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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD “DR. WILMAN RUÍZ VIGO” CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

EFECTO NEUROPROTECTOR DE LOS CANNABINOIDES TETRAHIDROCANNABINOL y CANNABIDIOL EN LA ENFERMEDAD DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Magda……

Cajamarca – Perú

Agosto – 2019

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD “DR. WILMAN RUÍZ VIGO” CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

EFECTO NEUROPROTECTOR DE LOS CANNABINOIDES TETRAHIDROCANNABINOL y CANNABIDIOL) EN LA ENFERMEDAD DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Trabajo de investigación presentado en cumplimiento parcial de los requerimientos para optar el Grado de Bachiller en Farmacia y Bioquímica”

Autora: Magda……

Cajamarca – Perú Agosto – 2019

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COPYRIGHT © 2019 by Magda …. Todos los derechos reservados

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PRESENTACIÓN

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR Dando cumplimiento a lo establecido por el Reglamento de Grados y Títulos de la Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo, sometemos a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente trabajo de investigación intitulado “efecto neuroprotector de los cannabinoides (Tetrahidrocannabinol y Cannabidiol) en la enfermedad de esclerosis múltiple” para poder optar grado de Bachiller en Farmacia y Bioquímica.

Es propicia la oportunidad para expresar un cordial agradecimiento a nuestra Alma mater la “Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo”, y a su plana docente que con su aptitud y buen interés cooperaron a nuestra formación profesional.

Señores miembros del Jurado, dejamos a su disposición la presente tesis para su evaluación. Cajamarca, agosto del 2019

______________________

______________________

Magda ….

Delia…..

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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD “DR. WILMAN RUÍZ VIGO” CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

APROBACIÓN DE TRABAJO DE INVESTIGACIÓN PARA OPTAR EL GRADO DE BACHILLER

Efecto neuroprotector de los cannabinoides (Tetrahidrocannabinol y Cannabidiol) en la enfermedad de esclerosis múltiple

Mg. …. (PRESIDENTE)

Mg…… (MIEMBRO)

Mg. …. (MIEMBRO)

5

DEDICATORIA

6

AGRADECIMIENTO

7

ÍNDICE

PRESENTACIÓN ............................................................................................................ 4 DEDICATORIA ............................................................................................................... 6 AGRADECIMIENTO ...................................................................................................... 7 ÍNDICE ............................................................................................................................. 8 OBJETIVOS ................................................................................................................... 11 Objetivo General ......................................................................................................... 11 Objetivos específicos .................................................................................................. 11 JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................... 11 CAPÍTULO I .................................................................................................................. 14 Cannabis sativa “MARIHUANA” ................................................................................. 14 1.1.

Historia............................................................................................................. 14

1.2.

Taxonomía botánica ......................................................................................... 14

1.3.

Descripción botánica ........................................................................................ 15

1.4.

Cultivo ............................................................................................................. 16

1.5.

Composición química ...................................................................................... 16

1.5.1.

Cannabinoides .......................................................................................... 16

1.5.2.

Terpenoides .............................................................................................. 19

1.5.3.

Flavonoides ............................................................................................... 20

8

1.5.4.

Alcaloides ................................................................................................. 20

1.5.5.

Estilbenoides............................................................................................. 21

1.5.6.

Lignanamidas y amidas fenólicas ............................................................. 22

1.6.

Efectos farmacológicos del cannabis ............................................................... 23

1.7.

Toxicidad y efectos adversos ........................................................................... 23

CAPÍTULO II ................................................................................................................. 24 SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO ................................................................ 24 2.1. Receptores endocannabinoides ............................................................................ 26 2.1.1. Receptor CB1 ................................................................................................. 26 2.1.2. Receptor CB2 ................................................................................................. 27 CAPÍTULO III ............................................................................................................... 28 ESCLEROSIS MÚLTIPLE ............................................................................................ 28 3.1. Introducción ......................................................................................................... 28 3.2. Epidemiologia ...................................................................................................... 28 3.3. Clasificación clínica ............................................................................................. 29 3.4. Factores de riesgo ................................................................................................ 30 3.5. Fisiopatología ....................................................................................................... 31 3.6. Cuadro clínico ...................................................................................................... 32 3.7. Diagnostico .......................................................................................................... 33 3.8. Tratamiento y Prognostico ................................................................................... 33 CAPÍTULO IV ............................................................................................................... 34

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EFECTO DE LOS CANNABINOIDES (TETRAHIDROCANNABINOL y CANNABIDIOL) EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE ....................................................... 34 4.1. Mecanismo de acción de cannabidiol .................................................................. 36 4.2. Efecto de lo cannabinoide en la remielinización en la enfermedad de EM ......... 36 CAPÍTULO V ................................................................................................................ 38 METODOLOGÍA........................................................................................................... 38 5.1. Métodos de investigación .................................................................................... 38 5.1.1. De acuerdo al fin que se persigue.................................................................. 38 5.1.2 De acuerdo al diseño de contrastación ........................................................... 38 5.2. Técnicas de investigación .................................................................................... 38 RESULTADOS QUE SE ESPERAN ............................................................................ 40 CRONOGRAMA ........................................................................................................... 41 PRESUPUESTO............................................................................................................. 42 Recursos Disponibles .................................................................................................. 42 Recursos no disponibles.............................................................................................. 42 Resumen del presupuesto ............................................................................................ 43 CONCLUSIONES .......................................................................................................... 44 RECOMENDACIONES ................................................................................................ 45 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 46 ANEXOS ........................................................................................................................ 56

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OBJETIVOS

Objetivo General

 Determinar efecto neuroprotector de los cannabinoides en la enfermedad de esclerosis múltiple

Objetivos específicos

 Realizar una revisión bibliográfica exhaustiva de la historia, taxonomía,

composición química y usos terapéutico de Cannabis sativa.

