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• Alexander Pachekiito

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La infección con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), el retrovirus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Todos los agentes antirretrovirales disponibles actualmente inhiben esenciales contra el VIH-1 enzimas - ya sea la transcriptasa inversa o la proteasa (Fig. 1). Los avances recientes han mejorado notablemente los resultados para muchos pacientes que reciben estas clases de fármacos antirretrovirales. Sin embargo, el éxito de la terapia de corriente está limitada por la aparición de virus resistentes a los fármacos, la necesidad de adhesión sostenida a regímenes complejos, y el potencial de efectos tóxicos. Se necesitan nuevas clases de agentes seguros y eficaces con un bajo riesgo de resistencia cruzada con otros fármacos antirretrovirales. Orientación de la entrada viral puede tener ventajas sobre la inhibición de pasos en el ciclo de vida viral después de que la célula ha sido infectado. Una mejor comprensión de cómo el VIH-1 se une y entra en las células ha llevado a una reevaluación de los intentos anteriores para bloquear la entrada del virus y una evaluación de nuevos enfoques (Tabla 1). En este artículo, se describe los pasos implicados en la unión del virus y la entrada, realiza una puesta en agentes en fase de desarrollo que han sido diseñados para inhibir cada uno de estos pasos, y considerar las perspectivas de estos compuestos en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) infección.

VIH-1 unión y entrada Caracterización temprana de la envoltura viral y el tropismo CD4 + T-cell La caracterización inicial del VIH-1 se centró en su tropismo para maduro helper linfocitos T humanos, que expresan la proteína de superficie CD4 (o T4) (también expresado en monocitos, células dendríticas, microglia y cerebro). Los estudios moleculares demostraron que, al igual que otros retrovirus, la partícula de VIH-1 está rodeado por una bicapa lipídica, derivada de la célula huésped y salpicado de glicoproteínas virales (Fig. 2). La infectividad del VIH requiere la subunidad glicoproteína de superficie (gp120) y la subunidad transmembrana glicoproteína (gp41) de gp160, una proteína precursora viral. Las dos subunidades se escinden de gp160 por las proteasas de la célula huésped y luego vuelven a montar como estructuras oligoméricas (trímeros) en la membrana viral (Fig. 3A). La secuencia de aminoácidos de gp120 contiene cinco regiones variables (V1 a través de V5), que alternan con regiones más conservadas; las regiones variables tienden a estar expuestos en la superficie viral. Regiones no contiguas de la molécula de gp120 se unen para formar el sitio de unión de CD4, y pequeñas deleciones o sustituciones en cualquiera de CD4 o regiones conservadas de gp120 interrumpen la unión del virus. El diseño de inhibidores de la entrada viral debe tener en cuenta la estructura tridimensional y la variabilidad en la secuencia de la intacta de tipo salvaje del VIH-1 sobre, en lugar de las secuencias lineales de proteínas desnaturalizadas o los sobres de las cepas adaptadas en el laboratorio de VIH1, que no predicen de manera fiable la actividad in vivo de los agentes de investigación que bloquean la entrada del virus.

