC) se maiüfiesta con déficit de ACTH, obesidad de

Fig. 54-1-1. Corte

coronal de una resonancia magnética de la región selar que muestra un macroadenoma hipofisario (flecha). aparición temprana, hipoplasia e insuficiencia suprarre­ nal. La mutación en el factor de transcripción TPIT oca­ siona insuficiencia de ACTH aislada. El déficit somato­ tropo puede deberse a una mutación en el receptor de GHRH o bien en el gen GHl. La mutación en la subuni­ dad beta de TSH cursa con hipotiroidismo congénito se­ vero. También se describen mutaciones en el receptor de T RH. Entre las causas lúpotálamo-hipofisarias o infundi­ bulares, se destaca la patología tumoral así como su trata­ miento, ya sea la cirugía o la radioterapia (cuadro 54-1-2), y son estas las etiologías más frecuentes de hipopituita­ rismo en el adulto. Los adenomas hipojisarios, en particular el adenoma clí11icame11te no jia,cionante, constituyen la causa más frecuente de hipopituitarismo (fig. 54-1-1 ). A su vez los adenomas hipofisarios son la patología más común de la región selar. En 847 pacientes registrados entre 2001-2009 con patología hipotálamo-hipofisaria en la Sección Neu­ roendocrinología de la División Endocrinología de Hos­ pital de Clúlicas (Universidad de Buenos Aires), el 21% correspondió a adenomas y el 79% a otras patologías. En los últimos aüos se ha evidenciado un aumento en la pre­ valencia de adenomas hipofisarios clínicamente signifi­ cativos y se describieron frecuencias de l caso por 1.064 personas, hecho que refleja los avances en las técnicas por imágenes, metodologías diagnósticas y controles clínicos. En un esh1dio con 172 pacientes, las causas de hipopitui­ tarismo fueron las siguientes: 1) tumor hipofisario o con­ secuencia de su tratamiento (cirugía y/o radioterapia) 77%; 2) tumor extrahipofisario (craneofaringiomas, cor­ domas, gliomas, merüngiomas) 13%; 3) idiopáticas 8%; 4) e1úermedades irúiltrativas y trauma 1,5%, y 5) síndrome de Sheehan 0,5%. La radioterapia para el tratamiento de los adenomas hipoflsarios se acompaüa de hipopituitarismo en más del 50% de los pacientes. Los pacientes adultos tratados con radioterapia por tumores primarios del sistema nervioso central no hipofisarios pueden también desarrollar hipo­ pituitarismo con una frecuencia de 41%. El eje somato­ tropo suele ser el más vulnerable, seguido por el eje go­ nadal. En los últimos ai'los se incluye el t raumatismo encefa­ locraneano (TEC) como otra entidad causai1te de hipo-

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llll Parte XI· Sistema endocrino y metabolismo falta de crecinúento del vello pubiano y axilar. El detetioro en la secreción de GH determina un crecimiento muv lento, ocasionando una baja talla de tipo armónico. En la infancia, el compromiso hipotalámico es la causa más frecuente de panhipopituitarismo y existe conconútante­ mente diabetes insípida.

En la adultez

Fig. 54-1-2. Corte coronal de una resonancia magnética de ce­ rebro en tiempo Tl que muestra una masa selar con proyección supraselar y realce en anillo correspondiente a un absceso hipo­ fisario (flecha).

pihlitarismo. Los déficits surgen ilrn1ediatamente y hasta 6 meses después del traumatismo; se puede observar re­ cuperación de algunos ejes durante el primer ai10. La fre­ cuencia de hipopituitarismo puede llegar al 28,4% y el dé­ ficit somatotrófico es el más frecuentemente haUado. En el traumatismo puede haber infarto hipofisario, compre­ sión hipofisaria secundaria a aumento de la presión in­ trao-aneana o da110 directo en la glándula misma. La bús­ queda sistemática de hipopituitarismo en pacientes con TEC puede traer aparejado un aumento de la prevalencia de esta entidad. Entre otras causas de hipopituitarismo se mencionan la silla turca vacía primaria y secundaria, quistes, apople­ jía, sú1drome de Sheehan, procesos infiltrativos (como hi­ pofisitis linfocítica, sarcoidosis, tuberculosis, granuloma­ tosis de Wegener e histiocitosis de células de Langerhans), cordomas, metástasis, infecciones (como sífilis, htberculo­ sis, absceso hipofisario) y papiloma invertido entre otras (fig. 54-1-2). En oca5iones no se identifica la causa del hi­ popituitarismo, definiéndolo como idiopático. Las masas supraselares pueden también ser causa de hipopituitarismo y el craneojaringioma la causa más fre­ cuente, seguido por hamartomas, gernúnomas, aneuris­ mas, meningiomas, metástasis y gliomas. El hipopituitarismo también puede ser de origenfun­ cional. La amenorrea hipotalámica constituye un sín­ drome clínico caracterizado por hipoestrogetúsmo con nivel de gonadotrofinas normal o bajo. Cualquier altera­ ción en el carácter, comportanúento o reserva energética puede afectar el eje gonadaJ a través de la alteración de la actividad de las neuronas productoras de GnRH.

