• Author / Uploaded
• Mayra Alejandra Gonzales

• Categories
• Sinapsis
• Norepinefrina
• Dopamina
• Acetilcolina
• Neurotransmisor

Citation preview

Asignatura de Fisiología V Ciclo de Estudios

Semestre Académico 2019-I

Neurotransmisores y neuropéptidos GRUPO Alarcón Díaz Grace Gonzales Farfán Mayra Gonzales Sánchez Rosario Montalvo Sánchez Willy

DOCENTE Dr. Mondragón

HORARIO Sábado, 12:30 – 2:00

Chiclayo – Perú

1

INTRODUCCION El estudio del desarrollo del sistema nervioso es fundamental, ya que nos lleva a comprender el mecanismo por el cual se construye este complejo sistema. Los neurotransmisores son sustancias producidas por una célula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o duradera, por medio de la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos. Los neurotransmisores clásicos como las monoaminas, difieren de los neuropéptidos por su mecanismo de biosíntesis, por el estímulo necesario para su liberación y por el modo de inhibición, requiriendo su retirada de la hendidura sináptica (recaptación), mientras los neuropéptidos requieren la acción de peptidasas. Mientras los neurotransmisores clásicos son producidos en la terminal sináptica, los neuropéptidos lo son en el cuerpo celular o en otro órgano. El neurotransmisor puede almacenarse en vesículas sinápticas, pequeños reservorios globulares que contienen receptores4 en su pared exterior que permiten la liberación del neurotransmisor en sitios específicos de la terminal presináptica. La presencia del neurotransmisor, de dichas vesículas y de receptores en sus membranas, significa que existe todo lo necesario en el interior de la terminal para sintetizar estos componentes, además de los mecanismos para la regulación de esta síntesis y liberación sináptica.

2

OBJETVOS o o o o o

Definir neurotransmisores y su proceso de síntesis Conocer los neurotransmisores principales y sus funciones (WILLY) Entender cómo funciona la acetilcolina Comprender las funciones de la adrenalina y noradrenalina

MARCO TEÓRICO NEUROTRANSMISORES Y NEUROPÉPTIDOS



Neurotransmisores

Cuando las moléculas del neurotransmisor se elaboran en el cuerpo neuronal, tienen que madurar para su liberación hacia la hendidura sináptica. Este caso se asocia, generalmente, a péptidos que se sintetizan en el soma y que son transportados por el flujo axonal (el movimiento de sustancias a través del axón) anterógrado (hacia la periferia) hasta la terminal sináptica. El neurotransmisor puede almacenarse en vesículas sinápticas, pequeños reservorios globulares que contienen receptores4 en su pared exterior que permiten la liberación del neurotransmisor en sitios específicos de la terminal presináptica. La presencia del neurotransmisor, de dichas vesículas y de receptores en sus membranas, significa que existe todo lo necesario en el interior de la terminal para sintetizar estos componentes, además de los mecanismos para la regulación de esta síntesis y liberación sináptica. La terminal presináptica tiene autorreceptores que le informan sobre los niveles del neurotransmisor en el exterior de la terminal. Si sus niveles son elevados, la terminal puede fabricar o liberar menos. Pero si éstos son bajos, puede hacer lo contrario. De esta forma, la activación de los autorreceptores puede tener efectos de estimulación o, generalmente, de inhibición de la liberación sináptica. La membrana de la terminal presináptica también posee moléculas transportadoras del mismo neurotransmisor que ellas liberan. Es un mecanismo de recaptación que sirve no sólo para ahorrar neurotransmisor al reutilizarlo, sino también contribuye a limitar sus efectos postsinápticos. Cuando el neurotransmisor liberado por la pre sinapsis alcanza la membrana postsináptica se combina con receptores específicos allí localizados. Entonces puede haber una excitación de la membrana postsináptica o inhibición de la misma. El efecto del neurotransmisor finaliza cuando su concentración disminuye. 3

 Dopamina Dopamina es una hormona y neurotransmisor. Es una feniletilamina, una catecolamina que cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central. Es una monoamina, y su precursor sintético es la 3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa) (UAI). En el sistema nervioso, la dopamina cumple funciones de neurotransmisor, activando los cinco tipos de receptores de dopamina – D1, D2, D3, D4 y D5 y variantes. Como fármaco, actúa como simpaticomimético (emulando la acción del sistema nervioso simpático) que propende el incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, a su vez, puede producir efectos deletéreos como taquicardia o hipertensión arterial. Sin embargo, a causa de que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, su administración como droga no afecta directamente el Sistema Nervioso Central.

