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• Ibeth Jiménez Cubilla

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CHIRIQUÍ FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA

Neurotransmisores Trabajo de Fisiología Humana

Facilitador: Dr. Carlos Valderrama

Integrantes

Fecha de entrega: jueves, 27 de noviembre de 2014.

Neurotransmisores y neuromoduladores A menudo, desde el mismo botón terminal se liberan varias sustancias químicas. Se pueden liberar diversos neurotransmisores, o también algún neurotransmisor junto con algún neuromodulador. La liberación conjunta de neurotransmisores diferentes o de un neurotransmisor y un neuromodulador se le denomina co-transmisión. La co-transmisión es, pues, la liberación desde el mismo botón terminal de diversas sustancias químicas. Neurotransmisor Los neurotransmisores son sustancias químicas que son liberadas desde el botón presináptico, y pueden unirse a receptores post-sinápticos. Al unirse a éstos, dan lugar a la apertura de canales iónicos, ya sea activando receptores ionotrópicos o receptores metabotrópicos. Todos los neurotransmisores son liberados de sus terminaciones nerviosas por la llegada de un impulso nervioso (potencial de acción). Esto da por resultado el ingreso de iones de calcio que hace que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana presináptica, luego los neurotransmisores son eyectados en la hendidura sináptica; una vez en ella, los neurotransmisores logran su objetivo por elevación o disminución del potencial de reposo de la membrana postsináptica durante un lapso corto. Las proteínas receptoras sobre la membrana postsináptica se unen a la sustancia transmisora y sufren un cambio conformacional inmediato que abre el canal iónico y genera el potencial postsináptico excitatorio (PPSE) breve o un potencial postsináptico inhibitorio (PPSI). Se observa la rápida excitación con acetilcolina (nicotínico) o glutamato, y la inhibición se verá con GABA. Otras proteínas receptoras se unen a la sustancia transmisora y activan un sistema de segundos mensajeros habitualmente a través de un transductor molecular, una proteína G; estos receptores tienen un período latente más prolongado y la duración de la respuesta puede durar varios minutos o ser mayor. La acetilcolina (muscarínico), la serotonina, la histamina, los neuropéptidos y la adenosina son buenos ejemplos de este tipo de transmisor, que a menudo se denomina neuromodulador. Los efectos excitadores e inhibidores de la membrana postsináptica de la neurona dependerán de la suma de las respuestas postsinápticas en las diferentes sinapsis. Si el efecto global es de despolarización, la neurona se excita y se iniciará un potencial de acción en el segmento inicial del axón y el impulso nervioso viajará entonces a lo largo de éste. Si, por otra parte, el efecto global es de hiperpolarización la neurona será inhibida y no se originará ningún impulso nervioso. Distribución y destino de los neurotransmisores La distribución de los neurotransmisores varía en las diferentes partes del sistema nervioso. El efecto producido por un neurotransmisor es limitado debido a su destrucción o reabsorción. Por ejemplo en el caso de la acetilcolina, el efecto está acotado por la destrucción del transmisor en la hendidura sináptica por la enzima acetilcolinesterasa. Sin embargo, con las catecolaminas el efecto está limitado por el retorno del transmisor a terminación nerviosa presináptica. Neuromoduladores en la sinapsis química Es de interés destacar que en muchas sinapsis, ciertas sustancias distintas de los principales neurotransmisores son eyectadas de la membrana presináptica en la hendidura sináptica. Éstas,

denominadas neuromoduladores, son capaces de modular y modificar la actividad de la neurona postsináptica. Los neuromoduladores pueden coexistir con el neurotransmisor principal en una sinapsis única. Por lo general, pero no siempre, los neuromoduladores se encuentran en vesículas presinápticas separadas. Aunque con su liberación en la hendidura sináptica los principales neurotransmisores tienen un efecto breve y rápido sobre la membrana postsináptica, los neuromoduladores con su liberación en la hendidura no tienen un efecto directo sobre la membrana postsináptica en su lugar, ellos aumentan, prolongan, inhiben o limitan el efecto del neurotransmisor principal sobre la membrana postsináptica. Los neuromoduladores actúan a través de un sistema de segundos mensajeros, por lo común a través de un transductor molecular, una proteína G, y alteran la respuesta del receptor al neurotransmisor. En un área dada del sistema nervioso, distintas neuronas aferentes pueden liberar varios neuromoduladores diferentes que son recogidos por la neurona postsináptica. Esta disposición puede conducir a una amplia variedad de respuestas, que depende de los impulsos de las neuronas aferentes. Neuromediadores Neurotransmisores principales Acetilcolina (nicotínico) L-Glutamato GABA Neuromoduladores Acetilcolina (muscarinicos) Serotonina, histamina, adenosina

