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FARMACOLOGÍA POR APARATOS Y SISTEMAS ENFERMEDAD DE PARKINSON

PROFESOR: DR. ABEL HERNÁNDEZ CHÁVEZ ALUMNO: LUIS MIGUEL ROMÁN PINTOS 3ER. SEMESTRE DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA

INTRODUCCIÓN • PARKINSONISMO: Síndrome formado por una combinación variable de temblor, rigidez, bradicinesia y alteración característica de la marcha y la postura. • ENFERMEDAD DE PARKINSON: Trastorno neurodegenerativo crónico y progresivo que se manifiesta por un parkinsonismo. • Trastorno de los ganglios basales y

Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.

EPIDEMIOLOGÍA • Prevalencia 1-2% en la población general y mayor al 2% en mayores de 65 años. • Mayor prevalencia en hombres. • Menopausia temprana. • Caucásicos. • Exposición a plaguicidas. • Traumatismos craneoencefálicos. • No fumar, tomar alcohol o café.

Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007

Mecanismos de vulnerabilidad neuronal selectiva en las enfermedades neurodegenerativas

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

ETIOPATOGENIA • Pérdida de neuronas dopaminérgicas en sustancia negra pigmentada y del locus coeruleus mesencefálicos. • Pérdida celular del globo pálido y putamen. • Cuerpos de Lewy en ganglios basales, tronco, médula y ganglios simpáticos. • Neuritas distróficas.

Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007

Cuerpos de Lewy • Inclusiones citoplasmáticas eosinófilas y redondeadas • Principal componente es la αsinucleína • Además ubiquitina y proteínas de neurofilamento • Abundantes placas de amiloide y escasos ovillos neurofibrilares. Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007 http://www.hipocampo.org/dcl.asp

α-SINUCLEÍNA • Proteína presináptica • Codificada en el gen α-sinucleína (SNCA), gen 4q21-23 • Polimorfismos con EP dominante, esporádica • -116C-G (cambio de una citosina por una guanina en el promotor del gen SNCA) • Población norteamericana de ascendencia europea Salud Pública Mex. 2006; Vol. 48(4):289-290

EP esporádica y familiar • Autosómico recesivo No cuerpos Lewy Jóvenes 10% • Autosómico dominante hallazgos • Esporádica 90%

Varios

Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007

Ambiental • Toxinas (N-metil-4-fenil-piridina o MPP; 1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina). • Defecto en Complejo 1 mitocondrial. Aumento de metabolismo de

Radicales libres

dopamina agresión oxidativa Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002. disminuciónEd. glutatión

Mutaciones • α-sinucleína, • parkina (una ligasa de ubiquitina E3 que participa en la degradación de múltiples compuestos, gen 6q25.2q27), • DJ-1 compensatorio durante eventos oxidativos, • UCH-L1 (Ubiquitina hidrolasa carboxiterminal L1), con actividad beneficiosa como hidrolasa, pero que

Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.

LRRK2 Mutaciones LRRK2, Park-8 (leucine-rich repeat kinase 2). 3. Cuerpos de Lewy 4. Degeneración de sustancia nigra con inclusiones de ubiquitina 5. Degeneración frontotemporal progresiva supranuclear (parálisis) Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007

FISIOPATOLOGÍA EN EP • La dopamina se comporta como generador de radicales libres. • Puede auto-oxidarse a pH fisiológico formando especies dopamina-quinonas tóxicas, radicales superóxido y peróxido de hidrógeno. • También puede ser deaminada enzimáticamente por la MAO en el metabolito no tóxico ácido 3,4-

Reacción de Fenton

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

• La interacción entre α-sinucleína y metabolitos de dopamina determina la neurodegeneración preferencial de neuronas dopaminérgicas. • Los compuestos liberados por neuronas dañadas puede inducir la liberación de factores microgliales neurotóxicos, agravando la neurodegeneración. • El complejo neuromelanina-hierro activa la microglia, produciendo la liberación de compuestos

Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.

FISIOPATOLOGÍA • Las proteínas celulares son destinadas a su destrucción a través de 2 sistemas: 2.Chaperonas del tipo de shock térmico (Heatshock - Hsps), o 3.Vía ubiquitina-

Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007

• La ubiquitinación es un proceso en el cual se unen moléculas de ubiquitina a los residuos lisina de una proteína, a través de un proceso enzimático de 3 etapas (E1-E3). • Sensibilizar poblaciones celulares específicas al estrés exógeno, predisponiendo estas células a la muerte celular. • En pacientes con EP, la actividad proteasomal está reducida ya que la α-sinucleína inhibe la actividad de

Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007

Tálamo, cuerpo estriado y núcleo lentiforme

Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and Neurophisiology. Icon Custom Communications. 2002.

Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and Neurophisiology. Icon Custom Communications. 2002.

