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550

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

AMINOÁCIDOS 1 1) SINTESIS Y OXIDACION DE LOS AMINOACIDOS

554.

2) SINTESIS EN MICROORGANISMOS Y PLANTAS DE LOS AMINOACIDOS ESENCIALES Y SU OXIDACION EN HUMANOS 555 3) SINTESIS DE AMINOACIDOS CON RESIDUOS RAMIFICADOS COMO VALINA, LEUCINA E ISOLEUCINA 557 4) OXIDACIÓN DE AMINOACIDOS CON RESIDUOS RAMIFICADOS 559 5) SINTESIS Y OXIDACION DE AMINOACIDOS CON RESIDUOS AROMATICOS COMO FENILALANINA, TIROSINA Y TRIPTOFANO 561 6) OXIDACION DE LOS AMINOACIDOS AROMATICOS 563 7) SINTESIS Y OXIDACION DE METIONINA Y TREONINA 567 a) Síntesis de Metionina y Treonina 567 b) Oxidación de Metionina y Treonina en Humanos 569 8) SINTESIS DE LISINA, ARGININA E HISTIDINA 573 a) Síntesis de Lisina 573 b) Síntesis de Arginina e Histidina 575 c) Oxidación de Lisina 578 d) Oxidación de Arginina e Histidina en Humanos

579

9) METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS NO ESENCIALES 354 a) METABOLISMO DE LA ALANINA, PROLINA, GLUTAMICO Y GLUTAMINA 581 b) METABOLISMO DE LA GLICINA Y SERINA 581 c) METABOLISMO DE LA TIROSINA 587 d) METABOLISMO DE LA CISTEINA 587 10) MANEJO DEL AMONIO 587 11) TRANSPORTE DEL AMONIO POR LOS AMINOACIDOS GLUTAMICO, GLUTAMINA Y ALANINA 593

551

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

AMINOACIDOS 2 12) ENTRADA DE LOS AMINOACIDOS AL CICLO TRICARBOXILICO 594 13) CICLO DE LA UREA 596 14) FALLAS EN EL CICLO DE LA UREA

597

15) REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA

599

16) CONTROL DEL AMONIO DURANTE LA INANICION

599

17) APÉNDICE – MALNUTRICIÓN PROTEICO – ENERGÉTICA

552

603

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

1) SINTESIS Y OXIDACION DE LOS AMINOACIDOS. De los 20 aminoácidos presentes en los Eucariontes, 10 de ellos no pueden ser sintetizados en la especie humana, como son los ramificados Valina, Leucina, Isoleucina y aquellos

553

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que poseen anillos aromáticos como Fenilalanina y Triptófano. Tampoco es posible dentro del metabolismo incorporar Azufre libre a la estructura de algunos de ellos por lo que se requiere de Metionina en la dieta. Los aminoácidos esenciales son necesarios al igual que las vitaminas y algunos de los ácidos grasos poli-insaturados (linoleico, linolénico). Los otros 10 restantes no esenciales, aunque no menos útiles que los primeros pueden ser manejados por el metabolismo humano. Los aminoácidos esenciales se pueden clasificar como:

Hidrofóbicos ramificados

Hidrofóbicos con anillos cíclicos

Valina Leucina Isoleucina Fenilalanina Triptófano

Hidrofóbico que porta Azufre para incorporarlo a la Serina y producir Cisteína

Metionina

Polares sin carga

Treonina

Polares con carga positiva

Lisina Arginina* Histidina

Polares de carga negativa

No se encuentran

*

Arginina es esencial solo en lactantes que no han madurado a plenitud el Ciclo de la Urea en el Hígado. Los aminoácidos tanto esenciales como no esenciales pueden ser precursores de casi todos los compuestos que necesita el metabolismo intermediario, de esta manera se encuentran entre ellos los aminoácidos Glucogénicos que podrán transformarse en Glucosa, mientras que otros aminoácidos serán los Cetogénicos, cuyo esqueleto hidrocarbonado puede dar origen a los Ácidos Grasos y compuestos relacionados. Los aminoácidos son también precursores de otras moléculas importantes para el organismo como son los Neurotransmisores, Grupos Prostéticos (Heme) y las Bases Nitrogenadas de los Ácidos Nucleicos. El principal problema del metabolismo aminoacídico es la eliminación del amonio para aquellos aminoácidos que no se emplean en la síntesis de proteínas o en la generación de aminas metabólicas y grupos prostéticos. Los aminoácidos que por circunstancias especiales del metabolismo se destinan a transformarse en energía, glucosa o ácidos grasos, aportarán solamente su esqueleto hidrocarbonado, previa eliminación del Nitrógeno. Por ejemplo, el aminoácido Glutámico y su relacionado la Glutamina, aunque no esenciales son fundamentales para el transporte del Nitrógeno que viaja en la forma de los grupos α-Amino

554

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(-NH2) o Amido (- CO-NH2), desde los distintos tejidos hacia el Hígado, para la formación de Urea como producto de deshecho. Uno de los motivos que ha impulsado el conocimiento detallado de las vías metabólicas en los aminoácidos, es la existencia de "los errores congénitos del metabolismo". Estos errores se caracterizan por ser enfermedades moleculares recesivas (no la sufren los heterozigotos) y poco comunes. Las alteraciones metabólicas que caracterizan estas enfermedades ocurren por la acumulación de intermediarios catabólicos, como consecuencia de fallas en las reacciones enzimáticas por causas que se pueden enumerar como: ausencia de la enzima, un cambio de su cinética o bien una mala regulación del funcionamiento de las enzimas involucradas en las reacciones de oxidación de los aminoácidos. Las consecuencias de estas fallas se traducen en aminoacidemias y/o aminoacidurias, que tienen un efecto nocivo al organismo alterando el pH de la sangre y causando toxicidad al sistema nervioso central. Ocurre en estas enfermedades que los genes que codifican para las enzimas deficientes pueden estar presentes, pero no se expresan o bien se expresan, pero la enzima no es funcional por alguna mutación o bien, no es posible controlar su actividad enzimática. En algunos casos puede ocurrir que los genes no estén presentes del todo o solo lo estén parcialmente a causa de alguna deleción en su estructura. Ocurre también que muchas de estas enfermedades son clínicamente similares, pero molecularmente distintas. Volver al inicio 2) SINTESIS EN MICROORGANISMOS Y PLANTAS DE LOS AMINOACIDOS ESENCIALES Y SU OXIDACION EN HUMANOS. El estudio de la síntesis de los aminoácidos es extremadamente complejo por la cantidad de isoenzimas presentes y los compartimientos donde se lleva a cabo. De esta manera, la aproximación estilo bioquímica clásica, que consiste en homogenizar y estudiar los intermediarios no es exitosa, ya que se mezclarían las isoenzimas de los distintos compartimientos. La única solución hasta ahora ha consistido en recurrir a la generación de microorganismos mutantes. Especialmente aquellos con enzimas defectuosas o ausentes en distintas etapas de las vías metabólicas que conducen a la síntesis de algún compuesto. Dichas técnicas se basan en la administración de los posibles intermediarios de estas vías, más los experimentos de conjugación (traspaso de material genético) entre las distintas estirpes bacterianas, para así lograr la síntesis completa de un determinado aminoácido. De esta forma se ha podido estudiar cada una de las etapas relacionadas con la síntesis de un aminoácido en especial. Lisina y Treonina son los aminoácidos esenciales que se encuentran en menor proporción en los cereales, de tal manera que se ha investigado ampliamente la forma de aumentar su producción. Otros aminoácidos como los aromáticos, son de importancia tanto en bacterias como en plantas. En estas últimas, la misma vía de síntesis produce también ác. Siquímico, compuesto cíclico esencial para la fabricación de los elementos estructurales leñosos (Lignina). El Triptófano es uno de los aminoácidos aromáticos esenciales que requiere de una mayor cantidad de energía para su síntesis. En los animales, este aminoácido es necesario para la síntesis del neurotransmisor Serotonina y la Amina conocida como ácido Nicotínico o bien denominada en la actualidad como Niacina, precursor de la coenzima NAD. Los tres aminoácidos esenciales del tipo ramificado Valina, Leucina e Isoleucina se sintetizan en los Cloroplastos de todas las plantas, principalmente en aquellos tejidos que se encuentran en crecimiento y sus vías biosintéticas han sido lo suficientemente estudiadas en

555

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

la actualidad. El Nitrógeno es tomado por las plantas en la forma de Nitrato y reducido a la forma de Amonio por la Nitrato y Nitrito Reductasa. Este amonio es posteriormente ingresado a los esqueletos hidrocarbonados para formar los aminoácidos. Por otro lado, los aminoácidos no esenciales como lo son Glutámico, Glutamina, Aspártico y Asparegina en animales, se emplean en la planta para transportar el Nitrógeno hacia las distintas necesidades metabólicas como se verá posteriormente en un Capítulo posterior destinado a ello.

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al

inicio

3) SINTESIS DE AMINOACIDOS CON RESIDUOS RAMIFICADOS COMO VALINA, LEUCINA E ISOLEUCINA.

556

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

SINTESIS DE AAS. HIDROFOBICOS ALQUILICOS

Acetil -- SCoA

CH COOH 2

OH H O CH 3

PIRUVATO

C

COOH

Adición de Piruvato O CH 3

C

H

NH

COOH

TREONINA

2

HO C Adición + Cetoisovalerico HC

α-Aceto Láctico

Adición de Piruvato

O

CHH 3 C C COOH

OH

HC

α-Aceto- α- OH Butírico

Reordena

OH O H

miento

Reordena CH

CH 3

miento

3 COOH

C C H O

CH

3

α-Cetoisovalérico

Hidratación

H NH 2

COOH

VALINA

H

COOH

H C

COOH

α,β-Dihidroxi-β-Metilvalérico

3 C

OH O

CH CH C 3 2

C

O

COOH

HC

CH

α-Ceto-β-Metil Valérico

C NH

H HN 2

COOH O

C

Transami nación

H CH COOH 2

ISOLEUCINA

HC HC 3

CH 3

LEUCINA

3

α-OH β-Carboxi Isocaproico

Reordenamiento

CH H 3 COOH

α-Isopropil Maleico

HC 3

Transami nación

CHH 3 C C

CH

CH CH C 2 3

Transami nación

C

CH 3

HC 3

C H3 H CH C 2

COOH

C COOH

OH O H

α,β-Di-Hidroxi CetoisovaléricoC H3

3

α-Isopropil Malico

HC

α-Cetobutírico

CH 3

Reducción

CH

Deshidratación

CH CH C COOH 3 2 C O

Reducción

COOH

HC 3

CH CH C COOH 3 2

COOH

OH

C

Thr Deaminasa

CH 3

C C

CH 3

CH 3

C

COOH

HC H

H C C H3 HC 3

α-Ceto Isocaproico

Fig 1 - 12. Síntesis de Valina, Leucina e Isoleucina.

