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UNIVERSIDAD DE LA HABANA INSTITUTO DE FARMACIA Y ALIMENTOS

Tesis en opción al título de Maestro en Ciencias Especialidad:

Tecnología y Control de Medicamentos METODOLOGÍA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE PEORES CASOS DURANTE LA VALIDACIÓN DE LIMPIEZA EN LOS PROCESOS DE FABRICACIÓN DEFORMAS SÓLIDAS ORALES Autor: Ing. OlbanRafael González González Tutor: DrC. Yania Suárez Pérez

La Habana 2015

i DEDICATORIA

A mi padre, que fue mi mejor maestro y sembró en mí, la semilla de la curiosidad y el afán del saber. A mi madre, quien se sacrificó por todos nosotros y le agradezco infinitamente todos sus desvelos. A mis hijos, que me permitanseguir el ejemplo de mi padre y que lleguen más lejos que yo. A mi esposa, a la que amo entrañablemente.

Cuando puedes medir aquello de lo que estás hablando y expresarlo en números, puede decirse que sabes algo acerca de ello; pero cuando no puedes medirlo, y no puedes expresarlo en números, con certeza, el conocimiento de lo que hablas, es deficiente y poco satisfactorio. Lord. KELVIN

S. XIX

i AGRADECIMIENTOS A mi esposa, a mi familia toda, por esperar el tiempo suficiente, pues privé en muchas ocasiones de dedicarles el cuidado y la atención que merecen. A mis compañeros de trabajo, quienes me apoyaron e incentivaron para continuar. A MsC. Valia Vergel por darme la oportunidad de incursionar en estos temas. Al DrC. Alejandro Beldarraín por mostrarme el camino de la exigencia científica. A los que empezaron estos estudios y terminaron. A los que empezaron y no terminaron, pues ellos, me retaron más. A Leandro Tosca, talentoso ingeniero que, aportó criterios y saberes. Al DrC. Arturo Toledo por comentar y alentar mis ideas. Al DrC. Oscar Ledeapor sus comentarios. A mi tutora DrC. Yania, por el tiempo dedicado, a pesar de sus múltiples ocupaciones, a su interés, paciencia, generosidad, quien supo convertir la recopilación de mis experiencias, en un texto coherente y organizado, aportando claridad, profesionalidad y toda su sabiduría.

MSc. Olban Rafael González

ii ACRONIMOS AMFE: Análisis Modal de Fallo y Efecto ASTM: American Society for Testing and Materials.(Sociedad Americana para Pruebas y Materiales). AIAG: Grupo de Acción Automotriz Industrial

OMS: Organización Mundial de la Salud OSHAS: Occupational Health and Safety Assessment Series. (SaludOcupacional ySerie de Evaluación deSeguridad). PIC/s: Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme. (Esquemade Cooperaciónde InspecciónFarmacéutica). ARC: Administración de Riesgos de la Calidad PDA: Parenteral DrugAssociation. (Asociación de drogas parenterales) ASQC: Sociedad Americana para el Control de PNO: Procedimiento Normalizado de Operación Calidad APQP: Planeación de la Calidad del Producto TOC: Total Organic Carbon (COT): CarbónOrgánico Total) Avanzado BPF: Buenas Prácticas de Fabricación PV: Protocolo de Validación CFR: Code of Federal Regulations PMV: Plan Maestro de Validación cGMP,s: Current Good Manufacturing Practices. PAT:ProcessAnalyticalTechnology. (BuenasPrácticas de Manufacturaactuales). (Tecnología analítica de procesos). COP: Cleaning Out Place. Ra: Rugosidad Media (I micrómetro= 0,000001 m= (Limpiezafuera del lugar). 0,001 mm) CIP:Cleaning In Place.(Limpieza en el lugar). UEBE: Unidad Empresarial de Base Estatal CLAR: Cromatografía Líquida de alta resolución EPA:EnvironmentProtection Agency. (Agencia de Protección delMedio Ambiente). FDA: Food and Drug Administration GMP,s:Goog Manufacturing Practices. (BuenasPrácticas de Fabricación) ISPE: International Society of Pharmaceutical Engineering. (Sociedad internacional de ingeniería farmacéutica). ICH: International Commission of Harmonisation. (Comisióninternacional de armonización). ISO: Organización Internacional para la Estandarización IFA: Ingrediente Farmacéutico Activo LAR: Límite de Aceptación Residual LD 50 : Dosis Letal que provoca muerte al 50 % de la población NCF: Normas de Correcta Fabricación NPR: Número de prioridad de riesgo SAE: Sociedad de Ingenieros Automotrices

iii TABLA DE CONTENIDO i ii iii iv CAPÍTULO I I.1 I.1.1 I.1.2 I.1.3 I.1.4 I.1.4.1 I.2 I.2.1 I.2.2 I.2.3 I.3 I.3.1 I.3.2 I.4

Agradecimientos y Dedicatorias Acrónimos Tabla de contenido Resumen INTRODUCCIÓN REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Validación Farmacéutica Antecedentes Conceptos Básicos Validación de procesos Validación de Limpieza Generalidades Administración de riesgos de calidad Consideraciones previas sobre la administración de riesgos de calidad Desarrollo histórico de la administración de riesgos Razones y ventajas para un enfoque de la validación basado en riesgos Fundamentación del establecimiento de los límites de residuo aceptables (LAR) para la limpieza en los equipos de producción de la industria farmacéutica Límite basado en la inspección visual Métodos analíticos para la evaluación de la limpieza Métodos de muestreos para la evaluación de la limpieza

CAPITULO II MATERIALES Y MÉTODOS II.1 Descripción y caracterización de principios activos y excipientes II.1.1 Descripción de la metodología para la determinación de los peores casos para principios activos y excipientes II.1.2 Criterios de severidades para principios activos y excipientes para las evaluaciones de los expertos II.1.3 Importancia de las rutas o vías de fabricación en las formas orales para definir prioridades en la validación de la limpieza II.2 Metodología para la selección de los equipos más complejos de limpiarcon la aplicación de la administración de riesgos II.2.1 Descripción de la metodología para la determinación de los peores casos de equipos más complejos de limpiar II.2.2 Metodología para la aplicación de un análisis modal de fallo y efecto (AMFE) II.3. Determinación de límites de aceptación de residuos (LAR) según la dosis II.3.1 Determinación de los límites microbiológicos II.3.2 Determinación de límites de aceptación de residuos de detergentes II.4 Determinación de tipo de muestreo y cantidad de muestras según regulaciones vigentes y su modificación a partir de un análisis de riesgos CAPITULO III III.1 III.1.1 III.1.2

RESULTADOS Y DISCUSIÓN Obtención de número de expertos para la selección de los peores casos Criterios de selección de los peores casos de para principios activos Criterios de selección de los peores casos para excipientes

pág

1 3 3 3 4 6 7 7 8 8 9 10 11 12 13 13 14 14 16 20 23 25 26 28 31 32 33 33

34 34 34 38

III.1.3 Selección del peor caso de estudio o formulación más compleja de limpiar, por efecto de simultanear las severidades de principios activos+excipientes III.1.3.1 Descripción del proceso de elaboración de la pentoxifilina III.2 Metodología para la selección de los equipos más complejos de limpiar (peores casos) III.2.1 Resultados del análisis cualitativo para la determinación de las características de calidad III.2.2 Resultados del análisis cuantitativo para la selección de los equipos más difíciles de limpiar III.3 Definición al caso de estudio Pentoxifilina 400 mg de los límites de aceptación de residuos (LAR) III.3.1 Cálculo de límites de aceptación de residuos (LAR) para pentoxifilina 400 mg III.3.2 Cálculo de los límites de aceptación para residuos de detergentes III.3.2.1 Determinación de pH y conductividad para detergente neutro CIP-300 III.3.2.2 Determinación de pH y conductividad para detergente neutro CIP-200 III.4 Resultados de la identificación de los puntos de muestreos críticos de los equipos más complejos de limpiar, superficies a muestrear y la determinación de las cantidades de muestras III.4.1 Identificación de los tipos de muestreos y del tipo del método analítico a usar

para cada punto de muestreo crítico v vi vii ANEXOS Anexo I Anexo II Anexo III Anexo IV

CONCLUSIONES RECOMENDACIONES REFERENCIAS

Tablas de valores críticos de S para prueba de concordanciadeKendall y valores críticos de la distribución Ji cuadrada Matriz Productos versus Excipientes AMFE para la selección de equipos de mayor complejidad para la limpieza AMFE de puntos de muestreo

44 45 47 47 55 56 57 58 58 59 60 62

iv RESUMEN Los productos farmacéuticos pueden contaminarse con otros ingredientes activos, excipientes y microorganismos, que potencialmente afectan la integridad y seguridad de producciones subsiguientes. Es por ello que se estableceuna metodología para identificarlos peores casos, que permite evaluarla limpieza en los procesos de fabricación de formas sólidas orales, sólo para los casos más desfavorables. Esto simplifica los estudios de validación de los procesos de limpieza, al dirigir los esfuerzos, no a la totalidad de productos que elabora la unidad empresarial de base (UEB) Novatec, sino a los productos más complejos y problemáticos.Se combinó estadística no paramétrica y criterios de severidades, para evaluar las propiedades físicas-químicas de principios activos y excipientes hasta lograr agruparlos en una cantidad mínima, en la que los esfuerzos y recursos disponibles fueran suficientes, como para cumplir con las buenas prácticas de fabricación y las regulaciones vigentes. Obteniéndose entre otros productos problemáticos, la Pentoxifilina: caso de estudio, que contiene en su formulación Hidroxipropilmetilcelulosa, excipiente rebelde de remover, durante las limpiezas.La diversidad tecnológica de los dispositivos y componentes de fabricación y sus múltiples operaciones unitarias, permitió aplicar análisis de riesgos, con herramientas cualitativas y cuantitativas, para identificar los equipos más difíciles de limpiar, de todo el parque de aparatos instalados, al tomar el número de prioridad de riesgos máximo (NPR máx ), como criterio definitorio, para distinguir los equipos que potencialmente podían contaminar al producto siguiente.Se calcularon los límites de aceptación de residuos (LAR) basado en la dosis, al caso de estudioy sólo en los equipos críticos.Un enfoque basado riesgos, permitió utilizar análisis modal de fallo y efecto, que se apoyó,en la identificación de puntos de muestreos críticos, el cálculo de superficies y cantidad de muestras, paraincorporar la identificación visual de superficies como método alternativo para la detección de residuos, además de las técnicas específicas por hisopado. Permitiendo con esto reducir el costo de la validación y disminuir los tiempos de ensayos cromatográficos para dedicarlos a la liberación de producciones, por la falta de capacidad analítica en los laboratorios de ensayo.

1

INTRODUCCION Las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), han evolucionado desde finales de la década de los 70, con la aparición del término "validación" que tímidamente asomó a la luz, y que se fue conformando, al aparecer ciertos documentos internos de la Food and Drug Administration (FDA) que la definía como: "un proceso de fabricación validado es uno que ha sido comprobado y que hace lo que se proponía o intentaba hacer” (1). La definición de este término ha sido revisada, corregida y actualizada durante estos últimos años, añadiéndose nuevas ideas, que lo restringen a tres aspectos principales: 1.

Necesidad de documentar el proceso, lo cual dispone que todo esté por escrito.

2.

Necesidad de proveer un alto grado de seguridad del proceso, y certeza de su consistencia.

3.

Necesidad de que el sistema o proceso produzca repetidamente productos aptos, lo cual conlleva a la reproducibilidad del proceso con el cumplimiento de especificaciones precisas.

El concepto de validación de limpieza ha tomado fuerza, en la última década del siglo pasado. Se inicia con la edición de la guía de inspección de validación de limpieza de la FDA en Julio de 1993.1

(1) .

Un producto,

una superficie, un equipo, es algo que posee un límite de contaminación con un nivel predeterminado aceptable, según la definición expresada en la ISO 14644 (2). La Unidad Empresarial de Base (UEB) Novatec de los laboratorios MEDSOL, es una instalación destinada a procesar formas farmacéuticas sólidas en forma de comprimidos y llenado de cápsulas duras de gelatina. Posee una cartera de productos extensa, y debe mostrar evidencias documentadas de que se utilizan procedimientos de limpieza adecuados para cumplir la misión productiva, acorde a las exigencias de las autoridades reguladoras

(3-6) .