Función

Mecanismo del receptor

Excitación rápida

Receptor de los canales iónicos

Inhibición rápida

Modulación modificación actividad

de

y la

Receptores acoplados a proteína G

Mecanismo Iónico Abre el canal de cationes (PPSH rápido) Abre el canal de aniones para el Cl(PPSI) rápido. Abre o cierra los canales de K- o del Ca- (PPSI) lento y (PPSE) lento

Acetilcolina Síntesis Se sintetiza las neuronas mediante la enzima colina Acetiltransferasa también llamada Colinoacetilasa, a partir de Colina y Acetil-CoA, derivados del metabolismo de la glucosa, en la hendidura sináptica; en donde se desdobla mediante la enzima Acetilcolinesterasa. Estas enzimas (Acetiltransferasa y Acetilcolinesterasa) se sintetizan en el cuerpo de la célula neuronal, y se movilizan por medio de transporte axónico hacia la terminal presináptica; la acetilcolina se sintetiza en sí, en la terminal presináptica. Receptores Los receptores de acetilcolina se dividen de forma clásica en receptores nicotínicos y muscarínicos. Reciben su nombre debido al sustrato por el que pueden ser activados.

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Receptores nicotínicos: se Esquema de una subunidad (A), de un corte transversal del receptor localizan en la unión (B) y del receptor entero en la membrana neuromuscular (en la parte (C) en los que se puede ver el nombre de cada subunidad. post-sináptica de la placa neuromuscular), ganglios autonómicos y cerebro (presentes tanto pre como post-sinápticamente). El receptor de acetilcolina de tipo nicotínico está involucrado en varias funciones centrales, entre las cuales se incluyen: control voluntario del movimiento, memoria y atención, sueño y alerta, dolor y ansiedad.

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Receptores Muscarínicos: constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje (pueden estar involucrados en trastornos como la depresión y manía). La transmisión colinérgica (mediada por acetilcolina) tiene lugar principalmente en los ganglios autonómicos, en los órganos inervados por la rama parasimpática del SNA, y el sistema nervioso central. ¿Dónde actúa?

Debido a lo difuso de sus acciones y su rápida hidrólisis por la acetilcolinesterasa, la acetilcolina tiene virtualmente ninguna aplicación terapéutica. Farmacológicamente, la acetilcolina tiene diversos efectos en ciertos órganos y sistemas del cuerpo. 

Sistema cardiovascular: vasodilatación, disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo), disminución de la velocidad de conducción del nodo sinoauricular y auriculoventricular y una disminución en la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo). Es importante remarcar que los vasos sanguíneos carecen de inervación parasimpática, por lo que los efectos vasodilatadores causados por acetilcolina no se observan fisiológicamente, sino ante la administración exógena del neurotransmisor.

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Tracto gastrointestinal: Aumenta la motilidad, secreción glandular y el peristaltismo gastrointestinal. Estos efectos, exacerbados por agonistas directos o indirectos colinérgicos (particularmente muscarínicos), pueden derivar en efectos como náusea, vómito y diarrea.

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Sistema pulmonar: Provoca broncoconstricción y aumenta la secreción de agente surfactante.

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A nivel vesical: Favorece la micción mediante tres procesos: contracción de músculo detrusor, relajación del trígono vesical y del esfínter ureteral interno.

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A nivel ocular: produce la contracción del músculo circular del iris, generando Miosis. Además permite que se del reflejo de acomodación, por relajación de las fibras de la

zónula, al contraerse el músculo ciliar. Adicionalmente, este efecto permite aumentar el drenaje de humor acuoso a nivel de los conductos de Schlemm. 

A nivel cutáneo: aumenta la secreción de las glándulas sudoríparas, que al aumentar la secreción de sudor, favorecen la disipación de calor (este efecto es de particular interés clínico en niños, donde representa uno de los principales mecanismos de mantenimiento de la temperatura).

Catecolaminas: dopamina, adrenalina y noradrenalina Adrenalina y noradrenalina Generalidades La médula suprarrenal es básicamente un ganglio simpático modificado (tejido nervioso), sin embargo estas células neuronales de la médula no poseen axones, por lo tanto presentan la particularidad de descargar sus productos directamente al torrente circulatorio. La adrenalina (o también epinefrina) es sintetizada y almacenada en la médula adrenal y liberada hacia la circulación sistémica. La noradrenalina (o norepinefrina) es sintetizada y almacenada no solamente en la médula adrenal, además también lo es en los nervios simpáticos periféricos. En la médula adrenal más del 80% del contenido de catecolaminas está constituido por adrenalina, para ser liberada a la circulación sanguínea y ejercer su acción sobre distintos órganos a distancia; el 20% restante lo constituye la noradrenalina. Biosíntesis Son sintetizadas a partir de tirosina, este aminoácido puede derivar directamente de la dieta (fuente exógena) o ser sintetizado en el hígado (fuente endógena) a partir del aminoácido fenilalanina. Regulación El punto de control más importante en la regulación de la síntesis se produce a nivel de la tirosinahidroxilasa. Así, el aumento de las concentraciones intracelulares de catecoles (adrenalina y noradrenalina fundamentalmente) hiporregula la actividad de la tirosinahidroxilasa (retroalimentación negativa). Además, la transcripción del gen de la tirosina-hidroxilasa es estimulada por los glucocorticoides, proteína-quinasa dependiente de AMPc, proteína-quinasa dependiente de calcio/fosfolípidos y por proteína-quinasa dependiente de calcio/calmodulina, constituyéndose de esta manera un mecanismo de regulación a nivel transcripcional, modificando la cantidad de enzima. Secreción Se produce por el mecanismo de exocitosis. El estímulo fisiológico para su liberación es provocado por el neurotransmisor acetilcolina, el cual es liberado en las terminales nerviosas simpáticas que inervan a la médula adrenal. Biosíntesis e inactivación La vida media biológica de las CA circulantes oscila entre 10 y 100 segundos. Aproximadamente el 50% de las CA circulantes en plasma se encuentran asociadas débilmente con la albúmina. De esta manera, la concentración plasmática de CA fluctúa ampliamente. El metabolismo e

