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CURSO: EMBRIOLOGÍA

TEMA:

ONCOGENÉTICA: GENÉTICA DEL CÁNCER

ALUMNOS: CERVERA VARÍAS CRISTHIAN LA TORRE GALVEZ CRISTHIAN GOMEZ ECHEANDIA SOFIA PANTA QUEZADA, KRISTELL VELÁSQUEZ MONTENEGRO ÁNGELA

I.

Introducción

Las datos actuales indican que aproximadamente una de cada cuatro muertes se debe al cáncer y que más de la mitad de la población se le diagnosticará un cáncer invasivo en algún momento de sus vidas. La incidencia de muchos cánceres está aumentando, en gran parte debido al incremente de la edad media de la población. Las causas del cáncer son una mezcla de alteraciones ambientales y genéticas que tienen lugar en numerosos tejidos. La predisposición genética desempeña un papel en algunas familias. En la actualidad, los espectaculares avances de la biología y la genética molecular han clarificado los elementos moleculares básicos del cáncer y ofrecen un esbozo esquemático de los sucesos celulares que provocan esta enfermedad. Comprenderlos tendrá una importancia crucial en el control del cáncer, ya que cimentará una base de conocimiento que debería conducir a una mejoría significativa de los tratamientos y, posiblemente, a la prevención. II. II.1.

Genes y cáncer Definición

El cáncer es un grupo de trastornos que tienen en común el rasgo de un crecimiento celular incontrolado. Esto produce una masa de células denominada neoplasia o tumor. En la actualidad se conocen muchas de las características biológicas básicas de la carcinogénesis. A lo largo de nuestras vidas, muchas de nuestras células siguen creciendo y diferenciándose. Células madre relativamente indiferenciadas producen grandes cantidades de células descendientes para repoblar y renovar nuestras capas defensivas gastadas. Gracias a la integración de la información ofrecida por una compleja serie de señales bioquímicas, con el tiempo las nuevas células dejan de dividirse y se diferencian en un tipo celular adecuado para su función corporal. En cambio si la célula es anormal o está dañada, sufre apoptosis. En ocasiones, una de estas células no se diferencia y empieza a dividirse sin parar. Los descendientes de estas células pueden convertirse en los fundadores de neoplasias, capaces de transformarse posteriormente en un cáncer invasivo metastásico. La causa básica del cáncer es el daño de genes específicos. Normalmente, las mutaciones de estos genes se acumulan en las células somáticas durante años, hasta que una célula reúne el número suficiente de errores para iniciar un tumor. No obstante, si los daños se producen en células de línea germinal, una forma alterada de uno de estos genes puede transmitirse a los descendientes y predisponerlos al cáncer. El mayor riesgo de cáncer de estas personas se debe al hecho de que cada una de sus células ha dado el primer paso de los varios que componen el camino del cáncer. II.2.

Tumores

El crecimiento celular incontrolado produce una masa de células denominada neoplasia o tumor. La formación de tumores se denomina tumorogénesis. Para que las células puedan escapar de las restricciones normales que impiden su proliferación incontrolada

deben tener lugar varios sucesos clave. Deben producirse y procrearse señales de crecimiento adicionales y las células deben adquirir resistencia a las señales que inhiben su crecimiento en condiciones normales. Dado que habitualmente estas características desencadenarían el proceso de apoptosis, las células deben invalidar este proceso de algún modo. El tumor necesita alimentarse de algún modo, porque lo que debe obtener nueva irrigación sanguínea mediante angiogénesis. Para que el tumor adquiera la condición de maligno, en la cual las neoplasias invaden tejidos cercanos y se metastatizan a lugares más lejanos del cuerpo, debe superar otras señales inhibidoras. La capacidad de invadir y metastatizar distingue las neoplasias malignas de las benignas. Los tumores se clasifican en función del tipo de tejido en el que surgen. Los principales tipos de tumores son los de tejido epitelial (carcinomas), el tejido conectivo (sarcomas), el tejido linfático (linfomas), las células gliales o gliocitos del sistema nervioso central (gliomas) y los órganos hematopoyéticos (leucemias). Las células que componen un tumor suelen derivar de una única célula ancestral, lo que las convierte en un único clon (monoclonales). 2.3. Formas heredables del Cáncer Las pruebas indican que en un gran número de tipos de cáncer, entre ellos los más frecuentes, no sólo son importantes las influencias ambientales, sino que también existe una predisposición hereditaria. En la mayoría de los casos, el cáncer de pulmón está claramente relacionado con el tabaco, pero se ha demostrado que la mortalidad por esta neoplasia es superior en los parientes no fumadores (padres y hermanos) de los pacientes con cáncer de pulmón que en los parientes no fumadores de los testigos. Las formas hereditarias de cáncer pueden dividirse en tres categorías: Síndromes cancerosos hereditarios. Se incluyen cánceres bien definidos en los que la transmisión hereditaria de un solo gen mutante aumenta mucho el riesgo de desarrollar un tumor. La predisposición a sufrir estos cánceres sigue un patrón de herencia autosómico dominante. El ejemplo más espectacular es el del retinoblastoma infantil. Aproximadamente el 40 % de los retinoblastomas son familiares. El riesgo de desarrollar este tumor, generalmente de manera bilateral, es 10 000 veces mayor en los portadores de este gen que en los no portadores. Además, corren también un riesgo mayor de desarrollar un segundo cáncer, en especial el sarcoma osteogénico. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es otra enfermedad hereditaria marcada por un riesgo extraordinariamente alto de cáncer. Las personas que heredan la mutación autosómica dominante desarrollan, ya desde el nacimiento o poco después, innumerables adenomas polipoides en el colon, de los que prácticamente el 100 % se habrán transformado en carcinomas cuando el paciente alcance los 50 años de edad. Los síndromes cancerosos hereditarios tienen varias características comunes: 

En cada síndrome, los tumores afectan a tejidos y localizaciones determinadas. En el síndrome de neoplasias endocrinas múltiples (MEN) tipo 2, los órganos





afectados son el tiroides, las paratiroides y las suprarrenales, pero sin predisposición a padecer cánceres en general. Los tumores de este grupo suelen asociarse a un fenotipo indicador específico. En el tejido afectado pueden aparecer múltiples tumores benignos, como ocurre en la poliposis familiar del colon o en las MEN. A veces, los tejidos presentan alteraciones que no constituyen la diana de la transformación (nódulos de Lisch y las manchas de café con leche en la neurofibromatosis de tipo 1). Como sucede en otros trastornos autosómicos dominantes, la penetrancia es incompleta y la expresividad variable.