La búsqueda de cofactores de entrada Debido a que solo CD4 es insuficiente para permitir la entrada del VIH-1, desde hace tiempo se sospechaba que se requieren receptores adicionales u otros factores. Aunque la mayoría de VIH-1 aislados de infectar con éxito las células T auxiliares primarias, los aislados virales individuales tienen una gama de tropismos (por ejemplo, in vitro, algunos preferentemente infectar a los macrófagos a través de líneas de células T) y causar diversos grados de fusión celular (formación de sincitios o células gigantes multinucleadas) en líneas de células T. eran conocidos Los residuos de aminoácidos dentro de los sitios V3 de bucle conservadas de gp120 para afectar a la fusión de membranas, pero la base de las diferencias en el tropismo era hasta hace poco mal entendido. pistas importantes para el misterio "co-receptor" surgieron del descubrimiento de que b-quimiocinas (macrófagos proteínas inflamatorias 1a y 1b [MIP-1a y MIP-1b], así como RANTES [regulado a la activación de células T normales expresadas y secretadas]) , que son citoquinas quimiotácticas producidas por macrófagos, células T activadas y células asesinas naturales, suprimir la replicación de algunas cepas de VIH-1. Correceptores de quimioquinas (cc receptores de quimioquinas CXC y 5 de los receptores de quimioquinas 4) Tras el descubrimiento seminal de Feng y sus colegas de que un receptor de quimiocinas acoplado a la proteína G, CXC receptores de quimioquinas 4 (CXCR4), fue la clave para la entrada celular en busca de virus que crecen bien en cultivos de líneas de células T (virus X4), varios grupos de los investigadores confirmaron rápidamente que los receptores de quimioquinas eran el eslabón perdido en nuestra comprensión del VIH-1 entrada (Fig. 2). La expresión de CXCR4 hizo líneas de células CD4 + de otro modo impenetrables susceptibles a la infección productiva de HIV-1. Quimioquinas CC receptor 5 (CCR5), un receptor b-quimiocina con una estructura seventransmembrane-proteína similar a la de CXCR4, se encontró que para servir como un coreceptor para no inducen sincitio o macrófago-trópico VIH-1 (virus R5). Los receptores de quimiocinas son los sitios de unión principales para muchos retrovirus relacionados, y el VIH-1 se pueden modificar genéticamente para permitir la entrada de células CD4 independiente, lo que sugiere que CXCR4 y CCR5 son los receptores primordiales, en lugar de sólo cofactores. VIH-1 aislados del tipo R5 han sido implicados en la mayoría de los casos de infección de transmisión sexual del VIH, mientras que los virus X4, que se replican mejor en líneas de células T, a menudo predominan en las últimas etapas de la enfermedad del VIH y puede estar asociada con la progresión rápida a SIDA y la muerte. aislados clínicos pueden contener mezclas de R5 y X4 virus, y algunas cepas virales individuales (R5X4, o los virus con tropismo dual), puede utilizar el CXCR4 (X4-virus) o del receptor CCR5 (R5-virus). Como han sugerido los experimentos anteriores, las secuencias de aminoácidos de bucle V3 en gp120 son los principales determinantes de afinidad chemokinereceptor. Aunque otros receptores de quimiocinas (receptores de quimiocinas CC 2, 3 y 8, Bob, y otros) pueden facilitar la entrada de determinadas variantes del VIH-1 in vitro, todos los aislados clínicos de VIH-1 uso CCR5, CXCR4, o ambos para la entrada. De origen natural defectos de acogida en la expresión de CCR5 han demostrado la importancia clínica de estos receptores. Una deleción homocigótica que impide la expresión de CCR5 se produce de manera desproporcionada entre las personas que están frecuentemente expuestas al VIH-1, pero que sin embargo no infectarse. mutación heterocigota o parcial de un gen responsable de la expresión de CCR5 en la superficie celular no bloquear la infección pero proporciona cierta

protección contra la progresión de la enfermedad. raros casos de infección en personas con una deleción homocigótica del gen responsable de la expresión de CCR5 parecen ser causadas por virus X4. Fusión de membranas El paso final en la entrada viral, la fusión de la envoltura viral con la membrana celular, está mediada por gp41. La secuencia molecular de gp41 incluye regiones "heptad-repetición" (HR1 y HR2), lo que refleja la presencia de regiones hidrofóbicas periódicas que se encuentran en las estructuras helicoidales un "doble espiral". Las mutaciones en las regiones de recursos humanos interfieren con la propiedad de fusión de gp41. Se ha propuesto un modelo de fusión de membranas mediada por gp41 análoga al mecanismo de "resorte" de influenzavirus. Después de influenzavirus se une a una célula diana y entra en el endosoma rico en ácido, la conformación de los cambios en las proteínas