MANIFESTACIONES ClÍNICAS En la infancia La ausencia de gonadotrofinas y esteroides suprarre­ nales se manifiesta en una pubertad retrasada. En el varón, los testículos y el pene son pequei'tos y no se desa­ rrollan los caracteres sexuales secundarios. En la hay amenorrea primaria, ausencia de desarrollo man1ario y

En pacientes con cuadros depresivos, sínckome de impregnación por tumores malignos o letargia debe considerarse el diagnóstico de hipopihtitarismo. La histo­ ria clínica cuidadosa con atención a los antecedentes, su­ mado al examen f ísico ayudan al diagnóstico, que se con­ firma con las mediciones bioquínúcas. La afección pihtitaria clásicamente se presenta con dé­ ficit secuencial de GH (casi invariablemente en primer lugar), LH/FSH, ACTH y TSH. El déficit de PRL es un evento tardío y sin significación clítúca, excepto para la mujer que desea tener lactancia. Sobre 160 pacientes eva­ luados con adenomas clúúcainente no funcionantes, la frecuencia descrita de afectación de estos ejes fue del 95% para el déficit de GH, 69% y 45% para déficit ganada! en hombres y mujeres, respectivamente, 41% para el déficit corticotropo y 40% pai·a el tirotropo. Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo de­ penderán por un lado de los signos y síntomas de masa ocupante, en los casos de patología tumoral o infiltrativa, sumados a los signos y síntomas derivados de cada uno de los déficits hormonales. En consecuencia, el hipopi­ tuitarismo es una condición altamente heterogénea en la cual la presentación clínica dependerá de la enfermedad hipofisa­ ria subyacente, así como de su evolución, número de ejes afec­ tados y severidad del compromiso. Debido al efecto de masa, puede aparecer cefalea, ya sea por estiramiento de la duramadre o bien por hidroce­ falia por obstrucción de la circulación del líquido cefalo­ rraqtúdeo. En los casos de extensión supraselar aparecerán anormalidades del campo visual. Pueden agregarse epilepsia temporal, parálisis de pares craneanos y ri­ norraquia (caso clínico 54-1-3 4a) ). Asimismo pueden observarse ma1úfestaciones secundarias a un síndrome de exceso hormonal también en el contexto de hipopi­ tuitarismo. Los déficits hipofisarios pueden corregirse una vez que se soluciona el exceso hormonal (caso clí­ nico 54-1-1 ). Debido al inicio Insidioso, en ocasiones el diagnós­ tlco puede oscurecerse y generar consecuencias gra­ ves. En casos de cefalea reciente e intensa con inicio de sintomas de hipopituírarismo debe sospecharse una apo­ plejía pituitaria. Asimismo el cuadro de inicio en el posparto con incapacidad de lactar orientará al diagnóstlco de sín­ drome de Sheehan (caso clínico 54-1-4 4a) ). El exainen físico puede no ser llamativo, pero un exa­ men cuidadoso revela algunos signos secundarios a los déficits hormonales. En el cuadro 54-1-3 se enumeran los signos y síntomas del hipopihtitarismo. El déficit de GH del adulto (DGHA) ocasiona un síndrome caracterizado por alteración de la composi­ ción corporal con disminución de la masa magra y dis­ minución de la mineralización ósea si se desarrolla antes de los 60 a11os, con aumento de la frecuencia de frachtras. Asimismo se describen anormalidades del

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CUADRO S4-1-3. Signos y síntomas desaitos en el hipopituitarismo