IMAGEN POR RESONANCIA MAGNÉTICA Pars compacta

Control sano

Enfermedad de Parkinson

Minati, L et al. AJNR Am J Neuroradiol 28:309 –13 Feb 2007.

Mecanismo neural • Ganglios basales: modula el flujo de información desde la corteza hacia las neuronas motoras de la médula. • Neoestriado: principal estructura alimentadora, recibe estimulación glutamatérgica excitadora. Contiene interneuronas que emplean acetilcolina. • La emisión de impulsos del cuerpo estriado se da por vía directa e

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Mecanismo neural • Vía directa: emisión a SNpr y MGP. Relevadoras de VA/VL. Su efecto es inhibitorio. Finalmente estimulan la vía tálamo-corteza. STR, neoestriado; SNpc, sustancia nigra pars compacta; pr, parte reticulada; LGP, parte lateral globo pálido; STN, núcleo subtalámico; VA/VL, núcleos ventroanterior y ventrolateral de tálamo; MGP, parte medial globo

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Mecanismo neural • Vía indirecta: emisión a LGP, y ésta a STN, enviando a su vez impulsos a SNpr y MGP. Finalmente reduce el flujo excitador tálamocorteza. STR, neoestriado; SNpc, sustancia nigra pars compacta; pr, parte reticulada; LGP, parte lateral globo pálido; STN, núcleo

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

• La SNpc inervan todas las partes del cuerpo estriado. Vía directa: D1 excitadora Vía indirecta: D2 inhibidor Normalmente se incrementa la primera y se reduce la segunda, efecto opuesto en

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Resultado final en EP • Incremento en la emisión de impulsos inhibidores desde la SNpr y el MGP hacia el tálamo.

• Reducción de la excitación de la corteza motora.

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Se producen al perder un 80% o más de la población celular. • Depresión • Disautonomía • Bradicinesia/acinesia • Temblor (4-6 Hz) • Rigidez (aumento de la resistencia a los movimientos pasivos) Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.

• Fuerza conservada • Movimientos finos y alternos rápidos alterados • Marcha con pasos cortos y arrastando los pies ó festinante (mayor velocidad) • Respuesta plantar flexora • Signo de Myerson (percusión repetida sobre la glabela produce parpadeo prolongado) • Depresión

Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.

TRATAMIENTO • FARMACOLÓGICO SINTOMÁTICO • PARA CONTRARRESTAR LAS COMPLICACIONES • PALIDOTOMÍA O TALAMOTOMÍA POSTEROVENTRAL UNI O BILATERAL • TRANSPLANTE DE CÉLULAS NÍGRICAS FETALES • NEUROPROTECTORES

Dopamina • Catecolamina • Sintetizada en terminaciones de neuronas dopaminérgicas

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Transporte de dopamina • Una proteína de transporte capta en vesículas a la dopamina. • Su descarga se produce por exocitosis, desencadenado por la despolarización que genera la entrada de Ca++. • En el surco sináptico puede ser recaptada o degradada por la MAO y COMT, hacia ácido 3,4dihidroxifenilacético (DOPAC) y 3-

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Receptores de dopamina

SNpc, parte compacta de la sustancia negra; ψ, voltaje

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Localización • D1 y D2 abundantes en cuerpo estriado. • D4 y D5 son extraestriatales. • D3 es baja en núcleo caudado y putamen, abundante en núcleo accumbens y tubérculo olfatorio

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

1.- Agonistas Dopaminérgicos. 1.a.- Agonistas dopaminérgicos derivados semi-sintéticos del Ergot: 1.a.1. Bromocriptina. 1.a.2. Pergolide. 1.a.3. Lisuride. 1.a.4. Cabergolina. 1.b.- Agonistas dopaminérgicos no derivados del Ergot: 1.b.1. Apomorfina. 1.b.2. Pramipexole. 2.- Inhibidores de la MAO. 2.a.- Inhibidores de la MAO-B. 2.a.1. Selegilina. 2.a.2. Lasabemida. 3.- Inhidores de la COMT. 3.a. Tolcapone. Court, J. Cuadernos de Neurología. Universidad Católica 3.b. Entocapone. de Chile. Vol. 23. 1999.

Levodopa • Sistema: Nervioso Central. • Tejido: Neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado. • Celular: Terminaciones presinápticas en citosol. • Molecular: Descarboxilación a dopamina.

Características físicoquímicas • La levodopa, aminoácido aromático, es un compuesto blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con peso molecular de 197.2. • Su nombre químico es ácido L-aamino-ß-(3,4-dihi­dro­xibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es C9H11NO4, y su fórmula estructural es: Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Farmacocinética ABSORCIÓ N

PICO MÁXI MO 0.5 a 2

Intestino delgado por hrs transporte activo

VIDA BIOTRANSFO MEDI RMACIÓN A 1-3 Descarboxilació hrs n a dopamina

VOLUMEN DISTRIBUCI ÓN 1.7

EXCRECI ÓN URINARI