inactivación de las CA liberadas se produce mediante 3 mecanismos, no excluyentes entre sí, y son: recaptación, transformación metabólica (desaminación, metilación y conjugación) y excreción renal. Funciones Los acciones sistémicas de las CA son mediados por la unión de estos compuestos a receptores de membrana plasmática, del tipo GPCR ampliamente distribuidos por todo el organismo y que se conocen como receptores adrenérgicos. Las catecolaminas secretas por la médula adrenal ejercen sus efectos casi exclusivamente en los tejidos periféricos y no en el cerebro, puesto que no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Receptores Adrenérgicos: - Receptores a-adrenérgicos: tienen una mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Estos se subdividen en receptores a1 y a2. Loas a1 son de localización postsináptica. El subtipo a2 está localizado en las terminaciones nerviosas presinápticas y, cuando se activan, inhiben la liberación de NA. - Receptores b-adrenérgicos: La estimulación del receptor b1-adrenérgico produce efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos en el corazón, aumenta la secreción de renina en el riñón y la lipólisis en adipocitos. El receptor b2 produce la relajación del bronquio y del músculo liso uterino, la estimulación causa broncodilatación, vasodilatación en el músculo esquelético, glucogenólisis, y aumenta la liberación de NA de las terminales nerviosas simpáticas. El receptor b3 regula el gasto de energía y es el principal receptor involucrado en la lipólisis. El sistema simpático adrenal: sus efectos tienen lugar en segundos en comparación con los minutos, horas o días que caracterizan las acciones del sistema endocrino. Las CA participan en los mecanismos integrativos, tanto neurales como endocrinos. Se ha reconocido su participación en la respuesta al estrés, la regulación del tono del músculo liso, el control de la presión arterial, el metabolismo de los hidratos de carbono y lípidos, la termorregulación, así como en la secreción de diversas hormonas y en numerosos procesos centrales y periféricos. Si bien la adrenalina y noradrenalina actúan sobre los receptores a y b-adrenérgicos, la noradrenalina ejerce su efecto principalmente como un neurotransmisor que se libera en la terminal nerviosa simpática (sistema nerviososimpático) y actúa en la célula efectora a través del estímulo de los receptores aadrenérgicos. La adrenalina, por el contrario, se comporta más bien como una hormona, secretada hacia la circulación sanguínea desde la médula adrenal, y actúa sobre los órganos blancos predominantemente a través de la estimulación b. Este sistema está encargado de la síntesis, almacenamiento, y liberación de las catecolaminas, las cuales juegan un papel fundamental, junto con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (CRHACTH-Cortisol), en las respuestas al estrés. De esta manera la actividad simpática dada por el sistema nervioso y la secreción de CA de la médula adrenal están coordinadas, aunque sus acciones no siempre son simultáneas y congruentes. En muchas situaciones de estimulación simpática intensa, como es el ejercicio o la exposición al frío, la médula adrenal se va estimulando progresivamente y la adrenalina circulante refuerza los efectos fisiológicos del sistema nervioso simpático. Sin embargo, en otras situaciones actúan de forma independiente, así la hipoglucemia estimula prioritariamente a la médula suprarrenal como mecanismo de defensa, tratando de corregir la situación de hipoglucemia, mientras que la hipotensión estimula al sistema nervioso simpático, en un intento de mantener la presión sanguínea necesaria para permitir la perfusión sanguínea tisular. Acciones de la adrenalina y noradrenalina

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Acciones cardíacas: la adrenalina por estímulo b -adrenérgico aumenta la fuerza contráctil del miocardio (acción inotrópica positiva) y aumenta la frecuencia en que se contrae el miocardio (acción cronotrópica positiva), en consecuencia hay un aumento de trabajo cardíaco, habiendo una mayor demanda de oxigeno por el miocardio para poder contraerse. Por lo que indirectamente se incrementa el flujo sanguíneo hacia el corazón, llevando consigo un mayor aporte de oxígeno.