La dopamina es un neurotransmisor secretado en los ganglios basales e hipotálamo (UAI), especialmente en la sustancia negra. Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo arcuato del hipotálamo. La dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, incluyendo papeles importantes en el comportamiento, la actividad motora, la motivación y la recompensa (relación con adicciones). Además, desempeña un extraordinario papel en el aprendizaje y la memoria, ya que, necesitamos un alto tono de dopamina para que el cerebro este motivado y así mantener la atención y fijar conocimientos. El alto tono de dopamina también se relaciona con el “buen humor” e iniciativa.

 Serotonina Las neuronas de los núcleos del rafe son la fuente principal de liberación de la 5-HT en el cerebro. Los núcleos del rafe son conjuntos de neuronas distribuidas en nueve grupos pares y localizados a lo largo de toda la longitud del tronco encefálico, el cual está centrado alrededor de la formación reticular. Los axones de las neuronas de los núcleos del rafe terminan en, por ejemplo:   

Núcleos cerebelosos profundos Corteza cerebelosa Médula espinal

Así, la activación de este sistema serotoninérgico tiene efectos en varias áreas del cerebro. En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante como neurotransmisor, en la inhibición del enfado, la inhibición de la agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión. Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotonina en el individuo.

 Noradrenalina La noradrenalina (o norepinefrina) es una catecolamina con múltiples funciones fisiológicas y homeostáticas que puede actuar como hormona y como neurotransmisor. 4

Las áreas del cuerpo que producen o se ven afectadas por la norepinefrina son descritas como noradrenérgicas. Es liberada de las neuronas simpáticas afectando el corazón. Un incremento en los niveles de norepinefrina del sistema nervioso simpático incrementa el ritmo de las contracciones.

 G.A.B.A El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos. Desempeña el papel principal en la reducción de excitabilidad neuronal a lo largo del sistema nervioso. En humanos, GABA es directamente responsable de la regulación del tono muscular. El GABA inhibe la transmisión de señales a las terminaciones nerviosas y cumple así una función de guardián muy importante. Está presente en alrededor del 30% de todas las células nerviosas y si se inhibe su síntesis se producen ataques convulsivos. Otra de las funciones del GABA es la de inhibir de la producción de las hormonas gonadotrofinas. 

Neuropéptidos

Los péptidos son la unión de un bajo número de aminoácidos, que se van enlazando entre sí formando cadenas de longitud y secuencia variable. Cuando el número de aminoácidos que forma la molécula no es mayor de 10, se denomina oligopéptido; si es superior a 10, se llama polipéptido; y, si es superior a 50, se habla ya de una proteína.

Los neuropéptidos constituyen varias familias de moléculas que han mostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos péptidos se descubrieron en el intestino). Entretanto, no se puede ignorar el hecho de que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que las neuronas centrales. Estas neuronas liberadoras siempre utilizan precursores de gran estructura molecular, cuyo fraccionamiento por enzimas específicas dan lugar a fragmentos más pequeños, algunos de los cuáles serán los neuropéptidos que se liberarán por la terminal sináptica.

5

Existen varias familias de péptidos, algunos más parecidos entre sí que otros. Unos funcionan por sí solos, mientras que los demás actúan modulando el efecto de los aminoácidos

 

Estimuladores del apetito: NPY Inhibidores del apetito: CRF (Factor liberador de la Hormona Corticotropina – ACTH.

CUESTIONARIO 1. ¿Qué entiende por neurotransmisores? Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiológica. Criterios que definen a un neurotransmisor:     

Síntesis neuronal de Novo. Almacenamiento en vesículas sinápticas. Liberación sináptica por estímulo de un potencial de acción. Unión y reconocimiento definido entre neurotransmisor y célula blanco. Presencia de regulación (inactivación y finalización) de la actividad biológica.

El NT se libera por las vesículas en la extremidad de la neurona presináptica durante la propagación del impulso nervioso, atraviesa es espacio sináptico y actúa cambiando el potencial de acción en la neurona siguiente (postsináptica) fijándose en puntos precisos de su membrana plasmática. Existen muchas moléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramente distintas.

6

2. ¿A qué nivel se produce la neurotransmisión? 





 

En las hendiduras sinápticas de (200-300 A) entre las terminaciones sinápticas (botones terminales) y la dendritas o soma de la neurona post sináptica La 1° neurona secreta una sustancia química (neurotransmisor) que actúa sobre la proteína del receptor de la 2° neurona para excitarla, inhibirla o modificar su sensibilidad Las terminales sinápticas son pequeños abultamientos redondos u ovales que contienen  Vesículas: 40-50 nm. Empacan, transportan, liberan neurotransm.  Mitocondrias: 0,2 a 0,5 u, proveen energía (ATP) El neurotransmisor liberado cambia de permeabilidad en la membrana postsináptica. La sinapsis química puede darse entre: i. Neurona y neurona 1. Axón-dendrita 2. Axón- soma 3. Axón- axón ii. Neuro-muscular: unidad motora

3. Haga un diagrama de la síntesis de un neurotransmisor.

7

4. ¿Cómo se realiza la liberación del neurotransmisor?