Por déficit de GH - Alteración de la calidad de viday del sueño con aislamiento social -Disminución de la masa magra con debilidad muscular, disminución de la capacidad aeróbicay menor tolerancia al ejercicio -Disminución de la mineralización ósea con aumento de la frecuencia de fracturas -Obesidad de predominio visceral junto con insulinorresistencia -Elevación del colesterol total, LDL y triglicéridosy valores de HDL disminuidos o normales - Disminución de la capacidad cardíaca -Aterosclerosis precoz - Alteración en la fibrinólisis -Disminución de la expeaativa de vida Por hipogonadismo masculino - Piel pálida y fina - Disminución del vello axilar, facial y púbico -Disminución de la necesidad de rasurado -Atrofia muscular - Testículos y próstata disminuidos de tamaño -Ginecomastia -Disminución de la libido - Impotencia -1 nfertil idad con azoospermia -Disminución de la masa ósea con osteopenia u osteoporosis con aumento del riesgo de fractura Por hipogonadismo femenino -Oligoamenorrea secundaria -1 nfertilidad -Disminución de la libido -Atrofia mamaria y vaginal -Sofocos -Osteoporosis secundaria Por déficit corticotropo -Piel pálida (en contraste con la insuficiencia suprarrenal primaria) -Disminución del vello axilar y pubiano -Debilidad -Astenia -Mareos -Náuseas y vómitos -Síntomas de neuroglucopenia -Hipotensión ortostática con bradicardia hasta el shock -Pérdida de peso y anorexia -Cefalea -Dolor abdominal -Disminución de la libido Por déficit tirotropo - 1 ntolerancia al frío -Constipación -Astenia -Aumento de peso -Voz ronca -Parestesias -Enlentecimiento psicomotor -Piel seca, pálida y fría y cabello seco -Edema periorbitario -Bradicardia - Hiporreflexia - Hipotermia -Estupor, hasta depresión respiratoria - Aumento del sangrado menstrual Por déficit prolactínico -Agalactia

Zoe, de 15 años, es llevada a la consulta por presentar ame­ norrea secundaria des meses de duración y, desde 3 meses previos, cefalea intensa retroocular con irradiación holocrane­ ana, constante, incluso durante el reposo, acompañada de trastornos visuales. La paciente experimentó al mismo tiempo aumento de la sed y del deseo miccional, incluso durante la noche, y una medición del volumen urinario emitido fue de 4.800 ml en 24 horas. La campimetría computarizada regis­ tró un deterioro severo de ambos campos visuales. Se solicitó inmediatamente una resonancia magnética (RM) que eviden­ ció una gran masa, heterogénea, con porciones de aspecto quístico, intraselar y supraselar con dilatación del 3." ven­ trículoy de los ventrículos laterales. Una radlografia simple de cráneo y luego una tomografía computarizada (TC), demos­ traron la presencia de calcificaciones supraselares. ¿ Es necesario efectuar análisis hormonales para confirmar el diagnóstico? ¿Cuál es su diagnóstico presuntivo? ¿Qué sugieren la existencia del aspecto quístico de la masa y las calcificaciones supraselares? COMENTARIO Los análisis hormonales no son imprescindibles, en la primera etapa, para configurar el diagnóstico. La asociación, en una niña de 1 s años, de amenorrea, cefalea intensa, trastornos vi­ suales y síndrome poliuropolidípsico, obliga la solicitud de una RM de la región hlpotálamo-hipofisaria. La presencia de una masa quística intraselar y supraselary de calcificaciones en la placa simpley en la TC (no se pueden ver calcificaciones con la RM) prácticamente confirman el diagnóstico de cra­ neofaringioma; la presencia de polidipsia-poliuria por daño hipotalámico es característica en estos tumores. Los estudios hormonales son, desdeya, necesarios para la evaluación fun­ cional de la hipófisis. perfil lipídico con elevación del colesterol total, LDL y triglicéridos y valores de HDL que pueden hallarse dis­ minuidos o normales, insuficiencia cardíaca, ateroscle­ rosis precoz y alteración en la fibrLnólisis entre otras. Se sugiere que estas manifestaciones se vincularían a disminución de la expectativa de vida. Se describe tam­ bién alteración de la calidad de vida y del sue110 con ais­ lamiento social. La disminución de la masa magra trae como consecuencia debilidad musculai� disminución de la capacidad aeróbica y menor tolerancia al ejercicio. Hay además, obesidad de predominio visceral junto con insulinorresistencia. El déficit de GH de los trastornos hipofisarios puede ser difícil de distinguir de la s01ua­ topansia (disminución de la secreción de GH con la edad) y debe recurrirse a pruebas dinámicas. Si hay his­ toria previa de hipercortisol.ismo las manifestaciones clínicas del DGHA varían, con mayor predisposición de síndrome metabólico, etúermedad cardiovascular y etúermedad cerebrovascular aun con el reemplazo hor­ monal. Si presenta hipogonadismo hipogonadotrófico, el hombre manifiesta disminución de la libido, impoten­ cia y disminución del rasurado. Puede haber infertili­ dad con azoospermia y dism.inución de la masa ósea con osteopenia u osteoporosis con aumento del riesgo de fractura por falta del efecto anabólico de los esteroi­ des sexuales a nivel óseo. En el examen físico la piel se encuentra pálida y fina, con disminución del vello cor­ poral y atrofia muscular. Los testículos y la próstata dis-