Cánceres familiares. Los tipos frecuentes de cáncer que aparecen de manera esporádica se han descrito también en formas familiares (carcinomas de colon, mama, ovario o tumores cerebrales). Los hechos que caracterizan a los cánceres familiares son:  Edad temprana de aparición.  Afectación por un tumor similar en dos o más parientes de primer grado del caso índice.  Aparición de algunos tumores bilaterales o múltiples.

Los cánceres familiares no se asocian a fenotipos indicadores específicos. Al contrario de lo que sucede con el síndrome de poliposis adenomatosa familiar, los cánceres familiares de colon no proceden de pólipos preexistentes. Los análisis de segregación de grandes familias suelen revelar que la predisposición a los tumores es dominante, pero es imposible descartar con seguridad una herencia multifactorial. Algunos cánceres familiares podrían estar relacionados con la herencia de genes mutantes (BRCA-1 y BRCA-2 en los cánceres familiares de mama y ovario).

Síndromes autosómicos recesivos con defectos de reparación del DNA. Se caracterizan por inestabilidad de los cromosomas o del DNA. El más conocido es el xeroderma pigmentosum, en el que existe un defecto de la reparación del DNA. Resulta imposible calcular la contribución de la herencia a la carga fatal del cáncer humano. Sin embargo, el mejor cálculo indica que las tres categorías mencionadas apenas abarcan al 5 ó 10 % de todos los cánceres humanos. Es posible que las neoplasias malignas dependan por completo o en gran medida de los factores ambientales. Sin embargo, cada vez existe mayor convencimiento de que la ausencia de antecedentes familiares no implica la inexistencia de un componente hereditario genético. El genotipo también podría influir de manera importante en la probabilidad de desarrollar cánceres inducidos por factores ambientales. Es muy probable que las variaciones hereditarias (polimorfismos) de las enzimas que metabolizan los procarcinógenos hacia sus formas carcinógenas activas influyan en la susceptibilidad al

cáncer. A este respecto, resultan interesantes los genes que codifican las enzimas citocromo P45P.

2.4. Etiología y Factores que intervienen en la etiología del cáncer. Tipos diferentes de cáncer tienen causas diferentes y pueden depender de muchos factores. Algunos cánceres son más comunes que otros y las posibilidades de supervivencia varían entre tipos distintos. La mayoría de los cánceres no tienen causas conocidas de origen químico, ambiental, genético, inmunológico o viral y también surgen espontáneamente por causas que son por lo tanto inexplicables. Las causas del cáncer son muy complejas e implican tanto a células como a factores en el medio ambiente. Se han realizado muchos avances en la identificación de causas posibles de cáncer, que incluyen: Sustancias químicas y de otro tipo. La exposición a sustancias como es el caso de ciertas sustancias químicas, metales o pesticidas, puede aumentar el riesgo de cáncer. Toda sustancia química que se sabe producir cáncer se conoce como carcinógeno. Asbesto, níquel, cadmio, uranio, radón, cloruro de vinilo, bencideno y benceno son ejemplos de carcinógenos conocidos. Estos pueden actuar de manera aislada o conjuntamente con otros carcinógenos, como el humo del cigarrillo, para incrementar el riesgo de cáncer. Por ejemplo, la inhalación de fibras de asbesto aumenta el riesgo de enfermedades pulmonares, incluido el cáncer y el riesgo de cáncer es especialmente alto para las personas que trabajan con asbesto y fuman. Tabaco. Los carcinógenos más comunes en nuestra sociedad son aquellos presentes en el humo del cigarrillo. Se sabe que el humo del tabaco contiene al menos 60 carcinógenos y 6 sustancias tóxicas para el desarrollo. Además de causar 80% a 90% de los cánceres de pulmón, el consumo de tabaco se asocia también con cánceres de la boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, riñón y vejiga. Evitar los productos del tabaco es una manera de disminuir el riesgo de cáncer de una persona.

Radiación ionizante. Ciertos tipos de radiación, como radiografías, rayos de sustancias radioactivas y rayos ultravioletas de la exposición al sol, pueden producir daño al ADN de las células, lo cual puede provocar cáncer. Herencia. Ciertos tipos de cáncer ocurren más frecuentemente en algunas familias que en otras, lo cual indica cierta predisposición heredada a la aparición del cáncer. Sin embargo, incluso en estos casos, el medio ambiente desempeña una función en el desarrollo del cáncer. FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER Dado que el cáncer no es una sola enfermedad, no tiene una sola causa. Muchas causas o factores de riesgo pueden contribuir a la posibilidad de que una persona contraiga el cáncer. Los factores de riesgo son diferentes con cada tipo de cáncer. Es importante recordar que una de cada tres personas padecerá cáncer durante su vida. Los factores de riesgo son elementos que aumentan la posibilidad de contraer cáncer. La mayoría de los cánceres probablemente se relacionan con más de un factor de riesgo. Algunos factores de riesgo pueden controlarse mientras que otros no. Los factores de riesgo pueden incluir elementos tales como edad, raza, sexo, factores genéticos, dieta y exposición a sustancias químicas, radiación y tabaco. La genética desempeña una gran función para la mayoría de los cánceres, como es el caso del cáncer de mama y el cáncer de colon. Esto significa que la historia cáncer.

FACTORES DEL ESTILO DE VIDA Las elecciones personales que realizamos sobre la manera en que vivimos pueden aumentar nuestra probabilidad de contraer cáncer. Estas elecciones se denominan factores del estilo de vida e incluyen consumo de tabaco, consumo excesivo de bebidas alcohólicas e ingesta de alimentos con un exceso de calorías, alto contenido graso y bajo contenido de fibras. Otros factores que aumentan el riesgo se relacionan con el contacto sexual y la exposición al sol.

Tabaco: Treinta por ciento de todos los cánceres se atribuyen a consumir o mascar tabaco. El consumo de cigarrillos se asocia también con cánceres de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, riñón y vejiga. Dieta: Los investigadores descubrieron que tipos diferentes de alimentos consumidos repercuten en el riesgo de contraer cáncer. Aproximadamente 30% de los cánceres se relacionan con la dieta. Agentes infecciosos: Algunos virus tienen la capacidad de transformar células en cáncer. Ejemplos incluyen a) el virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer del cuello del útero y b) el virus de Epstein-Barr y el linfoma. Exposición en el trabajo: La exposición en el trabajo incluye ocupaciones de alto riesgo como mineros de uranio, trabajadores de plantas de asbesto, ciertos obreros de plantas químicas y obreros de plantas nucleares. Factores reproductivos: La categoría de los factores reproductivos hace referencia a los factores de riesgo entre mujeres. Por ejemplo, el riesgo de cáncer de mama aumenta si una mujer no tiene hijos antes de los 30 años de edad. Enfermedades de transmisión sexual incrementan también el riesgo de cáncer del cuello uterino.