La membrana del terminal presináptico se llama membrana presináptica. Contiene una gran abundancia de canales de calcio dependientes de voltaje. Cuando un potencial de acción la despolariza, estos canales se abren y permiten la entrada en el terminal de un número importante de iones calcio. La cantidad de sustancia transmisora que sale a continuación hacia la hendidura sináptica desde el terminal es directamente proporcional al total de iones calcio que penetran. No se conoce el mecanismo exacto por el que estos iones propician su liberación, pero se piensa que es el siguiente. Cuando los iones calcio llegan al terminal presináptico, parecen unirse a unas moléculas proteicas especiales situadas sobre la cara interna de la membrana presináptica, llamadas puntos de liberación. A su vez, este enlace suscita la apertura de los puntos de liberación a través de la membrana, y así permite que unas pocas vesículas transmisoras suelten su contenido hacia la hendidura después de cada potencial de acción. En el caso de las vesículas que almacenan el neurotransmisor acetilcolina, existen entre 2.000 y10.000 moléculas de esta sustancia en cada una y en el terminal presináptico hay suficientes vesículas como para transmitir desde unos cuantos cientos hasta más de 10.000 potenciales de acción.

8

5. Haga un diagrama del metabolismo de los neurotransmisores

Neurotransmisor

Vesícula

Neurotransmisor vesiculado Fusión con Membrana presináptica

Interior de terminal presináptico

Verter su contenido

Se invagina

Neurotransmisor libre + membrana vesicular La sinapsis química, que corresponde a otro tipo de sinapsis, generalmente se da en fibras musculares o en glándulas, ya que permite la transmisión de los impulsos nerviosos desde el axón de la neurona presináptica hasta la neurona postsináptica. Para ello, el impulso nervioso viaja por la célula presináptica hasta llegar al terminar axónico o sináptico, provocando la liberación de neurotransmisores, que son sustancias químicas que comunican a las neuronas, ya que difunden a través de un pequeño espacio denominado espacio sináptico, que se ubica entre las neuronas que hacen sinapsis. Estas sustancias solo pueden unirse a receptores específicos que por lo general, se encuentran en la membrana plasmática de las neuronas postsinápticas, que producen un cambio de potencial eléctrico. Las vesículas que se almacenan y liberan neurotransmisores de moléculas pequeñas se reciclan continuamente. Cuando se fusionan con la membrana presináptica y se abren para verter su contenido hacia la neurona postsináptica, la membrana de la vesícula simplemente forma parte al principio de la membrana sináptica, luego de unos 9

minutos o segundos la porción correspondiente a la vesícula se invagina hacia el interior del terminal presináptico y se desprende para formar una nueva vesícula, esta aun contiene las proteínas enzimáticas adecuadas o las proteínas de transporte necesarias para sintetizar o concentrar la sustancia transmisora una vez más en su interior.

6. ¿Cuál es el papel de la adrenalina y la acetilcolina en las sinapsis? La adrenalina Se sintetiza a partir del aminoácido tirosina en las células de la medula suprarrenal y algunas neuronas del SNC; su función en la sinapsis es excitadora, va a ser cargada en vesículas a través del VMAT (transportador amino vesicular). La adrenalina actúa tanto sobre receptores alfa-adrenérgicos como beta-adrenérLas catecolaminas Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glándula suprarrenal para producir respuestas fisiológicas (de allí el término adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identificó el verdadero transmisor de los nervios de la división simpática del SNA: la noradrenalina. A diferencia de la acetilcolina, las catecolaminas muestran una distribución bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas. En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) se lograba que las catecolaminas emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la neurotransmisión, se pudo avanzar en la delimitación de vías y en aspectos morfológicos de las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una sola neurona podía tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que éstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en fluorescencia. Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras. Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolaminas en el interior del cerebro, en las células cromafines (de la glándula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simpático. A partir del aminoácido l- tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y ésta se transforma, por la DOPA-descarboxilasa, en dopamina, ésta a su vez puede transformarse, en aquellas células que contengan la enzima dopamina-b-hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibición por producto finalgicos. Vías noradrenérgicas Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro, cerebelo y médula espinal que se han estudiado 10

Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el área tegmental lateral. El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral. Neuronas noradrenérgicas A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas a centros de regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores. La acetilcolina A pesar de que conocemos esta sustancia desde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de técnicas adecuadas. Está bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la unión neuromuscular y en muchas áreas del SNA. La distribución y concentración de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que también allí podría tener una función. Y finalmente, el efecto neurológico de varias drogas que se sabía interactuaban con la acetilcolina sugería que se podría tratar de un transmisor. En los años 50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular de neurona de la médula espinal, la célula de Renshaw, era sensible a antagonistas colinérgicos y a la misma acetilcolina. La célula de Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), así sabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postula que una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se reúnen casi todos los criterios necesarios para considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras áreas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia. La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a través de varios pasos metabólicos que ocurren en las mitocondrias. VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALES La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras colaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la célula de Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles superiores ha sido más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que pueden 11

marcarse para ser vistas por microscopía. La inervación colinérgica central se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un núcleo, y que no envían sus prolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estas últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleos cerebelosos y vestibulares, además de hacía varios nervios craneales (como el vago, del que ya hablamos). Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la región que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los receptores colinérgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarínicos y los nicotínicos. Estos términos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colinérgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y después los bloquea.

Los receptores colinérgicos Como vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y los nicotínicos. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (que llamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas directamente por receptores ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de proteínas G). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificación de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a técnicas de biología molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo. Mecanismos y funciones colinérgicas Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnémicas (las ligadas a la memoria), así como en la transmisión del dolor, el calor y los sabores. También en la regulación de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hipótesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestión) y antagonistas colinérgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarínicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscarínico por excelencia. La nicotina también produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarínico y nicotínico) participan en el temblor. También se ha visto que micro inyecciones de agonistas colinérgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueño-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos más adelante, cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de fármacos que inducen sueño (los hipnóticos). En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientes con miastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es 12

menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos más adelante. Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.

7. ¿Qué diferencia hay entre un neurotransmisor y un neuropéptido? NEUROTRANSMISORES

NEUROPEPTIDOS

Se sintetizan en las terminaciones Se sintetizan en el cuerpo celular. nerviosas Hay un transportador que introduce al No hay transportadores en las vesículas. neurotransmisor en la vesícula de Se almacenan en el aparato de Golgi. secreción. Para su liberación necesita aumentos Para su liberación necesita aumentos de de calcio (estimulación de baja calcio (estimulación de alta frecuencia) frecuencia) Se libera en cualquier punto del Se libera en lugares específicos terminal Transmisión de acción rápida.

Transmisión de acción lenta.

8. ¿Cuáles son los neurotransmisores más representativos y cuáles son sus funciones? Las células del sistema nervioso se comunican en especial por la liberación de moléculas de señalamiento. Las moléculas liberadas entran en contacto con moléculas de receptor que sobresalen del plasmalema de la célula blanco y suscitan una reacción de esta última. Éstas moléculas de señalamiento se denominan neurotransmisores. Sin embargo estas moléculas pueden actuar en dos tipos de receptores: a. los vínculos directamente con canales de iones b. los relacionados con proteínas G o cinasas de receptor, que activan a un segundo mensajero. Por consiguiente, las moléculas de señalamiento que actúan como “sistemas de primer mensajero” se conocen como neurotransmisores. Las moléculas de señalamiento que activan el “sistema de segundo mensajero” se llaman neuromoduladores o neurohormonas. Debido a que los neurotransmisores actúan en forma directa, todo el proceso es rápido y dura menos de un milisegundo.

13

● Tabla: Neurotransmisores comunes y funciones que induce su receptor NEUROTRANSMISOR

GRUPO COMPUESTO

Acetilcolina

Transmisor de molécula uniones mioneurales, todas pequeña, no se deriva de las sinapsis parasimpáticas y aminoácidos las sinapsis simpáticas y preganglionares

Noradrenalina

Transmisor de molécula Sinapsis simpáticas pequeña; aminobiógena; posganglionares (excepto catecolamina glándulas sudoríparas ecrinas)

Glutamato

Transmisor de molécula sensorial presináptico y pequeña; aminoácido corteza; es el neurotransmisor excitador más común del SNC

Ácido aminobutírico (GABA)

FUNCIÓN

Y Transmisor de molécula El neurotransmisor inhibidor pequeña; aminoácido más común del SNC

Dopamina

Transmisor de molécula Ganglios basales del SNC, pequeña; aminobiógena; inhibidor o excitador, según catecolamina sea el receptor

Serotonina

Transmisor de molécula Inhibe el dolor, controla el pequeña; aminobiógena ánimo, sueño

Glicina

Transmisor de molécula tallo encefálico y médula pequeña; aminoácido espinal; inhibidor

Endorfinas

Neuropéptido: opioide

péptido Analgésico

Encefalinas

Neuropéptido: opioide

péptido Analgésico

**ejemplo tomado de: Gartner L. Texto de histologi ́a atlas a color. 4th ed. Barcelona: Elsevier Health Sciences Spain - T; 2017. Cap. 9