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� Parte XI• Sistema endocrino y metabolismo cir a la muerte si no es reconocida y tratada adecuada­ mente. Si la afección hipofisaria se acompai'ta de compronúso del eje tirotropo habrá u1tolerancia al frío, constipación, astenia, aumento de peso, voz ronca, parestesias y enlen­ tecimiento psicomotor. La piel se observa seca, pálida y fría, y el cabello-seco. Puede haber edema periorbitario, bradicardia, hiporreflexia, hipotermia hasta estupor con depresión respiratoria. En la mujer hay aumento del san­ grado menstrual. Los signos y síntomas no difieren del hi­ potiroidismo primario aunque suelen ser de menor mag­ nitud. El déficit de prolactina se observa en los daf1os hipo­ fisarios severos. Es más habitual en la patología hipotá­ lamo-hipofisaria el hallazgo de hiperprolactiuenúa leve por compresión del tallo hipofisario y pérdida del tono inhibitorio de la dopamina. La deficiencia de prolactina se acompaña de incapacidad de mantener la lactancia en el posparto.

En presencia de un déficit corticotropo, en los casos de presentación aguda, pueden hallarse debilidad, astenia, mareos, náuseas y vómitos, hipoglucemia con síntomas de neuroglucopenia e hipotensión ortostática con bradicardia hasta llegar al shock. Constituye una emer­ gencia médica y es uno de los déficits más críticos. minuyen de tamaf10, y puede encontrarse ginecomas­ tia. Las mujeres premenopáusicas son diagnosticadas tempranamente por el desarrollo de oligoamenorrea se­ cundaria, con infertilidad, disminución de la libido, atrofia mamaria y vaginal, sofocos y osteoporosis se­ cundaria al déficit estrogénico. En la mujer posmeno­ páusica el desanoUo de hipogonadismo hipogonado­ trófico pasará inadvertido. En los casos de presentación crónica, se manifiesta con debilidad, astenia, mareos, náuseas y vómitos, pérdida de peso, anorexia, síntomas de neuroglucopenia, mialgias, cefalea y dolor abdominal. En el examen físico, la piel se encuentra pálida (en contraste con la insuficiencia supra­ rrenal prunaria), con disminución del vello axilar y pu­ biano por el déficit de dehidroepiandrosterona (DHEA) y disminución de la libido. La crisis suprarrenal desenca­ denada por una enfermedad interctuTente puede conduCASO CLÍNICO

5�1-2

Enzo, de 58 años, tiene el antecedente de un macroadenoma hipofisario clínicamente no funcionante, que se manifestó con hemianopsia bilateral, operado 14 años antes por vía trans­ craneana con recuperación de la visión, pero con persistencia de un remanente tumoral estable durante 3 años, luego de los que se constató nuevo crecimiento del tumor que llevó a una segunda cirugía por via transesfenoidal, seguida de radio­ terapia complementaria. Desde entonces, un residuo tumoral intraselar con extensión al seno cavernoso derecho se ha man­ tenido estable. Sin embargo, el paciente comenzó a notar un decaimiento progresivo unos 18 meses luego de su segunda intervención quirúrgica, con disminución del apetito, adelga­ zamiento, astenia, tendencias depresivas, disminución de su capacidad de concentración, atención y memoria, y reducción de la libido con pérdida de las erecciones. ¿Es probable en el conrexto de este padente que se desarrolle un hipopituitarismo? ¿Cree usted que es necesario programar un seguimiento periódico y alertar al paciente sobre los signos de falla hipofisaria? ¿Qué estudios solicitaría frente a los signos relatados? COMENTARIO

Los síntomas de hipopituitarismo que suelen acom­ pañar a los adenomas hipofisarios suelen pasar inad­ vertidos en la edad senil. Un adenoma hipofisario debe sospecharse frente a un paciente añoso con alteraciones visuales, hiponatremia o comienzo agudo de cefalea y vó­ mitos. Los adenomas hipofisarios en la población añosa co­ rresponden al 4-7,2% de todos los adenomas, proporción en aumento, en la medida en que se incrementa la expectativa de vida.

La evaluación endocrina mostró un cortisol sérico de 4,5 µg/dl (VN 7-25), un cortisol libre urinario de 14 µg/24 h (VN 20-90), una TSH de 0,4 µUl/ml (VN 0,5-4,0), T4 libre 0,7 µg/dl (VN 0,8· 1,8), LH < 1,0 Ul/ml (VN 3-1 O), FSH 1,3 U 1/ml (VN 2-11) testos­ terona total 1,7 ng/ml (VN 3-9). Se realizó el diagnóstico de panhipopituitarismo secundario al macroadenoma hipofisario y a su tratamiento quirúrgico en dos ocasiones además de la radioterapia. Se indicó al paciente terapia sustitutiva con T4, hidrocortisona y testosterona de depósito. El paciente mejoró rápidamente y recuperó casi totalmente sus aptitudes. Sin em­ bargo, persistió cierto desgano, disminución de fuerzas y de las habilidades cognitivas. Debe recordarse que, frente a un déficit de tres sectores hipofisarios, la probabilidad de un dé­ ficit somatotropo es elevada y podria merecer una investiga­ ción adicional.