Estilo de vida sedentario: La falta de movimiento adecuado durante el día puede aumentar el riesgo de cáncer. Las propias defensas del cuerpo funcionan mejor cuando la persona realiza ejercicios y mantiene el peso ideal. Ejercicios moderados como caminar o subir escaleras pueden ayudar. Alcohol/Drogas: El alcohol contribuye al riesgo de contraer cáncer. Las personas que beben demasiado o que abusan las drogas indebidamente tal vez no coman bien o se cuiden, con lo cual se aumenta su riesgo general de cáncer. Contaminación: A pesar de que las personas consideran que la contaminación ambiental es una causa importante de cáncer, de hecho pocos casos se han relacionado con la contaminación, pero la investigación no ha concluido. La causa de muchos cánceres es desconocida. Otros factores que interactúan para aumentar el riesgo de cáncer son edad, equilibrio hormonal, respuesta a la tensión y condición del sistema inmune.

2.5. Etapas del desarrollo de un cáncer Los sistemas de estadificación para cáncer han evolucionado con el tiempo. Siguen cambiando conforme los científicos aprenden más acerca del cáncer. Algunos sistemas de estadificación cubren muchos tipos de cáncer; otros se enfocan en un tipo particular. Los elementos comunes que se consideran en la mayoría de los sistemas de estadificación son:     

El sitio del tumor primario y el tipo de célula (p. ej., adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas) El tamaño del tumor o su extensión (alcance) La complicación de los ganglios linfáticos regionales (la extensión del cáncer a los ganglios linfáticos cercanos) El número de tumores (el tumor primario y la presencia de tumores metastáticos, ometástasis) El grado del tumor (qué tanto se parecen las células cancerosas y el tejido a las células y tejidos normales)

¿Qué es el sistema TNM? El sistema TNM es uno de los sistemas de estadificación de cáncer de mayor uso. Este sistema ha sido aceptado por la Union for International Cancer Control (UICC), y por el American Joint Committee on Cancer, AJCC. La mayoría de los establecimientos médicos usan el sistema TNM como método principal al dar algún informe sobre el cáncer. El sistema TNM se basa en el tamaño o extensión (alcance) del tumor primario (T), el grado de diseminación a los ganglios linfáticos (N) cercanos, y la presencia de metástasis (M) o detumores secundarios que se formen por la diseminación de

las células cancerosas a otras partes del cuerpo. Un número se añade a cada letra para indicar el tamaño o extensión del tumor primario y el grado de diseminación del cáncer. Tumor primario (T) TX

No es posible evaluar un tumor primario

T0

No hay evidencia de tumor primario

Tis

Carcinoma in situ (CIS; células anormales están presentes pero no se han diseminado a los tejidos cercanos. Aunque no es cáncer, el CIS puede convertirse en cáncer y algunas veces se llama cáncer preinvasor)

T1, T2, T3,T4

Tamaño o extensión del tumor primario

Ganglios linfáticos regionales (N) NX

No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0

No existe complicación de ganglios linfáticos

N1, N2, N3

Grado de complicación de los ganglios linfáticos regionales (número y localización de los ganglios linfáticos)

Metástasis distante (M) MX

No es posible evaluar una metástasis distante

M0

No hay metástasis distante

M1

Presencia de metástasis distante

Por ejemplo, el cáncer de seno clasificado como T3 N2 M0 se refiere a un tumor grande que se ha diseminado fuera del seno a los ganglios linfáticos vecinos, pero no a otras partes del cuerpo. Cáncer de próstata T2 N0 M0 significa que el tumor está localizado sólo en la próstata y no se ha diseminado a los ganglios linfáticos o a otras partes del cuerpo. Para muchos cánceres, las combinaciones TNM corresponden a uno de los cinco estadiosposibles. Los criterios para los estadios difieren según los tipos diversos de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de vejiga T3 N0 M0 es estadio III; mientras que el cáncer de colon T3 N0 M0 es estadio II.

Estadio

Definición

Estadio 0

Carcinoma in situ.

Estadio I, Estadio II y Estadio III

Los números más altos indican enfermedad más extensa: Un tamaño mayor del tumor o diseminación del cáncer afuera del órgano en donde se formó originalmente hacia los ganglios linfáticos vecinos o a órganos o tejidos cercanos al sitio del tumor primario

Estadio IV

El cáncer se ha diseminado a órganos o tejidos distantes

Más adelante se describen las fuentes que ofrecen información adicional sobre la estadificación de tipos específicos de cáncer. 2.6 Protooncogenes y oncogenes Los protoooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral. La investigación de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, entre otros. Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora. El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:  Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

 Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.  Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.  Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del huésped.

2.7 Genes supresores de cáncer Los genes supresores de tumores controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo. Inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una mutación en estos genes, sus proteínas no se expresan o dan lugar a proteínas no funcionales, favoreciendo la aparición del proceso de carcinogénesis, al no existir un control de la proliferación celular. Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncogénica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulación, produciéndose una proliferación descontrolada que puede conducir a la formación de tumores. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter recesivo. También puede ser heredada esta alteración en la línea germinal, lo que explicaría el carácter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que sólo se necesita una mutación en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad (sensibilidad familiar). Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresión de los genes supresores son similares a los descritos para los protooncogenes. Son numerosos los genes onco-supresores estudiados, entre los más conocidos tenemos p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.

2.8. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS EN EL CÁNCER Las alteraciones cromosómicas en las neoplasias ha sido fructífera, particularmente en la última década, ya que ha permitido importantes avances en el entendimiento del fenómeno de la transformación maligna y ha conducido al descubrimiento de alteraciones citogenéticas útiles en el diagnóstico y el establecimiento del pronóstico en las leucemias, los linfomas y los tumores sólidos, lo mismo que al conocimiento de los on- ' ' cogenes, los antioncogenes o genes supresores y su funcionamiento, lo que hace posible vislumbrar perspectivas alentadoras para la prevención y el tratamiento del cáncer.' Los vínculos de las alteraciones cromosómicas con el cáncer se establecieron desde los inicios de la citogenética, al reconocer que las anormalidades constitucionales