14

Neurotransmisores: La Noradrenalina (N-A) es el transmisor del SNS formado en la terminación sináptica de los nervios simpáticos y allí liberado. El parasimpático tiene como transmisor a la acetilcolina. Estos neurotransmisores actúan sobre receptores adrenérgicos (la N-A) y colinérgicos (la acetilcolina). También son neurotransmisores la dopamina y la serotonina. Ante un estímulo se libera N-A, la que se liga al receptor ubicado en la membrana celular, produciendo AMPc luego de algunos pasos previos, quien activa a la Proteín-Kinasa A, que fosforila a canales de Ca++ de la membrana celular (promueve la entrada de este ión en la célula) . Por su parte la actividad vagal muscarínica inhibe o atenúa el efecto adrenérgico. En el parasimpático el neurotransmisor que actúa sobre los receptores muscarínicos es la acetilcolina. El simpático y el parasimpático modulan las funciones lusitrópicas, inotrópicas y cronotrópicas del corazón y el tono vascular. El SNS también participa en el remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular. La activación del SNS genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica y estimulación renal. Las concentraciones plasmáticas de N-A están también influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su depuración metabólica.

9.

¿Cómo actúa la acetilcolina y cuáles son sus receptores?

La transmisión nerviosa no se hace en forma directa que es mediada por un neurotransmisor que en el caso de la placa motora es la acetilcolina. La primera sospecha colinérgico la tuvo Dixón en el año 1907, cuando observó impresionado que los efectos producidos por la administración de los alcaloides de la muscarina eran prácticamente idénticos a los obtenidos por estimulación del nervio vago. A raíz de estas observaciones, él adelantó la idea de que la transmisión del impulso nervioso era mediada por una sustancia química semejante a la muscarina. Posteriormente, en 1914, Sir Henry Dale decide reinvestigar las propiedades farmacológicas de la acetilcolina e introduce por primera vez el término PARASIMPATICOMIMETICO para describir las acciones de la acetilcolina, considerando que eran idénticas a las producidas por la estimulación vagal. Sitios en los cuales la acetilcolina actúa como neurotransmisor ● ● ●

●

A nivel de la placa motora o unión de la fibra muscular estriada con la terminación nerviosa proveniente de la motoneurona. Se considera mediador normal a nivel de todos los ganglios del sistema nervioso autónomo tanto simpáticos como parasimpáticos. También se libera en la sinapsis entre las fibras post-ganglionares parasimpáticas y sus órganos efectores (músculo liso, músculo cardiaco, glándulas exocrinas y algunas glándulas endocrinas). Las glándulas sudoríparas constituyen una excepción por cuánto, pese a tener inervación simpática, tienen como neurotransmisor a la acetilcolina y no a la noradrenalina.

15

Sistema colinérgico Los pacientes con EA presentan alteraciones de los sistemas colinérgicos, serotoninérgicos, glutamatérgicos, dopaminérgicos y noradrenérgicos. Específicamente, el sistema colinérgico está estrechamente relacionado con la patología y la evolución de la enfermedad. El primer intento de encontrar una explicación biológica a la EA fue a principios de los años 80, con la “hipótesis del déficit colinérgico”, basada en la evidencia de alteraciones del sistema colinérgico en enfermos de Alzheimer, en los que existe una disminución en su actividad. Esta hipótesis supone que la mayor parte de las alteraciones cognitivas ocurren como consecuencia de un déficit de acetilcolina (ACh), uno de los transmisores más importantes. La hidrólisis de la ACh se realiza a través de la formación de un intermedio acil-enzima, y los inhibidores pueden afectar a la cinética de este estado estacionario por la asociación con el intermedio de acilo, afectando además a la enzima libre y al complejo enzima-sustrato. El sistema colinérgico es uno de los sistemas moduladores más importantes de la transmisión neuronal en el cerebro, regulando funciones cognitivas como la memoria, el aprendizaje, la arborización dendrítica y el desarrollo y diferenciación neuronal. Su principal neurotransmisor es la acetilcolina que es degradada a colina y acetato, mediante las enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE) .La AChE y la BuChE son dos proteínas homólogas, con un porcentaje de identidad en la secuencia de aproximadamente el 50%. El centro activo de ambas enzimas, se encuentra dividido en varias zonas muy próximas entre sí. Por un lado, existe una cavidad en cuya base está la tríada catalítica (Ser-His-Glu) que forma el centro catalítico llamado CAS (Center Active Site) y que se encuentra conservado en ambas enzimas. Además, existe otro centro activo claramente identificado, llamado PAS (PerifericAnionicSite), situado en la entrada de la cavidad. Además, el sistema colinérgico, a través de las enzimas AChE y BuChE, está involucrado en otras funciones no-colinérgicas, como la estimulación de la formación de las placas del βamiloide. Existen estudios que demuestran que a través de su sitio periférico (PAS), la AChE tiene la capacidad de inducir la formación de fibras αβ, mediante cambios conformacionales que se producen tras su unión al péptido. Así, la AChE actuaría como una especie de “chaperona”, dando lugar a la creación de estas fibras. Por tanto, el efecto de un inhibidor de AChE a través de su sitio periférico (PAS), podría conducir a la prevención de la enfermedad, mediante un bloqueo en la formación de estos péptidos.