Los aminoácidos hidrofóbicos esenciales como Valina, Leucina e Isoleucina (Fig. 1 - 12), se sintetizan a partir del PIRUVATO. En el caso de la Valina y la Isoleucina, un Acetaldehído activado con Tiamina Pirofosfato (TPP) es entregado a los cetoácidos Pirúvico y α-Cetobutírico para extender su estructura, seguido de una reducción y reordenamiento de los grupos tanto Hidroxi como Metilo, formándose de esta manera los α-cetoácidos correspondientes, para ser luego Transaminados y convertidos en aminoácidos. La síntesis de la Leucina empieza con la

557

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

adición de Acetil-SCoA sobre el cetoácido α-Cetoisovalérico, para formar así el ác. αIsopropilmálico, posteriormente ocurre una reacción similar a la catalizada por la cisAconitasa del CTC con una Deshidratación-Hidratación y subsecuente reordenamiento en la posición del OH, para facilitar la salida del CO2 y formar así el ác. α-Cetoisocaproico, el que finalmente por medio de una Transaminación da origen a la Leucina.

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4) OXIDACIÓN DE AMINOACIDOS CON RESIDUOS RAMIFICADOS.

558

al

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Isoleucina, Leucina y Valina (Fig. 2 - 12), son degradados principalmente en el músculo y en su primera reacción es eliminado el amonio por Transaminación. El grupo amino es cargado en el cetoácido α-Cetoglutárico para formar Ac. Glutámico que transportará el amonio al Ciclo de la Urea. Los Cetoácidos restantes sufren enseguida una Descarboxilación oxidativa, con una activación mediante la CoASH. Posteriormente, son insaturados por una oxidación del tipo α-β, con la subsecuente formación de un doble enlace entre estos dos carbonos. En el caso de la Leucina se introduce un nuevo carboxilo, con la ayuda de la Biotina, para luego continuar al igual que la Isoleucina y la Valina, con una insaturación e hidratación, CONVERSION DE LOS AAS ALQUILICOS HIDRFOBICOS A PRECURSORES E INTERMEDIARIOS DEL CICLO TRICARBOXILICO

CH

CH

CH 3 CH 2 CH

CH CH

NH

CH 3 CH

CH 3

3 C

3

CH

2

CH

H C

OH

H C

CH

C

O

C

CH

CH

C

O

2

O

CH3 – CO-SCoA

CH

3

3

1 2

CH

CH

3

3

C

CH

C

O

3

3

H C

CH

C

O

2 COOH

COOH

S CoA

S CoA

O

3

CH 3

8

CH 2

S CoA S CoA

ISOLEUCINA

α-Ceto β-Metil Valérico

C

α-Metilbutiril- SCoA Tiglil – ScoA α-Metil β-OHO H α-Metil Glutaril – ScoA Acetoacetil - SCoA

S CoA

Propionil SCoA

Carboxilación CH

CH 3 CH

CH

CH 3

CH

CH

CH 2

CH

3

CH 3

3

CH

CH

2

C

NH

1

O

CH

3

CH

CH 2

3

C

CH

3

CH

C

CH 2

COOH

3

O

S CoA

C

COOH CH3

CH3 – CO-SCoA

7

CH 2

CH

O

O

C

S CoA

C

O

3 CH 2

Glutaconil OH

C

-SCoA

9

3

CH

CH 3

CH

NH

CH 3

1

CH

CH

C

O

3

CH

CH 2

3

CH

CH 3

C

CH

C

O

C

O

3

CH 2

OH

CH

CH

C

O

3

CH 2

OH

C H

CH

COOH

CHO

3

CH

O CH 3

VALINA

C

SCoA

CH

CH 3

COOH

COOH

2 COOH

O

Ac. Aceto acético

HO

CH

CH

C

O

S CoA

S CoA

α-Cetoisocaproico Isovaleril-SCoA β-Metil Crotonil β-Metil Glutaconil -SCoA -SCoA

LEUCINA

C

HO

6

5

C

COOH

4

CH

2

2

2

COOH

3

O

COOH

Ác. α-Ceto Ac. Isovalérico

2

S CoA

Isobutiril-SCoA

S CoA

S CoA

Metacril-SCoA β-OH β-OH Semialdehído Isobutiril-SCoA Isobutírico Metlmalónico

Metil MalonilSCoA

Fig. 2 - 12. Los aminoácidos Valina, Leucina e Isoleucina forman intermediarios del CTC.

similar a la que ocurre en la β-Oxidación de los Ácidos Grasos. Los Hidroxiderivados que se

559

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

forman en esta etapa, se oxidan posteriormente a sus correspondientes cetoácidos. Estos últimos se rompen generando productos que son aceptados como intermediarios del CTC. Otros compuestos como la Propionil-SCoA y la Metil-Malonil-SCoA, forman después de algunos reordenamientos Succinil-SCoA para entrar finalmente al CTC. Tabla 1 - 12 Nombre 1

2 3

4 5 6 7 8

Falla la Enzima

α-Cetoácido Descarboxilasa y/o la α-Cetoácid Deshidrogenasa de cadena ramificada con solo actividad residual. Val, Leu, Ile en la orina. Orina olor a mermelada α-Cetoácido Descarboxilasa inactiva, ocurre de arce y presencia de α-Cetoácidosen pob. Mediterranea, retardo físico y mental Acidemia y/o Aciduria Isovalérica, Isovaleril-SCoA Deshidrogenasa Isovaleraturia, Isovaleremia Olor a pié sudado β-Metil Crotonil Glicinuria β-Metil Crotonil-SCoA Carboxilasa Atrofia muscular Holocarboxilasa Sintasa. β-Metil Crotonil Glicinuria Cetoacidosis Aciduria β-Metil Glutacónica β-Metil Gluataconil Hidrasa Cetoaciduria de aminoácidos con residuos ramificados

Aciduria β-Hidroxi β-Metilglutárica Aciduria α-Metil-β-Hidroxi-Butírica Cetoacidosis y vómito

β-Hidroxi β-Metilglutaril-SCoA Liasa β-Cetotiolasa

Hipervalinemia

Valina Transaminasa

9

Isoleucina produce ambos, Acetil-SCoA y Propionil-SCoA, siendo tanto Cetogénico como Glucogénico, mientras que Leucina produce Acetil-SCoA y ác. Acetoacético siendo en ambos casos Cetogénico. Finalmente Valina produce Metil-Malonil-SCoA que pasa a Propionil-SCoA, este último se integra al CTC como Succinil-SCoA y será Glucogénico. El metabolismo de estos aminoácidos produce NAD y FAD reducido que serán capaces de producir ATP. En la Tabla 1 - 12, se pueden observar las enfermedades producidas al fallar algunas de las enzimas normalmente presentes en estas vías metabólicas. Debido a ello se produce la acumulación de ciertos intermediarios, ya sea en la sangre y/o en la orina. Cuando la descarboxilación oxidativa por la α-Cetoácido Descarboxilasa se encuentra parcial (1) o totalmente (2) bloqueada, aparecen los tres aminoácidos ramificados y sus cetoácidos en distintas concentraciones tanto en la sangre como en la orina. Durante el bloqueo total se produce orina con "olor a mermelada de arce" y la aparición de síntomas neurológicos en los recién nacidos al cabo de unos días. La Acidemia y/o Aciduria Isovalérica (3) o "síndrome de los pies sudorosos" es otra de estas enfermedades, donde la reacción catalizada por la Isovaleril-SCoA Deshidrogenasa está bloqueada y se forma el compuesto tóxico denominado ác. Isovalérico, como producto de la hidrólisis del intermediario acumulado Isovaleril-SCoA. La enfermedad aparece en la

560

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

niñez y se trata con Glicina para que reaccione con el Isovaleril-SCoA acumulado, mediante la enzima Glicina-N-Acilasa, ya que de esta manera se forma un compuesto no tóxico como la Isovaleril-Glicina que puede ser excretado sin inconveniente. En la β-Metil-Crotonilglicinuria (4) y (5), falla una de las dos o ambas enzimas β-MetilCrotonil-SCoA Carboxilasa y/o Propionil-SCoA Carboxilasa e incluso en algunos casos la Piruvato Carboxilasa. Los pacientes responden bien a las dosis de BIOTINA. Finalmente se encuentra la Hipervalinemia (9) que involucra a la enzima Valina Transaminasa y es caracterizada por altos niveles de Valina en la sangre y orina, pero no de Leucina o Isoleucina. Volver al inicio

5) SINTESIS Y OXIDACION DE AMINOACIDOS CON RESIDUOS AROMATICOS COMO FENILALANINA, TIROSINA Y TRIPTOFANO. Entre los aminoácidos aromáticos tenemos a la Fenilalanina, Tirosina (No esencial, pero involucrado en la síntesis) y Triptófano. La determinación de la vía metabólica para la síntesis de estos aminoácidos se logró con mutantes bacterianos auxotróficos, que necesitan de los tres aminoácidos aromáticos para crecer, ya que cada uno de ellos falla en una reacción parcial distinta conducente a la síntesis de uno de los aminoácidos. Todos los mutantes al crecer en conjunto logran sintetizar los aminoácidos, pero individualmente catalizan solo algunas etapas de cada vía metabólica, por ejemplo: Mutante X: A------------>B D-----------> Aminoácido M Mutante Y: B---------->C D-----------> Aminoácido M Mutante Z: C -----------> D------------>Aminoácido M Total:

A------------->B---------->C-----------> D------------>Aminoácido M

En este ejemplo los tres mutantes necesitan del aminoácido M para crecer, ya que individualmente no lo fabrican, sin embargo, si se adiciona el intermediario D serán capaces de sintetizarlo. Mediante este método se descubrió al ácido Sikímico o Siquímico, que es el principal intermediario de la síntesis de los aminoácidos aromáticos. En los microorganismos el 90% de la maquinaria esta comprometida con la síntesis de proteínas, mientras que en las plantas solo el 20% del carbón fijado pasa por la síntesis de tan solo el ácido Siquímico, que no es tan solo el precursor de los aminoácidos aromáticos, sino que es una vía alterna para la fabricación de compuestos anillados como el heteropolímero Lignina. Este último se encuentra en la parte leñosa de la planta junto a los pigmentos y los compuestos anti-insectos. La síntesis empieza por un Fosfoenol Piruvato que se une a la Eritrosa-4-P (Figs. 3 - 12 y 4 12), para formar un compuesto de 7 carbones que posteriormente se cicla y da origen al ác. 5- Deshidroquínico. Este se convierte posteriormente en ác. Sikímico, el que vía fosforilación con Fosfoenol Piruvato (PEP), pasa a Corísmico, desde donde la vía se ramifica. Una de las ramas conduce al ác. Antranílico y por lo tanto a Triptófano, mientras que la otra conduce al ác. Prefénico. Este último se aromatiza por deshidrogenación y descarboxilación simultanea para dar el ác. p-OH-Fenilpirúvico que formará finalmente la Tirosina. La otra forma de aromatizarse es por descarboxilación y deshidratación para así formar Fenil Pirúvico que por transaminación producirá Fenilalanina y esta última por Hidroxilación se transformará en Tirosina.

561

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

La vía que conduce a Triptófano empieza con el ácido Antranílico que reacciona con la Ribosa activa como 5-P-Ribosil-1-PP, de donde toma sus carbones para formar el N-(5-PRibosil)-Antranilato. Posteriormente el anillo de la Ribosa se abre, pierde un CO2 formando el Indol-3-Glicerol-P, que por la acción de la enzima Triptófano Sintasa permite la entrada de Serina, saliendo el Gliceraldehido-3-P y quedando sintetizado el aminoácido Triptófano. Este aminoácido es COO O

O

H

H H

C C

+

OH

O

C CH

2

O

OH

CH

O

P

O

2

O

C

COO

C

CH

O

P

H O

O

H+ COO

HO

Fosfo - Enol Piruvato

H

C

OH

H

C

OH

+ H Ac.

Sikímico

C

C

O

CH

O 2

OH

Ac. 5-Deshidro

C H2

C

Ac. Dehidroquínico

Sikímico COO H +

H+

COO

O

OH

H

O

P

Ac. 3 -Deoxi Arabino O Heptulosonico -7 - P

O

CH 2 C

O

Ac. Fenil Ac. Prefénico

COO

H+

(PEP)

COO

2

Pirúvico

OH

O

OH

O

OH C

O

OH

(PEP)

HOO CH

COO

CH2

HC 2

CH

H+

H

COO C

COO

C

2

O

Eritrosa - 4 - P

H+

O

O

COO

OH

O

OH

P

OH

O

CH 2 C COO

O

Ac. Corísmico

OH

HO OH

Ac. 5 - P - Sikímico

ac. 3 Enoil - 5 - P- Piruvilsikímico COO

Fenil Alanina

CH

COO

O

C

O

2 NH

Tirosina

O

2

Ac. P - OH - Fenil OH

Pirúvico

COO

H+

P

HN O CH

FIGURA SIGUIENTE

2 O

O

Ac. Antranilico HO

OH

Fig. 3 - 12. Síntesis del ácido Sikímico (Siquímico) como precursor de la Fenilalanina, Tirosina y Triptófano.

precursor de los Indoles y Auxinas que intervienen en el desarrollo de la planta e incluso de algunos Indol-Alcaloides como la Vinblastina y la Vincristina que se emplean como drogas anticáncer.

562

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Indol - 3 - Glicerol - P

1 - ( O - Carboxifenilamino ) - 1 - Deoxirribulosa - 5 - P

-

OH OH OH

O

H

H

C

C

O

C OO

C CH O P O 2 O H H

C C N H

C

N H

CH O P O 2

OH OH

O

Serina Gliceraldehido - 3- P

N H

H

+ N H3

C

C

H

H C O O--

Tript[ofano

Fig. 4 - 12.Continuación de la Síntesis de los aminoácidos aromáticos.

Volver

al

inicio 6) OXIDACION DE LOS AMINOACIDOS AROMATICOS. La oxidación de la Fenilalanina y Tirosina, es una de las vías más estudiadas ya que en ella ocurren varias deficiencias enzimáticas que acarrean enfermedades metabólicas (Fig. 5 12). La primera reacción es catalizada por la Fenilalanina Hidroxilasa unida a Citocromo P450, que introduce un Hidroxilo en el anillo bencénico en la posición para (orto, meta, para). De esta manera se forma el aminoácido Tirosina que no es esencial a menos que la enzima que cataliza esta reacción sea defectuosa. La Tirosina es luego convertida a Melanina por medio de la Dopa y la Dopaquinona como intermediarios. El bloqueo de alguna de las etapas de esta vía produce Albinismo. La Tirosina es también precursora de neurotransmisores como la Dopamina y la Norepinefrina, causando enfermedades con graves síntomas neurológicos cuando alguna etapa de esta vía se encuentra defectuosa. Una de las mayores vías de oxidación de la Tirosina incluye la formación del ác. p-OHFenilpirúvico que se oxida a ác. Homogentísico, el que se rompe finalmente en Fumarato y Acetoacetato (Fig. 5 - 12). Entre las múltiples enfermedades metabólicas (Hiperfenilalaninemias) producidas por las fallas enzimáticas de esta vía se encuentra la clásicamente denominada Fenil Cetonuria, Tabla 2 - 12. La enzima Fenilalanina Hidroxilasa (1), al ser incapaz de incapaz de actuar en esta etapa conduce a la acumulación de Fenilalanina. Esta última por transaminación con α-Cetoglutarato genera elevados niveles del Ac. Fenilpirúvico, el que aparece en la orina. Este ácido es tóxico a nivel del Sistema Nervioso Central.

563

O

OH

O

OH

Melanina Dopa 5

DHBReductasa

Dopaquinona

CH

CH

CH NH 2

CH

2

NH

2

COOH

COOH

THB

2

DHB OH

OH

O

C

C

4

3

2

1

O

OH

HC

CH

HC

2

COOH

2 HC

CH

CH

2

3 HC

C

CH CH

2 COOH

Fenil alanina

CH

2 NH

CH

OH NH 2

COOH

C

COOH

COOH

HOOC

CH 2

O

CH

O

+ HOOC

CH

C

O

CH 2

2 COOH

COOH

COOH

Tirosina ác. P-OH ác. HomogenFenil pirúvico tísico

THB

C

2

CH

2 CH

CH

O

OH

COOH

ác. Malomil ác. Fumaril acetoacético acetoacético

ác. Fumárico

OH

OH

1 OH

ác. Aceto acético

OH

OH

DHB

CH 2 CH

CH

CH

OH

CH 2

NH

Nor epi

2 NH

COOH

2

Dopa

CH 2

NH 2

Dopamina

2

nefrina

Fig. 5 - 12. La Fenilalanina es un precursor de otros productos como la Tirosina, Melanina y los Neurotransmisores.

564

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

565

Tabla 2 - 12

1

NOMBRE

Falla en la Enzima

Fenilcetonuria o Hiperfenilalaninemia

Fenilalanina Hidroxilasa o su Cofactor L-Eritro- 5,6,7,8 - Tetrahidrobiopterina

Tirosinemia

Probable Fumarilacetoacetasa o la Tirosina Transaminasa

Tirosinosis

p-Hidroxifenilpiruvato Dioxigenasa

Alcaptonuria

Homogentisato Dioxigenasa Presencia de ác. Homogentísico en la orina Conjunto de fallas enzimáticas que pueden ser Tirosinasas - o +, cuando alguna otra enzima de la vía es defectuosa

2

3 4

5 Albinismo

Otra enfermedad clínicamente similar a la anterior (1), ocurre por deficiencias enzimáticas en la síntesis del cofactor Tetrahidrobiopterina (THB), empleado por esta misma enzima (Fig. 5 - 12). Este cofactor interviene en la reacción conducente a la Hidroxilación del Triptófano. Su falta acarrea deficiencias en la síntesis de neurotransmisores como Dopamina, Norepinefrina y Serotonina, más la acumulación de Fenilalanina. Esta última al igual que en la falla de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa, hace disminuir por Transaminación los niveles de α-Cetoglutarato necesarios para que el Ciclo Tricarboxílico se complete. Esto ocurre especialmente a nivel del tejido nervioso, lo que a su vez provoca daño neurológico por falta de ATP, que no desaparece al disminuir la administración de Fenilalanina. Además, el ácido Fenilpirúvico producido por la transaminación del exceso de Fenilalanina que no puede ser hidroxilada, se reduce a Fenil-lactato y luego es oxidado a Fenilacetato, dando un olor especial a la orina (“olor a ratón”). Por otro lado, el cofactor THB (Tetrahidrobiopterina) que pasa a DHB (Dihidrobiopterina) durante la reacción de hidroxilación de la Fenilalanina a Tirosina es posible recuperarlo posteriormente, al ser reducido por NADPH a DHB por medio de la enzima Dihidrobiopterina Reductasa. Esta última enzima, puede ser también otra causa de falla impidiendo la reducción del cofactor y desencadenando la Fenilcetonuria. Otra de estas enfermedades es la Tirosinemia hepatorenal (2), que se caracteriza por mostrar una baja actividad de la p-Hidroxifenilpiruvato Dioxigenasa o la Fumarilacetoacetasa. Las Tirosinemias (2) y Tirosinosis (3), pueden agruparse en varios tipos de enfermedades con síntomas interconectados entre sí. Ejemplo de ello son la falla de la Tirosina Transaminasa del citosol, pero no de la Mitocondria. La Tirosinosis por probable falla en la enzima p-Hidroxifenilpiruvato Dioxigenasa (3) conduce a una elevada excreción de Ac. pHidroxifenilpirúvico. Los pacientes pueden ser clínicamente normales, aunque en la mayoría de los casos esta enfermedad es detectada secundariamente a otras.