Una de estas exigencias es la de poseer validados los procedimientos

normalizados de operación (PNO) encaminados al proceso de limpieza. La validación puede simplificarse si se aplican ciertos criterios “ahorradores” de recursos

(7)

, por eso el

problema de investigación es el siguiente: No existe una metodología racional para formalizar la validación de la limpieza en plantas multiproductos, que permita practicar reagrupamientos (8), para extrapolar los peores casos, al resto de los escenarios. Existen antecedentes del uso de los peores casos en la validación de limpieza; con la introducción del concepto de contaminantes. De los principios activos, se ha estudiado su solubilidad, toxicidad y la dosis terapéutica. Es conocido que el intervalo de solubilidad es muy amplio y por tanto la capacidad de limpieza es siempre una incertidumbre por demostrar. Por otra parte, el criterio de potencia o actividad farmacológica está enmarcado en el contaminante más activo, usando la dosis terapéutica como referencia de la actividad. En cuanto a la toxicidad, existe una amplia información, aportada por proveedores y otras organizaciones oficiales como la Environment Protection Agency (EPA), Occupational Health and Safety

2 Assessment Series (OSHAS). Sin embargo; no se ha encontrado evidencia del uso de herramientas estadísticas y el análisis de riesgos, para la identificación de sustancias desfavorables y menos de los excipientes, que se combinan en las formulaciones farmacéuticas, potenciando su carácter contaminante. Tampoco existen evidencias sobre agrupamientos e identificación de equipos complejos de limpiar, usando criterios de expertos y análisis de riesgos. Esto resulta muy útil, pues minimiza gastos y simplifica las capacidades analíticas y los ensayos a la hora de ejecutar protocolos de validación. Existen cálculos de límites de aceptación de residuos (LAR) del producto de mayor dosis, pero nunca aplicado al peor caso, según metodología que se propone, lo cual asegura un LAR más exigente. Aunque es común, la identificación de los puntos de muestreos críticos, no existen precedentes cuando se aplica sólo a los equipos más complejos de limpiar, ni en la elección del método analítico y del tipo de muestreo, combinando Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE) y Diagrama de Pareto, para decidir utilizar alternativamente la inspección visual o ensayos por hisopado o enjuagues. A partir de resolver el problema de la investigación planteada, se realiza esta tesis de maestría, con el propósito de comprobar la siguiente hipótesis: Es posible garantizar el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación en los procesos de validación de limpiezas; reduciendo los costos y simplificando estudios, sin que se afecte la integridad y seguridad en los procesos de fabricación de formas sólidas orales; identificando los peores casos, a través de administrar consecuentemente los riesgos, y de emplear herramientas de control de la calidad. Para comprobar esta hipótesis y dar solución al problema identificado se trazan los siguientes objetivos: Objetivo general Establecer metodología de identificación de peores casos para enfrentar los procesos de validación de limpieza, con un fundamento científico, que permita satisfacer de forma racional, la consistencia y reproducibilidad de los procesos de fabricación de formas sólidas. Objetivos específicos 

Establecer una metodología para la identificación de peores casos, seleccionando individualmente los principios activos y excipientes más contaminantes y simultanear las severidades de los principios activos + excipientes, que permitan identificar los más difíciles de remover.



Establecer una metodología para la identificación de los equipos más complejos de limpiar, para ejecutar la validación de limpieza de contaminantes en los equipos.



Definir los límites de aceptación de residuos (LAR) para el producto identificado, como peor caso.



Identificar los puntos de muestreos críticos, calcular superficies, número de muestras, tipos de muestreos y métodos de detección, teniendo en cuenta las regulaciones vigentes.

3

CAPÍTULO I. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA I.1 VALIDACIÓN FARMACÉUTICA I.1.1 ANTECEDENTES Desde que el ser humano comenzó a preparar “remedios” para tratar las enfermedades, hasta la actualidad, se ha observado una lenta evolución, caracterizada no sólo por una mejora de la tecnología, de la industrialización, del aumento de volúmenes productivos, de la creación de patentes y la internacionalización de diferentes productos. Lo que dio al traste, muy particularmente en la toma de precauciones, con el aumento de reglamentaciones y controles, para satisfacer y asegurar máxima garantía de calidad. Desde el "hágase según arte", la redacción de las farmacopeas vigentes, hasta la aparición de las International Commission of Harmonisation (ICH), se han ido incorporando recomendaciones y requerimientos. Por ello, cada día en la industria farmacéutica se cumple el siguiente axioma: "La calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su fabricación"(9). La calidad de un medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de un proceso de producción, desde su mismo proceso de investigación hasta el último análisis de su estado final (10). Sin embargo; a raíz de varios incidentes graves ocurridos en Estados Unidos en 1968, Gran Bretaña en 1972 y Francia en 1977, con resultados letales en pacientes humanos, se necesitó controlar más los procesos de elaboración. El estudio de estos accidentes comprobó que raramente eran cometidos por errores fortuitos, sino que eran el resultado de una cadena de ellos. Durante los años 60, en los Estados Unidos se redactó una especie de “código de conducta” de obligado cumplimiento para asegurar la calidad en la fabricación de medicamentos. En esta fecha habían nacido las Good Manufacturing Practices (GMP) o Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)/Normas de Correcta Fabricación (NCF). Pronto fueron adoptadas por numerosos países, por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Europea en 1992, haciéndolas comunes a todos sus miembros. Desde la publicación de las GMP’s, han sido objeto de revisión periódica. Por eso en los Estados Unidos se habla de “current Good Manufacturing Practices” (cGMP’s), es decir de las normas GMP en vigor, que se han extendido a muchos otros campos y así, se habla que hay: GLP (Good Laboratory Practices), GCP (Good Clinical Practices), GEP (Good Engineering Practices), GDP (Good Distribution Practices), etc. Garantizar la calidad de una forma farmacéutica o no, está ligada estrechamente con una cuidadosa y sistemática atención a todas aquellas variables que puedan influir en su calidad: la selección de componentes, materias, diseños, procesos y su control estadístico multietápico potencian su grado de seguridad, que se logran mediante el cumplimiento de procesos y procedimientos validados.

4 En 1978 el término de validación apareció por primera vez en los GMP, sin embargo, en el capítulo de definiciones, no aparecían. Más tarde, a propuesta de algunos funcionarios de la FDA (Byers & Loftus) para asegurar la calidad y consistencia de las producciones a partir de los propios procesos de manufactura, se definiría como: un proceso que comprueba lo que se propone hacer de forma documentada, por lo que dicho de otra forma es:«establecer evidencia documentada con alto grado de seguridad de que un proceso específico da lugar a un producto de forma consistente que cumple con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad»(11,12). En 1979 se introduce un nuevo concepto: el de validar. En este año, aparecen una serie de artículos encabezados por algunos expertos como Nash, donde se preconizaba el reconocimiento y la importancia de la actividad de validación (13). Nash planteaba: "que debe monitorearse y auditarse los pasos claves de un proceso y de asegurar un nivel de calibración de instrumentos y equipos, así como del mantenimiento de procesos y equipos, calificándolos, dándole una atención especial a los cambios" (13). La calificación o validación, básicamente no es una idea nueva rodeada de confusión

(14,15)

. Sin embargo; siempre ha estado

(16)

. Todos los expertos coinciden, en que la validación no es un descubrimiento

innovador y si lo son las exigencias de formular y documentar todo (17). No existe una definición más clara y sencilla a la planteada por Chapman: "la validación es el sentido común organizado y documentado" (18). Otra frase acuñada durante estos años es: "lo que no se escribió no se hizo, lo que no está escrito no se ha hecho". Esta afirmación es un clásico de la terminología de la validación. Se ha tomado el término de validación para cubrir un concepto amplio dentro de la BPF, que versan mayoritariamente sobre locales, procesos, sistemas críticos, componentes, procedimientos y calificaciones de equipos

(19)

. Este término debería reservarse para pruebas ligadas a comprobar consistencia y

reproducibilidad del proceso o producto. Otro concepto es la aplicación de la filosofía del peor caso (20). Esto proporciona la optimización, reducción de costo y establecer intervalos seguros para que el proceso asegure siempre productos y procesos dentro de especificaciones. La validación entonces es una aproximación sistemática para asegurar la calidad del producto, basado en la identificación de las variables del proceso que más influyen en las características de calidad del producto. La validación supondrá una demostración escrita de que un proceso funciona tal y como se espera del mismo (21), así como demostrar la relación entre parámetros y procesos. I.1.2 CONCEPTOS BÁSICOS Calificación y validación son vocablos que tienden a ser confundidos, sin embargo; la calificación está referida esencialmente a máquinas, equipos, aparatos de laboratorios, en los cuales hay que demostrar que

5 fueron instalados correctamente y funcionen de acuerdo con el uso previsto. Validación por otra parte, se refiere a procesos, sistemas, métodos y supone establecer una evidencia documentada del cumplimiento de especificaciones consistentemente, según FDA (22). Pero las normas GMP, por mucho que se amplíen, nunca podrían llegar a contemplar todos los casos reales, para proporcionar el adecuado nivel de garantía. Este "déficit" puede ser cubierto mediante la cualificación y la validación. Resulta por tanto necesario CALIFICAR y VALIDAR (23) para: •

Garantizar la calidad y aumentar la seguridad de los medicamentos.

•

Mejorar el funcionamiento de la industria.

•

Cumplir con los requisitos legales, tanto nacionales como internacionales.

Se dispone de dos términos diferentes: validación y calificación para expresar una misma idea. Existen dos tendencias: •

Utilizar ambas palabras de forma intercambiable, es decir, como sinónimos

•

Utilizarla de forma diferenciada

Mientras más se profundiza en estas terminologías, se encuentra que es más saludable diferenciarlas. En el glosario del documento sobre validación de Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S) (PR 1/99-2) se define CALIFICACIÓN como: “identificación de los atributos de un equipo en relación con el desarrollo de una función particular (o funciones particulares) y la atribución de ciertos límites o restricciones a estos atributos“ (24). Una definición idéntica está contenida en el borrador del Anexo 15 de las GMP’s de la Unión Europea (2000) y es por primera vez que, en la versión final de dicho Anexo (Julio 2001) no aparece definido el término CALIFICACIÓN como tal, sino como calificación del diseño (DQ), calificación de la instalación (IQ), calificación de la operación (OQ) y calificación de la producción (PQ), hablándose de CALIFICACIÓN como de “verificación documentada” (25). En el glosario de la versión final del Anexo 15 de las GMP’s de la Unión Europea (septiembre 2001), se define VALIDACIÓN DEL PROCESO como: “La evidencia documental de que el proceso, operando dentro de los parámetros establecidos, puede funcionar efectivamente y de modo reproducible para fabricar un producto medicinal capaz de satisfacer unas especificaciones y atributos de calidad predeterminados“ validaciones •

(25)

. Es aquí donde se definen tres tipos de

(25)

:

Prospectiva: Es la validación llevada a cabo antes de la producción rutinaria de productos

destinados a la venta. •

Retrospectiva: Es la validación de un proceso para un producto ya comercializado en base a los

datos reunidos durante la fabricación, análisis y control de los lotes.