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Acciones vasculares: se produce vasoconstricción en muchos lechos vasculares, especialmente en los vasos (de resistencia precapilares) de la piel, mucosas y riñón junto con constricción venosa. La noradrenalina tiene una acción predominante sobre el lecho vascular sistémico aumentando la resistencia periférica. La consecuencia clínica es la hipertensión arterial. A esto contribuye también su moderada acción bestimulante.

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Acciones gastrointestinales: la adrenalina disminuye el tono, motilidad y secreción gástrica e intestinal. Los receptores adrenérgicos involucrados en estas acciones son a1, a2 y b2. También por efecto a1, se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal. Acción sobre el riñón y tracto urinario: la adrenalina relaja el músculo detrusor vesical y contrae el trígono y el esfínter pudiendo ocasionar retención urinaria. Desde el punto de vista farmacológico. Acciones oculares: la adrenalina produce dilatación de las pupilas (midriasis) y disminución de la presión intraocular. Estas acciones son mediadas por receptores a1 y b2 adrenérgicos respectivamente.

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Acciones sobre el aparato respiratorio: la adrenalina por la acción mediada por los receptores b2 adrenérgicos tiene poderosos efectos relajantes sobre el músculo liso bronquial (efecto broncodilatador), disminuyendo también las secreciones bronquiales (efecto a-adrenérgico).

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Acciones sobre el SNC: las CA no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo tanto no ejercen efecto directo sobre el cerebro. Los síntomas de cefaleas, nerviosismo o temblor que producen son indirectos y debidos a las modificaciones cardiovasculares fundamentalmente (ver antes). La noradrenalina del cerebro es reconocida como un importante neurotransmisor implicado en la regulación de la secreción de diversos péptidos hipotalámicos hipofisotropos.

Dopamina La dopamina es el neurotransmisor catecolaminérgico más importante del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos y participa en la regulación de diversas funciones como la conducta motora (movimiento), la emotividad y la afectividad así como en la comunicación neuroendócrina, memoria, comportamiento y cognición, atención, inhibición de la producción de la prolactina, sueño, humor y aprendizaje. El exceso y la deficiencia de esta sustancia química vital es la causa de varias condiciones de la enfermedad. La enfermedad de Parkinson es un ejemplo de problema asociado a los niveles anormales de la dopamina.

La dopamina se produce principalmente en las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo, área compacta de la sustancia negra y núcleo arqueado del hipotálamo. Sistemas dopaminérgicos Las neuronas dopaminérgicas y sus proyecciones pueden agruparse en 3 sistemas principales: 1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está formado por las células dopaminérgicas del bulbo olfatorio, en tanto que un segundo sistema lo componen las neuronas interflexiformes (similares a las amacrinas) presentes entre las capas plexiformes interna y externa de la retina. 2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con origen en las células dopaminérgicas localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado y periventricular, cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y posterior, que envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular, que incluye a las neuronas Sistemas dopaminérgicos en el SNC. Se dopaminérgicas localizadas en la periferia de los representan los grupos neuronales y las vías dopaminérgicas más importantes: regiones núcleos del tracto solitario y motor dorsal del nervio neuronales dopaminérgicas; A.V.T., area vago, así como a las células dispersas en la ventrotegmental; Cap. Int., cápsula interna; prolongación tegmental de la materia gris G.P., globo pálido; Hab. Lat., hábenula lateral; Hip., hipocampo; N. Ac., núcleo periacueductal. accumbens; N.H.DM, núcleo hipotalámico 3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las neuronas dorsomedial; N.H.VM, núcleo hipotalámico ventromedial; N.O.A., núcleo olfatorio de la región retrorubral, del área tegmental ventral y anterior; Pit. Ant., hipófisis anterior; Pit. Int., de la sustancia negracompacta, las que envían hipófisis intermedia; Pit. Post., hipófisis proyecciones a tres regiones principales: el posterior; SNc, substancia negra pars compacta; SNr, substancia negra, pars neoestriado (núcleo caudado y putamen), la corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas (el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica. Regulación de la liberación de dopamina 1.

Regulación por autorreceptores: las terminales dopaminérgicas poseen autorreceptores pertenecientes a la familia D2 cuya activación reduce la liberación de la dopamina. De manera semejante a lo descrito para la regulación de la síntesis, el efecto se debe principalmente a la inhibición de la formación de AMPc y de la apertura de canales de Ca2+. 2. Regulación por heterorreceptores: se ha demostrado que las terminales dopaminérgicas poseen receptores para GABA, glutamato, acetilcolina y serotonina. Término de la acción de la dopamina.