ENFOQUE DIAGNÓSTICO La confirmación del hipopituitarismo exige la medi­ ción de las hormonas periféricas con sus respectivas tro­ fmas hipofisarias. La valoración bioquímica incluye en ocasiones pruebas du1ámicas. En los casos de cirugía hi­ pofisaria debe realizarse una evaluación bioquímica en el posoperatorio y, en los casos de radioterapia, evaluacio­ nes cada 6 meses. En el cuadro 54-1-4 se reswnen las es­ trategias bioquúnicas diagnósticas en el hipopituitarismo (caso clínico 54-1-2).

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CUADRO 54-1-4. Diagnóstico bioquímico del hipopituitarismo

Cortisol sérico y ACTH plasmática matinal Cortisol libre en orina de 24 horas S-DHEA T4 libre y TSH Testosterona total o estradiol y progesterona, LH y FSH IGF-1 (ajustado a edad) PRL Prueba de hipoglucemia insulinica Prueba de estímulo con ACTH 1•24 Prueba de glucagón Prueba de arginina

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Pruebas bioquímicas Las mediciones hormonales basales consisten en la medición de cortisol sérico matinal, ACTH y cortisol libre en orina de 24 horas (CLU) para valorar el eje ccrtico­ tropo. El eje tiroideo se evalúa con la medición de TSH y T4 libre. Para valorar el eje ganada[, testosterona total, LH, FSH en hombres, y LH, FSH, estradiol y progesterona en mujeres. Frente a un hipopituitarismo se encontrará un des­ censo en el nivel de la hormona de la glándula perifé­ rica (cortisol, T4 libre, testosterona, estradiol) junto con una concentración sérica "inadecuadamente" normal para la disminución de la hormona periférica o francamente dismi­ nuida de la respectiva trofina hlpofisaría. Puede agregarse la medición de PRL que, como ya se mencionó, se hallará con frecuencia levemente elevada. Una aproximación al estudio de la reserva somatotrófica puede realizarse con la medición del IGF-1 (ajustado a la edad). A la hora de interpretar los parámetros endocrinos se deben considerar los cambios que acompai'ian a la edad. La hipófisis anterior sufre fibrosis, la secreción de GH de­ clina y hay cambios gonadales en las mujeres y los hom­ bres. Como se mencionó, el déficit de GH de los trastor­ nos hipofisarios puede ser dif ícil de distinguir de la somatopausia y son necesarias las pruebas dinámicas. El hipogonadismo hipogonadotrófico también puede ser di­ fícil de distinguir de la caída fisiológica de la secreción de testosterona o de los cambios secundarios a fármacos. En la denominada adrenopausia solo produce una disnúnu­ ción de la secreción de S-DHEA, no así del cortisol. En la valoración del paciente hipopituitario el estudio más validado y reproducible es la prueba de hipo­ glucemia insulínica, que consiste en la inyección en­ dovenosa de insulina corriente humana (0,05 a O, 1 U/kg), midiendo glucemia, GH y cortisol; se puede también medir PRL Los puntos de corte de normalidad se han fijado para el cortisol en 20 �tg/dL y para GH en 3 µg/L en adultos a fin de descartar, respectivamente, la deficiencia de ACTH y la deficiencia severa de GH. Los valores de GH entre 3 y 6 �tg/L podrían definir un déficit parcial. Esta prueba va­ lora además la reserva lactotropa. Es un estudio seguro en los adultos, siempre que se lleve a cabo en una unidad de endocrinología bajo supervisión médica y que, una vez alcanzada la hipoglucemia (< 40 mg/dL), esta se corrija inyectando suero glucosado hipertónico, eventualmente. Está contraindicada en pacientes con cardiopatía isqué­ mica o epilepsia, y no es recomendada en mayores de 65 años de edad. La prueba de hipoglucemia insulínica es considerada el gold standard para el diagnóstico del défi­ cit de GH. La concentración de IGF-1 como marcador de DGHA pierde valor con la edad y un valor normal de IGF-1 especialmente en la población aúosa no descarta un déficit de GH. Si la prueba está contraindicada, para la evaluación del eje somatotrófico puede recurrirse a la prueba con gin­ cagón 1 mg intramuscular (Itvl). La concentración de GH sérica se mide durante 3 a 4 horas (O, 90, 120, 150, 180, 240 minutos) observándose el pico a los 120 y 180 minu­ tos en el 85% de los adultos normales. Está contraindi­ cada en pacientes desnutridos o con ayuno por más de 48 horas. Puede ocasionar estado nauseoso y/o hipogluce-