6 •

Concurrente: Es la validación llevada a cabo durante la fabricación rutinaria de productos

destinados a la venta. Se le llama revalidación, cuando es modificada una etapa del proceso, ante cambios de proveedores, de excipientes, cambios en formulaciones, de procedimientos, equipos, etc. La calificación y/o validación no da por sentado que: los equipos y sistemas críticos pueden trabajar de forma fiable, sino que se requiere (23): 1. Controlar para demostrar que pueden trabajar los equipos de forma fiable. 2. Examinar y desafiar los procesos para probar que pueden ser fiables. 3. Implementar adecuados programas de control, para verificar que continúan siendo fiables. 4. Utilizar análisis de riesgos como punto de partida para investigar los riesgos asociados al diseño y funcionamiento de una instalación, que sirve de base para el desarrollo de los protocolos de validación. I.1.3 VALIDACIÓN DE PROCESOS Se entiende por procesos: (26) a una serie de funciones y actividades mutuamente relacionadas en las que intervienen diversas acciones y equipos, que están diseñados para producir un resultado definido. Para validar la reproducibilidad y consistencia de un proceso, llevándose a cabo utilizando equipos calificados, en conformidad con los procedimientos establecidos. La demostración de la consistencia de los procesos, se repetirá por lo general tres veces como mínimo. El proceso tendrá que satisfacer en forma adecuada y uniforme todos los criterios de aceptación cada vez, para que pueda considerarse un proceso validado. En muchos casos se aplican las denominadas “peores condiciones posibles” en la validación, a fin de comprobar que el proceso sea aceptable en condiciones extremas. Hay ocasiones en que las peores condiciones posibles para un determinado sistema sólo pueden someterse a prueba realmente con el transcurso del tiempo, por lo que tendrán que evaluarse aplicando un programa riguroso de monitoreo a largo plazo. Ejemplos de procesos que deben validarse en la fabricación de productos farmacéuticos son: limpieza, desinfección, despirogenización, esterilización, llenado estéril, fermentación, producción a granel, purificación, llenado, tapado y sellado, liofilización. Cada una de estas categorías puede aplicarse a varios procesos distintos en la planta productora. Por ejemplo, el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del material de vidrio, la limpieza del establecimiento (suelos y paredes), limpieza de equipos como la limpieza “in situ“ (LIS) o la limpieza en otros sitios (LOS), limpieza de vestimenta de trabajo, etc. Cada proceso a validar debe ser un proceso descrito de forma general en el Plan Maestro de Validación (PMV) y más específicamente en los Protocolos de Validación (PV). Hay que dar los pormenores de todo el

7 equipo, los parámetros de proceso y las especificaciones en cada etapa. Es preciso describir de cada equipo: identidad, los números de código, las características de construcción, la capacidad de operación y los límites efectivos de operación. Para que un proceso pueda considerarse validado, tendrá que cumplir uniformemente todas las especificaciones en todas las etapas del procedimiento por lo menos en tres ocasiones consecutivas (25). Es muy importante que se fijen por adelantado las especificaciones de un proceso sometido a validación. También es importante que durante el estudio de validación se cuente con todo el equipo necesario para medir todos los parámetros de procesado críticos cuyas especificaciones se han establecido. Los estudios de validación de un proceso se establecen en condiciones normales de operación, a fin de comprobar que está bajo control. Una vez que el proceso se ha validado, cabe esperar que siga bajo control, siempre y cuando no se produzcan modificaciones. Si se hacen modificaciones del proceso, si surgen problemas, o si se cambian los equipos o los sistemas que intervienen en el proceso, habrá que revalidarlo. Es frecuente que los estudios de validación exijan hacer más mediciones de las que son necesarias para el proceso ordinario. I.1.4 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA I.1.4.1 GENERALIDADES El concepto de validación de limpieza ha recibido una creciente atención en los últimos años

(27,28)

. Esto

comenzó con la edición de la Guía de inspección de validación de limpieza de la FDA en Julio de 1993.1 (1) Existen aspectos relacionados con la validación de las limpiezas muy importantes. En primer lugar, no existe una limpieza absoluta (29); se recomienda la definición de "aceptable y nivel predefinido", haciendo hincapié en la necesidad de definir límites aceptables. En segundo lugar, los contaminantes no siempre se vinculan a los ingredientes activos, sus fuentes pueden provenir de residuos del producto, productos de degradación, productos químicos intermedios, excipientes, agentes de limpieza, microbiológicos, agentes de proceso (líquidos y compuestos tales como el petróleo, vapor), y equipos de proceso (metal, de vidrio, o fibras generadas durante la producción). Además se deben considerar los contaminantes externos, los cuales son más difíciles de controlar y generalmente inesperados (30). Se pueden agregar residuos de la oxidación y de la pasivación de superficies, material particulada de aire por arrastre y lubricantes. La validación de limpieza tiene como objetivos: 1. Verificar la efectividad del procedimiento normalizado de operación de limpieza (PNO), para remover residuos, productos de degradación, excipientes y/o agentes de limpieza de tal manera que el monitoreo pueda reducirse al mínimo en la fase de rutina.

8 2. Garantizar que no exista un riesgo asociado de contaminación cruzada de ingredientes activos. 3. Evitar interacción entre principios activos. 4. Asegurar la pureza, potencia e inocuidad del producto y garantizar calidad microbiológica. 5. Limpiar entre lotes del mismo producto, para asegurar la integridad del lote procesado. La validación de limpieza debe cumplir una serie de etapas antes de su ejecución y estas son: 1. Identificar de los residuos y caracterización física o química, dosis Letal que provoca muerte al 50 % de la población (LD50). 2. Identificar equipos, tipos de procesos y superficies, es necesario tener calificados todos los equipos relacionados. 3. Diseñar los métodos de muestreo y de detección. 4. Ajustar y seleccionar el método o los métodos de determinación de residuos. 5. Calcular los límites de aceptación de residuos (LAR). La validación de la limpieza constituye una evidencia documentada de que los procedimientos de limpiezas (PNO)

(7)

, reducen de manera consistente y uniforme los residuos en la superficie, así como su carga

microbiológica en equipos, accesorios, a niveles aceptables preestablecidos, garantizando su reproducibilidad, para ello es necesario la identificación de los principios activos, excipientes (31), agentes de limpiezas y otros productos más complejos a la hora de la limpieza (5). I.2 ADMINISTRACIÓN DE RIESGOS DE CALIDAD I.2.1 CONSIDERACIONES PREVIAS SOBRE LA ADMINISTRACIÓN DE RIESGOS DE LA CALIDAD Esta herramienta comenzó motivada por las actividades del sector de los seguros. Después en los 60 fue especialmente importante la contribución de las ciencias de la decisión y los desarrollos en relación con la seguridad de sistemas y se consolida en sectores de ingenierías aeroespacial, nuclear y en el campo militar. Su origen se remite a la necesidad de garantizar la seguridad de procesos altamente críticos mediante la eliminación o reducción sistemática de las fuentes de fallos con peligro potencial de provocar cuantiosas pérdidas y situaciones catastróficas (32). Con el objetivo de evitar la ocurrencia de ciertas pérdidas y minimizar el impacto de otros, aparece el término de administración de riesgos en: • 1975 La US Nuclear Regulator y Commission publica el primer análisis de riesgo dirigido a la seguridad nuclear. •

1981 Kaplan y Garrick caracterizan el riesgo en términos de sucesos, consecuencias y probabilidades.

9 •

1999 Haimes presenta el papel del análisis de riesgos para tratar amenazas emergentes sobre

infraestructuras críticas, incluido cibersabotaje y el terrorismo. En la industria biofarmacéutica confluyen muchas fuentes de riesgo potencial, tanto en la actividad productiva como en el destino final de sus producciones: los pacientes. La ICH Q9 define el proceso de administración de riesgo; “como un proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos en los procesos y productos a través de su ciclo de vida“. Ante la necesidad de enfrentar un ambiente de trabajo cada vez más regulado surge el concepto de validación como vía para asegurar la calidad de las producciones a partir de los propios procesos de manufactura, lo cual posteriormente se hizo extensivo a los sistemas de servicio considerados como críticos y demás actividades asociadas con impacto directo en la calidad. El análisis de riesgo, es una tendencia moderna, para enfrentar las actividades de validación, asumiendo la mejora continua, como su objetivo fundamental. Por otra parte, aporta un enfoque científico y práctico a la toma de decisiones, brindando a las autoridades mayores garantías sobre la capacidad de las entidades para el tratamiento de los riesgos potenciales y reduciendo así el alcance y el nivel de supervisión por parte de las mismas (33). I.2.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA ADMINISTRACIÓN DE RIESGOS En 1988 la Organización Internacional para la Estandarización (ISO), publicó la serie de normas ISO 9000

para la gestión y el aseguramiento de la calidad. Los requerimientos de esta serie llevaron a muchas organizaciones a desarrollar sistemas de gestión de calidad enfocados hacia las necesidades, requerimientos y expectativas del cliente. Entre estos surgió en el área automotriz el QS 9000, éste fue desarrollado por la Chrysler Corporation, la Ford Motor Company y la General Motors Corporation en un esfuerzo para estandarizar los sistemas de calidad de los proveedores. De acuerdo con las normas del QS 9000 los proveedores automotrices deben emplear Planeación de la Calidad del Producto Avanzado (APQP), la cual necesariamente debe incluir Análisis Modal de Fallo y Efecto (AMFE) de diseño y de proceso, así como también un plan de control (33). Posteriormente, en febrero de 1993 el grupo de acción automotriz industrial (AIAG) y la Sociedad Americana para el Control de Calidad (ASQC) utilizaron la herramienta AMFE para su implementación en la industria. Estas normas son el equivalente al procedimiento técnico de la Sociedad de Ingenieros Automotrices SAE J-1739. La norma ISO 14971:2000 fue de los primeros documentos en recoger este término, en la industria médica farmacéutica, especialmente en la de los dispositivos médicos (34).

10 Los estándares son presentados en el manual de AMFE aprobado y sustentado por la Chrysler, la Ford y la General Motors. Este manual proporciona lineamientos generales para la preparación y ejecución del AMFE. Actualmente, el AMFE se ha popularizado en todas las empresas automotrices americanas y ha empezado a ser utilizado en diversas áreas de una gran variedad de empresas a nivel mundial (35). En agosto del 2002 la FDA emite un comunicado, enfocando el riesgo, a las buenas prácticas farmacéuticas vigentes. "Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century, A Risk based approach. Este proceso se va enriqueciendo, hasta que en el 2004 la FDA construye un modelo de clasificación piloto para priorizar las inspecciones de las Buenas Prácticas de las Producciones Farmacéuticas. En noviembre del 2004 aparece la ICH Q9 "Administración de riesgo en la calidad"

(35)

, con el propósito de armonizar los criterios de los

órganos reguladores de los EEUU, Europa y Japón. En el 2007 se publica la American Society for testing and Materials (ASTM) E-2500. Este abraza conceptos punteros como: enfoque basado en riesgos, calidad por diseño (QbD), tecnología analítica de proceso (PAT), parámetros y atributos críticos, buenas prácticas de ingeniería, conceptos de ciclo de vida, proceso continuo, conocimiento y entendimiento, implementación de cambios y análisis de la documentación de proveedores. En septiembre del 2010, la International Society of Pharm. Engineering (ISPE), presentó su guía básica. La ISPE es una sociedad profesional sin fines de lucro, fundada en la década del 80, que utilizan el conocimiento de expertos para crear soluciones de buenas prácticas rentables y de alta calidad. El énfasis que se haga en cada etapa dependerá del objetivo trazado, su robustez; estará asociada a la identificación adecuada y al nivel de detalle de los escenarios de riesgo establecidos y la autenticidad de las valoraciones realizadas en proporción a su riesgo específico. Los riesgos de calidad son un componente del riesgo global en la actividad de elaboración de medicamentos. Sin embargo; a pesar de que puedan surgir diferentes percepciones, se hace un extraordinario énfasis a la seguridad del paciente. I.2.3 RAZONES Y VENTAJAS PARA UN ENFOQUE DE LA VALIDACIÓN BASADO EN RIESGOS A continuación se relacionan las principales razones para aplicar un enfoque basado en riesgos a la validación (32): 

Los costos elevados derivados de la actividad de Gestión de la Calidad han llevado a reflexionar actualmente en como racionalizar la actividad sin perder su esencia.



La práctica cotidiana indica que aún con instalaciones validadas, no están exentas de eventuales desviaciones de su normal funcionamiento durante su explotación diaria.

11 

La necesidad de renovar instalaciones con cierto tiempo de explotación a la par de las exigencias en curso y el propio avance tecnológico.

Por estas razones, las ventajas de una validación basada en riesgos, se identifican en los siguientes puntos(32): 1. Proporciona un proceso de manejo de información sobre bases científicas, que bien llevado a cabo reduce la subjetividad en los análisis, siempre que esté ligada a la protección de los pacientes. 2. Posibilita categorizar los factores de riesgo y permite identificar prioridades, con real garantía para la seguridad de los pacientes, a un nivel de esfuerzo mínimo, detalle suficiente y a un volumen de documentación necesaria, que contraste con el nivel del riesgo mínimo. 3. Facilita la toma de decisiones, de forma consistente y trazable. 4. Desarrolla confianza dentro de la empresa y ante los órganos regulatorios, en la cual se detecten las brechas con interacciones dinámicas, interactivas, que respondan a los cambios, garantice la mejora continua y faciliten la transferencia de conocimientos acerca de los productos y procesos durante todo el ciclo de vida de los mismos. 5. Disminución de los costos de validación, a partir de enfoques prácticos con mínimo de incertidumbre. I.3 FUNDAMENTACIÓN DEL ESTABLECIMIENTO DE LOS LÍMITES DE RESIDUO ACEPTABLES (LAR) PARA LA LIMPIEZA EN LOS EQUIPOS DE PRODUCCIÓN DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA La FDA en el documento guía para la inspección de validación del proceso de limpieza cita los trabajos realizados por Fourman y Mullen en la industria Elli Lilly (36), como criterios de referencia propuestos para la determinación del límite, se encuentran: 

Ninguna cantidad de residuo debe estar visible en el equipo después que se ejecuten los procedimientos de limpieza.