Figura . Implicación del sistema colinérgico en la enfermedad de alzheimer. 16

Se ha observado que el contenido de la enzima BuChE en el cerebro aumenta con la edad, mientras que el de la AChE presenta una tendencia inversa. La actividad catalítica de BuChE, por lo tanto, puede desempeñar un papel más destacado en la hidrólisis de acetilcolina en el cerebro envejecido, lo que sugiere que la inhibición de dicha enzima puede tener un mayor impacto sobre la neurotransmisión colinérgica en los ancianos.

10. ¿Cómo actúa la adrenalina y la noradrenalina y cuáles son sus receptores? Noradrenalina Denominada Norepinefrina (NE) cuando es sintética. Se libera desde la médula suprarrenal a la sangre como una hormona, mientras que en el sistema nervioso central y el sistema nervioso simpático es un neurotransmisor que se libera a partir de las neuronas noradrenérgicas y neuro-ganglionares. Es el neurotransmisor de la motivación directa. El sistema adrenérgico, se activa cuando el individuo encuentra algo interesante o para permitirle la huída cuando está frente a una situación de miedo o pánico. Un exceso de NE puede producir una hiperreactividad frente a las circunstancias, con gran actividad física, incluyendo la sexual, llegando en ocasiones a producir irritabilidad. El déficit noradrenérgico, por el contrario, trae aparejado una indiferencia frente a situaciones agradables (hiporreacción). En el primer caso, se presenta el riesgo de manía; mientras que en el segundo, hay una tendencia hacia la melancolía. Es utilizada como neurotransmisor en varias partes del encéfalo como el locus coeruleus (LC) en el tronco encefálico, interviniendo en el sueño y vigilia, atención y conducta alimenticia. La noradrenalina se sintetiza a partir de la dopamina B-hidroxilasa, forma vesículas sinápticas y es transportada hacia la hendidura sináptica por el transportador de noradrenalina (NET), que también capta dopamina, es degradada por la MAO y la COMT, que son las enzimas responsables de la inactivación de catecolaminas. Su vida plasmática es de pocos minutos, en función de los procesos de captación neuronal y extra-neural. Una vez que la noradrenalina es captada por la neurona es inactivada por almacenamiento o desaminada oxidativamente por la MAO a 3,4-dihidroxifenilglicol antes de ser reducida y O-metilada por la COMT a 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol. Es liberada por las terminales adrenérgicas periféricas y presenta especial afinidad por los receptores adrenérgicos α1, α2 y β1. Entre sus acciones farmacológicas encontramos: Aumento de la presión sistólica y disminución de la frecuencia cardiaca. Sus acciones sobre los vasos sanguíneos promueven una disminución del flujo sanguíneo de la piel, mucosas, hígado, riñón, tubo digestivo y músculo esquelético, aunque en menor medida. La noradrenalina aumenta el flujo a nivel coronario. Los receptores adrenérgicos se clasifican en α1 (postsinápticos en el sistema simpático), 2 (pre-sinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), 1(en el corazón) y 2 (en otras estructuras inervadas por el simpático). La activación de los receptores α1 produce una lenta despolarización relacionada con los canales de K+ , mientras que la activación de los receptores α2, produce una lenta hiper-polarización, debido a la activación de un canal de K diferente. Los receptores β adrenérgicos se expresan en muchos tipos de neuronas. Adrenalina Denominada también epinefrina (E), se encuentra en el encéfalo en menores niveles que la dopamina y la noradrenalina. Se produce en el área ventral tegmental lateral (AVT) y en el bulbo raquídeo y proyectan sus neuronas hacia el hipotálamo y tálamo. Es un estimulante muy potente de los receptores α y β. Al igual que la noradrenalina, carece de bio-disponibilidad debido a la eliminación pre-sistémica intestinal y hepática, 17