566

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

1 NH

C CH CH 2 COO H

N H

Triptófano

NH

O

CH CH COO 2

N

Triptofano Pirrolasa

C

CHO

H

NH

O

2

2

N

CInurenina

H

3 -- O H Cinurenina

H

OH

Alani -na

O C

NH 2 OHC C

C

C

H

H

H

C

COO

H

H

H

C

COO

H

O

C

OHC C

C

C

H

H

H

H

OH

Ac. 3 - O H _ Antranílico

COO

H

H

H

O

OHC C

C

C

C

H

H

H

Oxalocrotonico

COO

α-Cetoadipico

O

O

O C CH 2

H

H

H

2 - Acroleil - 3 - Amino Fumarico

2 - O H - Muconico

CH 3

N

HOO

OH C

SCoA

COO

COO

Semialdehido 2 - Amino Mucónico

C

Acetil -

H

N

OHC C

2

CH CH COO 2

C

H

H

NH

O

CH CH COO 2

N

N - Formil Cinurenina

2

C O SCoA

Acetoacetil SCoA

CO +

2

O

H O O C C H C H C H C S CoA

C H C H C H C S CoA 3

2

Glutaconil - SCoA

H O O C C H C H C H C S CoA 2

2

2

Glutaril - SCoA

Crotonil - SCoA

Fig. 6 - 12. Oxidación del Triptófano.

La Alcaptonuria (4), se caracteriza por la falla de la Homogentisato Dioxigenasa y excreción urinaria de Ac. Homogentísico que se torna negro en contacto con el aire (orina negra). El Albinismo (5), presenta cerca de seis tipos diferentes, en que lo único en común es la falta de melanina o la síntesis defectuosa de este pigmento. La forma clásica se puede atribuir a que la vía metabólica carece de Tirosinasa y pueden sorpresivamente existir casos del tipo Tirosinasa positivo, donde la cantidad de melanina es muy baja o bien ocurre que la melanina esta mal ensamblada. Más aún existen casos en que se ha detectado la presencia de otros pigmentos de color amarillo, etc. La oxidación del Triptófano empieza con la Triptófano Pirrolasa (1), (Fig. 6 - 12). Esta enzima cataliza la ruptura del anillo para formar la N-Formil Cinurenina con O2. Cuando su actividad es deficiente, se produce un gran aumento de la concentración de Triptófano en la sangre y a la vez una gran excreción del aminoácido en la orina junto a una baja excreción de Cinurenina. El nombre del defecto es Triptofanuria y provoca retardo mental. La N-

567

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Formil-Cinurenina después de la eliminación del grupo formilo y subsecuente oxidación se transforma en la 3-OH-Kinurenina, la que se descompone eliminando Alanina que pasará a formar Acetil-SCoA, quedando solo el ác. 3-OH-Antranílico. Después de una segunda oxidación con O2 y eliminación de CO2 se rompe el segundo anillo, para formar el Semialdehído 2-Amino Mucónico que a través de sucesivas oxidaciones y descarboxilaciones formará el Acetoacetil-SCoA, quedando listo para la entrada al CTC después de pasar a Acetil-SCoA (Fig. 6 - 12). Volver al inicio 7) SINTESIS Y OXIDACION DE METIONINA Y TREONINA. a) SINTESIS DE METIONINA Y TREONINA. Ambos aminoácidos provienen del ác. Oxaloacético que en los microorganismos y plantas pasa a formar el ác. Aspártico (Fig 7 - 12). Este último se transformará en los aminoácidos Metionina y Treonina, por medio de una serie de reacciones que consisten en la activación del grupo β-Carboxilo del Aspártico con un Fosfato para luego reducirlo con NADPH en un aldehído y a continuación en un Alcohol, formando la Homoserina.

O Treonina

CH 3 CH OH HC

NH

CH

Sintasa

CH HC

2

COOH

Activación COOH

COOH CH C

β

2 O

CH HC

Ac. Oxaloacético

2 2 H C NH2 CH

CH

3

P OH

2

NADPH

C

H

HC

β-Aspartil - P

O 2

ADP

2 NH

ATP

γ β

CH 2 O H CH2

HC 2

NH

2

COOH

COOH β-Semialdehido Aspártico

Homoserina

Succinil - SCoA CoASH

Cobalamina

2 CH2

O

CH

O 2 HC NH 2 COOH

O

Fumárico

SH

HC NH 2 COOH Cobalamina

O

2 NH

P OH

Ac. Homoserino Fosfórico

NADPH

O

CH

CH

COOH

Metionina

2 NH

Ac. Aspártico CH 3

S

C

COOH

COOH

CH

O

2

COOH

Treonina Transaminación

O

CH

2

S

CH

2 HC NH 2 Piruvato

Homocisteina

+ Amonio

CH

C H2 CH

NH

COOH

CH 2

HC

COOH Cistationina

2

O

2 NH

2

COOH Cisteína

C CH

2

CH

2 COOH

O -- Succinil Homoserina

Fig. 7 - 12. La Homoserina es un precursor común en la síntesis de la Treonina y la Metionina.

568

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Este aminoácido es clave para la formación de Metionina y Treonina. La vía hacia la Treonina (Fig. 7 - 12), consiste en la activación con Fosfato del grupo β-alcohoxi, para luego ser hidrolizado por la Treonina Sintasa. Esta peculiar enzima, elimina el Fosfato y deja un intermediario con una insaturación entre los carbones β y γ, donde entra el hidrógeno de una molécula de agua reduciendo el carbono γ a Metilo (CH3). Luego, la insaturación se isomeriza a los carbones α y β entrando en este último un Hidroxilo que deja al carbono β como alcohoxi en el aminoácido Treonina. La otra vía alternativa donde se produce la síntesis de la Metionina, empieza desde Homoserina (Fig 7 - 12), la que al activarse en el carbono γ-alcohoxi con Succinil-SCoA forma O-Succinilhomoserina. Esta molécula en la siguiente etapa elimina ác. Fumárico y se carga con el aminoácido Cisteína, que después de liberar su esqueleto hidrocarbonado como Piruvato más Amonio, deja solamente al azufre pasando a ser denominado como Homocisteína. Este último intermediario al aceptar un metilo en el Azufre por medio de la Metil-Cobalamina en mamíferos y la N5-Metilen-Tetrahidrofolato en bacterias, sintetizará finalmente a la Metionina. El azufre es lo único que aporta la Cisteína, ya que el esqueleto hidrocarbonado de la Metionina proviene de la Homoserina. Volver inicio

569

al

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

b) OXIDACION DE METIONINA Y TREONINA EN HUMANOS. La Metionina es activada por ATP mediante la enzima Metionina Adenosil Transferasa (1) para formar S-Adenosil-Metionina (Fig. 8 - 12), esta molécula en una segunda reacción entrega su grupo Metilo de alta energía a otra molécula receptora (X - CH3) en una reacción catalizada por una MetilTransferasa, para quedar como S-Adenosil-Homocisteína. Este intermediario mediante hidrólisis se convierte en Homocisteína. Esta molécula es un punto de ramificación que permite volver nuevamente a Metionina, al aceptar un Metilo de la MetilCobalamina (B12) en la reacción catalizada por la Metionina Sintasa (2), o bien puede continuar por la otra vía donde entra una Serina, para unirse y formar la Cistationina, mediante la reacción catalizada por la enzima Cistationina-β-Sintasa (2). La Cistationina a su vez se descompone, por la enzima Cistationina-γ-Liasa (3) para formar Cisteína, ác. αCetobutírico y Amonio. El azufre pasó de la Metionina a la Serina para formar la Cisteína, mientras que el esqueleto hidrocarbonado de la Metionina se convirtió en ác. α-Cetobutírico. Aunque la Cisteína no es un aminoácido esencial se encuentra involucrado en el metabolismo de la Metionina. La vía se dirige en uno u otro sentido dependiendo de la disponibilidad de Metionina y Cisteína. A continuación el otro producto de la reacción, el ác. α-Cetobutírico, sufre una descarboxilación oxidativa final que lo lleva hasta Propionil-SCoA. Este último bajo al acción de las enzimas que carboxilan y reordenan como son la Propionil-SCoA Carboxilasa (4), la L-Metil Malonil-SCoA Racemasa y la Metil Malonil-SCoA Mutasa más B12, producen el compuesto Succinil-SCoA, que sí puede entrar al Ciclo Tricarboxílico (Fig. 8 - 12).

570

1 COOH

2

COOH

COOH

COOH

COOH

H H C N H C N H HC N H H H C NH 2 2 2 2 H2O Adenosina C H C H CH X-CH 2 CH ATP 2 Serina 2 X-H 3 2 CH CH CH 2 CH 2 2 2 Adenina Adenina H S CH 2 S CH2 S S

+

CH

C H3 METIONINA

O

O

3

S - Adenosil H Metionina

H OH OH

S - Adenosil H Hom ocisteina

Hom ocisteina

H OH OH

3

C NH 2 CH 2 CH 2 S C H2 C HN H 2 COOH

Cistationina

H S C H2 CHNH 2 COOH CISTE INA

3

2 Cobalamina COOH CH CH C

2 2 SCoA

CH 3

5

CH

HOOC

Cobalamina

NH 4+

4 3

CH C 2 O

SCoA

Metil - M alonil - SCoA

CH CH 3 2

C

SCoA

O

CH CH C 3 2 O

Propionil - SCoA

O Succinil - SCoA Fig. 8 - 12. La S-Adenosil Homocisteína es un intermediario común en el metabolismo de la Metionina y Cisteína.