 Conocer el sistema cannabinoide endógeno y sus receptores a nivel del sistema

nervioso central.

 Efectuar una búsqueda integra de la fisiopatología, etiología y tratamiento de

esclerosis múltiple.

 Fundamentar el efecto de los cannabinoides en la enfermedad de esclerosis

múltiple

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JUSTIFICACIÓN Una de las enfermedades más enigmáticas de la medicina es la esclerosis múltiple (EM), que a pesar de que ha sido bastante investigada aún no se han esclarecido algunos aspectos, como los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, así como la fisiopatología y el tratamiento, por lo cual esta revisión tiene el objetivo de ofrecer conocimientos básicos en esos aspectos. Cannabis sativa es una alternativa a esta problemática. De acuerdo al entendimiento cotidiano, se le han asignado propiedades analgésicas, relajantes musculares, antidepresivas, hipnóticas, inmunosupresoras, antiinflamatorias,

ansiolíticas,

broncodilatadoras,

anticancerosas,

antiglaucomatosas2,3,4,5. Es una planta muy antigua que produce efectos psicotrópicos2. En los textos de la medicina holística, se describen por primera vez tres preparaciones de Cannabis sativa: el “bhang”, preparado con las hojas secas; el “ganja”, preparado con flores femeninas secas; y, el “charas”, que es la resina que se encuentra en las hojas 2,6. La composición química de Cannabis sativa es muy compleja ya que contiene más de 500 compuestos químicos, de los cuales los canabinoides son los metabolitos más abundantes de esta especie. Se conocen alrededor de 70, de los cuales el THC, cannabinoles Cannabidiol, cannabinol y cannabigeroles son los más estudiados2,13. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, autoinmune e inflamatoria que afecta al sistema nervioso central (SNC), constituye la principal causa de discapacidad en los adultos jóvenes75. El comienzo de la EM se ha observado típicamente en individuos de 20 a 40 años, con una proporción de 1: 2 entre mujeres y hombres75. “La EM aparece como un inicio abrupto de alteraciones sensoriales focales que se acompaña de un daño unilateral e indoloro de la visión, visión doble, debilidad de

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las extremidades, inestabilidad de la marcha y síntomas intestinales o vesicales. Mientras que la etiología exacta de la enfermedad es desconocida, la investigación observacional ha sugerido influencias genéticas y ambientales a través de una fisiopatología subrayada que se cree que es de naturaleza autoinmune”48,49,50,51,5253. La prevalencia en América Latina es de 2 hasta 13 casos por cada 100,000 habitantes. En Perú 7 de cada 100 mil sufren con esclerosis múltiple siendo las mujeres quienes más tienen la enfermedad. Dentro de los factores de riesgo se han identificado lo siguiente: infecciones virales, especialmente por el virus de Epstein Barr, sexo femenino, deficiencia de la vitamina D, tabaquismo, genética, vivir en latitudes altas y nacer en mayo 57. La mayor parte de los datos encontrados indican que la activación de los receptores CB 1 o CB 2 reduce los déficits como la espasticidad, el temblor o el dolor neuropático, mientras que los receptores CB 2 también regulan los aspectos inflamatorios relacionados con la progresión de la enfermedad de EM71. Por lo tanto, las estrategias dirigidas a reducir o ralentizar el proceso de desmielinización y neurodegeneración serán sin duda beneficiosas para la EM, siendo los cannabinoides una alternativa de importancia medica en la actualidad72,73. Por lo tanto, los cannabinoides pueden modular la progresión de las enfermedades desmielinizantesError!

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el efecto protector de los cannabinoides

agonistas de CB 2 en las células neurales es una ventaja notable. Por ende, dada nuestra comprensión actual de los receptores CB 2 y la patogénesis de los trastornos desmielinizantes inmunomediados u otros, estos receptores parecen tener un potencial interés terapéutico. En esta revisión se busca dar a conocer el efecto neuroprotector de lo cannabinoide en dicha enfermedad.

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CAPÍTULO I Cannabis sativa “MARIHUANA” 1.1. Historia Cannabis sativa es oriunda de Asia, principalmente de la India2,1, y ha sido usada para producir fibras y confeccionar diversos productos textiles, desde hace 4000 a.C., mientras su uso en la medicina tradicional fue registrado desde el año 2700 a.C. De acuerdo al conocimiento común, se le han atribuido propiedades analgésicas, relajantes

musculares,

antidepresivas,

hipnóticas,

inmunosupresoras,

antiinflamatorias, ansiolíticas, broncodilatadoras, anticancerosas, antiglaucomatosas, entre otras2,3,4,5. Es una de las plantas más antiguas que producen efectos psicotrópicos2. En los textos de la medicina Ayurvédica, se describen por primera vez tres preparaciones de Cannabis sativa: el “bhang”, preparado con las hojas secas; el “ganja”, preparado con flores femeninas secas; y, el “charas”, que es la resina que se encuentra en las hojas2,6. En Latinoamérica el uso legal de cannabis sativa, se ha pronunciado a favor de una mayor investigación científica sobre el uso medicinal de cannabis, cabe mencionar que el uso medicinal está permitido en países como: Perú, Brasil, Chile, Argentina, Uruguay, Colombia, México, entre otros7.