hemaglutinina, cambiando un "péptido de fusión" en posición favorable para la mediación de la fusión. El modelo predice que el trímero gp120-gp41 tiene cada gp41 en una configuración de alta energía, con el péptido de fusión señaló hacia el interior, hacia la superficie viral (Fig. 3A). La unión de gp120 a CD4 y los receptores de quimiocinas se cree que la liberación gp41 de esta configuración, haciendo que el péptido de fusión a la primavera hacia fuera, hacia la membrana celular (Fig. 3B). Todavía en su asociación trimérica, las regiones HR1 a continuación, se pliegan sobre en la ranura hidrófoba formada por las tres regiones correspondientes HR2, formando un establo seis hélice paquete, con lo que las membranas viral y celular en proximidad para la fusión y entrada (Fig. 3C). Cristalización de la función dinámica de las proteínas de la envoltura viral. Cristalización parcial de rayos X de las glicoproteínas del VIH-1, en el complejo con los receptores, arroja luz sobre las interacciones tridimensionales entre los componentes virales y del huésped durante la unión y la entrada. Esta formación de imágenes de los complejos ha confirmado que los cambios conformacionales secuenciales que siguen a la unión del virus a CD4 y los receptores de quimiocinas y ha sugerido la existencia de varios pasos interdependientes en el proceso de entrada viral. Inhibición de la entrada viral La inhibición de la interacción de gp120 con la molécula CD4. Los intentos iniciales para bloquear la entrada del VIH se centró en la interacción entre gp120 y CD4. CD4 soluble recombinante (rsCD4), que fue desarrollado como un señuelo de fijación viral-, demostró una potente inhibición de la infección por VIH-1 in vitro. En el ámbito clínico, sin embargo, tenía una actividad insignificante rsCD4 excepto a dosis muy altas. Una molécula quimérica que consiste en CD4 recombinante y globulina gamma tenía una vida media extendida aún tenía poca o ninguna actividad cuando se administra con zidovudina. A pesar de estos fracasos, los nuevos inhibidores de la interacción entre gp120 y CD4 se siguen buscando. PRO 542, un tetrámero híbrido, contiene dominios del receptor CD4 dentro de una cadena principal de IgG2 y actúa como un señuelo para la unión gp120. Es activo in vitro frente a diversas cepas de VIH-1, incluyendo aislados clínicos. PRO 542 se debe administrar por vía parenteral, pero tiene una

vida media en plasma de más de tres días. En estudios experimentales, el compuesto fue bien tolerado y no había evidencia de actividad antiviral en adultos y niños. Anticuerpos anti-CD4 monoclonales también pueden bloquear la interacción entre gp120 y CD4; algunos de estos anticuerpos monoclonales puede inhibir la replicación de múltiples subtipos de VIH-1 in vitro. Aunque los anticuerpos anti-CD4 pueden tener efectos inmunosupresores, un reciente informe sobre un anticuerpo humanizado anti-CD4 llamada TNX-355 demostrado ningún evento adverso grave en el corto plazo y sin depleción de linfocitos CD4. Este ensayo de aumento de dosis mostró reducciones clínicamente significativas en la carga viral (de> 1,0 log copias de ARN del VIH-1 por mililitro) de dos a tres semanas después de una dosis intravenosa única de 10 a 25 mg por kilogramo de peso corporal. Ciertas moléculas pequeñas pueden competitiva y reversible inhibir la entrada viral mediante la unión de gp120 y el bloqueo de la interacción gp120-CD4. Un compuesto de plomo de este tipo (BMS-806) demostró una potente inhibición del VIH-1 in vitro, pero la actividad variaba entre los diferentes subtipos (subtipos) de VIH-1 e incluso dentro de la misma clade. Las mutaciones en la región de gp120 que se une a CD4 causan resistencia a BMS-806, apoyando el mecanismo de acción propuesto. Interferencias no específicas con el accesorio El sulfato de dextrano y otros polianiones pueden inhibir la replicación del VIH-1 in vitro. atribuido originalmente a la interferencia no específica, carga mediada por interacciones con gp120-CD4, el efecto de sulfato de dextrano se ha relacionado más recientemente a su capacidad para unir al bucle V3 de X4 o virus R5X4, bloqueando así la unión de gp120 a correceptores. El sulfato de dextrano inhibe la replicación de cepas X4, pero puede mejorar infecciones R5 in vitro. Clínicamente sulfato de dextrano, intravenosa era tóxico y, en algunos casos pareció aumentar la replicación viral. PRO 2000 es un polianión naftaleno que se une a CD4 pero no a gp120; que se encuentra actualmente en ensayos clínicos como un microbicida tópico. Cyanovirin-N, otro compuesto tópico con un ingrediente activo derivado de algas azul-verdes, puede interferir con varias funciones de unión al receptor de gp120 simultáneamente. Bloqueo de la unión de receptores de quimioquinas