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mia tardía. No es necesaria la medición de glucemia para interpretar la prueba. El punto de corte de GH se ha es­ tablecido en > 3 µg/L. Otras pruebas para evaluar la re­ serva de GH son la de arginina y GHRH-arginina, consi­ derada esta última como el mejor estudio alternativo, con un punto de c01te en 4,1 µg/L (pero en la Argentina no se dispone de GHRH). En los casos de IGF-1 por debajo del valor de referencia y en presencia de tres o más déficits hi­ pofisarios asociados, la probabilidad de DGHA es mayor del 90% y no se requieren pruebas de estímulo confirma­ torias. Una de las deficiencias más importantes para identi­ ficar al hacer el diagnóstico de hipopituitarismo es el déficit de ACTH ya que, si corresponde, este es el pri­ mer tratamiento de reemplazo que debe instaurarse. Debe recordarse que es peligroso iniciar el tratamiento de un déficit de TSH sin antes una correcta cobertura esteroidea. Para el diagnóstico del déficit corticotropo, dadas las variaciones fisiológicas en el cortisol diurno, con frecuen­ cia es necesario recurrir a pruebas dinámicas. Si el corti­ sol matinal supera los 20 �tg/dL descaita la insuficiencia suprarrenal y si es menor de 3 pg/dL, la confirma. La prueba de hipoglucemia insulínica se considera el gold standard para evaluar el eje lúpotálamo-hipófiso-supra­ rrenal (HHS), con llll pico > 20 �tg/dL estimado como normal. Otra prueba para considerar es la del estimulo con 250 �tg de ACTH 1 •24 (corticotrofina sintética; Synact­ hén') que núde la respuesta en cortisol aJ estímulo IM o IV (intravenoso). Esta prueba de estímulo es una herra­ mienta segura y fiable para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. Un valor de 22 o más a los 30 minutos indica una reserva suprarrenal adecuada. Esta prueba se basa en que el déficit corticotropo sostenido conduce a atrofia de la corteza suprarrenal, por lo que no puede utilizarse como herramienta diagnóstica en casos agudos, y se reco­ núenda su utilización por Jo menos 6 semanas luego de una cirugía o infarto lúpofisario. Dado que la dosis de 250 µg de ACTH 1•24 es considerada suprafisiológica, algunos autores han trabajado con dosis de 1 �tg aunque no pare­ cería presentar mayores ventajas. La medición del 1úvel de ACTH permite discrinúnar entre insuficiencia supra­ rrenal primai·ia y secundaria. Es importante recordar que la causa más frecuente de supresión del eje HHS es el aporte exógeno de glucocorticoides. El déficit de S-DHEA cobra importancia antes de los 40 años dada la caída en su secreción vinculada con la edad. Un valor de S-DHEA bajo antes de los 40 ai'los po­ dría orientar a una insuficiencia suprarrenal. En una mujer posmenopáusica, el diagnóstico del défi­ cit gonadal es sencillo frente al hallazgo de gonadotrofi­ nas bajas o indetectables. En mujeres jóvenes, frente a una ainenorrea, debe descartarse en primer término el emba­ razo. La amenorrea con gonadotrofinas normales o bajas y bajos niveles de estradiol conducen al diagnóstico de hi­ pogonadismo central. La disnúnución de la secreción go­ nadotrófica se acompa11a de una fase folicular prolongada o ausencia del pico de LH o estradiol. La fase lútea se vuelve inadecuada con luteuúzación sin ovulación y nive­ les bajos de progesterona. La secreción gonadotrófica re­ gresa a un patrón prepuberal. El estado hipoestrogénico se confirma mediante la falla en la privación con proges­ terona. La adnúnistración de progesterona se acompai'la de sangrado escaso o ausente revelando la falta de estí­ mulo estrogénico en el endometrio. El examen gi.necoló-

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1111 Parte XI• Sistema endocrino y metabolismo gico revela un adelgazamiento de la mucosa vaginal y moco cervical escaso o ausente con un útero normal o pe­ que1'10. En los hombres el hipogonadismo se diagnostica por una concentración baja de testosterona con gonado­ trofinas normales o bajas. El estudio del semen puede mostrar ol.igospermia o azoospennia. El diagnóstico de la deficiencia tirotropa se real.iza con un nivel sérico de TSH normal o bajo junto con un nivel sérico bajo de T4 libre. En ocasiones la TSH puede hallarse ligeramente elevada, pero de forma inadecuada para el descenso de las hormonas periféricas. En el labo­ ratorio puede hallarse anemia e hiponatremia que debe­ ría hacer sospechar la presencia de hipotiroidismo. En presencia de hiponatrenúa grave en el anciano, el hipopi­ tuitarismo con hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal debe ser una de las sospechas diagnósticas.