presentan elevada frecuencia de cáncer: los pacientes con síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21) presentan leucemia aguda con una frecuencia 10 a 15 veces mayor que los niños normales de la misma edad; los sujetos con síndrome de Klinefelter (47, XXY) tienen frecuencia de cáncer de mama similar a la de las mujeres normales, y los pacientes con el síndrome de la disgenesia gonadal mixta,' quienes presentan un cariotipo 45, W46, XY o 46. X, dic(Yq), (cromosoma Y dicéntrico, es decir con dos centrómeros), o los que presentan disgenesia gonadal XY, tienen neoplasias del tipo del gonadoblastoma o del disgerrninoma. La otra línea de evidencia que despertó notable interés fue el descubrimiento de que las células malignas muestran importantes anormalidades en el número o en la estructura de los cromosomas. Es característico encontrar en 'las células tumorales aumento (hiperdiploidía), o disminución (hipodiploidía) en el número de los cromosomas; células que contienen un número cromosómico aparentemente normal pero presentan aberraciones estructurales (células pseudodiploides): numerosos rompimientos con fracturas, fragmentos acéntricos, cromosomas marcadores de apariencia bizarra, cromosomas "diminutos", dicéntricos, tricéntricos o en anillo. También puede observarse el fenómeno de la endorreduplicación. en el cual los cromosomas se duplican pero no se separan. En este campo, sin embargo, el aporte más significativo de la citogenética lo constituye la demostración de alteraciones cromosómicas específicas en las neoplasia~, tanto en las leucemias y los linfomas como en los tumores sólidos. La identificación y la evolución de estas aberraciones tienen aplicación creciente en la clí- nica para el establecimiento del diagnóstico y el pronóstico de la neoplasia. Nowell y Hungerford3 encontraron la primera aberrición específica en la leucemia mieloide crónica, conocida desde entonces como cromosoma Philadelphia o Ph,. Del 85 al 90% de los pacientes con esta entidad presentan esta alteración que fue identificada pormedio de las técnicas de bandas." como una translocación en la cual la mayor parte del brazo largo del cromosoma 22 se transloca al brazo largo del cromosoma número 9. lo que se describe en la nomenclatura actual como t(9:22)(q34;q 1 1). Los pacientes que presentan el cromosoma Philadelphia (Ph, positivos) tienen mejor pronóstico que aquellos que no muestran esta anormalidad (Ph, negativos), ya que los primeros, con los esquemas terapéuticos actuales, alcanzan una sobrevida de hasta cinco o seis años, mientras que en los últimos la sobrevida es menor de un año. Es posible anticipar la aparición de la fase blástica de la leucemia mieloide

crónica mediante el estudio citogenético, ya que antes de que aparezcan los síntomas se encuentran alteraciones que muestran un patrón de evolución clonal.' Las alteraciones que pueden encontrarse en la fase blástica son: trisomía del cromosoma 8, presencia de un doble cromosoma. Esta variabilidad puede deberse a diferencias en la susceptibilidad o en la exposición a agentes genotóxicos ALTERACIONES CROMOSÓMICAS EN EL CÁNCER HUMANO o quimérico que se forma es el resultado de la fusión del extremo 5' de bcr y el extremo 3' de c-abl y produce un mRNA de 8.5 kilo base^.'^ El producto del gen híbrido bcr-abl es el polipéptido 210k que está presente en las células de la leucemia mieloide crónica, en vez del producto normal de c-abl que es el polipéptido 145k. Los 25 aminoácidos del extremo N-terminal de esta proteína son reemplazados por 600 aminoácidos codificados por bcr; esto aparentemente le confiere a la proteína capacidad oncogénica, ya que se trata de una tirosina-cinasa que presenta homología con un receptor transmembranal relacionado con el control de la proliferación celular normal. La leucemia aguda no linfocítica (LANL) es la que se presenta con mayor frecuencia en la edad adulta, particularmente entre la quinta y sexta décadas, y su hallazgo más importante es la presencia de abundantes células precursoras inmaduras, no linfocíticas, en la mé- dula ósea y en sangre periférica. Los criterios para su clasificación han sido fijados por el grupo FrancoAmericano-Británico (FAB).' Se encuentran alteraciones cromosómicas identificables en más de la mitad de los pacientes con LANL . (cuadro 1). Llama la atención que las aneuploidías +8, -7 y -5, se encuentran con frecuencia similares en todos los subgrupos, y que algunas alteraciones estructurales contribuyen a definir claramente estos subgrupos, como sucede con la translocación t(8;21) en el M2; la translocación t( 15; 17) encontrada prácticamente en el 100% de los casos del grupo M3; la inversión o la deleción 16 en el M4, y la deleción o la translocación ( 11 q) en el M5. Por otra parte, la uanslocación 8;2 1 es más frecuente en pacientes jóvenes y es muy rara después de los 50 años. En realidad esta translocación es la aberración citogenética más común en niños con LANL. En la ieucemia aguda prornielocítica (M3) que se caracteriza por predominancia de promielocitos en la médula ósea, hipofibnnogenemia y tendencia hemorrágica, el rearreglo cromosómico específico es la t(15;17) (q22:qll). Estos pacientes presentan con frecuencia coagulación intravascular diseminada. La frecuencia y el tipo de alteraciones cromosómicas son útiles para establecer el pronóstico. La sobrevida también es mayor en pacientes con cariotipos normales (10 meses) que en los sujetos con cariotipos anormales (cuatro meses), y con relación a las alteraciones específicas la sobrevida mayor corresponde a la t(8;2 l), y la menor a las monosomías de los cromosomas 5 y 7 y a las hiperdiploidías. Con el tratamiento intenso las sobrevidas mayores corresponden a las aneuploidías del cromosoma 7 y a la translocación t( 15:17). De esto se desprende que el impacto de los rearreglos citogenéticos depende en gran medida de la clase de tratamiento que recibe el paciente. En los síndromes mielodisplásicos que frecuentemente se complican con LANL también se encuentran aberraciones cromosómicas, siendo las más frecuentes la deleción 5q-, la monosomía 7 y la trisomía 8. La deleción 5q- presenta puntos de ruptura q 12- 14 y q3 1-33 y se asocia con anemia macrocitica refractaria resistente a la