Varios agentes que se unen a los receptores CCR5 y CXCR4 y bloque de VIH-1 de replicación in vitro se encuentran en desarrollo. CCR5 puede ser una diana deseable, ya que las personas sin la expresión de CCR5 en la superficie de las células son relativamente resistentes a la infección por VIH-1 y no tienen deficiencias inmunológicas evidentes. Sin embargo, el papel de CCR5 en las respuestas inflamatorias e inmunes no se entiende completamente y puede variar en diferentes situaciones clínicas. Debido a que las variantes X4 están vinculados con un rápido descenso en el número de células CD4, también es potencialmente una preocupación de que los inhibidores de CCR5 pueden ejercer favoreciendo virus CXCR4-trópico una presión de selección. Los ligandos naturales de CCR5 - el B-quimiocinas MIP-1 a, MIP-1 b, y RANTES - inhiben la replicación del VIH-1 in vitro. Una serie de molécula pequeña b-quimiocinas antagonistas y anticuerpos monoclonales tienen una potente actividad in vitro (una concentración inhibidora del 50 por ciento [IC 50] de menos de 10 nM) contra variantes R5, no tienen actividad contra el virus X4, y actuar de

forma sinérgica con los fármacos antirretrovirales aprobados. Varios compuestos están ahora en desarrollo clínico. En un estudio piloto a corto plazo, uno de tales compuestos, SCH-C, la reducción de la carga viral plasmática media por un factor de aproximadamente tres, aunque el efecto varió de un sujeto a otro. Selección de SCH-C-VIH-1 resistente in vitro se ha observado sin un interruptor de CCR5 para el uso de co-receptor CXCR4. Debido a que el CXCR4 se produce en una gama más amplia de tipos de células que CCR5, existe la preocupación acerca de los posibles efectos adversos del bloqueo de este receptor. De hecho, los ratones knock-out CXCR4 tienen defectos congénitos fatales (incluyendo el desarrollo de células B anormales y múltiples malformaciones). Varios antagonistas de CXCR4 (bicyclams catiónicos) con actividad in vitro se han desarrollado, pero ha sido difícil de administrar, y su actividad in vivo ha sido limitada. Un estudio piloto de un antagonista de CXCR4 con 40 sujetos infectados por el VIH demostró presión selectiva contra variantes X4, pero se observó una respuesta de la carga viral en plasma en un solo tema. cambios de aminoácidos en gp120 (algunos en el bucle V3 y alrededor) que confieren resistencia a antagonistas de CXCR4 se han descrito. La A-defensinas, recientemente descrito factores endógenos del VIH-1-inhibidor, son pequeñas proteínas catiónicas que actúan predominantemente contra variantes X4; al menos parte de esta actividad antiviral puede estar relacionado con el bloqueo de la entrada del virus. El bloqueo de la fusión del virus con la membrana celular Los péptidos sintéticos que imitan segmentos HR2 de la gp41 y probablemente bloquean la fusión por unión competitiva a la ranura hidrófoba formada por regiones HR1 entrelazados cuando gp41 está en su conformación extendida (Fig. 3) tienen efectos significativos en antirretrovirales vitro. Dos péptidos, T-20 y T-1249, actualmente se están estudiando en ensayos clínicos. Varios grupos de investigadores han demostrado que otros compuestos en desarrollo preclínico - péptidos más pequeños, así como una proteína "de cinco hélice" - inhiben la replicación del VIH-1 por los mecanismos relacionados. T-20 (enfuvirtida) Enfuvirtida (T-20), un péptido 36-amino-ácido derivada de la secuencia HR2 de una cepa de laboratorio del VIH-1, tiene una amplia actividad contra X4, R5, y variantes dualtropic de VIH-1 y es más avanzada de desarrollo clínico . El tratamiento oral con este gran péptido no es factible. El estudio clínico inicial de la monoterapia con enfuvirtida intravenosa demostró efectos antirretrovirales potentes sin efectos tóxicos clínicamente significativos a corto plazo. Se llevaron a cabo estudios adicionales para evaluar el uso de enfuvirtida mediante inyección subcutánea. En una fase 2 estudio de 28 días la participación de 78 adultos infectados con VIH en los que habían fracasado los regímenes convencionales, enfuvirtida fue entregado por infusión subcutánea continua con el uso de una bomba de insulina o por inyección subcutánea dos veces al día. disminuciones relacionadas con la dosis en la carga viral se observaron con ambos métodos de administración, pero infusión subcutánea continua se vio obstaculizada por dificultades técnicas. Las mayores reducciones en la carga viral (reducción media, 1,6 log copias de ARN del VIH-1 por mililitro) se observaron en el grupo que recibió dos inyecciones diarias de 100 mg de enfuvirtida. rebote de carga viral durante el tratamiento se observó en algunos temas, y resistencia a los medicamentos se demostró en los virus de algunos de estos temas.