571

COOH

α-Ceto butírico

Tabla 3 - 12, se pueden observar algunos de los trastornos que acarrean las fallas en el metabolismo de los aminoácidos azufrados. Tabla 3 – 12 Nombre

Falla en la Enzima

1

Hipermetioninemia

2

Homocisteinuria Retardo mental

3

Cistationuria

Metionina Adenosil Transferasa (Hígado) Puede ser asintomático o puede estar asociada a otras enfermedades metabólicas Cistationina-β-Sintasa o Metionina Sintasa o su cofactor Metil – Cobalamina También falla afinidad de la enzima por su cofactor γ- Cistationasa y se produce Cistationemia

4

Acidemia Propiónica Aciduria Metil Malónica

5

Propionil-SCoA Carboxilasa y presencia de Cetoacidosis Metil-Malonil-SCoA Mutasa con severa Cetoacidosis

En la realidad existen varias causas para la Homocisteinuria (2), donde la Homocisteína se encuentra en alta concentración en la sangre y orina. La primera o más común es por falla de la Cistationina-β-Sintasa, la Metionina de la sangre se encuentra elevada y los niveles de Cisteína aparecen como bajos. La segunda es por deficiencia en la Metionina Sintasa y una tercera causa se debe a una falla en la absorción de la Cobalamina. La Cistationuria (3), en cambio se caracteriza por una falla en la Cistationasa-γ-Liasa en la conversión de Cistationina a Cisteína y α-Cetobutirato, la que parece ser asimptomática. La Aciduria propiónica (4), se caracteriza por una falla a nivel de la enzima PropionilCarboxilasa. Esta enfermedad es de carácter severo con formación de derivados del Ac. Propiónico como 3-Hidroxipropionato y 2-Metil-Citrato que aparecen en la orina. Aciduria Metil Malónica (5), se caracteriza por la aparición de acidemia, aciduria y homocisteinuria asociada a defectos en la absorción de la vitamina B12, que interviene en el reordenamiento del Metil-Malonil-SCoA para formar el Succinil-SCoA y entrar al Ciclo Tricarboxílico. Esta enfermedad se encuentra también relacionada con defectos en el paso de Homocisteína a Metionina. En el caso de la Treonina existen al menos dos vías para la degradación de este aminoácido (Fig. 9 - 12). Una es mediante la ruptura en dos conpuestos como el Acetaldehido y la formación de Glicina. El Acetaldehido se activa posteriormente formando Acetil-SCoA y la Glicina adquiere un grupo Alcohoxi transformandose en Serina, que por deshidratación origina ác. Pirúvico y finalmente Acetil-SCoA. La otra vía ocurre cuando la Treonina se convierte en α- Cetobutírico y después de una descarboxilación oxidativa genera Propionil-SCoA, que a continuación sufre una Carboxilación, Isomerización y Reordenamiento con la participación de la Metil-Cobalamina. Al igual que en los ácidos grasos impares, formará el intermediario Succinil-SCoA del CTC.

572

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

CH

3 C O C H3

H

C H3

Acetaldehido

CH OH

C O

CH NH 2 COOH

S CoA NH

TREONINA

2

CH

2 C OOH

GLICINA Treonina

CH OH

C H3

CH NH 2 C OOH

C O

ACETIL- SCoA

C OOH Ac. PIRUVICO

SERINA

Deshidrasa PALP

MetilC H3 CoASH CH 2 C O C OOH α-Cetobutirato

CO 2

C H3 Cobalamina CH 2 C O SCoA Propionil - SCoA

CH

3 CH 2 CH 2 C O SCoA

Succinil - SCoA

Fig 9 -12. La Treonina es precursor de otros aminoácidos como Glicina y Serina, sin embargo se degrada en un intermediario del CTC como la Succinil-SCoA.

Solo una enfermedad molecular se ha detectado en estas vías y consiste en la Hipertreoninemia, caracterizada por elevados niveles de Treonina en la orina y la sangre. No se ha detectado aún la enzima responsable.

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573

al

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

8) SINTESIS DE LISINA, ARGININA E HISTIDINA. a) SINTESIS DE LISINA. La síntesis de Lisina emplea como precursores al Piruvato y al Semialdehido Aspártico en bacterias y plantas para dar origen a la via del ác. Diaminopimélico, mientras que en los hongos se emplea el α-Cetoglutarato, como precursor de la vía del ác. αAminoadípico (Fig. 10 - 12).

PIRUVATO

+

SEMIALDEHIDO ASPARTICO

BACTERIAS HOOC N

C O OH

α- CETOGLUTARATO

C O OH

CH 2

CH 2

COOH

CH 2

AC. 2,3 - Dihidropicolínoco

CH 2 Ac. Homocítrico

H O C C OO H CH 2

HOOC N

COOH

HN CH 2 CH 23

( )

C O OH SACAROPINA C OO H

COOH

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH NH C

COOH

COOH L , L, α, ε Diaminopimélico

α-SEMIALDEHIDO AMNOADIPICO

CH 2

COOH

C O OH

C O OH

CH 2

CH 2

Ac. Oxaloglutárico

CH 2

(C H2)3 CH NH 2

α-AMINOADIPICO

C OO H

C OOH

CH NH 2

Isocítrico

HO CH

C O O H O Diaminopimélico

( )

Homo --

H C C OO H N - Succinil L , L , α, ε -

HN CH 2 CH 2 3

H N CH 2 C O OH

L - LISINA

AC. Tetrahidropicolínico

C OOH

CH 2

HONGOS

CH 2

H C C O OH O

C C O OH

L - LISINA

Fig. 10 - 11. Síntesis de la Lisina en Bacterias y Hongos.

574

CH 2 O

C C O OH

α-Cetoadípico

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

La vía del Ac. Diaminopimélico parte con la condensación aldólica entre el Piruvato y el Aldehido-Aspártico para formar intermediarios cíclicos como el ác. Tetrahidropicolínico, este último se activa con Succinil-SCoA para formar el ác. N-Succinil-L, L- α ,ε-Diaminopimélico. En la siguiente reacción se libera el ác. Succínico formando ahora el ác. L,L-α ,εDiaminopimélico, que después de una isomerización y eliminación de CO2 produce Lisina. La otra vía en hongos empieza con α-Cetoglutarato y Acetil-SCoA para formar ácido Homoisocítrico que por reordenamiento y descarboxilación llegará a formar el Ac. αCetoadípico. A continuación sufre una transaminación y reducción para formar el Semialdehido α-Aminoadípico. Este último sufre la aminación del carbono Épsilon(ε), por el Glutamato con posterior salida del α-Cetoglutarato para quedar finalmente el aminoácido Lisina.

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575

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

b) SINTESIS DE ARGININA E HISTIDINA. La Arginina se produce en el Ciclo de la Urea en adultos y no es considerada esencial en esta etapa de la vida como lo es en lactantes. En el Ciclo de la UREA, la Arginina se descompone para formar Urea y Ornitina por la Arginasa y debido a su rápida ruptura no existe un excedente para ser empleado en la síntesis de proteínas en los lactantes. De esta manera la Ornitina (Fig. 11 - 12) puede ser la precursora de la Arginina en bacterias, ya que no cuentan con la enzima Arginasa que descompone a la Arginina como ocurre en el Ciclo de la Urea (Fig. 26 - 12). La síntesis de la Ornitina puede empezar con ác. Glutámico y Acetil-SCoA para formar el ác. N-Acetilglutámico el que se activa con ATP en el γ-carboxilo para sufrir luego una reducción y dar origen al Semialdehido N-Acetil Glutámico. Este último por transaminación y desacetilación forma la Ornitina.

CH COOH CH

C

COOH

O

CH

SCoA

2

Acetil - SCoA

CH

CH

2

NH

2

C

NH

H C

3

CH

O

N - Acetil COOH

NH

CH

2

+ NH

HC

2

NH CH

Fumárico

H C NH

CH2 C

C

CH

2

CH

NH 2

COOH

H C

CH

2

CH Asp

NH

H C 2

COOH

C

H C

O

CH

2

3

C

NH

O

COOH

γ-

Semialdehido

2

Carbamil - P NH 2

O

C

O CH

POH 3

NH

2

2

3

γ- Glutamil - P

COOH

CH CH

CH

2

2

N - Acetilglutámico NH

2

H

NH

2

H C

2

2

CH CH

NH

CH

COOH

N - Acetilglutámico

GLUTAMICO

CH

O 2

NH

H C

COOH

COOH

H

C

O

P

O

CH

CH

2 H C

C

2

O

O

O

3

2

CH

2

NH

2

CH

2 NH

CH CH

2

H C

2

COOH

2 NH

CH

2

H C

2

NH

2

2 2 NH

CH C

3 O

COOH

2

COOH ORNITINA

N - Acetil Ornitina

Citrulina

ARGININA Arginino Succinato

Fig. 11 - 12. Transformación del aminoácido Glutámico en la Arginina.

Las reacciones a continuación de la Ornitina son también comunes al Ciclo de la Urea (Fig. 26 - 12). En este caso la Ornitina puede reaccionar con el compuesto de alta energía Carbamil-P para cargarse con un carbón y un grupo amino, dando origen a la Citrulina que al recibir el otro amino del ác. Aspártico cuyo esqueleto hidrocarbonado sale como ác fumárico, dará origen finalmente a la Arginina.

576

1 N - ( 5' - Fosforibosil ) - ATP HOP 2 3

PRPP

O

N - ( 5' - Fosforibosil ) - AMP OH

C H2

O

NH

CONH

2

H

1

+ ATP

HO

+

OH

C

N H

N N O

N

-

-

O

O

OH

H C

OH

C

OH

H O

2

C H C

H

H C

NH

H C

2

H C

OH

H C

OH

2

C H

OH 2

C

2

OPOH 3 2

Histidinol - P

Histidinol

O

C H 2

OPOH 3

Imidazol Acetol - P

O

H C

OH

C

OH

C H C H

2

OPOH 3 2

Glicerol

N

P

CONH 2 N

NH

N

CH

OPOH 3

C

( 5'' - Fosforibosil) -4 -

2

C H

C 2

Fig 12 - 12. Síntesis de Histidina.

COOH

H

577

HISTIDINA

2

Formimino - 5 - Amino - 1 -

Carboxamida H C

N

N - ( 5' - P - D - Ribulosil ) -

Imidazol

CH H

N

C

H

NH

C H

N

N H

Gln

CH C

C

H C

2

N H

2

H C

C

C

H

N H

CH

N

N H

H

CH C

C

OPOH 3

OH N H

H C CH

RIBOSA - P

CONH

N H

H C

N

O C H

N H

N

OPOP OPO O

HO

N CH

O-

N C H2

H C

2

H N 2

N

N

2

Histidina en cambio (Fig.12 - 12), es sintetizada por medio de una serie de complicados pasos y por una vía que forma precursores para la síntesis de las Purinas en sus etapas iniciales. Se parte de una Ribosa activada como la 5-P-Ribosil-1-Pirofosfato, la que se une a la Adenina del ATP por la acción de la enzima Fosforibosil-Pirofosfato-ATP Fosforilasa. Después de la eliminación del anillo 1-fosforibosil-4-carboxamida-5-amino imidazol queda el Imidazol glicerol-P que por transaminación, defosforilación y oxidación da origen al aminoácido Histidina, (Figs. 12 - 12 y 13 - 12).