terapia. Cerca del 20% de los pacientes con policitemia vera presentan alteraciones cromosómicas, tales como la deleción 20q-, la deleción 13q-, las trisomías 8 y 9 y la trisomía parcial del brazo largo del cromosoma 1 .13 La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es más común en niños que en adultos y su mayor frecuencia se encuentra entre los tres a cinco años de edad. Más del 70% de los pacientes tienen anormalidades citogené- ticas que, como en el caso de las leucemias mieloides, muestran una distribución no al azar y sirven para la clasificación diagnóstica y para establecer el pronóstico. Las alteraciones más importantes son las trisomías. siendo las más frecuentes la 2 1. la 6, la 8 y la 18; y las monosomías, la 7 y la 20. Existe un grupo de pacientes con un número modal cromosómico cercano al haploide entre 26 y 28. que tiene mal pronóstico, mientras que cerca del 15% de 10s pacientes tienen un número modal hiperdiploide. con más de SO cromosomas. y presentan mejor pronóstico." Para establecer el pronóstico también es necesario tomar en consideración la edad del paciente. la cuenta leucocitaria, el porcentaje de blastos en sangre periférica. la morfología celular y el inmunofenotipo, el compromiso del sistema nervioso central y la presencia o ausencia de tumor mediastinal. En las enfermedades linfoproliferativas crónicas (cuadro 11) el estudio citogenético es más complicado porque la actividad mitótica espontánea es escasa y sólo a partir de fechas recientes hay mitógenos específicos para la estirpe de las células B que constituyen el grupo más frecuente. La alteración más común es la trisomía 12, seguida por la presencia de un cromosoma marcador 14q+, el cual se debe, en la mayoría de los casos, a la t(11;14) (q13;q32), presente también en el mieloma múltiple y en la leucemia de células plasmáticas. Con relación al pronóstico, se ha establecido que los pacientes con cariotipo normal tienen mejor pronóstico y que los CUADRO n Linfomas cutáneos tidel(1) 30 Síndrome de Sezary tidel(6p) 10 pacientes con trisomía 12 tienen pronóstico menos favorable que los que presentan otras alteraciones. Asimismo se han encontrado importantes alteraciones cromosómicas en los linfomas (cuadro 111); una de las mejor estudiadas es la translocación t(8; 14) (q24;q32), rearreglo específico en el linfoma de Burkitt, en el cual el oncogen c-rnyc normalmente localizado en el cromosoma 8 (q24), es reubicado en las vecindades de los genes que codifican para las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (14q32). La translocación también puede hacerse entre el cromosoma 8 y el 2 (p 12), donde se encuentran los genes de las cadenas ligeras kappa de las inmunoglobulinas, o entre el 8 y el 22 (q 1 1 ),

donde se localizan los genes de las cadenas ligeras lambda. En estos dos últimos casos los genes de las cadenas ligeras pasan a la vecindad de c-myc en el cromosoma El oncogen c-myc tiene tres exones: el primero en el extremo 5' contiene codones de terminación y no es traducido a proteína; los otros dos exones producen una proteína que tiene la propiedad de unirse al ADN. En la translocación 8;14 el sitio de rompimiento en q24 es siempre proximal al exón TI, por lo que toda la información que codifica para la proteína (exones 11 y 111) es translocada al cromosoma 14 en la banda q32. En esta región los rompimientos ocurren más frecuentemente en los sitios de control o unión, regiones S y J, de las cadenas pesadas de las inrnunoglobulinas, por lo que c-myc se reubica en las proximidades de la región constante de las cadenas pesadas. Con este cambio se derreprime en oncogen y entonces se producen cantidades excesivas de su proteína (amplifica~ion).'~ Elestudio de las aberraciones cromosómicas también es útil para establecer el pronóstico en los linfomas malignos (cuadro 111). Es notable el caso del linfoma folicular (nodular) de cé- lulas pequeñas que, cuando presenta la translocación t(14;18) (q32;q2 l), se alcanza una sobrevida de 10 a 15 años, mientras que si no está presente esta translocación la sobrevida es muy corta, siendo peor el pronóstico si hay trisomía del cromosoma 2 o duplicación 2p. La otra línea de evidencia que une los factores gené- ticos y las aberraciones cromosómicas con el cáncer, la constituyen los síndromes que se conocen como de inestabilidad cromosómica. Estas son entidades mendelianas con un patrón de herencia autosómico recesivo, cuyos sujetos afectados muestran alteraciones cromosómicas estructurales y presentan en la niñez o en la adolescencia diferentes tipos de neoplasias." Los principales síndromes de inestabilidad cromosómica son: la anemia de Fanconi, la ataxia telangiectásica, el síndrome de Bloom y el xeroderma pigmentosum. La anemia de Fanconi presenta elevada frecuencia de aberraciones espontáneas, con la presencia de cromosomas dicéntricos, fragmentos y figuras trirradiadas y' tetrarradiadas asimétricas porque involucran cromosomas no homólogos. La frecuencia de estas alteraciones se incrementa en forma notable cuando las células se exponen a la acción de la mitomicinac o del methnetanosulfonato (MMS).

2.9. TUMORES SÓLIDOS En la ataxia telangiectásica el hallazgo más interesante, desde el punto de vista citogenético, lo constituye el compromiso particular de algunos cromosomas, especialmente, los 7 y 14. Rearreglos similares ocurren en. El estudio de los fragmentos polimórficos de longitud variable utilizando enzimas de restricción, ha perrnitido llegar a las mismas conclusiones: para que aparezca el retinoblastoma se necesita la pérdida del alelo que lleva el gen supresor normal.25 Esta homocigocidad. También se requiere para que aparezca el osteosarcoma, tumor secundario que se encuentra en el 10% de los pacientes con retin~blastoma. El gen para la susceptibilidad al retinoblastoma ha sido aislado, clonado y secuenciad. En el caso del nefroblastoma o tumor de Wilms la situación es muy similar a la del retinoblastoma: cuando la neoplasia se acompaña de aniridia, anomalías genitales y retardo mental (síndrome Wagr), se encuentra la deleción

1 lp13. La pérdida de heterocigocidad para el correspondiente gen supresor también ha sido demostrada en este tumor.28 El papel de esta deleción ha sido investigado mediante técnica de hibridización por microtransferencia celular, al introducir un cromosoma l 1 normal en las células tumorales. Estas células, a pesar de tener el cromosoma 11 normal, expresan sus características habituales de cultivo y de funcionamiento de sus oncogenes. Sin embargo, pierden por completo la capacidad de formar tumores cuando son transplantadas a ratones desnudos (atímicos). Los experimentos control establecieron que la transferencia del cromosoma X o del cromosoma 13, este último por su relación con el retinoblastoma, no tiene efecto sobre la tumori~idad.~~ Con la técnica mencionada de transferencia de cromosomas, se conoce en la actualidad un número mayor de ejemplos de este efecto de supresión tumoral, lo que evidencia la presencia de los genes supresores o antioncogene~.'~ Es notorio que en el caso del neuroblastoma el efecto supresor se haya logrado con la manipulación del cromosoma 17 y no con la del cromosoma 1, cuya deleción del brazo corto acompaña esta neoplasia. La explicación radica en que en el brazo corto del cromosoma 17 se localiza el gen supresor p53 que se encuentra involucrado en más del 70% de las neoplasia~ en el humano. Al considerar el compromiso de los cromosomas en las neoplasias, es indispensable señalar la localización de los oncogenes y los genes supresores mencionados en párrafos anteriores. a lo largo de la estructura cromosómica (cuadro V) Los oncogenes se localizan en las vecindades de sitios susceptibles al rompimiento cromosómico, conocidos como sitios frágiles. Esto explica por qué los rompimientos de las alteraciones citogenéticas no ocurren al azar e implican en las translocaciones que se han señalado, tales como la del cromosoma Philadelphia y la del linfoma de Burkitt, la reubicación de los oncogenes, su derrepresión y su amplificación. Este conocimiento no sólo ha sido útil para dilucidar los mecanismos de la transformación neoplásica, sino que también ha permitido establecer parámetros confiables de la valoración pronóstica, tanto en leucemias como en los linfomas y en los tumores sólidos. Se ha podido identificar a sujetos susceptibles de presentar ciertos tumores como el retinoblastoma," o el cáncer de y la amplificación del oncogen neu en el cáncer de mama es un mejor índice pronóstico que el estudio de los receptores hormonales o la positividad de los ganglios linfático~.~~ Por otra parte, se ha demostrado que la oncoproteína E7 del papiloma virus tipo 16, que se encuentra en más de la mitad de los carcinomas cervicouterinos, puede unirse al polipéptido RB 1 producido por el gen del retinoblastoma, lo cual implica que éste puede ser un mecanismo de la carcinogénesis del papiloma virus.j4 La correlación de las alteraciones cromosómicas con los cambios de funcionamiento de los oncogenes y la pérdida de heterocigocidad en el caso de los genes supresores ha permitido establecer, actualmente, los cambios sucesivos de la oncogénesis en el cáncer colorectal.I2 El epitelio normal sufre proliferación cuando hby una alteración del gen supresor del cromosoma 5; mayores cambios implican la transformación a adenoma clase 1; si hay activación del oncogen ras habrá transformación a adenoma clase 11; cuando hay pérdida o alteración del gen supresor del cromosoma 18 se presenta el adenoma clase 111; la pérdida o modificación del gen supresor del cromosoma 17 explica la transformación a carcinoma y la subsecuente pérdida de otros cromosomas se relaciona con la aparición de las metástasis. En fechas