Cualquier agente activo podría estar presente en el producto subsecuente hasta un nivel máximo de 10 p.p.m.



Cualquier agente activo estará presente en el producto subsecuente a un nivel máximo de 1/1 000 de la dosis mínima diaria del agente activo en una dosis máxima diaria del producto siguiente.

Estos criterios para el establecimiento del límite de residuo, aunque no están oficialmente establecidos por la FDA, han sido usados ampliamente dentro de la Industria Farmacéutica para la determinación de niveles aceptables de residuos químicos

(37-38)

. Destin A.LeBlanc

basados en residuos de la dosis y la toxicidad.

(39,40)

estableció límites de residuos aceptables

12 Estos límites están formados por la contribución de otros límites de residuos como: límite de aceptación en el próximo producto (L1), límite de aceptación de contaminantes sobre una superficie en los equipos (L2) y el límite sobre una muestra analizada (L3). Contribuyendo a una mejor comprensión en cada uno de las etapas del proceso, pues el procedimiento analítico mide el principio activo en disolución, como resultado de hisopado y desorción del hisopo dentro de un disolvente adecuado (41), o por enjuague con la medición del principio activo dentro del enjuague. I.3.1 LÍMITE BASADO EN LA INSPECCIÓN VISUAL La inspección visual es un método de detección legítimo, si se utiliza bajo circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo costo, tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las extraordinarias como puede ser la validación de la limpieza superficie es un método con una larga trayectoria de resultados satisfactorios

(42)

.El examen visual de la

(43)

. Este método permite

simplificar muchos pasos del proceso de validación si se sustenta sobre criterios estrictos, ya que no es necesaria una cuantificación adicional de los límites residuales (43-44). Cuando se consideran una serie de circunstancias; la detección visual se convierte en una herramienta poderosa de control. Estas circunstancias a tener en cuenta son: la potencia del residuo, el establecimiento de la cantidad de residuo que puede detectarse, la selección de las superficies apropiadas, el entrenamiento del personal de inspección, la definición de las condiciones de la inspección visual y la identificación de las etapas de los procesos más convenientes para este tipo de control. Las condiciones de la inspección necesitan ser bien determinadas (iluminación, ángulo, distancia de observación, etc.) y se requieren inspectores entrenados que puedan distinguir entre 1 y 4 µg/cm2 de residuo sobre una superficie de acero inoxidable. Es importante también que la superficie a inspeccionar esté visible, no sea porosa y preferiblemente sea de un color contrastante al del residuo que está siendo inspeccionado (42). Aunque este enfoque del límite aceptable de residuo puede usarse en cualquiera de las etapas del proceso productivo la mejor candidata es el envase, ya que el riesgo de transferir residuo se incrementa cuando el producto está en su forma terminada (42). La detección visual sobre la superficie de contacto del equipo como control de limpieza es más segura en productos orales y no estériles, por ejemplo, en tabletas. El límite de detección visual debe determinarse empíricamente con el residuo de interés. Conociendo el peso del principio activo, excipientes o ambos, usado también para determinar detergentes, la metodología más utilizada es depositar cantidades crecientes de residuo sobre superficies modelos y determinar el nivel de limpieza visual. Generalmente, la línea divisoria entre limpieza visual y suciedad visual es considerada en el rango de 4 µg/cm2 (36,43,45). Si se

13 calcula el límite de residuo por área de superficie L2 y se encuentra un valor significativamente mayor que 4 µg/cm2 o que el valor de límite visual determinado empíricamente, se podría asumir la limpieza visual como el único criterio de aceptación. En el caso de fármacos potentes donde el límite aceptable de residuo por área de superficie es por lo general inferior a 1 µg/cm2, si la superficie está visualmente sucia indicaría falta de limpieza, pero una superficie visualmente limpia no podría garantizar que el residuo se encuentra en un nivel aceptable (43). I.3.2 MÉTODOS ANALÍTICOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA LIMPIEZA Cualquier cálculo de límites de residuos basado en la inspección visual debe estar avalado con la utilización alternativa de ensayos específicos o no específicos. La cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) es necesaria para determinar trazas de residuos del principio activo buscado, lo cual hace a este ensayo específico, una prueba potente, pero que se encarece, según la sensibilidad en términos de detección y cuantificación, pues requiere condiciones óptimas de ensayo, y deben estudiarse longitudes de onda para detección, tipos de columnas, fases móviles, flujos de trabajo y temperaturas (46). Usualmente los límites de detección y cuantificación de estos ensayos son de hasta 10 órdenes de magnitudes diferentes. Es posible la utilización de ensayos no específicos como el de conductividad y Carbón Orgánico Total (COT), que en contraste con los más específicos consumen menos tiempo de preparación de muestras y son sensibles en el rango de los microgramos. Estos ensayos pueden ser utilizados como métodos de apoyo y alternativos, pues entre sus bondades, está el bajo costo de utilización. I.4 MÉTODOS DE MUESTREOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA LIMPIEZA Existen dos tipos de formas de muestreos que son aceptados por las agencias internacionales

(1)

. Lo más

deseable es el muestreo directo de la superficie del equipo y el otro es el uso de soluciones de enjuague. Su ventaja es que áreas difíciles de limpiar y que son razonablemente accesibles pueden ser evaluadas y adicionalmente residuos que se han secado o insolubles pueden ser muestreados por remoción física. El hisopo es el medio utilizado comúnmente, que necesita no tener impacto ni interferir en el ensayo analítico, necesita doble validación el del ensayo analítico y el de demostrar un nivel de extracción adecuado. El muestreo por enjuague es más sencillo y permite que grandes áreas de superficie puedan ser muestreadas y que sistemas inaccesibles o que no puedan desensamblarse rutinariamente puedan ser evaluados. Una desventaja es que el residuo o contaminante puede ser no soluble o quedar ocluido en el equipo.

14

CAPITULO II. MATERIALES Y MÉTODOS II.1 DESCRIPCIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES Se detallan la totalidad de los productos que se elaboran en la UEB Novatec (Tabla 1), con el propósito de identificar, entre ellos los productos representativos, denominados peores casos. Estos productos se estudiarán, aplicándoles criterios de severidades, evaluados por los expertos. Las variables que serán evaluadas son: solubilidad, toxicidad, tamaño de dosis, a partir de una prueba de hipótesis, en la cual se calcula la concordancia entre expertos. La condición necesaria definida fue el consenso entre los expertos, determinado por la prueba de concordancia de Kendall (ver epígrafe II.1.1), para finalmente no extender la validación de la limpieza a toda la cartera de productos que contienen los principios activos, sino a un mínimo de formulaciones, más complejos y problemáticos, constituyendo estos, los productos distintivos que contienen los aspectos más críticos, como «casos más desfavorables». En la Tabla 1, se listan los principios activos versus solubilidad en agua, extraída de la USP 36 (47), los cuales sirvieron de base comparativa al moderador en la segunda ronda, para la variable solubilidad. Tabla 1 ITENS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

SOLUBILIDAD EN AGUA DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS PRINCIPIOS ACTIVOS SOLUBILIDAD EN AGUA(47) Ácido Acetil Salicílico Levemente Ácido Ascórbico Ligeramente A. Nicotínico Ligeramente Alusil Insoluble Alendronato Soluble Amlodipino besilato Levemente Atorvastatina cálcica trihidratada Muy levemente Azitromicina dihidrato Prácticamente insoluble Bisacodilo Prácticamente insoluble Captopril Ligeramente Carvelidol Prácticamente insoluble Celecoxib Prácticamente insoluble Bisulfato de Clopidogrel Moderadamente Didanosina Ligeramente Meleato de Enalapril Moderadamente Estavudina Soluble Efavirenz Prácticamente insoluble Fluconazol Levemente Sulfaro de Indinavir Ligeramente Itraconazol Prácticamente insoluble Lamivudina Soluble Losartán Ligeramente Loratadina Insoluble Lisinopril Soluble Meprobamato Levemente

15 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

Mefenesina Metformina clorhidrato Mandelato de mefenamina Metilpolisiloxano Nevirapina Novavir Omeprazol Ondasetron Oseltamivir fosfato Orlistab Pregabalim Pentoxifilina Citrato de Sildenafilo Ribavirina Risperidona Tadalafil Terazosina clorhidrato Trifluoperazina Triviral Zidovudina Montelukast de sodio Sumatriptan Succinato Glimepiride

Ligeramente Ligeramente Muy levemente Ligeramente Prácticamente insoluble Ligeramente Levemente Moderadamente Ligeramente Prácticamente insoluble Soluble Soluble Levemente Ligeramente Prácticamente insoluble Prácticamente insoluble Soluble Ligeramente Ligeramente Moderadamente Ligeramente Ligeramente Prácticamente insoluble

En la Tabla 2 se detallan los excipientes que se incluyen en todas las formulaciones versus su solubilidad en agua (48) y la dosis letal que provoca muerte al 50 % de la población (LD50) (48), los cuales sirvieron de base comparativa para la evaluación de esta variable, indicándose además la presencia de los excipientes en cada formulación, donde se encuentre el principio activo según Tabla 1. Tabla 2. SOLUBILIDAD EN AGUA y LD 50 DE LOS EXCIPIENTES No. EXCIPIENTES Principios Activos SOLUBILIDAD EN según ubicación en Tabla 1 AGUA(48) 1 Hipromelosa HPMC E10 37,41,46 Prácticamente insoluble 3,6,7,9,10,15,16,17,18,21,23,25,29, Lactosa monohidratada Ligeramente 2 30,34,36,37,40,41,42,43,44,46,48 Polivinilpirrolidona 6,7,8,14,16,17,21,23,26,29,30,34, Ligeramente 3 PVPK25 (Kollidón 25) 37,38,39,40,42,44,45,48 4 Alcohol Etílico 6,7,16,17,21,23,26,34,38,44,45 Muy soluble 5 Bicarbonato de Sodio 15 Ligeramente 6 Almidón Pregelatinizado 18,34 Mod. soluble 1,3,4,6,8,9,15,21,23,25,26,29,36,43 Almidón de Maíz Levemente soluble 7 ,45 Kollidón VA64 14,15,19 Ligeramente 8 (COPOVIDONA) 9 Alcohol Isopropílico 15,19 Muy soluble

LD 50(48) g/kg* Rata IP= 5,2 Rata IP=≥10 Ratón IP=12 Rata IP=3,75 Rata O=4,22 Rata IP= 6,6 Rata IP= 6,6 Rata IP=10 Rata IP=5

16

10 11 12 13

Fosfato de calcio dibásico dihidratado Sodio Almidón Glicolato Lauril Sulfatos de Sodio Acacia