H N H

C a rb o n o y N it r ó g e n o d e la A d e n in a

C C

H

C

P e rte n e c e n a l e s q u e le to H id ro c a rb o n a d o d e la R ib o s a a c t iv a d a

N C H

C

H

2 N H

2

N itró g e n o d e la G lu t a m in a

COOH

Fig. 13 -12. Origen de los Carbonos y Nitrógenos de la Histidina.

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578

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

c) OXIDACION DE LISINA. De los seis carbonos de la Lisina (Fig. 14 - 12), dos se pierden en descarboxilaciones y los cuatro restantes terminan como Acetoacetil-SCoA. α-Cetobutirato NH

C OOH NH

2

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

1

CH 2

CH 2

CH 2

CH 2

CH NH

CH 2

C OOH

3

CH 2

N

N

N C OOH

C OOH

CH NH

2

4

CH

2

Ac.

C OOH

1

C OOH

C OOH

6

- Piperidino

Ac.

- Piperidina

2 - Carboxílico

2 - Carboxílico

Sacaropina

Ac.

Pipecólico

LISINA 2

H CH C CH C

3 O 2 O

S CoA

CH

3

CH

2

S CoA

Aceto – Acetil-SCoA

CH

CH

CH O

5

CH

CH

CH C

CH

C C

C OOH

C OOH

C OOH

C OOH C

2 2 2 O

O

CH 2 CH 2 CH 2

CH 2 CH 2

C

CH NH

O

C OOH

S CoA

CH

CH 2 CH 2

2

CH 2 2

C OOH

S CoA

CH NH

2

C OOH α - Cαetoadípico

Glutaconil - SCoA Crotonil -S -CoA

O

Glutaril - S -CoA

Semialdehido α - Aminoadípico α - Aminoadípico

Fig 14 - 12. Degradación de la Lisina

Existe el problema de que algunas de las transformaciones de esta vía metabólica degradativa no son muy bien entendidas aún. La degradación ocurre a través de la Sacaropina y el δ-6-Piperidina-2-Carboxílico, en equilibrio con su forma abierta que se denomina Semialdehido-α-aminoadípico, esta molécula formará posteriormente el ác. αaminoadípico. Otra alternativa a la anterior consiste en pasar por el compuesto Ac.Pipecólico. El αAminoadípico se convierte por medio del α-Cetoadipato en Glutaril-SCoA y luego en Glutaconil-SCoA para llegar a Crotonil-SCoA y terminar como Acetoacetil-SCoA. Algunas de las alteraciones metabólicas en la vía degradativa de la Lisina se pueden observar en la Tabla 4 - 12.

579

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Las Hiperlisinemias (1) pueden ser persistentes por falla en la Lisina-α-Cetoglutarato Reductasa que cataliza la formación de Sacaropina, mientras que los otros casos pueden ocurrir por la falla en la enzima Sacaropina Deshidrogenasa que cataliza el paso de Sacaropina a Glutamato y α-Aminoadípico-δ-Semialdehído.

Tabla 4 – 12 NOMBRE 1 Hiperlisinemia

FALLA EN LA ENZIMA Lisina-α-Cetoglutarato Reductasa junto a la Sacaropina Deshidrogenasa y Oxidoreductasa

2 Hiperlisinemia

Lisina Deshidrogenasa

Acidemia Pipecólica

Desconocida

Sacaropinuria

Sacaropina Deshidrogenasa

Aciduria Glutárica

Glutaril-SCoA Deshidrogenasa

3

4 5

La otra enzima es la Sacaropina Oxidoreductasa que cataliza el paso de Sacaropina a αCetoglutarato y Lisina. Algunas de estas enfermedades se asocian a retardo mental, mientras que otras no. Las Hiperlisinemias del tipo periódico no tienen una enzima definida como su causal y se caracterizan por episodios de coma. La Sacaropinuria (4), se caracteriza porque las enzimas pueden ser total o parcialmente defectuosas como la Sacaropina Deshidrogenasa y la Lisina-Alfa-Cetoglutarato Reductasa. Esta enfermedad presenta un severo retardo mental. Aciduria Glutárica (5), ocurre por falla en la Glutaril-SCoA Deshidrogenasa en algunos casos y en otros por falla de la Acil-SCoA Deshidrogenasa que probablemente sintetiza un componente necesario para la primera enzima.

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d) OXIDACION DE ARGININA E HISTIDINA EN HUMANOS. La Arginina por medio de la Arginasa produce Urea y Ornitina en el Hígado, la Ornitina es luego transaminada con ác. α-Cetoglutárico y formará el ác. γ-Semialdehido-Glutámico. Este último puede ir a la síntesis de Prolina o por oxidación genera finalmente el ác. Glutámico (Fig. 15 - 12). Los aminoácidos Arginina, Ornitina y Prolina son glucogénicos. La deficiencia en la enzima Arginasa provoca la Hiperargininemia (1)*, que se caracteriza por retardo mental y convulsiones (Tabla 5 - 12). La Histidina rompe su anillo para formar el Ac. N- Formiminoglutámico el que posteriormente entrega al ác. Tetrahidrofólico su grupo Formimino para quedar como ác. glutámico. Este último por transaminación origina el intermediario del CTC, α-Cetoglutárico.

580

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

El bloqueo del paso de Histidina a ác. Urocánico provoca una Histidinemia (1), este defecto N H2

NH 2 CH C H C OOH 2 2 N

NH

HISTIDINA

H C C COOH

1 N

NH

O

2

C NH

Urea

H Urocanico

NH

Ac. 4 - Imidazolona 5 - Propiónico

PROLINA

C OOH HN FH 4

O C H C H2 Ac. Semialdehido CH 2 Glutámico H N C COOH 2 H

CH N C H C H CH C OOH 2 2 Ac. N - Formimino H Glutámico

3

N 5 Formimino - F H 4

N H2 C H2 1 C H2 C H ORNITINA 2 H N C COOH 2 H

*

CH C H C OOH 2 2

N

N H2 ARGININA CH 2 C H2 CH 2 H N C COOH 2 H ARGINASA

Deshidrogenasa NH HOOC CH C H CH C OOH 2 2Ac. GLUTAMICO

Fig. 15 - 12.La Histidina y la Arginina forman el Ác. Glutámico como uno de los productos de degradación.

ocurre cuando la enzima Histidasa no es detectable en los pacientes. El paso de ác. Urocánico a ác.Imidazolonapropiónico, es catalizado por la Urocanasa (2), que al fallar o no estar presente acarrea en algunos casos retardo mental.

La presencia de ác. Formiminoglutámico en la orina (3), es un defecto primario provocado por el bloqueo del paso desde ác. formiminoglutámico a ác. glutámico debido a la ausencia o falla en la enzima Formimino Glutámico Transferasa.

Tabla 5 – 12

581

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

1*

NOMBRE Hiperargininemia

FALLA EN LA ENZIMA Arginasa

1 2

Histidinemia Aciduria urocánica

Histidasa Urocanasa y produce en algunos casos retardo mental

3

Aciduria forminoglutámica

Formino Glutámico Transferasa

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inicio

9) METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS NO ESENCIALES

Los aminoácidos no esenciales se dividen en:

Hidrofóbicos

Polares sin carga

Polares de negativa

Alanina

Glicina

Glutámico

Prolina

Serina

Aspártico

carga Polares de carga positiva No existentes

Cisteína Tirosina Glutamina Asparegina

a) METABOLISMO DE LA ALANINA, PROLINA, GLUTAMICO Y GLUTAMINA. La Alanina se puede sintetizar a partir de Piruvato mediante una reacción de Transaminación. En esta reacción se emplea la vitamina B6 o Piridoxina (Fig 16 - 12), que forma el cofactor Piridoxal-P y se abrevia como PALP. El ác. Glutámico es el donador del grupo amonio y se transforma en el Cetoácido α-Cetoglutárico.

582

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

H

COOH

CH

NH

C

GPT

COOH

CH 3

+

2

CH

C

COOH C

CH

CH 3

PALP

O

+

O

COOH

K eq ( = ) 1

CH H C

COOH

2

COOH

Ac. α-- Cetoglutárico Cetoglutárico

Alanina

NH

Ac . Pirúvico

Ac. Glutámico

GOT COOH

COOH PALP

CH

CH

+

CH

C H C

NH

O

COOH

COOH

CH

CH

H C

NH

K eq ( = ) 1

2

COOH

+

C

COOH

COOH

CH

2 O

COOH

Ac. Glutámico

Ac. Oxaloacético

GPPT

COOH CH

H

+

CH 2 C NH

CH

PALP CH O

C

K eq ( = ) 1

2 COOH

Fenilalanina

COOH

CH C

COOH

Ac. α - Cetoglutárico Ac.

Ac.α - Cetoglutárico Ac.

Ac. Aspártico

2 O

+

COOH

Ac. Fenil Pirúvico

CH H C

NH 2

COOH

Ac. Glutámico

Fig. 16 - 12. Diferentes reacciones de Transaminación con PALP, que pueden ocurrir en uno u otro sentido según la proporción de productos y sustratos.