por acción de la COMT y la MAO, desaparece rápidamente del plasma por captación neuronal y extra-neural, como por la degradación hepática. Principalmente, se pueden detectar sus metabolitos en la orina y en poca proporción la molécula entera. El sistema cardiovascular, el corazón y los vasos poseen abundantes receptores α y βadrenoceptores. Los receptores β, por lo general, son más sensibles que los α. En el corazón, la adrenalina a dosis bajas, aumenta la frecuencia cardiaca sinusal, la velocidad de conducción y la velocidad de contracción por acción de los receptores β1, la sístole es más corta, haciendo más rápida la contracción y la relajación del miocardio. La taquicardia sinusal se produce por el aumento de la pendiente de despolarización de la fase 4. A dosis altas aumenta la automaticidad en el tejido de conducción, por la despolarización espontánea de células no sinusales, en el sistema de excitación y conducción, produciendo extrasístoles y otras arritmias cardíacas por acción de las receptores β1. Produce vasodilatación de las arteriolas del área muscular, de las coronarias por acción de receptores β2, aumentando el flujo sanguíneo y reduce la presión diastólica que, por mecanismo reflejo, produce taquicardia. A dosis altas de adrenalina activa los receptores α1 y α2 de las arteriolas de la piel, la mucosa y el área asplácnica, incluida la circulación renal, produciendo una elevación de la presión arterial, preferentemente diastólica. En los vasos venosos provoca constricción, que facilita el retorno venoso y la repleción ventricular durante la diástole. Si la hipertensión arterial es intensa, puede originar bradicardia refleja, a la que se le pueden sumar extrasístoles. En el árbol bronquial produce una poderosa bronco-dilatación por acción de receptores β2. Además, se produce una acción descongestionante por la producción de vasoconstricción en la mucosa de las vías respiratorias y en la circulación pulmonar. Por la acción del receptor α, en la vejiga urinaria relaja el músculo detrusor, por acción de receptores β contrae el esfínter y el trígono, por acción de α contrae el musculo radial del iris y provoca midriasis. En el tracto gastrointestinal predomina la acción β relajante; y a este se le suma la acción inhibidora de la relajación de acetilcolina en células del plexo entérico (acción de los α2). En los hepatocitos, la activación de los βadrenoceptores con la producción de AMPc y la activación de los α1-adrenoceptores producen: En el hígado el AMPc activa el PKA cuya unidad catalítica se encarga de fosforilar la glucógeno-sintetasa, inactivándola e impidiendo la incorporación de unidades de glucosa en glucógeno y activa una fosforilasa-cinasa, que se encarga de fosforilar y activar glucógenofosforilasa, enzima que convierte el glucógeno en glucosa1-fosfato. El resultado del incremento de la glucogenólisis es un aumento de la salida de glucosa a la sangre (hiperglucemia) y un aumento del metabolismo en el músculo con producción de 18 ácido láctico (hiperlactacidemia). El incremento de la glucogenolisis produce además, un aumento de la gluconeogénesis, y la secreción de insulina en el páncreas, puede ser facilitadora (por acción de los β2) o inhibidora (por acción de los α2), predomina la inhibición de secreción de insulina favoreciendo la hiperglucemias. En el músculo estriado, la adrenalina actúa en la terminación presináptica motora y facilita la liberación de acetilcolina en la placa motriz por acción de los receptores α; además, actúa sobre la fibra muscular por un mecanismo de receptores β, la cual consiste en acortar el estado activo del músculo rojo (contracción lenta) y facilita la descarga de los husos musculares. Como resultado de estas acciones, se produce un temblor muscular. En el sistema nervioso central puede producir desasosiego, cefalea, aprensión y temblor. La adrenalina y la noradrenalina se unen a receptores membranales de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) en las células blanco, donde modulan respuestas fisiológicas tales como el metabolismo, vasoconstricción, vasodilatación y proliferación. La alteración en su función está asociada con hipertensión, hiperplasia 18

prostática benigna e hipertrofia cardiaca. En respuesta a la adrenalina, los receptores forman complejos de señalización, lo que permite que la acción adrenérgica sea específica, rápida y eficiente. Estos complejos de señalización o signalosomas están integrados por cinasas, fosfatasas, proteínas adaptadoras y de andamio, que en conjunto modulan la función del receptor. La manipulación de cada interacción proteínaproteína del complejo de señalización adrenérgico emerge como una estrategia terapéutica prometedora para el diseño de fármacos que modulen la acción adrenérgica y ayuden a definir su significado fisiopatológico. Un modelo biológico importante para realizar estos estudios es el corazón, ya que expresa todos los receptores adrenérgicos; en la actualidad se han descrito varios signalosomas cardiacos.