1.2. Taxonomía botánica La Cannabis sativa L. es una planta anual que pertenece a la familia Cannabaceae, fue clasificada botánicamente por primera vez en 1753 por Carl Linnaeus.

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Posteriormente, en 1785, Jean Baptiste Lamarck descubre otra especie a la cual denomina C. indica8. Tabla N° 01. Clasificación taxonómica de Cannabis sativa L. Taxonomía de Cannabis sativa L. Reino

Plantae

División

Magnoliophyta

Clase

Magnoliopsida

Orden

Urticales

Familia

Cannabaceae

Genero

Cannabis

Especie

C. sativa

Fuente: Missouri Botanical Garden. Cannabis sativa L. [En internet] 2013; [Citado el 26 de mayo 2019]8.

1.3. Descripción botánica Cannabis sativa es una hierba anual de hasta 4 m de alto, dioica, de tallo erecto y hojas palmadas estipuladas, las inferiores opuestas y las superiores alternas9. Las hojas se encuentran sobre pecíolos de hasta 7 cm de largo. Tiene inflorescencias en las axilas de las hojas superiores o al terminar las ramas, con brácteas herbáceas y glandulosas9. Las flores masculinas son pediceladas, con perianto de 5 tépalos; y las femeninas son sésiles, con perianto entero, membranáceo y pegado al ovario, persistente en el fruto, ovario con un sólo óvulo y 2 estigmas. El fruto es un aquenio, con una sola semilla, ovoide, algo comprimida, blanco o verdoso teñido de púrpura, encerrado en el perianto2,9.

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1.4. Cultivo El ciclo biológico de Cannabis sativa comienza en la primavera con la germinación de las semillas2. La etapa de crecimiento vegetativo se lleva a cabo en mediados del verano, hasta que las plantas comienzan a florecer. El desarrollo floral se mantiene durante dos o tres meses y, para la mayoría de las variedades, la cosecha óptima se da a principios del otoño2,10,11.

1.5. Composición química Contiene más de 500 fitocompuestos entre los que se encuentran mono y sesquiterpenos, azúcares, hidrocarburos, esteroides, flavonoides, estilbenos, amidas fenólicas, lignanamidas, y aminoácidos5,12,2.

1.5.1. Cannabinoides Son los metabolitos más abundantes de esta especie. Se conocen alrededor de 70, de los cuales el THC es el más estudiado2,13. La Cannabis sativa silvestre contiene Δ9-THC en una concentración que varía del 0.5% al 5%5; el hachís contiene de 2-20%5,14.

Figura N° 01. Estructura de los principales compuestos químicos. Fuente: Ángeles G, Brindis F, Niizawa S, Ventura R. Cannabis sativa L., una planta singular. Rev Mex Cienc Farm. 2014; 45 (4): 1-72.

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Biosíntesis de cannabinoides a partir de malonyl-CoA16.

Figura N° 02. Biosíntesis de cannabinoides y rutas fotosintéticas16. Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7 (3): 615-63916.

Los cannabinoides son los de mayor importancia debido a que son capaces de interaccionar con los receptores del sistema canabinoide endógeno. Además, son de naturaleza terpenofenólica y se concentran generalmente en la resina producida en los tricomas de la planta, sobre todo en las inflorescencias femeninas5. Los canabinoides son sintetizados y acumulados como ácidos canabinoideos, y no es sino hasta el proceso de secado y almacenaje, que los

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ácidos se descarboxilan gradualmente hasta alcanzar su forma final, como es el THC o el canabidiol (CBD)2,15.

Figura N° 03. Cannabinoides presentes en Cannabis sativa L. Fuente: Ángeles G, Brindis F, Niizawa S, Ventura R. Cannabis sativa L, una planta singular. Rev Mex Cienc Farm. 2014; 45 (4): 1-72.

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1.5.2. Terpenoides Se han identificado alrededor de 120 terpenos en Cannabis sativa2,16.

Figura N° 04. Terpenos presentes en Cannabis sativa16. Fuente: Ángeles G, Brindis F, Niizawa S, Ventura R. Cannabis sativa L., una planta singular. Rev Mex Cienc Farm. 2014; 45 (4): 1-72.

Estos metabolitos son responsables del sabor de distintas variedades. El óxido de cariofileno, es el principal compuesto aromático y volátil que identifican los perros utilizados para la detección de narcóticos2,12. Algunos de estos

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terpenos son farmacológicamente activos y podrían producir efectos sinérgicos con los canabinoides15,2.

1.5.3. Flavonoides Son compuestos aromáticos y se encuentran en forma libre o conjugada con un glucósido. Se producen más de 20 de estos metabolitos en las hojas12,16,2. La canflavina A y canflavina B, son dos flavonoides que han mostrado actividad farmacológica, inhibiendo la producción de prostaglandina E, mientras que otros estudios sugieren que modulan la acción de los canabinoides2,15.