recientes se ha identificado un gen localizado en 2p22-21 homólogo a la proteína HMS2, que está involucrado en la aparición del cáncer hereditario de colon sin poliposis y que, cuando está mutado, no permite una adecuada reparación del daño cromosómico.'5 La trascendencia de estos hallazgos citogenéticos y moleculares en el estudio de las neoplasias puede estimarse mejor al considerar que la revista Science, en su último número del año, ha señalado a la proteína p53 como la Molécula del por las posibilidades que ofrece para la identificación temprana de los individuos susceptibles y por las alentadoras perspectivas que permite vislumbrar para el tratamiento del cáncer.

3. El cáncer y el medio ambiente: Contaminantes del agua de consumo: Arsénico: El arsénico es un carcinógeno demostrado en humanos (grupo 1 de la IARC). Hay suficiente evidencia de que la exposición a través del agua produce cáncer de vejiga, pulmón y piel. En España, evaluaciones en zonas localizadas muestra una gran variabilidad, alcanzando niveles de hasta 260 μg/l. Sin embargo, la falta de informes sistemáticos públicos y la dificultad al acceso de datos disponibles sobre los niveles existentes dificulta las valoraciones cuantitativas de la magnitud del riesgo en España. Nitrato y nitrito: La IARC ha evaluado el nitrato como probablemente cancerígeno en humanos (grupo 2A), cuando es ingerido en condiciones que resultan en nitrosación en el organismo. El mecanismo de carcinogénesis consiste en la reducción a nitrito, que al reaccionar con aminas y amidas secundarias del organismo genera nitrosaminas y nitrosamidas, conocidamente cancerígenos. El nitrito ingerido a través de la dieta se ha asociado a un incremento de cáncer de estómago. Diversos estudios han evaluado la asociación entre exposición a nitrato a través del agua y diversos tipos de cáncer: estómago, vejiga, riñón, próstata, linfoma no-Hodgkin y colorectal. Sin embargo, la evidencia de carcinogenicidad por exposición a través del agua es inadecuada. Subproductos de la desinfección: El desinfectante aplicado en la potabilización reacciona con la materia orgánica del agua generando cientos de subproductos. En España el cloro es el desinfectante

tradicionalmente más aplicado y los subproductos más prevalentes son los trihalometanos (THM). El nivel de THM se utiliza como marcador de la mezcla. Por su carácter volátil, además de la ingestión, los THM son incorporados a través de la inhalación y la absorción dérmica durante la ducha, el baño, la asistencia a piscinas, lavar los platos, etc. El cloroformo, bromodiclorometano, ácido dicloroacético y MX son subproductos de la cloración clasificados por la IARC como posiblemente cancerígenos en humanos (grupo 2B). La exposición a THM a largo plazo ha sido consistentemente asociada a un incremento del riesgo de cáncer de vejiga. Se ha evaluado el riesgo de cáncer colorectal y otros tipos de cáncer, pero la inconsistencia de las evidencias hace que no sean concluyentes. En España hay una gran variabilidad en los niveles de THM, existen zonas con niveles considerablemente elevados. España es el segundo país de la UE con niveles máximos de THM. Contaminación atmosférica: Buena parte de los contaminantes atmosféricos de interés provienen de la combustión de derivados del petróleo y carbón para usos industriales, residenciales o en el transporte. Los contaminantes sobre los que se suele disponer de información son: las partículas en suspensión de diámetro inferior a 10 µm (PM10) e inferior a 2.5 µm (PM2.5) como indicador de las partículas de menor tamaño, el dióxido de nitrógeno, el dióxido de azufre, el monóxido de carbono y el ozono. También se tiene información sobre los niveles de compuestos orgánicos volátiles como el benceno o de metales que forman parte de las partículas, pero con un grado de cobertura poblacional/geográfica mucho menor. La mayoría de estudios y revisiones sugieren un riesgo relativo en torno a 1.31.5 para cáncer de pulmón cuando se comparan zonas con niveles altos vs zonas con bajos niveles de contaminación. En Europa se ha sugerido que los niveles medios de PM2.5, en torno a 15 µg/m3 , podrían suponer hasta el 10% de los cánceres de pulmón. En no fumadores o exfumadores de más de 10 años de residencia cerca de carreteras de alta densidad de tráfico o en áreas con niveles de NO2 superiores a 30 µg/m3 , se ha estimado un riesgo atribuible en torno al 5-7%. El grado de evidencia con respecto a otros tipos de cánceres es limitado y no permite extraer conclusiones. En cuanto al cáncer en población infantil, algunos estudios basados en el grado de exposición a contaminantes atmosféricos procedentes de carreteras de alta densidad de tráfico y gasolineras ubicadas cerca de su lugar de residencia, sugieren un incremento de riesgo para leucemias, linfoma de Hodgkin y otros tumores, pero se mantiene un importante grado de incertidumbre, sospechándose, incluso, que la información disponible actualmente estuviera influenciada por un sesgo de publicación. Contaminación interior: Radón: El radón (Ra-222) es un elemento químico natural que forma parte de los gases nobles, que se caracteriza por ser incoloro, inodoro, estable químicamente y que proviene de la degradación radiactiva del uranio-238. Por su elevada densidad tiende a concentrarse en