8,29,38

ligeramente

8,14,16,17,21,27,29,30,44,45,48

Insoluble

No tóxico No tóxico

8,17,18,41 Soluble Rata IP=2 3,9,28 Ligeramente Ratón IP≥16 7,8,9,11,13,14,15,16,17,18,19,23,2 Rata IP=10 Estearato de Magnesio 5,28,29,30,37,38,39,40,41,42,43,44 Insoluble 14 ,46,48 15 Talco 7,13,25,28,34,36,37,43 Prácticamente insoluble No tóxico 16 Croscarmelosa Sódica 7,11,13,25,34,38,39,40,41,46 Insoluble No tóxico 17 Gelatina 4,25,43,45 Mod. soluble Rata IP= 5 18 Sacarosa 25,26,43 Muy soluble Rata IP= 29 19 Lactosa anhidra 8,19 Ligeramente Rata IP=10 Celulosa microcristalina 8,11,13,14,16,17,25,27,38,40,41,42 Relat. No Prácticamente insoluble 20 PH101/PH102 ,44,45,46,48 tóxico Dióxido de Silicio Rata IP=3,16 11,13,14,18,19,23,30,39,40 Insoluble 21 Coloidal 22 Hidróxido de Magnesio 14 Prácticamente insoluble Rata IP=8,5 23 Carbonato de Calcio 7,14 Muy soluble Rata IP=6,45 24 Aspartano 14,46 Mod. soluble No tóxico 25 Sacarina Sódica 14 Muy soluble Rata IP=14,2 27 Policoat YS-30 ** 29,37 Soluble No tóxico Polivinilpirrolidona Rata IP=12 27 ligeramente 28 PVPK90 29 Trisilicato de magnesio 4 Prácticamente insoluble No tóxico 30 Manitol 4,46 Ligeramente Rata IP=13,5 31 Metilparabeno 4 Levemente soluble Rata IP=10 32 Propilparabeno 4 Muy levemente Rata IP=10 33 Gel de AlOH 4 Prácticamente insoluble No tóxico 34 Policoat YS-1-7003 *** 7,13,38,40,44 Mod. soluble No tóxico 35 Colorantes 13,15,29,38,40,42 Soluble Rata IP=10-93 36 Dióxido de Titanio 46 Insoluble No tóxico Estearilfumarato No tóxico 34 Mod. soluble 37 Sódico * Dosis letales en animales por diferentes vías de administración: orales(O), por la piel, intravenosa (IV), o por cavidad abdominal (intraperitonial IP). **PolicoatYS-30 (Opadry II). ***Policoat YS-1-7003 (Opadry I) contiene: HPMC, Dióxido de Titanio, Polietileno glicol, Polisorbato. II.1.1 DESCRIPCIÓN DE LA METODOLOGÍA PARA LA DETERMINACIÓN DE LOS PEORES CASOS PARA PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES La determinación de los peores casos se realizó a partir de datos evaluados por un número de expertos, dedicados completamente a la fabricación de formas sólidas orales, y que laboran en diferentes áreas

17 como: en los laboratorios de control, el departamento técnico-productivo y en el departamento de investigación y desarrollo. Se empleó el método de expertos, debido a la carencia de datos exactos y se construyeron matrices de principios activos y excipientes versus variables. Se seleccionaron como variables: la solubilidad en agua, la toxicidad y el contenido del ingrediente en las formas orales sólidas que se elaboran. El procedimiento para la aceptación de las variables evaluadas por los expertos, se confirma mediante la prueba de concordancia de Kendall, como herramienta estadística. Se utilizó para el cálculo, el software EXP.cons (método de expertos-técnicas de consenso), elaborado en la facultad de Industrial en el Instituto Politécnico Superior José Antonio Echevarría (IPSJAE), Cuba, 1999. Todos los productos elaborados en la UEB Novatec, se agruparon en matrices para cada variable; donde los expertos calificaban las variables de solubilidad, toxicidad, y tamaño de dosis para principios activos. En el caso de los excipientes se introdujo el coeficiente de participación del excipiente en las formulaciones, además de su solubilidad y toxicidad. El número de expertos que participan durante la obtención de los peores casos (49,50). Se calculó a partir de la aplicación de la siguiente ecuación:

CE =

Donde:

(୮)(ଵି୮)(୏) ୈଶ

(1)

CE: Número de expertos p: porcentaje de error que se tolera. …….(2 %) K: Percentil asociado con el nivel de confianza NC (1-α). D: Nivel de precisión. ……………..(13%). Está asociada a la cantidad de expertos, pues a mayor precisión (menor D), mayor cantidad de expertos son necesarios. Los expertos evaluaron las variables a partir de criterios de severidad que oscilaron en un rango entre el 1 y 10, donde el valor de 1 era el de menor incidencia y 10 donde la incidencia fuera mayor. El estado de severidad, se asignó de igual forma como en un análisis de riesgo (33). Los expertos calificaron individualmente las variables propuestas en la primera ronda, sin la presencia de otros expertos, para disminuir debilidades. En caso de que no existiera concordancia entre ellos, se fue a una segunda ronda con la participación de un moderador, donde se recomiendan los datos recogidos según bibliografía. Las calificaciones pueden flexibilizar las notaciones, sin que se pierda la veracidad y se disminuyan las tendencias extremas, donde se solicita por segunda vez una calificación con la participación única del coordinador.

18 El modo de fallos (N), es el número de elementos o alternativas a ordenar (constituyen los productos activos y/o excipientes). Se analizaron las siguientes variables: solubilidad, tamaño de dosis, toxicidad de los principios activos. Por lo que el número de elementos a ordenar estuvo restringido a un tamaño de muestra N ≤ 7 o N > 7.Para la selección del peor caso de principios activos se tomó una N≤ 7 y para excipientes un N > 7. Esto permitió obtener estadígrafos calculados para probar concordancia entre expertos y compararlo con los estadígrafos tabulados: S χ2tabulada (ver

tabulada

en el primer caso y en el segundo una

Anexo I).

La prueba de significación, realizada con el coeficiente de concordancia de Kendall (W) mide el grado de relación o asociación entre N variables discretas, o sea el grado de similitud que presentan las opiniones de distintos expertos. Por lo tanto es un índice de divergencia del acuerdo efectivo, mostrado en los datos, el máximo acuerdo posible es W=1 y W=0 desacuerdo total. Obviamente, la tendencia a 1 es lo más deseado. El cálculo del coeficiente de concordancia W, cumplió con la condición [0 ≤ W ≤1]. Se evaluó con el empleo de un software específico, llamado expertos, que insiste en resultados finales, y las evaluaciones de las pruebas de significación se realizaron automáticamente, cuando se introducen los datos: modo de fallos o características (N) y número de expertos (CE) (ver Figura 1). La prueba de significación aplicada según el software EXP. cons (método de expertos-técnicas de consenso), 2

utilizó la comparación, introduciendo los estadígrafos tabulados de S y χ . La secuencia de datos de entrada y cálculo se expresaron de la siguiente manera: 1.

Características de entrada de (N) o número de elementos a ordenar y (CE) cantidad de expertos empleados. Por lo que se introduce una tabla de (NxCE).

2.

Para cada elemento a ordenar se determinó un Rj (Suma de los rangos asignados a ese elemento por los CE expertos).

3.

Se determinó la media general de los rangos R

ܴൌ 4.

∑ ࡾ࢐ ࡺ

(2)

Se determinaron las desviaciones de cada Rj, con respecto a R y sus cuadrados.

ܴ݆െ ܴ(3) (ܴ݆െ ܴ)ଶ 5.

(4)

Se obtuvo la suma de cuadrados de las desviaciones

ܵൌ ∑

(ܴ݆െ ܴ)ଶ

(5)

19

Figura 1. Imagen de pantalla entrada de datos del software EXP.cons (método de expertos-técnicas de consenso) 6.

Se calculó (W) coeficiente de concordancia de Kendall, según la ecuación (6). De existir empates entre los expertos, se aplica la expresión (7):

Para observaciones no ligados (6) Para observaciones ligadas (7) Donde: T: Factor de corrección para observaciones ligadas. t : Número de observaciones en un grupo ligadas por un rango dado. (8) El software plantea una prueba de significación, que utiliza la siguiente hipótesis: Ho : No hay concordancia H1 : Hay concordancia 

Para muestras N ≤ 7

Región Crítica (RC): S calculada> S tabulada se rechaza Ho. Significa que existe concordancia y homogeneidad en los criterios de los expertos.

20 

Para muestras N > 7

Región Crítica (RC):

χ2calculada> χ2

α, n-1(tabulada)

se rechaza Ho. Significa que existe concordancia y

homogeneidad en los criterios de los expertos. donde : χ2calculadaൌ ‫ ܰ(כ ܧܥ‬െ ͳ)ܹ 

(9)

II.1.2 CRITERIOS DE SEVERIDADES PARA PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES PARA LAS EVALUACIONES DE LOS EXPERTOS Se establece una escala de severidades para la solubilidad y se le asigna valores numéricos que se encuentran entre 1 y 10. El mayor valor o valor máximo de la escala de evaluación será para las moléculas insolubles y el valor más pequeño o menos severo será el menos riesgoso, como se muestra en la Tabla 3. Bajo este criterio los expertos evaluarán los principios activos y los excipientes. Tabla 3. Criterios de severidad para la evaluación de los expertos para la variable Solubilidad (47). ESCALA DE SEVERIDAD

DESCRIPCION

Peligro sin Advertencia (ALTO RIESGO) Peligro con Advertencia

Insoluble Prácticamente insoluble Muy levemente soluble Levemente soluble Moderadamente soluble Moderadamente soluble soluble Ligeramente soluble Muy soluble

≥ 10 000 5000-10000

10 9

1000-5000

8

100-1000 60-100

7 6

30-60

5

10-30 5-10 1-5

4 3 2

Muy soluble

≤1

1

Severidad muy Alta Severidad Alta Severidad Moderada Severidad Baja Severidad muy Baja Severidad Menor Severidad mucho Menor Severidad Nula (BAJO RIESGO)

CRITERIO DE SOLUBILIDAD EVALUACIÓN Volumen de solvente por parte de soluto (USP 36)

Al igual que para la solubilidad, se establece una escala de severidades para toxicidad. El mayor valor o valor máximo de la escala de evaluación será para las moléculas extremadamente tóxicas y el valor más pequeño o menos severo será el menos riesgoso, como se muestra en la Tabla 4. Bajo este criterio los expertos evaluarán los principios activos y los excipientes.

21 Tabla 4. Criterios de severidad para la evaluación de los expertos para la variable Toxicidad, unificada a la escala Hodge y Sterner. (56) CRITERIO DE TOXICIDAD ESCALA DE Probable dosis letal EVALUACIÓN Escala LD 50 SEVERIDAD para el hombre HODGE-STERNER Peligro sin advertencia (ALTO RIESGO) Peligro con Advertencia Severidad muy alta Severidad alta Severidad moderada

Una sola dosis para ratas g/kg

Para personas de 70kg

Extremadamente tóxico

10-3 o menos

1 grano (una probada menos de 7 gotas)

Altamente tóxico

10-3 – 2.5 x 10-2

Altamente tóxico

2.5 x 10-2- 5 x 10-2

Moderadamente tóxico Moderadamente tóxico

5 x 10-2 – 0.25 0.25 – 0.5

Severidad Baja Ligeramente tóxico

0.5-2.5

Severidad muy Ligeramente tóxico baja Severidad Prácticamente menor no-tóxico Severidad Prácticamente mucho menor no-tóxico Severidad nula No nocivo (BAJO RIESGO)

2.5-5 5-10 10-15 15 o más

4 mL (entre 7 gotas y 1 cucharadita) 4 mL (entre 7 gotas y 1 cucharadita) 30 mL (entre 1 cucharadita y 1 onza) 30 mL (entre 1 cucharadita y 1 onza 30-600 mL (entre 1 onza y 1 pinta) 30-600 mL (entre 1 onza y 1 pinta) 600-1200 mL (entre 1 pinta a 1 cuarto) 600-1200 mL (entre 1 pinta a 1 cuarto Más de 1200 mL (más de 1 cuarto)

10

9 8 7 6 5 4 3 2 1

Para el tamaño de dosis, se establece igualmente una escala de severidades. El valor máximo de la escala de evaluación será para la dosis más alta y el valor menos severo será el menos riesgoso, como se muestra en la Tabla 5. Estos criterios de severidades sólo se utilizan para principios activos. Tabla 5. Criterios de severidad para la evaluación de los expertos para Tamaño de Dosis. EVALUACIÓN ESCALA DE SEVERIDAD DESCRIPCION CRITERIO DE Tamaño de Dosis (mg) Peligro sin advertencia (ALTO RIESGO) Peligro con advertencia Severidad muy alta Severidad alta Severidad moderada

Dosis muy altas Dosis prácticamente altas Dosis levemente altas Dosis levemente altas Dosis moderadamente altas

≥ 800 mg 500-800 mg 400-500 mg 300-400 mg 200-300 mg

10 9 8 7 6

Severidad baja Severidad muy baja Severidad menor Severidad mucho menor Severidad nula (BAJO RIESGO)

Dosis moderadamente altas Dosis bajas Dosis ligeramente bajas Dosis muy bajas Dosis extremadamente bajas