Figura N° 05. Flavonides presentes en Cannabis sativa2. Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7 (3): 615-63916.

1.5.4. Alcaloides Son compuestos nitrogenados que presentan una actividad biológica a dosis bajas y que pueden derivar de aminoácidos. Se han aislado e identificado por

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lo menos 10 de estos compuestos en las raíces, tallos, hojas, polen y/o semillas2,16.

Figura N° 06. Alcaloides presentes en Cannabis sativa Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7 (3): 615-63916.

1.5.5. Estilbenoides Son compuestos fenólicos cuya función es proporcionar mecanismos de defensa2,16, algunos de ellos se presume cierta actividad farmacológica como antibacteriana y antifúngica, antiiflamatoria, antineoplásica, neuroprotectora, de protección cardiovascular y antioxidante2.

21

Figura N° 07. Estilbenoides presentes en Cannabis sativa Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7 (3): 615-63916.

1.5.6. Lignanamidas y amidas fenólicas Actualmente se han identificado alrededor de 11 compuestos2,16. Se han documentado que las amidas fenólicas tienen actividad citotóxica, antiinflamatoria, antineoplásica y analgésica, mientras que algunas lignanamidas han presentado actividad citotóxica (grossamida, cannabisina D y G)2.

22

Figura N° 08. Amidas fenólicas y lignanamidas presentes en Cannabis sativa Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7 (3): 615-63916.

1.6. Efectos farmacológicos del cannabis Los efectos agudos del Cannabis son en su mayoría neuropsiquiátricos y cardiovasculares. No obstante, también tiene efectos en otros órganos y sistemas18,19,20. Tiene efectos neuropsiquiátricos que producen euforia, disforia, relajación, ansiedad, despersonalización, aumento de la percepción sensorial, alucinaciones, alteración de la percepción del tiempo, psicosis, en el sistema nervioso central produce analgesia, relajación muscular, estimulación del apetito, efecto antiemético, descenso de la temperatura corporal, en el sistema cardiovascular produce taquicardia y en el sistema pulmonar produce broncodilatación. Además, se le atribuye actividad antineoplásica porque inhibe de la síntesis de ADN, ARN19,18.

1.7. Toxicidad y efectos adversos La dosis letal es de 50 mg/Kg22, en dosis medias en menores de edad eleva significativamente el riesgo de suicidio. La ira e irritabilidad, ansiedad y nerviosismo, inquietud, pérdida de peso, dificultad para dormir y sueños extraños son frecuentemente reportados tras el retiro del uso de la marihuana22,21.

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CAPÍTULO II SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO (ECS) Es un grupo de receptores cannabinoides endógenos localizados en el cerebro, sistema nervioso central y periférico76. Están constituidos por lípidos neuromoduladores. Está involucrado en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el apetito, sensación al dolor, humor y mediando los efectos psicoactivos del cannabis23. El sistema endocannabinoide incluye: 1. Los

lípidos

basados

en

araquidonato

endógenos,

anandamida

(N-

araquidonoiletanolamida, AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG); estos son conocidos como "endocannabinoides" y son ligandos fisiológicos para los receptores cannabinoides. Los endocannabinoides, son todos eicosanoides76. 2. Las enzimas que sintetizan y degradan a los endocannabinoides, como la ácido graso amida hidrolasa o monoglicerol lipasa76. 3. Los receptores cannabinoides CB1 y CB2, son dos receptores acoplados a proteínas que se localizan en los sistemas nerviosos central y periférico. Los endocannabinoides se sintetizan a partir de precursores fosfolipídicos de las membranas de las neuronas y otras células. Son liberados al espacio intersináptico por un mecanismo de difusión a favor de gradiente, activan los receptores cannabinoides de las células vecinas y se inactivan rápidamente por transporte específico e hidrólisis enzimática76. La amida hidrolasa de ácidos grasos (fatty acid amidehydrolase, FAAH) degrada a la anandamida. El hecho de que los endocannabinoides se sinteticen por hidrólisis de un fosfolípido cerca de su lugar de acción y se degraden rápidamente ha llevado a pensar que podrían actuar como intermediarios metabólicos moduladores de

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diversas actividades biológicas, como las prostaglandinas o el factor activador de las plaquetas.

Figura N° 09. Componentes del sistema endocannabinoide en la sinapsis23. Fuente: Lu C, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016; 79 (7): 516–52523.

La eficacia intrínseca de los cannabinoides endógenos varía: 2-AG es un agonista de alta eficacia para los receptores CB1 y CB2; sin embargo, la anandamida es un agonista de baja eficacia en CB1 Receptores y un agonista de muy baja eficacia en los receptores CB223,24,25.

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2.1. Receptores endocannabinoides 2.1.1. Receptor CB1 Son abundantes en el sistema nervioso central (SNC), particularmente en la corteza, los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo. La mayoría de los receptores CB1 están presentes en los terminales de los axones y los segmentos de los axones pre-terminales, mientras se preserva la zona activa. Los receptores CB1 son muy abundantes en neuronas espinosas medias tanto en el cuerpo estriado dorsal como en el ventral. La expresión es particularmente alta en los axones de la vía directa a medida que entran en el globo pálido y se dirigen hacia la sustancia negra32,33,34,35,36,37,38,39,40.