las partes bajas de los edificios, como por ejemplo sótanos mal aireados. La principal vía de exposición a este gas es por vía respiratoria. La fuente predominante del radón en el aire interior de los edificios y viviendas es el suelo sobre el que se ubican o que rodea dichas construcciones. Los estudios epidemiológicos muestran que la exposición al radón causa cáncer de pulmón en población adulta y, tal vez, otros tipos de cáncer, aunque la evidencia de su efecto en estos últimos no es concluyente. Actualmente, no existe evidencia científica sobre la relación entre el radón en lugares cerrados y el riesgo de cáncer en población infantil. En Europa se ha estimado que entre un 4-5% de los cánceres de pulmón podría deberse a la exposición a radón en ambientes interiores. Amianto: El término amianto designa diversos tipos de asbestos, minerales con forma filamentos flexibles y poco resistentes, que químicamente se corresponden con silicatos hidratados de magnesio, hierro y otros metales. El amianto se ha utilizado para la confección de trajes resistentes al calor, el recubrimiento de calderas y equipos eléctricos, y la fabricación material para la construcción como el fibrocemento (Uralita). La exposición por vía respiratoria a polvo de asbesto entre los trabajadores de la minería de este mineral es una causa establecida de cáncer de pulmón y mesotelioma de pleura, peritoneo y pericardio. Se ha estimado que un 5% de la población europea esta expuesta en sus viviendas a fibras de asbesto, si bien el porcentaje de población expuesta a niveles altos de asbesto estaría en torno al 2%. La presencia de fibras de asbesto en el agua de consumo proviene principalmente de su liberación de depósitos naturales como la serpentina, por liberación de las tuberías de fibrocemento, y minería. Los estudios epidemiológicos en poblaciones 2 abastecidas con agua con altos niveles de fibras no han aportado evidencia conclusiva con respecto a su poder cancerígeno. Exposición pasiva al tabaco: El tabaquismo involuntario (o pasivo): Es la exposición al humo secundario del tabaco, que es una mezcla del humo exhalado y el humo del cigarrillo (u otro elemento de tabaco como puro o pipas) que se está quemando y diluyendo con el aire. El tabaquismo involuntario (exposición pasiva a humo de tabaco o tabaco “ambiental”) ha sido establecido por la IARC como cancerígeno en humanos (Grupo 1). Se ha concluido que las evidencias de que causa cáncer de pulmón en humanos son suficientes. El riesgo de cáncer de pulmón atribuible a exposición pasiva a tabaco en Europa se ha estimado en un 1.6%. La prevalencia en España de exposición a tabaco pasivo en lugares públicos se ha reducido después de la entrada en vigor de la ley antitabaco. Sin embargo, la prevalencia ha sido tradicionalmente alta (69.5% hombres, 62.9% mujeres). Compuestos orgánicos persistentes, dioxinas y disruptores endocrinos Compuestos orgánicos persistentes Los compuestos químicos orgánicos persistentes abarcan una amplia gama de sustancias con estructuras y características químicas, físicas y mecanismos de interacciones con la

materia viva muy diversos. Se pueden encontrar en el agua, aire, alimentos, productos de higiene personal, cosmética, limpieza, fabricación de equipos, utensilios e instrumentos, muebles y materiales de todo tipo. El interés científico se centra en el posible riesgo para la salud debido a la exposición crónica y/o temprana a concentraciones pequeñas. Pesticidas: La exposición laboral a determinados plaguicidas arsenicales y organoclorados se ha asociado con un pequeño incremento de cáncer de pulmón. También se ha observado un incremento en las tasas de mortalidad para otros tipos de cáncer como los linfomas y leucemias en estudios con agricultores o en zonas de uso intensivo de plaguicidas, que en buena medida ya no se utilizan en los países occidentales. Bifenilos policlorados (PCBs)): Los PCBs se han clasificado como probablemente cancerígenos. Muestran una asociación consistente con linfomas no Hodgkin. Se ha observado una interacción entre la exposición a determinados PCBs y mutaciones en relación al cáncer exocrino de páncreas. Sin embargo, los resultados en relación al cáncer de mama no son consistentes. La asociación con otros tipos de cáncer como el cáncer colorectal esta insuficientemente estudiada. En población infantil existe cierta evidencia que asocia la ocupación de los padres que implique exposición a disolventes y pinturas y el riesgo de leucemias y cánceres del sistema nervioso. También se han descrito cánceres en población infantil en los que se sospecha la relación con organoclorados y organofosforados, así como con la exposición laboral de los padres a dichas sustancias o con la utilización de dichas sustancias para uso doméstico o incluso para tratamientos antiparasitarios. Sin embargo, el grado de evidencia no permite considerar como causal la relación entre exposición a plaguicidas y cáncer infantil.

Dioxinas: Las dioxinas son un conjunto de sustancias organocloradas, lipofílicas, bioacumulables y persistentes. En humanos, las dioxinas se metabolizan y se eliminan lentamente. La 2,3,7,8- tetraclorodibenzo-para-dioxina (TCDD) es la más tóxica de la familia de las policlorodibenzo-para-dioxinas (PCDDs). Los policloro-dibenzofuranos (PCDFs) y algunos policlorobifenilos (PCBs), también llamados “PCBs semejantes a las dioxinas” (dioxin-like), muestran una actividad y una estructura química similar a las dioxinas. Los PCBs han sido ampliamente aplicados en la industria mientras que las dioxinas y los furanos son 3 contaminantes sin ninguna aplicación industrial. Las dioxinas se encuentran ubicuas en el suelo, sedimentos y aire. Excluyendo las exposiciones ocupacionales o las accidentales, la principal exposición a las dioxinas se debe a la dieta, particularmente productos lácteos, pescado y carne. La TCDD está considerada por la IARC como carcinógena para los humanos, aunque también se ha asociado a otros efectos. Los resultados de estudios epidemiologicos