Los transportadores constituyen el principal mecanismo para la terminación de la transmisión sináptica en el SNC. Una vez liberada al espacio sináptico la dopamina se une a receptores pre y postsinápticos. Aunque existen enzimas extraneuronales que la catabolizan, la terminación del efecto del neurotransmisor se debe principalmente a la captura del mismo por las propias terminales nerviosas que la liberaron. El transportador para dopamina pertenece a la familia de proteínas transportadoras que dependen de Na+ y Cl-, que tienen 12 dominios transmembranales y que presentan varios sitios de fosforilación. Esta familia incluye también a los transportadores de GABA, noradrenalina, serotonina, taurina, glicina, betaína y prolina. Receptores dopaminérgicos Los receptores para dopamina pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Los receptores dopaminérgicos se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC (aunque de manera diferencial de acuerdo al subtipo) donde son responsables de las diversas acciones fisiológicas de la dopamina. Familias y subtipos de receptores dopaminérgicos a) Familia D1: Está conformada por dos subtipos, denominados D1 y D5. Estos receptores tienen una región carboxilo terminal que es aproximadamente 7 veces más larga que la correspondiente a los receptores de la familia D2. -

Familia D2: conformada por 3 subtipos denominados D2, D3 y D4, los que muestran como característica una región i3 muy larga de 101 a 166 aminoácidos.

Serotonina Generalidades También conocida como 5-hidroxitriptamina o 5-HT, es una neuroamina biogénica (amina aromática) que posee un efecto modulador general e inhibidor de la conducta y está vinculada a varios trastornos neuropsiquiátricos, principalmente a la migraña. Sus receptores están unidos a proteínas G que provoca la apertura o cierre de canales de K+ y Ca2+, produciendo a su vez PPSI y PPSE lentos. Se encuentre en los sistemas que controlan la homeostasis. Receptores Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D, que se encuentran en los terminales del nervio trigémino que suministran los vasos sanguíneos craneales y las meninges, modulan la vasodilatación asociado con dolores de cabeza de migraña. 5-HT3 antagonistas de los receptores, tales como el ondansetrón, que tienen acciones tanto periféricas como centrales, son eficaces en la supresión de las náuseas y los vómitos. Todos los receptores excepto uno son metabotrópicos.

Localización y proyecciones Dentro del SNC, la encontramos en las neuronas que conforman los núcleos del rafe en el tallo encefálico y en la Glándula Pineal, en esta última ocurre una N-acetilación de la serotonina por las células de la glándula pineal, seguido por O-metilación para producir la hormona melatonina. Fuera del SNC, se encuentra en las células enterocromafines y en las plaquetas, pero en estas últimas solamente se almacena, no ocurre la síntesis de serotonina.

Síntesis y degradación Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptófanohidroxilasa, que convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5HTP) su distribución en el cerebro es similar a la de la propia 5HT. La enzima requiere tanto de oxigenación molecular del cofactor biopteridina. La decarboxilasa de los aminoácidos Laromático (aminoácido descarboxilasa: AADC), que convierte 5-HTP en 5-HT. Esta enzima está presente no sólo en las neuronas serotoninérgicas sino también en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) a dopamina.

La degradación ocurre por desaminación oxidativa debido a la enzima monoamina oxidasa (MAO), ocurre en el espacio intersináptico e intracelular pues la serotonina citoplasmática es también metabolizada por la MAO. Su principal metabolito inactivo: ácido 5-hidroxi-indolacético. Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como tipo A y tipo B. Estas isoenzimas son flavoproteínas de membranas mitocondriales externas en neuronas, glía y otras células.

Funciones 5-HT está relacionada con el control del estado de ánimo y comportamiento emocional y niveles bajos de serotonina están asociados a diversos trastornos del comportamiento. La actividad cortical de la serotonina se cree que promueve el positivismo, contraatacando la tendencia de la amígdala para producir emociones negativas. Entre otras funciones destacamos: -

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Vasoconstrictores y presor. Mediador responsable de las fases III y IV del sueño lento. Inhibidor sobre la liberación hipotalámica de gonadotrofinas con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. Es uno de los principales neurotransmisores del núcleo supraquiasmático hipotalámico del cual depende la sincronización de los ritmos circadianos endógenos de todo el organismo. Efecto dual sobre la termia según sea el receptor estimulado. El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. Se han identificado niveles bajos de serotonina en la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer.