100-200 mg 50-100 mg 20-50 mg 5-20 mg ≤ 5 mg

5 4 3 2 1

22 Se sustituyó el tamaño de dosis de los principios activos, con el coeficiente de participación para los excipientes, estableciéndose en este caso criterios de severidades, como se muestra en Tabla 6. El cual plantea una interpolación entre los coeficientes de participación del excipiente y una escala de severidades. Este tratamiento se detalla a continuación. A partir de la conformación de una hoja de datos Excel (perteneciente al paquete de Microsoft office 2010), se construyó una matriz "principios activos versus excipientes", ver anexo II. Donde se introdujo el peso del lote (kg) para cada producto y las fracciones de los excipientes (kg) y se obtuvieron las sumas de las relaciones entre los excipientes y la masa del lote para cada excipiente, así como la participación del excipiente en todas las formulaciones (ver Anexo II). A partir de los datos anteriores se procedió a calcular lo siguiente: 1. Sumatoria de la fracción dentro de lote: (Identificado como parámetro A, en la Tabla 23). El parámetro (A) es la sumatoria del cociente de la masa del excipiente y la masa total del lote para todos los productos, por ello se definió como una fracción del excipiente entre la formulación total del lote. 2. Número de productos con el mismo excipiente: (Identificado como variable B, en la Tabla 23). Está variable (B) identifica y contabiliza los productos farmacéuticos con el mismo excipiente. 3. Coeficiente de participación del excipiente en las formulaciones: Es la relación A/B, la cual permitió asignar severidades, donde se obtuvo la mayor relación A/B, la severidad fue máxima y donde se obtuvo el valor más pequeño de A/B, la severidad fue mínima. Los valores intermedios fueron extraídos al interpolar valores intermedios de la escala de severidades, la evaluación máxima (10) correspondía a la relación A/B mayor y por el contrario la evaluación mínima (1) correspondía a la relación A/B menor calculada en el anexo II y resumidas en la Tabla 23. Tabla 6. Criterios de severidad para la evaluación de los expertos para la variable coeficiente de participación del excipiente en las formulaciones. ESCALA DE SEVERIDAD CRITERIO DE PARTICIPACION DEL EXCIPIENTE EN EVALUACIÓN LAS FORMULACIONES (vea Tabla 23) Peligro sin Advertencia (ALTO RIESGO) Peligro con advertencia Severidad muy alta Severidad alta Severidad moderada Severidad baja Severidad muy baja Severidad menor Severidad mucho menor Severidad nula (BAJO RIESGO)

≥0,48 Correspondiente a la Lactosa monohidratada 0,479-0,422 0,421-0,3733 0,3732-0,32 0,31-0,2667 0,2666-0,2133 0,2132-0,16 0,15-0,1067 0,1066-0,00006 ≤ 0,00007 Correspondiente al Propilparabeno

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

23 II.1.3 IMPORTANCIA DE LAS RUTAS O VÍAS DE FABRICACIÓN EN LAS FORMAS ORALES PARA DEFINIR PRIORIDADES EN LA VALIDACION DE LA LIMPIEZA Los procesos tecnológicos en la UEB Novatec, se fundamentan en el mezclado sólido-sólido y sólido-líquido, para la obtención de tabletas o cápsulas duras. Básicamente existen diferentes vías para la elaboración de las formas farmacéuticas sólidas. Vea Figura 2. 

Proceso por vía seca: Se utiliza principalmente en productos que pueden sufrir degradación por la

humectación o el secado (temperatura) y esta puede ser empleada utilizando operaciones unitarias como la compresión directa o la doble compresión, sin embargo no se exime de la utilización de molinos y tamices. Los equipos utilizados comúnmente para la compresión son las troqueladoras, encapsuladoras y la combinación de compactadoras y troqueladoras respectivamente. Por lo que un proceso en que la vía de elaboración se utilice la troquelación o encapsulación, sin pasar por otros equipos, en que se necesite secar o humectar pueden considerarse, como vía seca. 

Proceso por vía húmeda: Esto implica la humectación de la masa sólida por atomización con soluciones

aglutinantes y su posterior secado, logrando la formación de granulados que favorecen las propiedades tecnológicas de los polvos. Entiéndase vía húmeda mezcladora, como la ruta que toma determinada mezcla de polvos, que emplea como operación unitaria: el mezclado, utilizando comúnmente equipos mezcladores de alta cizalla, que constan de un recipiente de mezcla de acero inoxidable AISI 316L que posee un impulsor principal con tres hojas que se mueve en el plano horizontal y una cuchilla auxiliar con varias hojas (la hoja cortadora) que se mueve en el plano vertical. Los polvos secos sin mezclar se introducen en el recipiente y se mezclan con el impulsor rotatorio durante unos minutos. A continuación se añade solución aglutinante, mientras el impulsor sigue girando. El líquido de granulación se mezcla con los polvos por acción del impulsor mientras que la cuchilla se activa cuando ya se ha formado la masa húmeda, ya que su función consiste en romperla para producir un lecho de material granulado. Una vez que se ha producido un granulado satisfactorio, el producto granulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido a través de una malla de alambre que fragmenta los agregados grandes que pudieran existir. El objetivo de esta vía de elaboración es favorecer el amasamiento de la mezcla polvo-solución aglutinante, formando estructuras entre 0,2 a 4 mm, que evitan la segregación de los componentes, mejorar las características de flujo del granulado y de las características de los comprimidos. Entiéndase vía húmeda proceso completo, aquella que mezcla polvos con inyección de soluciones aglutinantes con un secado posterior. Los granuladores de lecho fluido son equipos que tienen un diseño y funcionamiento similar a los secadores de lecho fluido, donde las partículas de polvo se fluidizan en un chorro de aire ascendente, la adición del líquido de granulación se atomiza con un inyector.

24 El secado ocurre después de la aparición de puentes húmedos creados durante la granulación anterior, pues las estructuras temporales por la humedad se sustituyen por puentes sólidos, constituidos por los adhesivos y materiales disueltos, endurecidos y cristalizados. El objetivo es que las partículas primarias de polvo se adhieran cuando chocan las gotas y los polvos. PRETRATAMIENTO INICIAL

RUTAS O VÍAS DE ELABORACIÓN

OPERACIONES UNITARIAS VINCULADAS

Figura 2. Organigrama de las rutas o vías de elaboración establecidas en la UEB Novatec. A continuación ordenamos los productos que se fabrican según vía de elaboración, vea Tabla 7 y Figura 2:

25 Tabla 7. Ordenamiento de los productos elaborados, según vía de elaboración. VÍA SECA VÍA PROCESO VÍA HÚMEDA COMPLETO COMPRESIÓN DIRECTA DOBLE COMPRESIÓN Azitromicina 250 mg ASA 500 mg A. Nicotínico 50 mg Atorvastatina 10-20 mg Carvelidol 6,25-12,5 mg Amlodipino 10 mg Azitromicina 500 mg Clopidogrel 75 mg Bisacodilo 5 mg Enalapril 10 y 20 mg Orlistab 200 mg Captopril 25 y 50 mg Estavudina 40 mg Pregabalim 100 mg Loratadina 10 mg Indinavir 200 mg Fluconazol 150 mg Meprobamato 500 mg Lamivudina 150 mg Omeprazol 20 mg Metformina 500 mg Mandelamina 500 mg Nevirapina 200 mg Oseltamivir 75 mg Pentoxifilina 400 mg Sildenafil 50 mg Ribavirina 200 mg Risperidona 200 mg Taladafil 10 y 20 mg Terazosina 2 y 5 mg Zidovudina 300 mg Montelukast 5- 10 mg Sumatriptan 100 mg Glimepiride 4 mg Por la gran cantidad de productos que se encuentran representadas en la vía húmeda, podemos afirmar que, esta vía de elaboración es la más problemática. Sin embargo; debe analizarse además que: contenga todas las formas farmacéuticas posibles y los usos terapéuticos más relevantes y prioritarios, así como, los efectos que se podrían generar al contaminarse lotes subsiguientes, por una mala limpieza, y se ponga en riesgo la salud y vida de los pacientes. II.2 METODOLOGIA PARA LA SELECCIÓN DE LOS EQUIPOS MÁS COMPLEJOS DE LIMPIAR CON LA APLICACIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN DE RIESGOS En la identificación de los equipos más complejos de limpiar, se utilizó la administración de riesgos con la metodología propuesta (52) en la figura 3. El énfasis realizado en cada etapa dependió del objetivo trazado y su robustez. Las modificaciones a la metodología (52), se basó en sólo la identificación, empleando un nivel de detalle de riesgos en los escenarios y la autenticidad de las valoraciones realizadas. La toma de decisión puede tener lugar en cualquier fase del proceso, por lo que el gráfico no señala los puntos de decisión. Se realizó una búsqueda de expertos en tecnología y con ellos se identificaron por técnica de tormenta de ideas las características de calidad a evaluar en cada uno de los equipos, se aplicó un análisis cualitativo combinando con el diagrama Ishikawa 6M y el método Delphi por rondas, para buscar concordancia entre

26 los expertos y simplificar los criterios. En la primera ronda se declararon los requisitos de los equipos en la industria farmacéutica. Los requisitos pueden ser simples o complejos, lo cual explica lo difícil de desarrollar enfoques uniformes. En una segunda ronda se obtuvo individualmente las causas de ˝ensuciamiento˝ de los equipos y se extrajeron las causas probables, para poder utilizar un análisis cuantitativo: AMFE, que permitió establecer finalmente prioridades para desarrollar filosofías de agrupación con un fundamento regulatorio a partir del conocimiento de procesos, equipos y productos que puedan ayudar a determinar la criticidad. II.2.1 DESCRIPCIÓN DE LA METODOLOGÍA PARA LA DETERMINACIÓN DE LOS PEORES CASOS DE EQUIPOS MÁS COMPLEJOS DE LIMPIAR La metodología usada se basó en la utilización en un primer nivel, de un análisis cualitativo con la participación de un grupo de expertos y en un segundo nivel, con el uso de un análisis cuantitativo. En el primer nivel se seleccionaron y reunieron expertos, para conformar un grupo de trabajo, que participaron en una tormenta de ideas, aplicándose el método Delphi por rondas. En el segundo nivel se utilizó la metodología propuesta en la figura 3, que es una adaptación de administración de riesgo de la calidad establecida por la ICH Q9

(35)

a los proyectos de validación, donde se enfatiza la identificación de los

escenarios a través de una combinación de análisis cualitativos y cuantitativos, donde se controlan los riesgos y se simplifican los costes, a través de la detección de los peores casos, dándole un seguimiento con revisiones periódicas y garantizar mantenimiento de las condiciones y escenarios que le dieron origen. En la primera ronda, se plantearon las características de calidad para construir un diagrama Causa-Efecto. En la segunda ronda, se concilió la información recogida en la primera ronda, que permitió reconocer las características de calidad, calculando el coeficiente de concordancia. Se consideró que las características o causas identificadas que potencian la permanencia de suciedad de los equipos, después de una limpieza, serían aquellas en las que el voto obtenido fuera mayor del 70 %. A través de este análisis se identificaron las causas de fallos más notables.