Figura N° 10. Receptores endocannabinoides41. Fuente: Kiran V, Makriyannis A. The Medicinal Chemistry of Cannabinoids. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2015; 97 (6):55441.

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2.1.2. Receptor CB2 Este receptor está presente principalmente en microglia y elementos vasculares, parece expresarse por algunas neuronas, particularmente bajo ciertas condiciones patológicas (p. Ej., Lesión nerviosa). Una característica particularmente interesante de los receptores CB2 es que parecen ser altamente inducibles, porque aumenta hasta 100 veces después de una lesión tisular o durante la inflamación,43,44,45,46,47.

INFLAMACIÓN Figura N° 11. Receptores CB2 Fuente: Dhopeshwarkar A, Mackie K. CB2 Cannabinoid Receptors. Molecular Pharmacology. 2014; 86: 430 – 43642.

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CAPÍTULO III ESCLEROSIS MÚLTIPLE

3.1. Introducción Es una enfermedad neurodegenerativa compleja que afecta al sistema nervioso central (SNC), aparece como un inicio abrupto de alteraciones sensoriales focales que se acompaña de un daño unilateral e indoloro de la visión, visión doble, debilidad de las extremidades, inestabilidad de la marcha y síntomas intestinales o vesicales. Mientras que la etiología exacta de la enfermedad es desconocida, la investigación observacional ha sugerido influencias genéticas y ambientales a través de una fisiopatología subrayada que se cree que es de naturaleza autoinmune. De hecho, la placa de desmielinización en el interior del SNC con conservación relativa de los axones sigue siendo los síntomas clínicos de la EM48,49,50,51,5253.

3.2. Epidemiologia Esta enfermedad afecta a casi 2 millones de personas en el mundo durante cada año. Las mujeres son más afectadas que los hombres con una proporción de 3:155,57. La prevalencia en América Latina es de 2 hasta 13 casos por cada 100,000 habitantes con reportes variables en países como Cuba, donde se reporta en algunas regiones una prevalencia de hasta 103/100,000. En la década de los setenta en México se creía que la enfermedad era rara con una prevalencia de 1.6/100,000 con un incremento gradual hasta la prevalencia actual de 12-15 casos por cada 100,000 habitantes, pero sin duda esta cifra puede ser subestimada debido a la infraestructura del sistema de

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salud y a los subdiagnósticos, así como a la poca aplicabilidad de los criterios de McDonald en algunos centros, aunque también se cree que el aumento de los casos es debido al mestizaje puesto que la incidencia en indígenas es baja56,57. En Perú 7 de cada 100 mil sufren con esclerosis múltiple siendo las mujeres quienes más tienen la enfermedad.

3.3. Clasificación clínica La EM se clasifica en varios subtipos basándose en el curso clínico57,58: ® Remitente-recurrente: cerca del 85% de los pacientes debutan con esta forma, se caracteriza por cuadros agudos de síntomas neurológicos con recuperaciones. ® Secundariamente progresiva: aparece 10-20 años después de la instalación de la forma remitente-recurrente, las remisiones se vuelven infrecuentes y por lo general son remplazadas por un empeoramiento gradual de los síntomas neurológicos a lo largo de meses a años, suelen quedar secuelas neurológicas y se considera la progresión de las lesiones tempranas. ® Primariamente progresiva: sólo 15% de los pacientes con EM se presentan con síntomas neurológicos progresivos y graduales sin remisiones desde el inicio. Generalmente los síntomas son mielopáticos42. ® Progresiva-recurrente: es un subtipo de la forma primaria progresiva que puede tener recaídas raras sobreimpuestas a una progresión lenta. A diferencia de la forma remitente-recurrente, este subtipo tiene escasez de lesiones cerebrales y espinales en la resonancia magnética, también difiere

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patológica, inmunológica y clínicamente (personas de mayor edad, razón mujer:hombre 1:1)

3.4. Factores de riesgo Los factores de riesgo más asociados con esta enfermedad son: infecciones virales, especialmente por el virus de Epstein-Barr, sexo femenino, poca exposición a luz solar (deficiencia de vitamina D), tabaquismo, historia familiar/genética, vivir en latitudes altas y nacer en mayo. Las enfermedades de origen viral que se han relacionado con la etiología de la EM son la enfermedad por el virus del moquillo canino, sarampión, varicela zóster, encefalitis por garrapatas, así como infección por HTVL1, LM-7, virus del herpes 6 y virus Epstein-Barr. Este último es el que se asocia más fuertemente ya que cerca de 100% de los pacientes con EM son seropositivos para el virus de Epstein-Barr comparado con el 90% de los controles, esta diferencia es mayor en algunas poblaciones de niños con EM, por lo cual su papel no está bien definido. Ningún otro factor es tan fuertemente asociado al riesgo de EM que la latitud, esta es más frecuente al norte y sur del ecuador; así mismo se relaciona con la poca o nula exposición a la luz solar (fotobiología) y las bajas concentraciones de vitamina D, tal es así, que Dean57 demostró un bajo riesgo en migrantes de Reino Unido que se mudaron a la soleada Sudáfrica. Otro estudio prospectivo encontró que el consumo de vitamina D redujo en 40% el riesgo de desarrollo de EM. La vitamina D tiene propiedades inmunomoduladoras que se piensa son responsables de la asociación entre niveles bajos de esta vitamina y el desarrollo de EM. El humo de cigarro es uno de los factores de riesgo más importantes en el desarrollo y empeoramiento de la EM57.