la actividad a largo plazo y la tolerabilidad favorable aparecieron en 70 sujetos que previamente habían participado en ensayos clínicos a corto plazo, que luego se les ofreció un tratamiento adicional de etiqueta abierta con enfuvirtida (50 mg dos veces al día mediante inyección subcutánea). Un ensayo, aleatorizado y abierto que incluyó pacientes que habían recibido inhibidores de la proteasa, pero no habían tenido una respuesta clínica a ellos sugirió que el cambio a un régimen de rescate que contiene un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido más enfuvirtida fue más eficaz que el mismo régimen de rescate sin enfuvirtida. Estos resultados fueron similares a, o mejor que los de otros ensayos con regímenes de rescate para los sujetos que habían sido tratados con múltiples regímenes antirretrovirales, pero el tamaño limitado de estos estudios y sus diseños se oponen a conclusiones definitivas. Los resultados de dos estudios de fase 3 paralelas de enfuvirtida en pacientes con un extenso tratamiento previo, una (T-20 vs Optimized Regimen único estudio 1 [TORO 1]) la participación de 491 sujetos en América del Norte y América del Sur y el otro (T-20 Optimizado vs. Régimen único estudio 2 [TORO 2]) la participación de 504 sujetos en Europa y Australia, se publican en este número de la Revista. Todos los participantes se sometieron a la resistencia genotípica y fenotípica pruebas para ayudar con la selección individualizada del mejor régimen disponible antirretroviral (el régimen de base optimizado), que consistía en tres a cinco medicamentos, y luego fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir el optimizado régimen de base más la enfuvirtida subcutánea o el régimen de base optimizado solo. En la semana 24, las reducciones medias de la carga viral en estos pacientes con la enfermedad relativamente avanzado y resistente al tratamiento fueron significativamente mayores entre los receptores de enfuvirtida que entre los controles. Los eventos adversos más comunes en todos los estudios de enfuvirtida subcutánea han sido las reacciones de sitio de la inyección, que generalmente son leves, pero se producen en la mayoría de los pacientes. Estas reacciones suelen dar lugar a nódulos subcutáneos pruriginosas, aunque en ocasiones se observan masas inflamatorias dolorosas de mayor tamaño. En los estudios de fase 3, la auto-administración de enfuvirtida fue en general exitosa; aproximadamente el 3 por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones locales. Un complejo proceso de síntesis se requiere para producir enfuvirtida, pero se está racionalizando los métodos, y el fármaco ha recibido recientemente la aprobación de la Administración de Alimentos y Drogas. T-1249 El segundo péptido inhibidor de fusión que se encuentra ahora en desarrollo, T-1249, se une a una región de solapamiento parcial con la región a la que se une la enfuvirtida pero que se extiende en una "profunda bolsillo" región de HR1 que es importante para la formación de la sixhelix estructura requerida para la fusión. T-1249 ha sido estudiado en una fase 1-2 prueba de 14 días realizado en 115 sujetos infectados por el VIH-1. Los sujetos recibieron T-1249 por sí solo en una dosis diaria total que varía desde 6,25 hasta 200 mg, con algunos grupos que recibieron inyecciones oncedaily y otros dos inyecciones diarias. Se observaron los mayores descensos en la mediana del VIH-1 RNA niveles plasmáticos (2,0 log copias por mililitro) en los sujetos que recibieron 150 a 200 mg una vez al día. Se observaron tres eventos adversos graves se cree que están relacionados con T-1249. La resistencia a la enfuvirtida y T-1249

Los análisis de VIH-1 a partir de pacientes en los grupos de dosis media del original fase 1 de prueba de la enfuvirtida demostraron una rápida evolución de los cambios en la región de codificación HR1, que se correlacionaban con la resistencia a la droga. Las mutaciones se agrupan alrededor de una región específica gp41, apoyando el supuesto mecanismo de acción de la enfuvirtida. Dos cambios de aminoácidos en esta región pueden dar lugar a una disminución en un factor de 100 en la susceptibilidad. La mayoría de las variantes que son resistentes a la enfuvirtida mantienen la susceptibilidad a la T-1249 in vitro. Los virus que contienen mutaciones que confieren resistencia a la enfuvirtida puede tener desventajas de la capacidad de replicación (disminución de la "aptitud viral") en ausencia de presión de selección