Ácido glutámico - glutamato Es un neurotransmisor, precursor del GABA; con efecto excitatorio muy abundante e importante en el sistema nervioso central, al igual que el ácido aspártico. Actúa tanto a través de receptores acoplados a canales iónicos (receptores ionotrópicos) como a receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos). Las regiones de mayor concentración son la médula espinal, tallo encefálico, cerebelo, hipocampo, corteza cerebral, etc. Se relaciona con la consciencia, la percepción sensorial, el control motor, el aprendizaje y la memoria. La descarboxilación del ácido glutámico por la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) da lugar al ácido gamma-aminobutírico o GABA, un neurotransmisor con efecto inhibitorio. Síntesis

Se sintetiza por la transaminación del ácido alfa-cetoglutárico. Una vez liberado el glutamato las neuronas y las células de la glia lo recaptan mediante transportadores. El transporte de glutamato al interior de la célula necesita energía que suple el gradiente electroquímico del sodio. El glutamato recaptado por los astrocitos se convierte en glutamina por acción de la enzima sintetasa de glutamina. La glutamina se difunde entonces por las neuronas donde se hidroliza hasta el glutamato. El glutamato juega un importante papel en la transmisión excitadora sináptica. Un impulso eléctrico (potencial de acción) en una de estas células produce una entrada de calcio con la subsiguiente liberación del neurotransmisor. El neurotransmisor difunde a través de la hendidura sináptica y se fija en los receptores de la siguiente célula. Estos receptores son por sí mismos canales iónicos que se abren al ser fijado el neurotransmisor, permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro. Este flujo de iones produce la despolarización de la membrana plasmática con generación de una corriente eléctrica que se propaga hasta la siguiente célula. La activación de estos receptores es la responsable de la transmisión sináptica excitadora y de muchas formas de plasticidad sináptica que se cree están implicadas en los procesos del aprendizaje y de la memoria. Receptores al glutamato y aminoácidos excitadores a) Receptores ionotrópicos: son complejos formados por 4 o 5 subunidades y se dividen en grupos según su comportamiento farmacológico: -

receptores para AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico): regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central.

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receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato) receptores para Kainato (ácido 2-carboxi-3carboximetil-4-isopropenilpirrolidina) receptores para Quisqualato (ácido a-amino3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidina-2-propanoico)

Las subunidades de todos los receptores glutamato comparten la misma estructura básica.

de

b) Receptores para glutamato metabotrópicos: Los receptores metabotrópicos para glutamato (mGlu) son receptores acoplados a proteínas G que han sido divididos en tres grupos. Los receptores del grupo I está asociados a las señales del calcio intracelular y la fosfolipasa C (PLC) mientras que los receptores de los grupos II y III están acoplados negativamente a la adenililciclasa.

Ácido gamma-aminobutírico (GABA) Es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral. Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tálamo, hipocampo y medula espinal. Tiene importancia en los procesos de relajación, sudación y del sueño entre otros ya que es un neurotransmisor inhibidor. Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABAB. Síntesis La biosíntesis de GABA ocurre en las neuronas gabanérgicas, pues este neurotransmisor no puede penetrar la barrera hematoencefálica. Este proceso es acoplado al ciclo de Krebs mediante el alfa-cetoglutarato. El GABA es formado por la decarboxilación irreversible de L-glutamato, la cual es catalizada por la glutamatodescarboxilasa (GAD), enzima que determina la velocidad de la síntesis del GABA. El GABA sintetizado es almacenado en vesículas y liberado a la hendidura sináptica mediante exocitosis. Después de su liberación, es retomado por la terminal presináptica mediante un transportador y empacado otra vez en vesículas para su uso posterior. Otra parte del GABA es tomado por células de la glía para convertirlo en glutamato por la GABA-T y este a su vez ser convertido en la glutamina que es transportada a la terminal nerviosa donde será convertida en glutamato y posteriormente en GABA. Degradación El GABA puede ser reciclado mediante una reacción de transaminación con alfa-cetoglutarato, que da lugar a glutamato, el cual puede ser utilizado para sintetizar GABA nuevamente. Esta reacción es catalizada por la enzima GABA transaminasa (GABA-T) la cual también tiene al fosfato de piridoxal como coenzima. Receptores

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GABA A (inhibidor posinaptico): el receptor GABA es una estructura compleja que incluye al receptor GABAérgico propiamente dicho, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y el canal iónico que, como neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras principales, es decir, ente el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo el canal del Cl.

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GABA B (inhibidor presinaptico): este es un heterodímero (B1 y B2) que inhibe adenilciclasa, y a través de esta a varios sistemas efectores que inhiben la entrada de Ca2+ y facilitan la salida de K+. El receptor GABA B funciona a través de un sistema de segundos mensajeros, por medio de la unión a proteínas G (IP3, DAG). Los receptores GABA presinápticos están subdivididos en los que controlan la recaptación del GABA (autoreceptores) y los que inhiben la recaptación de otros neurotransmisores (heteroreceptores). También se ha planteado una inhibición postsinaptica por parte de GABA B. Los receptores postsinapticos GABA median la apertura de canales de K+.