19

CONCLUSIONES 

Las neuronas del cerebro se comunican entre sí liberando pequeñas cantidades de neurotransmisor. Este mensajero químico modifica la actividad eléctrica de las neuronas mediante su unión específica a receptores localizados en la superficie neuronal. Ello da como resultado cambios funcionales en las neuronas, que pueden ser transmitidos a las neuronas vecinas. Este proceso de comunicación neuronal se lleva a cabo en lugares especializados denominados sinapsis. Dentro de la compleja maquinaria sináptica es de destacar el papel central desempeñado por los receptores de neurotransmisores. La importancia del estudio de las sinapsis y, especialmente, la de los receptores de neurotransmisores en la señalización neuronal, estriba en que la mayoría de los fármacos de importancia clínica, tales como anestésicos, ansiolíticos, anticonvulsivos, etc., o las farmacoterapias que se emplean en el tratamiento de determinadas enfermedades neurológicas, se basan en los mecanismos de acción de los propios receptores de neurotransmisores.



WILLY



Podemos concluir que los neurotransmisores se fabrican a partir de aminoácidos y se necesitan vitaminas y minerales para convertirlos en neurotransmisores; La función del acetilcolina tiene un efecto excitador, sin embargo también ejerce acciones inhibidoras. La noradrenalina probablemente activa receptores excitadores, pero en unas cuantas, en cambio, estimula los inhibidores. La dopamina el efecto que ejerce suele ser una inhibición. El GABA se piensa que siempre causa una inhibición. El glutamato se segrega en los terminales presinápticos, probablemente siempre causa excitación. La serotonina actúa en la médula como un inhibidor de las vías del dolor, y se piensa que la acción inhibidora sobre las regiones superiores del sistema nervioso ayuda a controlar el estado de ánimo de una persona, tal vez incluso provocando sueño.



Tanto adrenalina como noradrenalina se unen y activan el mismo tipo de receptores y desencadenan la misma respuesta. Estos receptores son conocidos como receptores adrenérgicos o adrenoreceptores y se distinguen dos grandes grupos: Receptores adrenérgicos α (alfa): se conocen dos subtipos, α1 y α2. Receptores adrenérgicos β (beta): se conocen tres subtipos, β1, β2 y β3. Ante una situación de estrés o de riesgo, se activa la conocida como repuesta adrenérgica. En esta respuesta fisiológica, el sistema nervioso central envía señales a través del sistema nervioso simpático a diferentes órganos. En las glándulas suprarrenales, el sistema nervioso simpático estimula la producción y liberación de adrenalina y noradrenalina al torrente circulatorio. La proporción liberada de ambas sustancias suele estar en 80% adrenalina y 20% noradrenalina, de ahí que se hable de respuesta adrenérgica.

20

BIBLIOGRAFÍA 1. Portilla OC, Luque AC, Quiala MT, Ortega MF, Prats RAF, Pérez AG, et al. Neurotransmisores. Revista Información Científica. 2006;52(4) 2. Cabrera Sarmiento LM. El desayuno sobre la función cognitiva en niños escolares [PhD Thesis]. Facultad de Ciencias de la Nutrición y Alimentos-Maestría en Alimentación; 2017. 3. Abdala Sepúlveda PB. La sustancia negra y el núcleo mesencefálico profundo como centros de salida de la información de los ganglios basales. 1999 4. Fernández-Carballosa CR, Raad-García C, Góngora-Parra KB, Aponte-Ramírez L. De la mente a la célula, la psiconeuroinmunoendocrinología. Revista Electrónica Dr Zoilo E Marinello Vidaurreta. 2018;43(6 Especial) 5. Rosler R. Neurofisiología de la sinapsis. asociacioneducar. com/notas/neurofisiologia

Recuperado

de:

http://www.

6. Gartner L. Texto de histologia ́ atlas a color. 4th ed. Barcelona: Elsevier Health Sciences Spain - T; 2017. Cap. 9: p. 203 - 204 7. Prof.Dr. Gustavo Rinaldi (dir), Prof. Dr. Fernando de la Serna (dir).SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Etiopatogenia: 1ra. parte: Bases fisiológicas: BASES FISIOLÓGICAS: Regulación de la presión arterial. [Trabajo final de investigación en internet]. [citado 13 de marzo de 2019]. Recuperado a partir de: http://test.fac.org.ar/1/publicaciones/libros/tratfac/hta_01/BASES.pdf 7. AMADORI, Aracelis. Fisiología de la unión neuromuscular. ARS MEDICA Revista de Ciencias Médicas, 2017, vol. 9, no 1, p. 25-45. 8. Belén Velázquez García (dir). Inhibidores de la acetilcolinesterasa y otros fármacos para el tratamiento del alzheimer. [Trabajo fin de grado en internet]. [madrid]: universidad Complutense; 2017 [citado 13 de marzo de 2019]. Recuperado a partir de:

http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/BELEN%20VELAZQUEZ%20GARCIA.pdf 9. ALCÁNTARA-HERNÁNDEZ, Rocío; HERNÁNDEZ-MÉNDEZ, Aurelio. Complejos moleculares de la señalización adrenérgica. Gaceta medica de Mexico, 2018, vol. 154, no 2, p. 223-235.

21