30

También se ha

identificado que el embarazo, específicamente durante el tercer trimestre, es un factor protector e inclusive en pacientes con EM disminuye las recaídas y gravedad de éstas, lo anterior está relacionado con el aumento de hasta 20 veces los niveles de progestágenos y estrógenos59; sin embargo, aunque durante el embarazo no aumenta la discapacidad ni las lesiones de sustancia blanca por resonancia magnética, en el posparto suelen haber recaídas en relación con la normalización de los valores hormonales y de la respuesta inmune57,60.

3.5. Fisiopatología La patología consiste en 3 aspectos: inflamación perivenosa, desmielinización y gliosis. La mielina al ser destruida libera múltiples proteínas que son reconocidas por el complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (CMH II) que activa el complejo receptor de células T57. “La fase inflamatoria de la esclerosis múltiple comienza con las células T, las células B, las células presentadoras de antígeno (APC) y macrófagos, ingresan en el sistema nervioso central (SNC), donde secretan ciertos químicos conocidos como citoquinas que dañan las células oligodendrogliales. Dentro del cerebro, las células T, los macrófagos y las células microgliales liberan osteopontina (OPN), interleucina-23 (IL-23) y factor de necrosis tumoral (TNF), todos los cuales dañan la vaina de mielina. Al mismo tiempo, las células B (células plasmáticas) producen anticuerpos específicos de la mielina, que interactúan con el complejo terminal en la cascada del complemento para producir complejos de ataque de membrana que dañan aún más las células oligodendrogliales. La mielina lesionada no puede conducir los impulsos eléctricos normalmente y empieza los síntomas clásicos de la esclerosis múltiple. 54.

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Figura N°12. Patología de esclerosis múltiple Fuente: Lawrence S, Scott Z. Transcriptional analysis of targets in multiple sclerosis. Nature reviews. Immunology.2003; 3. 483-9254.

3.6. Cuadro clínico Síntomas agudos se desarrollan típicamente a lo largo de varios días, semanas o meses. Pueden existir síntomas residuales de manera indefinida especialmente síntomas sensitivos. Las manifestaciones clínicas típicas de la EM en relación con la

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localización del foco de desmielinización incluyen trastornos sensitivos-motores en uno o más miembros (forma de presentación de aproximadamente 50% de los pacientes), neuritis óptica (síntoma inicial en el 25% de los pacientes), diplopía por oftalmoplejía internuclear), ataxia, vejiga neurogénica, fatiga, disartria, síntomas paroxísticos como neuralgia del trigémino (se presenta en menos del 10%), nistagmo, vértigo. Son más raros los signos corticales (afasia, apraxia, convulsiones, demencias) y los signos extrapiramidales como corea y rigidez57,61.

3.7. Diagnostico Están incluidos estudios paraclínicos como resonancia magnética, bandas oligoclonales en líquido cefalorraquídeo y potenciales evocados de tallo (visuales). Dentro de los diagnósticos diferenciales se encuentran: encefalomielitis diseminada aguda, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), enfermedad de Bechet, sarcoidosis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, neuropatía aguda óptica isquémica, enfermedad de Susac, síndrome antifosfolípidos, neurosífilis, enfermedad de Lyme, deficiencia de cobre o zinc, enfermedad celíaca, deficiencia de vitamina E, enfermedad de Wilson, porfiria, arteriopatia cerebral autosómico dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatia (CADASIL), linfoma de sistema nervioso central, síndrome paraneoplásico, espondilosis, siringomielia, malformación vascular medular y toxinas57,62.

3.8. Tratamiento y Pronostico Los objetivos del tratamiento de la EM están enfocados a prevenir la discapacidad, reducir la frecuencia, la gravedad y la duración de las recaídas, mejorar los síntomas

33

y restablecer la funcionalidad. El tratamiento ideal es el que proporciona todas estas ventajas con el mínimo de efectos secundarios. Los inmunosupresores inespecíficos como la azatioprina, mitoxantrona, ciclofosfamida, metilprednisolona y el tratamiento inmunomodulador como los interferones beta 1a y 1b, así como el acetato de glatiramer57,63. El tratamiento actual se basa en el uso de los cannabinoides lo cual es de interés en este tema de investigación. La sobrevida de los pacientes con EM es en promedio de 35 años después del inicio de la enfermedad, con 76.2% a los 25 años57,64.

CAPÍTULO IV EFECTO DE LOS CANNABINOIDES (TETRAHIDROCANNABINOL y CANNABIDIOL) EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La actividad de los cannabinoide se debe a la interacción de las mismas con unos receptos unidos a proteína G llamados receptores cannabinoides. Tanto los receptores CB1 como CB2, a través de proteínas G, inhiben la adenilciclasa y regulan los canales de iones, incluyendo los canales de potasio acoplados a proteínas G o los canales de calcio dependientes de voltaje tipo N. Los receptores cannabinoides regulan, de manera independiente a las proteínas G, la actividad de una variedad de quinasas intracelulares.