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GABA C: el receptor GABA se expresa predominantemente en la retina, aunque su distribución también se detecta en otras partes del sistema nervioso central. En la retina, se expresa principalmente en las células bipolares de cada subtipo, con una distribución amplia en las regiones axón terminal y con la expresión de menor importancia en la región de la célula dendrítica. Por tanto juegan un papel importante en el control de la señalización visual de la retina las células bipolares, que vinculan a la amacrinas, fotorreceptores y las células ganglionares de la retina. En las células bipolares de la retina, existe un gradiente de concentración de los iones cloruro, y la apertura de canales de cloro se pinza el potencial de membrana de la célula cerca del potencial de reposo, aumenta la conductancia de la membrana, y la inhibición celular. Hasta el momento ninguna enfermedad se ha asociado directamente con mutaciones en el receptor GABAc sin embargo, el receptor es claramente un objetivo potencial para diversos trastornos oculares a causa de su lugar clave en la vía visual. Por ejemplo, antagonistas del receptor GABA C han sido implicados en la prevención de la forma de privación inducida por la miopía.

Otros neurotransmisores o neuromoduladores Encefalinas y endorfinas Son péptidos opioides endógenos que se encuentran en una variedad de lugares en el cerebro (sistema límbico), también son producidos por la glándula pituitaria y liberados como hormonas.

Están involucradas en la reducción del dolor, aumentan la secreción ácido gástrico, relajan la musculatura del estómago e íleon, bloquean la secreción exocrina pancreática de insulina y glucagón, inhiben la somatostatina y estimulan liberación de dopamina. Las encefalinas reducen la acumulación de cAMP producido por células de neuroblastoma, su acción tiene una vida media muy corta (analgésico débil) y se caracterizan por requerir para la unión a los receptores de la participación de iones de sodio. Todos los péptidos opioides son derivados a partir de tres precursores: proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y proendorfina. Modificaciones tales como glicosilación, fosforilación, amidación o acetilación, ocurre en orden para activar estos péptidos. Estos procesos usualmente suceden en un orden definido como las proteínas y los péptidos se mueven a través de compartimientos en la vía de secreción. Los péptidos opioides pueden llevar a cabo sus efectos a través de las acciones presinápticas sobre la liberación de los neurotramisores. Las encefalinas y endorfinas, ejercen una acción analgésica de cientos de veces más potente que la morfina. La analgesia por medio de la acupuntura parece ser mediada por estas sustancias. Las endorfinas también son capaces de suprimir la secreción de FSH y LH. Algunos de los efectos del estrés sobre la función inmune parece ser mediada por péptidos opioides: shock el cual aumenta la concentración de los péptidos opioides en sistema nerviosos central, sangre y dentro de las células inmunocompetentes. La vida media de los péptidos opioides en plasma humano es aproximadamente de cinco minutos para encefalinas y cuarenta minutos para las endorfinas. Las funciones generales de las endorfinas son aún hipotéticas. Podrían actuar como moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través de la dopamina. Sus efectos catatonígenos son discutidos, no así sus efectos euforizantes y analgésicos, existen cantidades apreciables de encefalinas en zonas relacionadas con el dolor, en estructuras límbicas y en el hipotálamo. Histamina La histamina se produce a partir de la histidina, por una decarboxilasa. Esta síntesis ocurre en varias células: mastocitos y basófilos en tejido conectivo y mucosas, células similares a las enterocromafines en la región del píloro y neuronas en el hipotálamo. La histamina de mastocitos y basófilos se almacena en gránulos citoplasmáticos junto con otras sustancias. La degranulación en estas células ocurre cuando son activadas por inmunoglobulina E (IgE), factores del complemento, componentes de las bacterias, citoquinas inflamatorias o rotura de células por agentes patógenos, físicos o químicos. La histamina actúa en la respuesta inflamatoria, siendo sus células diana las células del músculo liso de bronquios y de intestino, produciendo broncoconstricción y aumento de los movimientos peristálticos, respectivamente. También actúa sobre las células endoteliales de vasos sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre a la zona y edema. En los leucocitos (neutrófilos, macrófagos y linfocitos) induce quimiotaxis. Esto ocurre gracias a que estas células expresan receptores de la histamina conocidos como receptores H1. Todo esto conduce a una respuesta inflamatoria con rubor, calor, picor y edema, entre otros signos, en la zona afectada. En algunos casos puede producirse un exceso de respuesta frente a agentes extraños, es la hipersensibilidad tipo I o más comúnmente conocida como alergia.

Sustancia P como neurotransmisor La sustancia P (SP) es un neuropéptido de once aminoácidos, se encuentran en cantidades mucho más pequeñas que otros neurotransmisores, se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta a lo largo del axón hasta los terminales, es sintetizada como parte de un prepropéptido (precursores o preproteínas) Implicaciones funcionales de la sustancia P en los mecanismos de dolor: la sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor. Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC. Otros péptidos -

Colescistoquinina (CCK): es una hormona intestinal. El CCK-33 tiene un octapéptido con terminal C sulfurado al que se llega por medio de proteolisis, CCK-8, la cual se encuentra en un 80% en el cerebro y 60% en el intestino, contiene un terminal C de cinco péptidos. La corteza cerebral es la región donde hay mayor cantidad de CCK-8, no obstante, también se puede encontrar en la retina, hipocampo, hipotálamo, núcleo amigdaloide y sustancia gelatinosa de la médula espinal. En el córtex piriforme destaca la gran cantidad existente de este neuropéptido. La mayor densidad de células que contienen CCK-8 se ha detectado en la sustancia gris periacudiectal a nivel de la salida del par craneal III. En el encéfalo y la retina parece que la mayor reactividad a CCK-8 se localiza en los cuerpos neuronales, en las fibras y terminales, más que en las células gliales.