de la droga, en comparación con el virus de tipo salvaje. Recientemente, la actividad antiviral de T-1249 se demostró en sujetos con exposición previa prolongada a enfuvirtide y el virus de la enfuvirtida resistente documentado. Consideraciones futuras Una nueva clase, diverso de compuestos diseñados o seleccionados para inhibir la entrada del VIH1 en las células huésped se está acercando a la aplicación clínica. la experiencia clínica inicial con algunos de estos compuestos ha sido favorable, y no se han observado efectos tóxicos o patrones de resistencia a fármacos que se superponen con los de las terapias actualmente disponibles. Ensayos clínicos aleatorios han demostrado recientemente un beneficio cuando un inhibidor de la fusión, enfuvirtida, se da como parte de un régimen de rescate para pacientes con VIH-1 opciones terapéuticas que actualmente han limitado resistentes a los medicamentos. Al igual que con todos los agentes antirretrovirales disponibles, la actividad clínica de inhibidores de la entrada viral estará limitada por la selección de variantes virales resistentes a los fármacos a menos que los compuestos se pueden utilizar junto con otros fármacos eficaces. Debido a virus con tropismo dual o poblaciones mixtas de virus pueden estar presentes dentro de la misma máquina, inhibidores de CCR5 y CXCR4 pueden tener una mayor probabilidad de eficacia clínica si se pueden administrar de forma segura en combinación. La disponibilidad de los receptores de quimioquinas modula la susceptibilidad a inhibidores de la membrana de fusión en algunos ensayos in vitro; sin embargo, no hay evidencia hasta la fecha que esta observación tendrá consecuencias clínicamente significativas. Varios grupos han demostrado una potente sinergismo entre inhibidores de la entrada viral cuando varias combinaciones de agentes dirigidos a la interacción gp120-CD4 (PRO 542), antagonistas del receptor de chemokine-, y los inhibidores de péptido de fusión se evaluó in vitro. Las observaciones con respecto a la gama de susceptibilidad de las diferentes cepas virales bajo diferentes condiciones de ensayo y con respecto a los diferentes grados de sinergia entre los agentes que bloquean la entrada del virus puede tener explicaciones similares patogénicos: factores que impiden los pasos iniciales hacia la entrada, en especial las interacciones con CCR5 o CXCR4, mayo aumentar la ventana de oportunidad para los inhibidores de péptidos, tales como enfuvirtida para interferir con la fusión gp41 mediada. Estos hallazgos sugieren que puede haber buenas perspectivas de potentes combinaciones de inhibidores de la entrada, así como inhibidores de la proteasa del VIH-1 o inhibidores de la transcriptasa inversa se administran juntos hoy.

Figura 1. El ciclo de vida del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), Mostrando de objetivos potenciales para la terapia antirretroviral. VIH-1 se une a receptores en la superficie celular, se somete a la fusión de membranas, y luego libera las copias del genoma de ARN en el citoplasma. Después de la invasión exitosa de la célula, la enzima transcriptasa inversa viral transcribe el ARN viral de cadena simple en el ADN de doble cadena que puede ser integrado en el material genético del huésped humano. Transcriptasa inversa inhibidores fueron los primeros agentes aprobados para el tratamiento del VIH-1; actualmente disponibles inhibidores de esta enzima son antagonistas de los nucleósidos (zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir, y formulaciones combinadas), inhibidores no nucleósidos de la competencia (nevirapina, delavirdina y efavirenz), y análogo de un nucleótido (tenofovir). Se requiere que la enzima integrasa viral para la integración del ADN proviral en el genoma huésped antes de la replicación. inhibidores de la integrasa en investigación están actualmente en ensayos clínicos tempranos. Cuando la célula infectada sintetiza nueva proteína, el ADN proviral integrado también se traduce en los bloques de construcción de proteínas de nueva progenie viral. Los componentes virales entonces se reúnen en la superficie celular y Bud partículas virales inmaduras. La maduración final de los virus recién formados requiere la proteasa de HIV-1 de digerir componentes más grandes en las piezas intrincadas que componen un virión infeccioso. Varios inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir-ritonavir y saquinavir dos formulaciones de) están actualmente en uso clínico.