realizados en cohortes indican que las dioxinas causan un exceso de riesgo de mortalidad por cáncer. En varias cohortes se ha observado un aumento del riesgo de sarcomas en tejidos blandos, de linfomas non-Hodgkin y de cáncer de pulmón Actualmente el dilema real no es si las dioxinas son o no carcinógenas, sino la cuantificación del riesgo asociado a las exposiciones a muy bajo nivel de la población general. La evidencia en humanos es también concluyente para efectos dermatológicos (cloracné) mientras que existe una evidencia creciente para la asociación con las enfermedades cardiovasculares y sobre efectos hormonales. Existe una creciente preocupación por los efectos en el desarrollo de los niños debidos a su exposición en la vida intrauterina y durante la lactancia. Disruptores endocrinos: Los disruptores endocrinos (DE) son un conjunto de sustancias químicas con capacidad de influir en el sistema endocrino de los seres vivos. A pesar de que los DE incluyen sustancias con poder para mimetizar o interferir con andrógenos, hormona tiroideas y de la glándula pituitaria, la mayoría de estudios se han centrado en el efecto estrogénico o antioestrogénico. Existe una gran variedad de sustancias estrogénicas o antiestrogénicas, incluyendo compuestos de síntesis (DDT, DDE, metoxicloro, dieldrín, endosulfan, toxafeno, PCBs, ftalatos, bisfenol A y alquilfenoles), productos de combustión o subproductos de diversos procesos (hidrocarburos aromático policíclicos, dioxinas), y sustancias de origen natural como fitoestrógenos y micoestrógenos (lignanos, isoflavonas o la zearalenona). La exposición a estas sustancias en los países occidentales, en donde se encuentra prohibido el uso de buena parte de ellas, se produce por medio de los alimentos que consumimos, de los materiales y utensilios utilizados para su almacenamiento, venta o consumo, de la utilización de productos de higiene o cosmética, por la contaminación del agua de consumo. La preocupación actual, se centra en el posible rol de dichas sustancias en el desarrollo de la endometriosis, el cáncer de mama, otros cánceres hormono-dependientes, el desarrollo anormal de órganos sexuales en la infancia o adolescencia, pérdida de calidad seminal y cáncer de próstata y testicular. Sin embargo, en su conjunto las evidencias científicas hasta el momento no permiten establecer una relación de causalidad.

Cambio climático, capa de ozono y radiación solar: El cambio climático influye en la salud directa e indirectamente. El impacto directo se debe al efecto de las temperaturas y los eventos meteorológicos extremos (sequía, tormentas, etc). El cambio en la composición de la atmósfera tiene efectos indirectos sobre la salud a través de múltiples vías: contaminación atmosférica, aumento del nivel del mar, problemas psicosociales, problemas en el suministro de alimentos, cambios en la distribución de enfermedades transmitidas por vectores y agua, disminución de la capa de ozono estratosférico, etc. La radiación solar ha sido evaluada por la IARC como carcinógena en humanos (grupo 1). La radiación ultravioleta ha sido evaluada como probablemente cancerígena en humanos (grupo 2A). Existen evidencias de asociación

entre radiación solar UV y riesgo de melanoma, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer labial y cataratas. Sin embargo la mayoría de estudios se han realizado en poblaciones anglosajonas y existe poca evidencia en población Española o del sur de Europa. Campos electromagnéticos de baja frecuencia: Las fuentes de los campos electromagnéticos (CEM) de frecuencias extremadamente bajas (FEB) entre 30 Hz y 300 Hz incluyen equipos relacionados con la generación, transporte o utilización de la energía eléctrica de 50 Hz, líneas de alta y media tensión y aparatos electrodomésticos (neveras, secadores de pelo, etc.). Las frecuencias de los campos emitidos por los teléfonos móviles, antenas de estaciones base de telefonía móvil y hornos de microondas varían entre los 300 MHz y 3 GHz. En 2002 la IARC evaluó las evidencias sobre CEM de FEB. El informe concluye que “Informes publicados por primera vez en 1979 indicaron que el cáncer en niños podía ser asociado con exposición residencial a CEM de FEB. Se han realizado numerosos estudios en varios países evaluando el posible riesgo de cáncer en niños y adultos. Se ha puesto especial atención en estudios de leucemia y tumores del cerebro. La IARC ha concluido que campos magnéticos de FEB se tienen que considerar como posibles cancerígenos en humanos, basados en asociaciones estadísticas consistentes entre alta exposición a campos magnéticos y un doble riesgo de leucemia en niños. Niños expuestos en su residencia a campos magnéticos de menos de 0.4 microTesla no están a mayor riesgo de leucemia.” Hoy día no existen datos epidemiológicos consistentes que proporcionen indicios de que la exposición a CEM de un amplio rango de radiofrecuencias (RF) esté asociada al riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer. Sin embargo, muchos de los estudios realizados hasta el presente son poco informativos y con potencia limitada para identificar efectos leves. Por esta razón, resulta imperativo ampliar las investigaciones sobre los efectos potenciales a largo plazo o crónicos derivados de una exposición intensa o prolongada a este tipo de CEM no ionizantes. Actualmente la comunidad científica está pendiente de la publicación del mayor estudio epidemiológico (estudio Interphone) sobre telefonía móvil coordinado por la IARC/OMS.

4. Conclusiones: La medida más eficaz en la prevención del cáncer es la eliminación del consumo de tabaco, ya que el 30% de las muertes por cáncer son producidas por su consumo. El control de la dieta también reduce la mortalidad: disminuir la ingesta calórica para evitar la obesidad, reducción de las calorías procedentes de la grasa a un 20% de la dieta, reducción del consumo de carnes rojas, aumento de la ingesta de fibra (cereales, frutas y verduras) y alimentos protectores (con contenido en vitaminas C y A, verduras como el repollo, la coliflor, el brócoli o las coles de Bruselas). Debe limitarse el consumo de alimentos ahumados, en salazón o ricos en nitritos, así como el consumo de alcohol. El control sobre los factores ambientales incluye la eliminación de productos cancerígenos en el lugar de trabajo y en el hogar, como por ejemplo la eliminación de la

exposición a las fibras de asbesto o la reducción del gas radón en el hogar. Las técnicas de detección precoz pueden realizarse para el cáncer de cérvix (cuello uterino), mama, colon, recto y próstata. Es recomendable la realización de un chequeo anual a partir de los 40 años incluso en la ausencia de síntomas; los países con sistema público de salud no siempre ofrecen este servicio y el paciente debe sufragar el gasto. El cáncer de mama se considera uno de los principales problemas de salud en los países desarrollados y muchas mujeres mueren cada año por esta causa. Las mujeres mayores de 50 años son las que tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y el riesgo máximo lo presentan las pacientes con una edad superior a 75 años. La citología ha demostrado ser un método eficaz para la detección precoz de cáncer de cérvix. Se recomienda la realización de una citología cada 3 años siempre que se hayan detectado 2 citologías negativas en intervalos anuales. En muchos países desarrollados el aumento en el número de personas que disfrutan sus vacaciones en países de clima cálido ha producido un aumento en el cáncer de piel. Se recomiendan las medidas preventivas, como el uso de cremas o pantallas protectoras frente a la acción potencialmente lesiva de los rayos ultravioletas solares. La adopción generalizada de las medidas de detección precoz podría reducir la incidencia de cáncer de mama y colon, e incrementar la tasa de curación del cáncer de mama, colon, recto, cuello uterino y próstata.