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• Andres Molina

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UNIDAD III: Control del crecimiento microbiano en la industria farmacéutica. PRESERVANTES DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS.

Contaminación de productos farmacéuticos con microorganismos puede : Reducir o inactivar la actividad de ciertos productos. Cambiar sus características físicas: oRuptura de emulsiones oFermentación de jarabes oAparecimiento de turbidez o depósitos oCambios en olor, color y sabor.

La contaminación microbiana de productos puede ser controlada: • Reforzando y actualizando los lineamiento de las BMP. • Manipulando los factores físico químicos que afecten la tasa de contaminantes. • Incorporando PRESERVANTES para asegurar que el producto permanece inocuo.

La eficacia preservante de un producto puede ser debido a la adición de un preservante o a las características propias del producto sin la adición de preservantes. Uso común en: Envases multidosis Principalmente productos acuosos PARA Prevenir la proliferación o para limitar la contaminación durante condiciones normales de almacenamiento y uso pero NUNCA para enmascarar malas prácticas de manufactura.

Elección del PRESERVANTE: -amplio espectro -muerte rápida de microorganismos. - estable -no reaccione con los ingredientes de la formulación ni con el empaque, lo que disminuiría su disponibilidad. Ej. Amonio cuaternario interacciona con plástico y vidrio) -no irritante ni tóxico para el paciente -que no se pierda por volatilización durante el uso del producto. Se puede usar un solo preservante o una mezcla de agentes y debe ser efectivo durante la vida del producto.

La mayoría no son selectivos e interactúan significativamente con los ingredientes de las formulaciones así como con pctes y MO. Parte del preservante puede interaccionar con ingredientes de la formulación o con el empaque y lo que queda es lo realmente disponible para inactivar lo MO contaminantes. Agentes fenólicos pueden interaccionar con tapas de jeringas con medicamento y con tapa de goteros oftálmicos. Preservantes volátiles tales como el cloroformo puede perderse por el efecto de abrir y cerrar el envase. Solo servirían para almacenamiento pero no una vez abiertos. Emulsiones agua-aceite. El preservante debe distribuirse en todas la fases que se forman y eliminar cualquier MO presente. No hay en la actualidad un preservante suficientemente inocuo para uso en áreas altamente sensibles. EJ Inyección en tejidos del sistema nervioso o en el ojo. Preservantes en cosmética han causado dermatitis de contacto por eso no deberían usarse en cremas farmacéuticas.

SOLUTOS

Aw

eficiencia del preservante se reduce significativamente

Efecto de la concentración del preservante, temperatura y tamaño del inoculo. Cambios en la temperatura y concentración del preservante influyen en su actividad. Ej: solución de clorocresol al 0,1% completamente mata una suspensión de Ecoli a 30°C en 10 minutos. Esta solución requerirá alrededor de 90 minutos para lograr el mismo efecto si la temperatura de almacenamiento baja a 20 °C y si por el calor la concentración del clorocresol se pierde en un 10% también va a necesitar mas tiempo.

PRESERVACION DE MEDICINAS USANDO AGENTES ANTIMICROBIANOS: PRINCIPIOS BASICOS - En tabletas, cápsulas y polvos secos la inclusión de preservantes puede ser innecesaria. - Jarabes se preservan por su baja actividad de agua debido a la adición de azúcares. Enterobacteriaceae, aerobios u anaerobios formadores de endosporas. PERO no para Staphylococcus y Micrococcus que pueden crecer a bajas actividades de agua (0.86)

CATEGORIAS DE PRESERVANTES: • Surfactantes o detergentes: lisis de microorganismos, amplio espectro pero más tóxicos para células humanas. • Oxidantes: pequeñas moléculas que pueden pasar la membrana celular y afectar funciones enzimáticas de MO. Menos tóxicos pero poco conocido su espectro.

DETERGENTES: Cloruro de benzalconio (surfactante catiónico de amonio cuaternario) 70 % drogas oftálmicas. Altamente eficaz y estabilidad. Acanthamoeba Significativa toxicidad en la conjuntiva y cornea. Preocupación pues estudios indican que puede haber penetración intraocular (estudios en animales) Policuaternario-1. bacterias y algunos hongos. No Acanthamoeba. Toxicidad en lágrimas artificiales y soluciones para lentes de contacto.