Estudios por imágenes y campimetría La evaluación del paciente con hipopituitarismo confir­ mado incluye la realización de estudios por imágenes de la región selar y supraselar para aclarar la etiología. El ha­ llazgo de un macroadenoma hipofisario en la resonancia magnética (RM) con gadolinio y sin él es confirmatorio del diagnóstico etiológico (caso clínico 54-1-5 �).En el dé­ tkit de GH idiopático, ese estudio puede revelar anorma­ lidades como hipoplasia hipofisaria, tallo no descendido o neurohipófisis ectópica, anormalidades que indicarían la posibilidad de un déficit de GH definitivo. Finalmente, el campo visual computarizado es una herramienta clave para objetivar el déficit visual que puede acompai'lar a las masas selares con proyección supraselar.

Véase Bibliografía cap. 54-1 Panhipopituitarísmo �

e

Véase Autoevaluación cap. 54-1 Panhipopituitarismo �

CAPÍTULO 54-2

Diabetes insípida

1 Marcos P. Manave/a y Osear D. Bruno

DEFINICIÓN La diabetes insípida (DI) es un trastorno caracteri­ zado por la incapacidad total o parcial para concentrar la orina, originada generalmente por una alteración en la se­ creción (DI central) o en la acción (DI nefrogénica) de la hormona antidiurética (ADH).

ETIOPATOGENIA La DI es producida fundamentabnente a través de dos mecanismos patogénicos: deficiencia absoluta o relativa de ADH en respuesta a estínrnlos fhiológicos normales (DI central o neurogé­ nica) y ausencia de respuesta del ri11ón a la acción de ADH (DI nefrogénica).

La DI central es causada por una variedad de da11os anatónúcos congé1útos o adquiridos que alteran el eje hi­ potálamo-neurohipofisiario, entre ellos diferentes tipos de tumores, traumatismos, infartos, enfermedades infil­ trativas e inflamatorias y como secuela posquirúrgica, que constituye la variedad más frecuente (cuadro 54-2-1 ). La DI nefrogénica es producto de una disnúnución o ausencia en la acción periférica de la ADH a nivel renal, secundaria a causas congénitas (mutaciones en el gen del receptor V2 para ADH o en el gen de acuaporinas) o ad­ quiridas (fármacos, lesiones infiltrativas).

INCIDENCIA La incidencia real de la DI central aún no está bien di­ lucidada. Luego de una cirugía de la región selar se puede encontrar hasta en el 30% de los pacientes, aunque es transitoria y leve en la mayoría de los casos. La presencia

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Síndromes y patologías· Diabetes insípida CUADRO 54-2-1. Etiología de la diabetes insípida central o neurogénica

Primarias Genéticas - Síndrome de Wolfram -Autosómica dominante -Autosómica recesiva Trastornos del desarrollo - Displasia septoóptica ldiopática Secundarias o adquiridas Traumatismos - Lesión cerebral -Posquirúrgica Tumores -Craneofaringioma -Tumores de células germinales -Metastasis -Tumores del sistema nervioso central Inflamatorias o infiltrativas - Granulomas - Sarcoidosis - Histiocltosis -Infecciones - lnfundibuloneurohlpofisitis -Autoinmunes Vasculares -Aneurismas -Infartos - Síndrome de Sheehan Embarazo

lil

flejo de la sed. Los osmorreceptores son muy sensibles a cru11bios en la osmolalidad plasmática, de manera que pe­ quei'los aumentos de esta en al menos 1% son suficientes pru,1 desencadenar un aumento en la concentración plas­ mática de ADH. Los factores hemoclinánúcos, como volmnen y pre­ sión sanguínea, son determinantes secundarios de la se­ creción de ADH y de la sed. Los barorreceptores están si­ tuados en el seno carotídeo, en el arco aórtico, la aurícula izquierda y el pulmón. De ellos, el más importante es el ubicado en la aurícula izquierda. La sensibilidad de este sistema es mucho menor que la de los osmorreceptores, pero es necesaria una disminución del 10-15% del volu­ men circulante para que se produzca una liberación sig­ nificativa de ADH. Una vez liberada a la circulación general, en el túbulo colector renal la ADH activa en forma aguda la produc­ ción de AMPc, que provoca aumento del pasaje de agua hacia la membrana plasmática apical en los canales acua­ porina 2 (AQP2)-dependientes.

MANIFESTACIONES CLINICAS La DI se expresa a través de polidipsia y poliuria con emisión de orina hipotónica de color claro; el inicio puede ser brusco y alcanzar un elevado volumen urinario, lo que ocasiona micciones frecuentes. El aumento de la osmolalidad plasmática que resulta de la poliuria estimula la sed, por lo cual es infrecuente encontrar signos de des­ hidratación. Es característica la baja densidad urinaria y se destacan la ausencia de glucosuria, albwninuria o sedi­ mento patológico así como la escasa transpiración, la piel

de DI persistente posquirúrgica ha sido informada entre el 0,5 y el 15% de los casos.