PVF Ci =

Donde:

େୟ୬୲୧ୢୟୢୢୣ୴୭୲୭ୱୟ୤ୟ୴୭୰ୣ୬େ୧ ஼௔௡௧௜ௗ௔ௗௗ௘௘௫௣௘௥௧௢௦

‫ͲͲͳݔ‬

(10)

PVF Ci: Porcentaje de votos a favor o coeficiente de concordancia para método de expertos Delphi por rondas. En el segundo nivel se utilizó un análisis de modos y efectos de fallas (AMFE), para identificar las características de calidad obtenidas. Se evaluó la totalidad de equipos usados en las producciones

27 farmacéuticas. El beneficio de este análisis, es que puede expresarse en prioridades, cuando se calcula para el modo de fallo potencial y las causas de fallos el número de prioridad de riesgo (NPR) para cada equipo. ARC según (ICH Q9) (35)

Equivalencia general ENTENDIMIENTO

IDENTIFICACIÓN DE VARIABLES

INICIO DEL PROCESO DE ADMINISTRACIÓN A LA CALIDAD

IDENTIFICACIÓN

EVALUACIÓN COMUNICACIÓN DEL RIESGO

CONTROL DE RIESGO

ACEPTACIÓN DEL RIESGO

RESULTADOS DE LA ADMINISTRACION DERIESGO

HERRAMIENTAS PARA LA ADMINISTRACIONN DE RIESGO A LA CALIDAD

EVALUACION DEL RIESGO

MANEJO

ARC para proyectos de validación

IDENTIFICACIÓN DE ESCENARIOS DE RIESGOS DIAGRAMAS

(CAUSA-EFECTO)

EVALUACIÓN DE LOS RIESGOS

(Análisis Cuantitativos)

MITIGACION DE RIESGOS (Disminución de costes a través de identificación de peores casos)

CONTROL DEL RIESGO

REVISIÓN DEL RIESGO REVISIÓN

REVISIÓN

Figura 3. Metodología propuesta para la administración de riesgos en los proyectos de validación. Leyenda: ARC: Administración de Riesgos de la Calidad / ICH: International Commission of Harmonisation

28 Se calculó un NPR límite, donde no se define riesgo, para un 90 % de confianza, según ecuación: NPR límite=1000-(1-α)(1000)

(11)

Donde: 1-α = Nivel de confianza= 90 % 1000 es el valor máximo de NPR, cuando Severidad es 10, Ocurrencia es 10 y la detectabilidad es 10. El NPR límite ≥ 100, se consideró una condición donde se definen los niveles de riesgos, y criterio suficiente para seleccionar los equipos más complejos de limpiar. II.2.2 METODOLOGÍA PARA LA APLICACIÓN DE UN ANÁLISIS MODAL DE FALLO Y EFECTO (AMFE) La metodología se describe en el diagrama de flujo de la Figura 4, y se desarrollan los pasos a seguir: Paso 1: Selección del equipo de trabajo. El grupo de trabajo lo componen personas que dispongan de una amplia experiencia y conocimientos del producto/servicio y/o del proceso objeto del AMFE. Se designó un coordinador que es capaz de guiar y organizar al equipo en su realización, pues domina la técnica del AMFE.

Figura 4. Diagrama de Flujo de un AMFE (53).

29 Paso 2: Establecer el tipo de AMFE a realizar, su objeto y límites. Se definió de forma precisa como objetivo: La selección de los equipos de mayor complejidad para la limpieza. Paso 3: Aclarar las prestaciones o funciones para la selección de los equipos de mayor complejidad para la limpieza. Se necesita un conocimiento exacto y completo de las funciones del objeto de estudio, para de este modo identificar los modos de fallos potenciales o factores de riesgos. Paso 4: Determinar los modos potenciales de fallo o factores de riesgos. Se puede realizar a través de otros AMFE anteriores, estudios de fiabilidad, conocimientos de los expertos mediante tormenta de ideas, etc. Paso 5: Determinar los efectos potenciales de fallo o de los factores de riesgos. Para cada modo de fallo, se identificaron todas las posibles consecuencias que éstos puedan implicar para el cliente. Paso 6: Determinar las Causas Potenciales de Fallo o de los factores de riesgos. Se identifican todas las posibles causas, ya sean directas o indirectas, para cada modo de fallo. Paso 7: Identificar los sistemas de control actuales. Se buscaron los controles diseñados para prevenir las posibles causa del fallo, tanto los directos como los indirectos, o bien para detectar el modo de fallo resultante. Paso 8: Determinar los índices de evaluación para cada modo de fallo. Se consideraron tres índices de evaluación para el modo de fallo: Índice de Severidad (S), de Ocurrencia (O) y de Detección (D). S: Evalúa la gravedad del efecto o consecuencia de que se produzca un determinado fallo para el cliente. En la Tabla 8 se muestra la escala de severidades empleada (53): Tabla 8. Valoración de la gravedad del impacto o Severidad (S). Valoración S Descripción 1 Insignificante Irrazonable esperar que el riesgo produjese un efecto perceptible en el proceso. Probablemente no se puede detectar. 2 3 4 5 6 7 8

Baja gravedad debido a la escaza importancia de las consecuencias del Baja

Moderada gravedad del riesgo que causaría al proceso cierto descontento. Moderado

Puede ocasionar retrasos en el proceso. Alta clasificación de gravedad debido a la naturaleza del riesgo que causa

Muy grave 9 10

riesgo, que causarían una ligera afectación.

en el proceso un alto grado de ineficacia sin llegar a incumplir con las normativas vigentes. Provoca retrasos mayores en el proceso. Muy alta clasificación de gravedad que origina total incumplimiento del

Catastrófico

proceso o puede llegar a suponer un riesgo para la seguridad o violación de las normativas vigentes.

30 O: Evalúa la probabilidad de que se produzca el modo de fallo para cada una de las causas potenciales. En la Tabla 9 se refleja la escala propuesta para la valoración empleada (53): Tabla 9. Valoración de la frecuencia de Ocurrencia(O). Valoración O Descripción 1 Muy Baja Remota probabilidad de ocurrencia. Sería irrazonable esperar que ocurriera el riesgo. (Una vez al año). Probabilidad 1/10000 2 3

Baja

4 5 6

Ocasional

7 8

Elevada

9 10

Muy elevada

Baja probabilidad de ocurrencia. Ocasionalmente podría producirse el riesgo. (Al menos una vez en el semestre). Probabilidad 1/5000 - 1/2000 Moderada probabilidad de ocurrencia. Asociado a situaciones que hayan tenido riesgos similares esporádicos pero no en grandes proporciones. (Al menos una vez en el trimestre) . Probabilidad 1/1000 - 1/500 - /200 Alta probabilidad de ocurrencia. Los riesgos se presentan con frecuencia. (Al menos una vez al mes). Probabilidad 1/100 - 1/50 Muy alta probabilidad de ocurrencia. Se produce el riesgo casi con total seguridad. (Al menos una vez a la semana). Probabilidad 1/20 - 1/10

La severidad y la ocurrencia de cada riesgo se valoran en base a una escala de diez puntos, de modo que la máxima puntuación corresponderá al mayor riesgo, y la mínima puntuación al de menos consecuencias. D: Evalúa para cada causa la probabilidad de detectar dicha causa y el modo de fallo resultante antes de llegar al cliente. Esta se evalúa en una escala del 1 al 10, siendo el valor 10 para aquel control que no detecta la causa en absoluto. Ver Tabla 10 (53). Tabla 10. Valoración de la detectabilidad (D) Valoración D Descripción 1 Remota Remota probabilidad de que el riesgo afecte el proceso. Casi completa fiabilidad de los controles. Probabilidad 1/10000 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Baja

Baja probabilidad de que el riesgo afecte el proceso, ya que de producirse, sería detectado por los controles. Probabilidad 1/5000 - 1/2000

Moderada Moderada probabilidad de que el riesgo afecte el proceso. Probabilidad 1/1000 - 1/500 – 1/200 Alta

Alta probabilidad de que el riesgo afecte el proceso debido a la baja fiabilidad de los controles. Probabilidad 1/100 - 1/50

Muy alta

Muy alta probabilidad de que el riesgo afecte el proceso. Los controles existentes no son fiables. Probabilidad 1/20 - 1/10

31 Paso 9: Calcular para cada Modo de Fallo Potencial los Números de Prioridad de Riesgo (NPR). Para cada causa potencial, de cada uno de los modos de fallos, se calculó (NPR). Este se determinó mediante la multiplicación de los índices S, O y D. Paso 10: Proponer acciones de mejora. Se establecieron acciones de mejora para reducirlos NPR elevados que se priorizaron según se recomienda en la Tabla 11. Tabla 11. Relación de los niveles de riesgo y prioridad de acciones de mejora Nivel de riesgo NPR Prioridad de acciones Sin riesgo 1-100 No es necesario proponer acciones. Riesgo bajo

101-400 Baja. Acciones a largo plazo. Se recomienda con nivel de mitigación bajo.

Riesgo medio 401-700 Media. Pueden tomarse acciones a mediano plazo. Altamente recomendables. Riesgo alto

701-1000 Alta. Deben tomarse acciones a corto plazo. Obligatorias.

Paso 11: Controlar las acciones de mejoras propuestas. El AMFE se debe revisar periódicamente, según las fechas que se establecidas y se evalúan nuevamente los índices del S,O y D, para recalcular los NPR y en caso necesario, proponer otras acciones de mejoras. II.3 DETERMINACIÓN DE LÍMITES DE ACEPTACIÓN DE RESIDUOS (LAR) SEGÚN LA DOSIS Se empleó la propuesta de Destin A. LeBlanc (43) que no es más que límites en la muestra analítica ensayada, donde se mide el principio activo en disolución, como resultado de un hisopado y desorción del hisopo dentro de un disolvente adecuado, o por enjuague y la medición del principio activo dentro del disolvente de enjuague (1). Este límite está formado por la contribución de otros límites de residuos como: límite de aceptación en el próximo producto, límite de aceptación sobre la superficie de contaminación del equipo y límite de aceptación en la muestra analizada (ver ecuaciones 12,13,14) (54,55).

L1  FS 

DDMinA  106 (ppm) DDMaxprodB

(12)

Donde: L1 (ppm): Es el límite de aceptación en el producto subsecuente, o sea, es el límite del agente activo A, en el producto subsecuente B. Se expresa por el producto del factor de seguridad (FS) (Tabla 12) con la relación de la dosis mínima diaria del ingrediente activo A elaborado (DDMinA) y la dosis máxima diaria del próximo producto B a elaborarse (DDMaxprodB)

(36,43)

. En esta ecuación las dosis están expresadas en la misma

unidad (mg) y para expresar L1 en p.p.m, se utilizó 106 como un factor de conversión.

32 Tabla 12. Factores de seguridad según la vía de administración Vía de Administración Factor de seguridad (FS) Parenteral, oftalmológica 0,0001 Oral 0,001 Tópica 0,01 L 2  L1 

TLprodB * 1000 ACE

(13)

Donde: L2 (g/cm2): límite por área de superficie. Depende del límite en el producto siguiente expresado en ppm (L1), del tamaño del lote en kilogramo del producto subsecuente B (TLprodB) y del área total de superficie compartida del equipo en centímetro cuadrado (ACE). Se expresa en microgramo por centímetro cuadrado y 1 000 es un factor de conversión de kilogramo a gramo. Para el valor del área de superficie se consideró toda el área de la superficie de contacto. En este cálculo se asumió que toda la contaminación estaba distribuida uniformemente por toda la superficie del equipo (36,43).

L3  L 2  Donde:

ASM CDD

(14)

LAR o L3 (ppm): es el límite de residuo (en microgramo por gramo o microgramo por milímetro) para la muestra analítica. Se debe conocer el límite de residuo por área de superficie (L2), la superficie de área muestreada con el hisopo en centímetro cuadrado y la cantidad en milímetro del disolvente de desorción del residuo del hisopo. Para el muestreo por hisopado se asumió que un área fija de la superficie del equipo fue muestreada (ASM) y el hisopo se desorbe sobre una cantidad constante de disolvente (CDD). Para el muestreo por enjuague se trabajó con el área total de la superficie del equipo y el volumen de agua de enjuague (56). II.3.1 DETERMINACIÓN DE LÍMITES MICROBIOLÓGICOS El establecimiento del límite de residuo para la contaminación microbiológica resulta más difícil, ya que no existe una guía clara para la contaminación microbiológica del equipo (43,44). Para establecer un límite de contaminación microbiológica hay que tener en cuenta la vía de administración del producto farmacéutico y la naturaleza o tipo del microorganismo contaminante. Los métodos a emplear fueron la incubación de placas de contactos Rodac y/o almohadillas Slide (Liofilchem) de 30 a 35 oC, o la siembra de hisopos con incubación con las mismas condiciones de temperatura, que permita determinar el número de bacterias mesófilas y hongos que pueden crecer en

33 condiciones aeróbicas. La prueba está diseñada para comprobar en superficies una calidad microbiológica de acuerdo a una especificación establecida por el fabricante y estas son: -

Por el método de recolección por Hisopado: Criterio de aceptación: Menos de 140 UFC/ml

-

Por el método de contacto Slide (Liofilchem): Criterio de aceptación: Menos de 108 UFC/100 cm2

-

Por el método de placas de contacto Rodac: Criterio de aceptación: Menos de 50 UFC/15 cm2

La presencia de microorganismos entéricos como: Staphyloccucus Aureus, E. Coli, Pseudomonas Aeroginosa, Candida sp, Salmonella sp. son inaceptables. II.3.2 DETERMINACIÓN DE LÍMITES DE ACEPTACIÓN DE RESIDUOS DETERGENTE Se prepararon diluciones seriadas 1:10 de la solución madre (1,0 mL de la solución de detergente y 9,0 mL de agua purificada) hasta 1:1000 000 ppm (partes por millón) (57). Cada dilución se ensayó en tres réplicas independientes. Se realizó la medición de conductividad en un conductímetro SevenMulti (METTLER TOLEDO). La medición de pH se realizó en el pHmetro SevenMulti (METTLER TOLEDO). II.4 DETERMINACIÓN DEL TIPO DE MUESTREO Y CANTIDAD DE MUESTRAS SEGÚN REGULACIONES VIGENTES Y SU MODIFICACIÓN A PARTIR DE UN ANÁLISIS DE RIESGO Se identificaron los puntos críticos, donde existe mayor riesgo de acumulación de contaminantes y que pueda ser difícil su remoción durante los enjuagues y limpiezas con la utilización de la experiencia de los expertos y se procedió a la medición de las superficies de los equipos o sus elementos. Se calculó el 10 % del área total a muestrear

(56)

y la determinación de la cantidad de muestras según 100 cm2 si es fácil y

extenso o 25 cm2 si es inaccesible y pequeño el lugar de hisopado. Las muestras de 25 cm2 fueron extraídas en un volumen de 1 mL mientras que las de 100 cm² fueron extraídas en un volumen de 4 mL. De esta manera se garantizó la homogeneidad de los resultados durante los ensayos analíticos. Teniendo en cuenta que en la práctica es muy difícil ensayar grandes cantidades de muestras en los equipos de cromatografía líquida (CLAR) y menos engorroso en equipos de COT, conductividad, se trató de disminuir la cantidad de ensayos y puntos de muestreo a partir de un análisis de riesgo y sustituir los ensayos por hisopado o enjuagues a inspecciones visuales, aplicando así lo más deseable, que es la aplicación combinada de muestreos (56).