Varios otros aminoácidos pueden sufrir la misma reacción de Transaminación (Fig. 16 -12) y entre ellos se encuentran Valina, Isoleucina, Fenilalanina, Triptófano, Glutámico, Aspártico, Cisteína, Asparegina y Tirosina. El metabolismo degradativo de la Alanina es bastante simple y ocurre por medio de una reacción de transaminación donde forma ác. Pirúvico. Este último puede entrar al Ciclo Tricarboxílico como Acetil-SCoA y oxidarse totalmente después de pasar por el complejo de la Piruvato Deshidrogenasa donde sufre una descarboxilación oxidativa parcial. Existen algunos casos de Hiperalaninemias provocadas por fallas en el complejo multienzimático de la Piruvato Deshidrogenasa que forma Acetil-SCoA a partir de Piruvato. A consecuencias de este error se acumula Piruvato que proviene de la transaminación de la Alanina en una reacción que puede ir en ambos sentidos según la concentración de sustratos y productos. Las deficiencias enzimáticas del complejo ocurren a nivel de las enzimas Piruvato Descarboxilasa o Dihidrolipoil Deshidrogenasa. Otra causa por la que ocurre Hiperalaninemia, se produce cuando falla la enzima que sintetiza ác. Oxaloacético a partir de Piruvato y que se denomina Piruvato Carboxilasa. Esta reacción es considerada como anaplerótica, es decir enriquece el CTC con el intermediario

583

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

ác. Oxaloacético (Fig. 17-12). Por lo visto anteriormente cualquiera acumulación de Piruvato puede ser causal de Hiperalaninemia.

Alanina Alfa α- CetoglutáCetoglut rico

Piruvato

Transaminasa

Carboxilasa

Glutámico CH C

A TP + CO

3

COO ADP

2

CH

O

C

COO

2 O

COO

Piruvato

Ac. Oxaloacético

Fig. 17 - 12. Reacción de la Piruvato Carboxilasa.

La Prolina se sintetiza a partir del ác Glutámico, mediante la inversión de la vía degradativa O

COOH CH

C

2

CH

2 H C NH

CH

CH

2

COOH

Ac. Glutámico

H C

H N

2

COOH

H N

COOH

2 NH 2

COOH

Semialdehido γ - Glutámico

Ac.

1

Pirolino 5 -

Prolina

Carboxílico

Fig. 18 - 12. El Glutámico y la Prolina se interconvierten entre sí.

de la misma Prolina (Fig. 18 - 12). En la primera reacción se forma el Semialdehido γGlutámico, el que se cicla con su grupo α-Amino para formar el δ-1-Pirrolino-5-Carboxilato. Este último por reducción forma la Prolina. Durante el metabolismo degradativo de la Prolina pueden ocurrir algunas enfermedades metabólicas como se puede observar en la Figura 19 - 12.

584

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

NH 2 CH

2 C H2 C H2 C NH H

2 COOH

ORNITINA

H COOH C H2

3

C

O

2

CH 2 CH2

C H2 H C NH

2 COOH

AC. GLUTAMICO

1 N

H N

COOH

COOH

H C NH

2 COOH

A c.

γ - Semialdehido

1

PROLINA Pirrolino 5 Carbox[ilico

Glutámico

COLAGENO COOH

3*

CH OH CH2 H C NH

2 COOH

Ac. 4 - OH - Glutámico

A c.

H N

4 COOH

H N

COOH

HO HO 1 Pirrolino - 3 - OH - 5 -Carboxílico 4 - OH - Prolina

Fig. 19 - 12. La Prolina y la Ornitina provienen del Glutámico.

Es interesante hacer notar que la Prolina, Ornitina, Glutamato y Glutamina se pueden interconvertir metabólicamente. La Ornitina por Transaminación puede formar el compuesto cíclico δ-1-Pirrolino-5-Carboxilato, el que a su vez se puede oxidar a Glutámico o también puede ser reducido a Prolina (Fig. 19 - 12). El aminoácido Glutámico puede ser sintetizado a partir del Cetoácido α-Cetoglutarato, intermediario del CTC mediante una reducción con NADPH + H y NH4+, para formar el aminoácido, en una reacción catalizada por la enzima regulatoria GLUTAMICO DESHIDROGENASA. Dicha enzima oxida con NAD y reduce con NADPH. La presencia de AMP modula a la enzima para que forme α-Cetoglutárico mientras que la presencia de ATP modula hacia la formación del ác. Glutámico. La Glutamina se formará a su vez por aminación del aminoácido Glutámico con gasto de ATP. Los aminoácidos como Alanina, Glutámico y Glutamina están encargados de colectar el amonio desde los músculos y transportarlo al Hígado. Entre las enfermedades asociadas al metabolismo de la Prolina encontramos a las Hiperprolinemias en la Tabla 6 - 12, las que se manifiestan por hiperprolinurias del tipo I (1) y II (2), denominadas así por la variedad de síntomas existentes sin embargo, las principales fallas detectadas son a nivel de las enzimas Prolina Oxidasa (1) en el Tipo I y la δ-1-Pirrolina-5-Carboxilato Deshidrogenasa (3), más la δ-1-Pirrolina-3-Hidroxi-5-

585

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Carboxilato Deshidrogenasa en el Tipo II (3)*. Hiperornitinemia (2), se produce por falla de la enzima Ornitina-α-Cetoácido Transaminasa, caracterizada por elevados niveles de Ornitina y bajos niveles de Lisina en la orina. Por otro lado las Hidroxiprolinemias (4 ), caracterizadas por la acumulación de 4OH-Prolina obtenida del colágeno, se produce cuando falla la Hidroxiprolina Oxidasa (4), que se manifiesta con o sin retardo mental, (Tabla 6 -12).

Tabla 6 – 12 NOMBRE

FALLA LA ENZIMA Prolina Oxidasa

3

Hiperprolinemia Tipo I Elevada Prolina en Orina y Sangre Hiperornitinemia . Se produce Degeneración Coroidoretinal Hiperornitinemia

3*

Hiperprolinemia Tipo II

4

Hidroxiprolinemia

1 2

Ornitina-α-Cetoácido Transaminasa

δ 1-Pirrolina-5-Carboxilato Deshidrogenasa solamente δ1-Pirrolina -5- Carboxilato Deshidrogenasa y la δ -1-Pirrolina-3Hidroxi-5-Carboxilico Deshidrogenasa Hidroxiprolina Oxidasa

La acumulación del ác. δ-1-Pirrolino-3-OH-5-Carboxílico puede ocurrir también por una falla del metabolismo de la OH-Prolina del colágeno, a nivel de la δ-1Pirrolino-3-OH-5-Carboxilato Deshidrogenasa (3)* y parece ser asintomática.

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inicio

b) METABOLISMO DE LA GLICINA Y SERINA. Glicina y Serina tienen un metabolismo en conjunto ya que ambos aminoácidos derivan originalmente de un intermediario de la Glicólisis, que es el ác. 3-P- Glicérico (Fig. 20 - 12). Este precursor es sucesivamente oxidado y transaminado para formar la 3 P-Serina que finalmente por hidrólisis del Fosfato formará la Serina. La Glicina se sintetiza desde la Serina por solo un paso en que se carga el ác. Tetrahidrofólico con la Serina para dar N5, N10 - Metilen Tetrahidrofólico, dejando a la Glicina como producto. La Serina misma se puede descomponer a Pirúvico por acción de una Serina Deshidratasa liberando Amonio. La Glicina por otro lado, se descompone en la mitocondria del Hígado, al cargar al ác. FH4 como N5, N10-Metilen-FH4 y el resto se descompone en CO2 y Amonio. Esta reacción puede funcionar en ambos sentidos y también puede ser empleada para sintetizar Glicina. La enzima que carga el grupo Metilen y descompone a la Glicina (Glicina Sintasa) es suceptible de fallar en algunos casos provocando una Hiperglicinemia, Hiperglicinuria y retardo mental, ya que la Glicina es también un neurotransmisor a nivel del Sistema Nervioso Central. La Glicina se emplea en la síntesis de nucleótidos de Purina, grupos Heme, Glutatión, Serina y Creatina. N5,N10- Mutilen- FH4 producido en el paso de Ser a

586

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Gly y en la degradación de la Gly a CO2 y Amonio es necesario para la metilación de dUMP a dTMP en la síntesis de los nucleótidos. Su falta produce anemia megaloblástica.

TIMIDILATO SINTASA

GLICOLISIS

dUMP

OH O

P OH O

H

OH

OH O

P OH

O

H

P OH

CH 2 C O

COOH

COOH

2 H C N H2 COOH

2 COOH

Ác. 3 - P – Glicérico Ác. 3-P-OH- Pirúvico 3-P-Serina

CTC

CH 3 C O COOH

H

CH

CH 2 H C NH

CH 2 C OH

10 N5 N Metilen F H 4

FH 4

O

O

O

dTMP

H C NH

GLICINA

SERINA FH 4 + NAD

+ N H+ 4

Serina Deshidratasa

Ác. Pirúvico

2

COOH

Serina OH-Metil Transferasa

Glicina Sintasa

5 10 N N Metilen F H 4 + NADH + H

CO 2 + + NH 4

Fig 20 - 12. La Glicina y Serina provienen de intermediarios de la Glicólisis.

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c) METABOLISMO DE LA TIROSINA.

587

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

La Tirosina no es un aminoácido esencial, pero proviene de uno de ellos como lo es Fenilalanina. Esta reacción es catalizada por la enzima Fenil-Alanina Hidroxilasa. La degradación de la Fenilalanina se examinó anteriormente en este capítulo. Volver al inicio

d) METABOLISMO DE LA CISTEINA. La Cisteína proviene de otro aminoácido esencial como la Metionina al igual que la Tirosina proviene de la Fenilalanina, sin embargo también se requiere de la presencia de la Serina en su síntesis la que pondrá el esqueleto hidrocarbonado y el amonio, mientras que la Metionina aportará solo el azufre, (Fig. 8 - 12).

Transaminasa Cetoácido

Trans-sulfurasa Aminoácido

R

β - Mercapto Piruvato

CISTEINA

H S CH C 2 Cisteína Oxidasa

NH

2 S CH CH COOH 2 S CH CH COOH 2 NH 2

SH

R

COOH O

Transaminasa

H O S CH CH COOH 2 2 NH Cetoácido 2

CISTEINA

SH Tioderivado

Aminoácido H S CH CH COOH 2 NH 2

S

Ac. Cisteína- Sulfínico

CH C

O

COOH + SO

2

Ac . Pirúvico

CISTINA Fig. 21 - 12. Ambas vías degradan la Cistina y Cisteína.