Organomercuriales. Thimerosal. Incrementan la permeabilidad de la membrana de los MO. Acido sorbico. Actúa acidificando el medio lo cual inhibe el crecimiento de MO. Preservantes oxidativos. SOC (Stabilized Oxychloro complex) combinación de dióxido de cloro y clorito y clorato. Oxidación intracelular de lípidos. Afecta funciones celulares. Bacterias, virus y algunos hongos.

Preservantes oxidativos. Perborato de sodio (GenAqua). Forma H2O2. Acanthamoeba. Sistemas alternativos. SofZia: compuesto de ácido bórico, propilen glicol, sorbito y cloruro de zinc crea un sistema iónico buferado . Menos tóxico que BAK pero menos efectivo.

Evaluación del preservante Poner a prueba al preservante inoculando con microorganismo vivos al producto en su envase final y guardarlo a temperatura de uso. Luego tomar muestras del envase en intervalos específicos de tiempo y contar los microorganismos. PRUEBAS DE EFICACIA ANTIMICROBIANA. TEST DE EFECTIVIDAD DEL PRESERVANTE . Microorganismos con los que se debe hacer el test: Candida albicans Aspergillus niger bacterias: Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa

Criterios USP 35

Se evalúa: Muerte Inhibición Crecimiento del inóculo Por métodos de contaje.

BACTERIAS

A los 7 días

Reducción de al menos 1 logaritmo del recuento calculado en el inicio

A los 14 días

Reducción de al menos 3 logaritmos del recuento inicial

A los 28 días

Ningún incremento del recuento a los 14 días. Criterios USP 35

Comparación entre criterios de aceptación de las diferentes farmacopeas para productos inyectables.

Effectiveness of ophthalmic solution preservatives: a comparison of latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride and travoprost with the sofZia preservative system. Ryan G Jr1, Fain JM, Lovelace C, Gelotte KM. BMC Ophthalmol. 2011 Apr 21;11:8. doi: 10.1186/1471-2415-11-8.

Ejemplos de formulaciones en las que se usan preservantes y la concentración.

Tomado de: Rowe, R. (2009). Manual de excipientes farmacéuticos (6 ed.). Chicago: Pharmaceutical Press.

Control del crecimiento microbiano en las formulaciones cosméticas. • Adherirse a BMP • Empaque apropiado • Baja actividad de agua • Bajo o alto valor de pH. • Formulaciones de cosméticos modernos y su medio acuoso son ideales para el crecimiento de MO. • Excepciones: preparaciones oleosas y labiales.

• COSMETICOS QUE SE PRESERVAN A SI MISMOS: En la industria cosmética es de interés desarrollar cosméticos libres de preservantes o que se preserven a si mismos. Sustancias todavía no reconocidas por el Comité científico europeo. Ejs de Preservantes naturales o alternativos en cosméticos: - Aceites esenciales derivados de plantas - Extractos - Alcoholes

Se colectaron 95 colirios: 53 antibióticos y 42 no antibióticos. 19% de los no antibióticos contaminados. S aureus el más común.

Balancing antimicrobial efficacy and toxicity of currently available topical ophthalmic preservatives Elmer Y. Tu, MD 2014 Production and hosting by Elsevier B.V. on behalf of Saudi Ophthalmological Society, King Saud University. • http://dx.doi.org/10.1016/j.sjopt.2014.06.006 • Examinan los preservantes oftálmicos actuales con respecto a su actividad antimicrobiana y potencial toxicidad.

Balancing antimicrobial efficacy and toxicity of currently available topical ophthalmic preservatives Elmer Y. Tu, MD

• Largos tratamientos riesgo de contaminación y toxicidad del medicamento. • Self -preservation vs sistemas iónicos buferados • Falta de información uniforme sobre toxicidad de preservantes. Riesgo- beneficio. Oftamólogos. • Infecciones severas reportadas debido a preparaciones oftálmicas sin preservantes. • Preservantes pueden ser tóxicos para el ojo.