34

CAPITULO III RESULTADOS Y DISCUSIÓN III.1 OBTENCIÓN DE LA CANTIDAD DE EXPERTOS (CE) PARA LA EVALUACION DE LOS CRITERIOS DE SEVERIDAD Y SELECCIÓN DE LOS PEORES CASOS El análisis de las severidades, para determinar los productos difíciles de remover en las limpiezas requirió del uso de estadística no paramétrica, no sólo para los principios activos farmacéuticos

(58)

, sino también

para excipientes, agentes de limpieza y su biocarga. Las variables analizadas para los principios activos fueron: Solubilidad en agua, Toxicidad y Tamaño de Dosis en la formulación. Primero se determinó la cantidad de Expertos (CE), usando la ecuación 1 (ver epígrafe II.1.1), con los criterios de las Tablas 13 y 14. Cada producto individualmente, fue evaluado por los expertos por necesidad, pero el criterio de suficiencia, lo aportó el consenso y homogeneidad de las severidades expresadas por los expertos, con la prueba de concordancia según Kendall. Tabla 13. Criterios para calcular cantidad de Expertos. p

1-p

D

CE

No. Expertos

Tabla 14. NC (1-α) versus percentil K. NC (1-α) K

0,01 (1%) 0,99 (99%) 0,16 (16%) 2,57

3

0,90

2,6896

0,01 (1%) 0,99 (99%) 0,12 (12%) 4,58

5

0,95

3,8416

0,02 (2%) 0,98 (98%) 0,15 (0,15%) 5,80

6

0,99

6,6564

0,02 (2%) 0,98 (98%) 0,13 (13%) 7,72

8

El valor de CE obtenido según ecuación (1), fue de CE = 4,4 por lo que se tomó el valor de CE = 4. Las variables de la ecuación 1 (p, D), fueron valores recomendados por la literatura

(50)

. Los expertos se

seleccionaron a partir de su nivel de experiencia y nivel científico. III.1.1 METODOLOGÍA PARA LA SELECCIÓN DE LOS PEORES CASOS PARA PRINCIPIOS ACTIVOS Se construyeron matrices, productos versus evaluaciones de los expertos, para cada variable. Para el análisis estadístico, se tomó CE=4 y N=5, lo cual implicó que el agrupamiento para expresar concordancia y homogeneidad fue realizado cada 5 productos. Como para N ≤ 7 el estadígrafo utilizado fue S (suma de cuadrados de las desviaciones), obteniéndose la región crítica para la toma de decisiones, comparando S tabulada con la S calculada. Esto responde a la prueba de significación del coeficiente de concordancia de Kendall. En la Tabla 3 se muestran los criterios de severidad, aplicados por los expertos para esta variable. Para el criterio de solubilidad del principio activo se requirió más de una ronda, debido a que no se obtuvo concordancia. En la Tabla 15 se reflejan los resultados obtenidos.

Tabla 15. Resultados de la matriz de expertos para determinación del peor caso (Solubilidad) para limpieza de principio activo. α=0,05

No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

PRODUCTOS E1 E2 ASA 500 mg 8 6 Ácido Ascórbico 500 mg 1 1 A. Nicotínico 50 mg 6 4 Alusil 500 mg 7 7 Alendronato 70 mg 5 1 Amlodipino 10 mg 6 6 Atorvastatina 10 mg 5 7 Atorvastatina 20 mg 5 7 Azitromicina 250 mg 6 7 Azitromicina 500 mg 6 7 Bisacodilo 5 mg 7 9 Captopril 25 mg 2 1 Captopril 50 mg 2 1 Carvelidol 6,25 mg 4 1 Carvelidol 12,5 mg 4 2 Celecoxib 100 mg 5 8 Clopidogrel 75 mg 6 1 Didanosina 100 mg 4 1 Enalapril 10 mg 5 8 Enalapril 20 mg 5 8 Estavudina 40 mg 4 2 Efavirenz 50 mg 4 4 Fluconazol 150 mg 5 8 Indinavir 200 mg 5 6 Itraconazol 100 mg 4 10 Lamivudina 150 mg 5 1 Lozartan 50 mg 4 1 Loratadina 10 mg 7 3 Lisinopril 20 mg 3 2 Meprobamato 500 mg 2 2 Mefenesina 500 mg 9 1

St para E3 E4 Rj Rmedia N=5yCE=4 0 S tabulada) para el 100% de los principios activos, garantizando la concordancia necesaria entre los expertos participantes, siendo suficientemente homogénea los criterios emitidos respecto a la severidad de la solubilidades de los principios activos en agua, sobre los procesos de limpieza (Tabla 15). Un análisis similar se realizó para las demás variables. En la Tabla 4, se muestran los criterios considerados para la toxicidad, extrapolando la escala de severidades con otras escalas establecidas en la literatura, las cuales se recogen en la misma Tabla 4. Los resultados obtenidos a partir de la evaluación de expertos, se reflejan en la Tabla 16. En la segunda ronda se logró cumplir el criterio de rechazo de la hipótesis (S calculada > S tabulada) para el 100% de los principios activos, garantizan una concordancia satisfactoria entre los expertos, siendo suficientemente homogénea los criterios emitidos respecto a la severidad de las toxicidades de los principios activos, sobre los procesos de limpieza (Tabla 16). En la Tabla 5 se establecen los criterios empleados por los expertos para evaluar la severidad aplicadas para seleccionar los peores casos para el tamaño de la dosis, mientras que en la Tabla 17 se relacionan los resultados obtenidos por los expertos.

Tabla 16. Resultados de la matriz de expertos para determinación del peor caso (Toxicidad) para limpieza de principio activo en equipos. α=0,05

No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

PRODUCTOS ASA 500 mg Ácido Ascórbico 500 mg A. Nicotínico 50 mg Alusil 500 mg Alendronato 70 mg AmLodipino 10 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Azitromicina 250 mg Azitromicina 500 mg Bisacodilo 5 mg Captopril 25 mg Captopril 50 mg Carvelidol 6,25 mg Carvelidol 12,5 mg Celecoxib 100 mg Clopidogrel 75 mg Didanosina 100 mg Enalapril 10 mg Enalapril 20 mg Estavudina 40 mg Efavirenz 50 mg Fluconazol 150 mg Indinavir 200 mg Itraconazol 100 mg Lamivudina 150 mg Lozartan 50 mg Loratadina 10 mg Lisinopril 20 mg Meprobamato 500 mg Mefenesina 500 mg

E1 E2 E3 E4 Rj Rmed 2 3 2 2 9 2,25 1 1 1 1 4 1,00 7 8 7 7 29 7,25 3 3 3 3 12 3,00 3 1 4 2 10 2,50 4 4 4 4 16 4,00 7 6 6 6 25 6,25 7 6 7 6 26 6,50 6 6 7 5 24 6,00 6 7 5 6 24 6,00 8 7 8 7 30 7,50 4 3 3 3 13 3,25 4 3 3 3 13 3,25 3 3 4 4 14 3,50 3 4 4 4 15 3,75 7 7 7 7 28 7,00 7 1 5 5 18 4,50 10 2 10 10 32 8,00 9 6 5 5 25 6,25 9 6 5 5 25 6,25 9 4 10 9 32 8,00 8 8 10 9 35 8,75 8 8 7 8 31 7,75 8 7 9 9 31 7,75 7 3 6 4 20 5,00 9 3 10 10 32 8,00 7 1 4 4 16 4,00 2 3 4 2 11 2,75 7 2 2 5 16 4,00 8 3 6 6 23 5,75 5 4 3 4 16 4,00

I RONDA

Stpara St para N=5yCE=4 0 S tabulada) para el 100% de los principios activos, garantizando la elevada concordancia entre los expertos participantes, siendo suficientemente homogénea los criterios emitidos respecto a la severidad del tamaño de dosis de los principios activos, sobre los procesos de limpieza (Tabla 17). Tabla 17. Resultados de la matriz de expertos para determinación del peor caso (Tamaño de Dosis) para limpieza de principio activo en equipos. α=0,05 I RONDA R St para N=5 No. PRODUCTOS E1 E2 E3 E4 Rj media y CE=4 07, el estadígrafo utilizado fue Ji cuadrada (χ2), obteniéndose la región critica para la toma de decisiones, comparando χ2 tabulada con la χ2 calculada. Esto respondió a la prueba de significación del coeficiente de concordancia de Kendall. En caso de aceptar la hipótesis de Ho y no existir concordancia, se realizó una segunda ronda.

39 Tabla 20. Resultados de la matriz de expertos para determinación del peor caso (Solubilidad) para excipientes. χ2α= 0,05, 16 R No. PRODUCTOS E1 E2 E3 E4 Rj 0 χ2 α, N-1(tabulada)) para el 100% de los excipientes, por lo que se logró una concordancia elevada entre los expertos, siendo suficientemente homogénea los criterios emitidos respecto a las severidades de las solubilidades de los excipientes, sobre los procesos de limpieza (Tabla 20). Para el análisis estadístico de la variable toxicidad, se tomó CE=4 y N=10 en una etapa y en la segunda N=16, lo cual implicó que el agrupamiento fue realizado cada 10 y 17 excipientes, para expresar concordancia y homogeneidad entre expertos. Como N>7 el estadígrafo utilizado fue χ2, obteniéndose la región crítica para la toma de decisiones, comparando χ2tabulada con la χ2calculada. Esto respondió a la prueba de significación del coeficiente de concordancia de Kendall. En caso de aceptar la hipótesis de Ho y no existir concordancia, se realizó la segunda ronda. Los criterios empleados se resumen en la Tabla 4, al igual que los principios activos, mientras que los resultados se indican en la Tabla 21. Tabla 21. Resultados de la matriz de expertos para determinación del peor caso (Toxicidad) para limpieza de excipientes en equipos. α=0,05 I RONDA R χ2α= 0,05, 9 No. EXCIPIENTES E1 E2 E3 E4 Rj 07 el estadígrafo utilizado fue χ2, obteniéndose la región critica para la toma de decisiones, comparando χ2tabulada con la χ2calculada. Esto respondió a la prueba de significación del coeficiente de concordancia de Kendall. En caso de aceptar la hipótesis de Ho y no existir concordancia, se realiza una segunda ronda. Los criterios aplicados se presentan en la Tabla 6 y los resultados obtenidos en la Tabla 22. Tabla 22. Resultados de la matriz de expertos para determinación del peor caso (Coeficiente de participación de excipientes en las formulaciones). α=0,05 I RONDA R χ2α= 0,05, 9 No. EXCIPIENTES E1 E2 E3 E4 Rj 0