34

Afectan también a la acción de varios neurotransmisores como acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato, serotonina, norepinefrina, y opioides endógenos65,66. La espasticidad es uno de los síntomas más frecuentes e invalidantes asociados a la EM. Aunque la espasticidad es potencialmente tratable, revisiones sistemáticas demuestran que la efectividad de los medicamentos indicados es limitada y que sólo proporcionan un beneficio clínico modesto, con algunos pacientes que no responden al tratamiento. Las opciones para los pacientes con espasticidad refractaria al tratamiento es limitado, costoso e invasivo (por ejemplo baclofeno)65 Gracias a la interacción que tiene las sustancias cannabinoides con los receptores cannabinoides y éstos con los neurotransmisores, especialmente con el GABA, se ha demostrado que asociaciones de Δ9 -THC y CBD disminuyen los movimientos espásticos en personas con EM e incluso proporciona efectos analgésicos67. El principal principio activo, el THC, actúa como un agonista parcial en los receptores de cannabinoides humanos (CB1 y CB2) y, por lo tanto, puede modular los efectos de los neurotransmisores

excitadores

(glutamato)

e

inhibidores

(ácido

gamma-

aminobutírico)65. Estudios recientes afirman que la administración de Δ9 -THC y CBD en conjunto mejoran la rigidez apenas 10 min después de la administración intravenosa, y que incluso altas dosis tienen la misma eficacia que otros medicamentos como el baclofeno. La asociación Δ9 -THC/CBD y el Δ9 -THC mejoran significativamente el espasmo muscular y la espasticidad, e incluso la severa. Por otra parte, existen evidencias de que el uso de las sustancias cannabinoides pueden ejercer un efecto neuroprotector en enfermos de EM.65,67,68,69.

35

4.1. Mecanismo de acción del cannabidiol El Cannabidiol actúa como antagonista de los receptores CB 1 y CB 2, y se sugiere que actúe como un agonista inverso y un modulador alostérico negativo de estos receptores. Por lo tanto, el Cannabidiol aumenta la actividad de los complejos mitocondriales. Además, el CDB muestra efectos antioxidantes y antiinflamatorios y evita la destrucción de las vainas de mielina en el axón70. De esta manera el Cannabidiol tiene eficacia terapéutica en los pacientes con esclerosis múltiple.

Figura N° 13. Mecanismos de acción del CD Fuente: Peres F, et al. Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement Disorders? Rev. Pharmacology. 2018; 9 (482): 2- 1270.

4.2. Efecto de los cannabinoide en la remielinización en la enfermedad de EM La mayoría de los datos indican que la activación de los receptores CB 1 reduce los déficits como la espasticidad, el temblor o el dolor neuropático, mientras que

36

los receptores CB 2 también regulan los aspectos inflamatorios relacionados con la progresión de la enfermedad de EM71. Por lo tanto, las estrategias dirigidas a reducir o ralentizar el proceso de desmielinización y neurodegeneración serán sin duda beneficiosas para la EM. Además, los cannabinoides suprimen la producción de moléculas inflamatorias por los astrocitos y las células microgliales, incluyendo IL-1β, TNF-α y NO72,73. Finalmente, la activación de los receptores cannabinoides ejerce efectos protectores sobre las neuronas y oligodendrocitos y suprime las respuestas inflamatorias crónicas a través de la atenuación de mediadores proinflamatorios. Por lo tanto, los cannabinoides

pueden

modular

la

progresión

de

las

enfermedades

desmielinizantesError! Reference source not found..

Figura N° 14. Puntos de interacción de los receptores CB 2 con la patogénesis de las enfermedades de EM

37

Fuente: Arevalo A, et al. Los receptores de cannabinoides CB 2 como un objetivo emergente para las enfermedades desmielinizantes. Br J Pharmacol. 2008; 153 (2): 216-22574.

CAPÍTULO V METODOLOGÍA

5.1. Métodos de investigación 5.1.1. De acuerdo al fin que se persigue

La presente investigación es básica, porque está orientada a un fin netamente cognoscitivo, ampliando el conocimiento científico, explorando nuevas teorías y transformando las ya existentes.

5.1.2 De acuerdo al diseño de contrastación

Descriptivo, bibliográfica porque constituye una excelente introducción a todos los otros tipos de investigación, además de que constituye una necesaria primera etapa de todas ellas, puesto que ésta proporciona el conocimiento de las investigaciones ya existentes –teorías, hipótesis, experimentos, resultados, instrumentos y técnicas usadas- acerca del tema o problema que el investigador se propone investigar o resolver.

5.2. Técnicas de investigación

Se realiza una exhaustiva revisión bibliográfica relacionada con las sustancias cannabinoides y sus derivados sintéticos, haciendo especial hincapié en la forma de interactuar con el organismo y los efectos que provocan dichas interacciones. Concretamente, se estudiarán sus

38

efectos neuroantiinflamatorio y analgésico lo que conlleva al efecto neuroprotector en enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer esclerosis múltiple.

Para la realización de este trabajo se realizó, inicialmente, un estudio de los tratados clásicos sobre la materia, completándose con una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Pubmed, Scopus, catálogo Fama de la universidad de Sevilla y Science Direct. Esta última información obtenida se filtró teniendo en cuenta sobre todo dos características fundamentales: estudios publicados en los últimos cinco años y estudios en los que las palabras clave apareciesen en el título y/o resumen. Se consideraron válidos todos aquellos artículos que, tras su minuciosa lectura, servían al propósito general de este trabajo.