La CCK como neurotransmisor e implicaciones funcionales: en cuanto a la actuación de CCK-8 como neurotransmisor o neuromodulador, se puede decir que teniendo en cuenta las regiones en las que se ha localizado se tienen indicios de su función. Actúa sobre las neuronas de la sustancia gris periacudiectal que están relacionadas con la percepción del dolor y sobre las neuronas del hipotálamo medial que controlan la ingesta de alimentos. En este sentido, se sabe que el nivel de CCK se eleva hacia el final de la comida y parece que desencadena los mecanismos de saciedad. Por otro lado, al haberse localizado CCK en la amígdala y partes de la corteza cerebral, se ha pensado en un papel relacionado con las emociones. Se ha demostrado que la CCK tiene efectos ansiogénicos en el cerebro, en varios estudios se ha comprobado que si se inyectan agonistas del receptor CCKB producen cambios autonómicos y comportamentales asociados con el miedo y la ansiedad, mientras que los antagonistas del mismo receptor lo reducen. Por otro lado, también se ha visto que en una situación de miedo los niveles de CCK se elevan en la amígdala. Péptido intestinal vasoactivo (VIP) contiene 28 aminoácidos y se caracteriza por su propiedad vasodilatadora y su actividad en el sistema nervioso periférico (por ejemplo, el VIP relaja los pulmones, la traquea y la musculatura gástrica). En el sistema nervioso existe en gran cantidad en el córtex cerebral, el hipocampo, el núcleo amigdaloide, y en cantidades menores en el hipotálamo y en las células amacrinas de la retina. El VIP como neurotransmisor o neuromodulador: se presenta sobre todo en los terminales nerviosos, como se desprende de la recuperación en las fracciones de sinaptosomas cerebrales y puede liberarse desde estas fracciones mediante estímulos despolarizantes. Los efectos centrales del VIP son numerosos, excita las neuronas del

hipocampo y de la corteza cerebral lo que estimula la actividad de la adenilciclasa unida a la membrana. Si se administra intracerebralmente produce escalofríos, hipotermia e hipotensión transitoria, aumenta la liberación de prolactina, hormona luteizante y hormona de crecimiento; posiblemente es debido a la actuación sobre el hipotálamo del VIP después de la liberación de hormonas tróficas, aunque también puede actuar directamente porque se libera VIP al sistema porta hipotálamohipofisario. Coexistencia de VIP y la acetilcolina: se ha encontrado que la acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde los terminales parasimpáticos que inervan las glándulas salivales pero con diferentes frecuencias de impulso, a bajas frecuencias se libera la Acetilcolina y comienza la vasodilatación y la salivación, con frecuencias más altas se

libera VIP que provoca una mayor dilatación. También se ha encontrado que coexisten en neuronas colinérgicas de la corteza cerebral e incluso se sabe que tiene un efecto estimulador sobre la adenilciclasa.

Bibliografía -

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Introducción

Un neurotransmisor es una biomolécula, una sustancia química liberada selectivamente de una terminación nerviosa por la acción de un potencial de acción, que interacciona con un receptor específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una

determinada respuesta fisiológica. De esta forma, transmite información de una neurona a otra neurona consecutiva, unidas mediante una sinapsis. El neurotransmisor se libera por las vesículas en la extremidad de la neurona presináptica durante la propagación del impulso nervioso, atraviesa el espacio sináptico y actúa cambiando el potencial de acción en la neurona siguiente (denominada postsináptica) fijándose en puntos precisos de su membrana plasmática, los receptores. Se desarrollará la clasificación de estos neurotransmisores y la síntesis, degradación, localización y función de los más relevantes del sistema nervioso central.

Conclusiones

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Un neurotransmisor es una sustancia producida por una célula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o durable, por medio de la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos.

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Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales excitatorios del SNC. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la médula espinal.

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El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa.

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La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las neuronas de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la hidroxilación del triptófano.

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La acetilcolina es fundamental en las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares (parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora).

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La dopamina es el neurotransmisor de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental ventral y el hipotálamo).

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La noradrenalina es el neurotransmisor de la mayor parte de las fibras simpáticas posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotálamo).

Índice

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Introducción

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Contenido 

Acetilcolina

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Catecolaminas: dopamina, adrenalina y noradrenalina

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Serotonina

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Glutamato

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Gaba



Otros neurotransmisores o neuromoduladores: sust. P, encefalinas, histaminas, entre otros.

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Conclusiones

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Bibliografías