FISIOPATOLOGIA El metabolismo del agua es controlado por diferentes mecanismos, entre ellos por la acción de la ADH. La se­ creción de ADH es influenciada por numerosos mecanis­ mos {cuadro 54-2-2). La ADH se sintetiza en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico (SO) y para­ ventricular (PV) del hipotálamo, donde es incorporada como una prohormona dentro de gránulos secretorios y transportada a través del tracto supraóptico-hipofisario hacia la hipófisis posterior; en su transcurso sufre, a tra­ vés de enzlmas específicas, el divaje a AVP, neurofisinas y tm glucopéptido C-terminal. La hormona así sintetizada se almacena en las terminaciones neurohipofisarias desde donde es liberada a la circulación general por exocitosis, merced a estímulos adecuados (osmolalidad plasmática y volumen sanguíneo) en coordinación con el centro de la sed, que regula la ingesta de líquidos. Los cambios en la osmolalidad plasmática son detec­ tados por células especializadas (osmorreceptores) situa­ das en el hipotálamo anterior. Los osmorreceptores cam­ bian de voltm1en mediante el flujo de agua h·ru15membrana, generado en respuesta a crunbios en la osmolalidad. De esta forma se activru1 las nemonas que transmitirán los impul­ sos nerviosos a los núcleos SO y PV promoviendo la libe­ ración de ADH y a la c01teza cerebral pru·a estimular el re-

CUADRO 54-2-2. Mecanismos que actúan sobre la secreción de ADH

Factores que aumentan la liberación -Deshidratación -Nicotina - Angiotensina 11 -Histamina -Morfina -Beta adrenérgicos -Clofibrato - Metacolina -Carbamazepina -Brad icinina -Vincristina -Ciclofosfamida -Clorpropamida -Prostaglandina E2 -Acetilcolina - Neuropéptido Y -Calor -Hipoxemia Factores que inhiben la liberación -Alcohol -Fenitoina -Agentes alfa adrenérgicos -Frío -Expansión de volumen

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llill Parte XI• Sistema endocrino y metabolismo CASO CLINICO 54-2-1 Benjamín, de 27 años, consultó a un oftalmólogo por trastor­ nos de la visión más marcados en el ojo derecho, de instala­ ción progresiva desde 15 días previos. El estudio campime­ trico demostró una reducción del hemicampo temporal derecho (hemianopsia) y menores alteraciones en el ojo iz­ quierdo, por lo que fue derivado a un endocrinólogo para des­ cartar un trastorno hipofisario. La anamnesis puso en eviden­ cia la disminución acentuada de la libido e impotencia sexual desde seis meses antes y cefalea holocraneana cotidiana de casi un año de duración. En las últimas semanas, se agregó sed intensa con apetencia por bebidas frias, gran decaimiento con pérdida del apetito y adelgazamiento de 4 kg, disminu­ ción de fuerzas y trastornos del sueño por necesidad de levan tarse a orinar, presentando también micciones frecuentes y abundantes durante el día. ¿Cómo interpreta el cuadro dínico? ¿Qué orientación diagnóstica inicial sugiere? ¿Qué procedimientos de investigación indicaría?

la polimia llevará a la deshidratación, intranquilidad, ta­ quicardia, hipotensión, fiebre, estupor o coma y muerte. En pacientes con DI crónica pueden comprobarse hidro­ nefrosis e insuficiencia renal, sobre todo en los que no lo­ gran vaciar por completo su vejiga, por ato1úa vesical u otros motivos.

DIAGNÓSTICO La DI central debe diferenciarse de otros procesos po­ liúricos como la diuresis Inducida por solutos, las al­ teraciones en los mecanismos renales de concentra­ ción de la orina y de la DI nefrogénica La determinación de gíucosa, urea, creatinina y electrolitos en sangre y orina iden­ tificarán la poliuria osmótica, la insuficiencia renal, la hipercal­ cemia e hipopotasemia como causas de DI. La polidipsia pri­ maria (PP) debe sospecharse ante la presencia de rasgos psicológicos anormales, poliuria episódica y la ausencia de nicturia.

COMENTARIOS

La historia del paciente sugiere un trastorno hipotálamo-hipo­ fisario (sindrome poliuro-polidipsico más signos sugestivos de déficits hormonales} con masa ocupante (trastorno visual más cefalea) que debe orientar su estudio hacia la evaluación fun­ cional y por imágenes de esa región. La resonancia magnética (RM) mostró una imagen tumoral sólido-quística, intraselar y supraselar con predominio de esta última, que ocupa el 3." ventrículo; existen algunas calcificaciones supraselares en la tomografía computarizada. El cortisol sérico fue de 2,3 µg/dL (VN 7 -25), T4 libre 0,4 µg/dL (VN 0,7-1,7), TSH