Para el desarrollo de la búsqueda bibliográfica se seleccionaron las siguientes palabras clave: “Esclerosis múltiple”, “Cannabis” y “Cannabinoides”. Para poder obtener estos términos en lenguaje científico para realizar la búsqueda en las bases de datos, buscamos los descriptores en DeCS. Después de obtener los descriptores, en inglés y castellano, utilizamos un descriptor como raíz y los otros dos como descriptores secundarios enlazándolos con el booleano “AND” para obtener una búsqueda que incluyera los tres términos.

Se realiza una búsqueda de la literatura científica con criterios de inclusión y exclusión específicos en las bases de datos IBECS, EBSCohost y PubMed/Medline. Criterios de inclusión (CI): ® CI-1: fecha de publicación entre 2015 y 2019 ® CI-2: estudios realizados con humanos

39

Criterios de exclusión (CE): ® Personas menores de 18 años, porque esta patología se manifiesta con más frecuencia en personas entre 20-40 años.

RESULTADOS QUE SE ESPERAN Se esperan obtener una información científica, didáctica y de calidad para contribuir en nuevas investigaciones de los beneficios de Cannabis sativa en esclerosis múltiple.

40

CRONOGRAMA

Actividades

Junio

Julio

Agosto

Setiembre

Semanas

Semanas

Semanas

Semanas

1 2

3 4

1

2

3

4

1

2

3

4

x

X

1

2

Elección del tema de

x

investigación Revisión bibliográfica

X

x

Elaboración de la monografía de

x x X

investigación Presentación de la monografía

x

de investigación Ejecución y recolección de datos Procesamiento

x

y análisis de la información Presentación

x

del trabajo final

41

3

4

PRESUPUESTO

Recursos Disponibles Cantidad Unidades

Equipamiento Y Bienes

Total

02

Unidad

Computadora portátil Hp

4000,00

02

Unidad

Memoria USB Hp 32GB

80,00

01

Unidad

Impresora Hp

1200,00

TOTAL

5280,00

Recursos no disponibles Materiales de Oficina y Escritorio 30

Unidad

Fólderes Manila

15.00

2

Unidad

Libretas de Anotaciones

30,00

5

Unidad

Lapiceros

5,00

2

Unidad

Portalaminas

15,00

2

Unidad

Resaltadores

5,00

100

unidades

Impresiones

50, 00

TOTAL

120,00

Servicios de Terceros

42

2000

unidad

Fotocopias

500,00

500

unidad

Impresiones

400,00

1500

Horas

Internet

200,00

04

unidad

Empastados

300,00

01

personas

Estadístico

300,00

02

personas

Transporte

50,00

TOTAL

1750,00

Resumen del presupuesto

Recursos Disponibles

5280, 00

Recursos No Disponibles

1870, 00

TOTAL

7150, 00

43

CONCLUSIONES

En los últimos años se ha demostrado el gran potencial de las sustancias cannabinoides (Tetrahidrocannabinol y Cannabidiol) en aplicaciones terapéuticas más allá de su uso analgésico o antiemético, esto es, en enfermedades neurodegenerativas en las que pueden no solo disminuir los síntomas, sino frenar el proceso de la enfermedad. Además, la posible aplicación como neuroprotector abre aún más puertas a su uso, siendo particularmente notable la creciente actividad investigadora realizada en los últimos 5 años.

Los últimos ensayos clínicos demuestran que, en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple la interacción con el receptor CB2 de forma exclusiva es la que da una respuesta positiva en la neuroprotección.

En la esclerosis múltiple el efecto protector de los agonistas de CB 2 y CB1 en las células neurales es una ventaja notable, dada nuestra comprensión actual de los receptores CB 2 y CB1 la patogénesis de los trastornos desmielinizantes inmunomediados u otros, estos receptores parecen tener un potencial interés terapéutico.

44

RECOMENDACIONES

 Realizar investigaciones sobre cannabis sativa y su efecto neuroprotector en otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson entre otras que afectan el sistema nervioso central.

 Indagar sobre la opción terapéutica que deberían ser revisadas y subsanadas si se pretende generalizar este producto como un medicamento de uso habitual.

 Realizar estudios de farmacovigilancia para demostrar que los medicamentos que contienen cannabinoides sean una alternativa terapéutica de primera línea en enfermedades neurodegenerativas.

45

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ANEXOS Anexo N° 01. Esquema general del metabolismo primario y secundario en Cannabis sativa16.

Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7 (3): 61563916-

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Anexo N° 02. Ilustración botánica de Cannabis sativa

Fuente: Blair D, Trimen H. Las plantas medicinales. 2da ed. Londres. 1880,

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Anexo 03. Representación esquemática de los receptores CB1 y CB2 y su interacción de lo cannabinoides en el cáncer.

Fuente: Arevalo A, Garcia D, Rubio A, Gomez O, Molina F, Molina E. Los receptores de cannabinoides CB 2 como un objetivo emergente para las enfermedades desmielinizantes: de las interacciones neuroinmunes a las estrategias de reemplazo celular. Br J Pharmacol. 2008; 153 (2): 216-225.

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