En la figura 21 - 12, se puede apreciar la existencia de dos vías para degradar a la Cistina y Cisteína. La primera hace uso de una Transaminasa y una Trans-Sulfurasa para llegar a Piruvato, mientras que la segunda produce el intermediario Cisteino-Sulfínico que por medio de una transminación entrega Pirúvico y SO2. Volver al inicio

10) MANEJO DEL AMONIO.

El Amonio es una molécula capaz de producir neurotoxicidad y alcalosis en el organismo ya que se encuentra en dos formas. Parcialmente disuelto en el agua como un gas (NH3), donde es capaz de atravesar facilmente membranas como la Barrera Hemato Encefálica por su estructura hidrofóbica y como un compuesto iónico soluble en agua

588

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

(NH4+) que altera el pH de la sangre. La concentración normal de Amonio en el suero debe ser mantenida entre 20 y 40 mM, ya que sobre los 400mM es tóxica. Por lo tanto, para disminuir su efecto, el Amonio debe circular como aminoácido (Alanina, Glutámico y Glutamina). El Amonio es aportado a la circulación por la acción de la Glutámico Deshidrogenasa, más la acción de distintas Glutaminasas de origen intestinal y renal. La deaminación de las Purinas y Pirimidinas (degradación de ácidos nucleicos), junto a la reacción por la cual se degrada la Glicina con NAD y THF4 (Ac. Tetrahidro Fólico), son otra fuente de Amonio. Otras reacciones que contribuyen con Amonio son las catalizadas por las L y D Aminoácido-Oxidasas en los Peroxisomas. La falta de los peroxisomas o de la enzima L- aminoácido Oxidasa en ellos, puede causar tanto una Hiperaminoacidemia como una Hiperaminoaciduria acarreando un daño neuronal. Aproximadamente el 20% del Nitrógeno se puede eliminar como Amonio por el Riñón y es traído aquí por el aminoácido Glutamina, mientras que cerca del 80% del Nitrógeno se elimina como Urea, la que se forma en el Hígado a partir de los aminoácidos Glutámico y Aspártico, para ser posteriormente filtrada y concentrada en el Riñón. Así, el pH de la Orina se mantiene normalmente entre 4 y 8. En la Tabla 7 – 12, se aprecian algunos valores para los distintos catabolitos que extraen el Nitrógeno del organismo como lo son Urea, Amonio, Creatinina y Ac. Urico. TABLA 7 - 12

Catabolitos en la Orina

grs / 24hrs

UREA

30,0

NH4+

0,7

Creatinina

1,0 - 1,8

Ac. Urico

% Total

0,5 - 1,0

86,0

2,8

4-5

2-3

La toxicidad del Amonio se debe a que puede reaccionar con un compuesto del Ciclo Tricarboxílico disminuyendo el nivel de los intermediarios y por consecuencia la producción de ATP. El intermediario es el Cetoácido α-Cetoglutárico que puede formar por Aminación Reductiva (Fig. 23 - 12) el aminoácido Glutámico o el ión Glutamato. Esta reacción emplea NADPH y es catalizada por la enzima Glutamato Deshidrogenasa de Keq cercana a 1, por lo tanto depende de la concentración de los reactivos y productos para ir en uno u otro sentido:

Glutamato Deshidrogenasa

589

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

+

α-Cetoglutárico + NADH + H + NH4 (NADPH)

Aminación reductiva

Glutámico + NAD (NADP)

Deaminación Oxidativa

Por lo tanto el Ciclo Triacarboxílico del Cerebro, ante el exceso de Amonio sufre la merma de uno de sus intermediarios y no puede regenerar el ac Oxaloacético al completar una vuelta, ya que el cetoácido α-Cetoglutárico previo al Oxaloacético, se escapa de las sucesivas reacciones oxidativas al interactuar con el Amonio y producir el aminoácido Glutámico. A este problema se agrega la perdida de otros intermediarios que también se dirigen a la generación de neurotransmisores, como lo son el Cetoácido Oxaloacetato y el mismo α- Cetoglutarato, ambos son conocidos precursores de neurotransmisores, como el aminoácido Aspártico y el par Glutámico/Glutamina. Este efecto adverso trae como consecuencia una disminución de la formación de NADH y FADH2 en el Ciclo Tricarboxílico, con la consiguiente merma de ATP en la mitocondria y posteriormente se afecta la comunicación inter-neuronal, por lo que el paciente entra en estado de coma. Otra de las formas por la que se produce daño al tejido nervioso, consiste en la disminución de los niveles del Neurotransmisor γ-Aminobutírico (GABA), que actúa como inhibidor de la actividad cerebral y cuyo precursor es el Ac. Glutámico. Más aún, al dejar el cerebro con un exceso de Glutamina debido a la aminación del α- Cetoglutarato y posteriormente del Glutámico por la reacción con exceso de Amonio, se intercambia la Glutamina que abandona el tejido nervioso por Triptófano. Este último es un precursor del neurotransmisor Serotonina cuyos niveles aumentan fuera de lo normal y es a la vez un índice de los trastornos producidos por el coma hepático.

MUSCULO

CEREBRO GLUCOSA

Proteína Muscular

El CTC se encuentra cortado

PIRUVATO Piruvato Carboxilasa

Acetil-SCoA Neurotransmisores

Oxaloacetato

NH4+ NH4+

α -Cetoglutarato Aminación Glutamato

Glutamina Sintasa Glutamina

Triptófano

Fig. 22-12. El CTC se detiene ya que no puede completar el ciclo por pérdida de uno de sus intermediarios.

En la Figura 22 - 12, se pueden apreciar las sucesivas reacciones donde interviene el Amonio y el Cetoácido α – Cetoglutárico. Una forma de paliar el daño producido por la Hiperamonemia al Ciclo Tricarboxílico del SNC, consiste en suministrar un exceso de Glucosa, para así obtener por Glicolísis un

590

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

elevado nivel de Piruvato. Este último puede ser carboxilado por la reacción Anaplerótica de la Piruvato Carboxilasa mediante CO2, y ATP para así pasar posteriormente a Oxaloacetato. De esta manera se reconstituyen los niveles (Fig. 22 - 11), disminuídos de Oxaloacetato, debido al secuestro del α – Cetoglutárico por el Amonio libre. Otra manera de tratar este problema consiste en detoxificar el Amonio clínicamente, por medio de un tratamiento con Ac. Benzoico. Este último forma Benzoil-SCoA de la siguiente manera: AMP +PP + Benzoil-SCoA

Ac. Benzoico + CoASH + ATP

El Benzoil-SCoA reacciona con la Glicina, que incluye Amonio en su estructura para formar finalmente Benzoil-Glicina o Ác. Hipúrico que se elimina finalmente en la orina.

Benzoil-SCoA + Glicina

Benzoil-Glicina

Orina

Normalmente el Amonio que llega al Hígado, proviene en parte del tubo digestivo por la degradación bacteriana de las proteínas de la dieta y desde los tejidos transportado por el aminoácido Glutámico. G lutám ico Dehidrogenasa + 4 NADH + H NAD C O O H D eam inación O xidativa C H 2 C H 2 C O Aminación C O O H R eductiva NADPH + H NADP α - Cetoglutárico +

N H+ 4 ATP

N H

C TC

N H

4

C O O H

P i

O

ADP

NH 2

C

C H

2 C H 2 HC N H

C H2 C H

2 C O O H

2 N H 2 C O O H

H C

Glutam ina Sintasa

Ac. GLUTAM ICO

GLUTAM IN A

Gluta minasa

Enzim a alostéric a

Carga del Am onio

Descarga de Am onio Ac. GLUTAM ICO

α -C etoglutárico

GLUTAM INA Ac. GLUTAM ICO O

C TC

C O O H CH 2 C O C O O H

C O O H PALP

C H2 H C N H

Glutám ico Oxaloacético Transam inasa Ac. Oxaloacétic o GOT

2 C O O H

ASP AR TIC O

C

Anim ales

N H 2

C H

2 N H 2 C O O H

H C B acteria N H + 4 ATP

Pi

ASP AREG IN A

ADP

Fig. 23 - 12. Carga y descarga de Amonio. Este aminoácido hace acopio del Amonio desde los tejidos periféricos donde su Cetoácido α-Cetoglutárico (Fig. 23 - 12), se carga con Amonio proveniente de otros aminoácidos, por medio de las reacciones de Transaminación (excepto de Treonina y Lisina). Junto a estas se encuentran las aminaciones reducticvas que emplean NADPH con la Glutámico Deshidrogensa. Aquí se capta directamente el Amonio libre,

591

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

generando un determinado nivel de Ác. Glutámico y posteriormente con otra molécula de Amonio se carga hasta Glutamina, mediante la enzima Glutamina Sintasa. Entre las Transaminaciones más comunes por las que se carga Amonio al Cetoácido α Cetoglutárico, se encuentran las reacciones catalizadas por las enzimas GOT, Glutámico Oxaloacético Transaminasa y GPT, Glutámico Pirúvico Transaminasa: GOT Glutámico + Oxaloacetato α-Cetoglutarato + Aspártico GPT Glutámico + Piruvato α-Cetoglutarato + Alanina Estas reacciones pueden dirigirse en uno u otro sentido dependiendo de la concentración de los intermediarios. Posteriormente el Glutámico y la Glutamina en el Hígado se descargan por medio de las reacciones de hidrólisis y Deaminación Oxidativa catalizadas por las enzimas denominadas Glutaminasa y Glutamato Deshidrogenasa respectivamente (Fig. 23 12). Esta última ahora emplea NAD en el otro sentido y es alostéricamente activada por ADP, GDP e inhibida por ATP y GTP. En este caso la reacción sirve de manera anaplerótica al Ciclo Tricarboxílico es decir, cuando la carga energética de este se encuentra baja, se introduce el intermediario α-Cetoglutárico desde el Glutámico y se libera a la vez Amonio el que entra al Ciclo de la Urea en el Hígado. El Cetoácido Oxaloacético es también intermediario del CTC y puede cargarse con amonio por Transaminación con Glutámico formando el ác. Aspártico. Este aminoácido puede recibir aún otro amonio desde la Glutamina con el gasto de un ATP, para así formar la Asparegina. La enzima que cataliza esta reacción es la Asparegina Sintasa (Fig. 23 - 12). En bacterias el aminoácido Aspártico se puede cargar con amonio mediante un mecanismo de reacción que emplea directamente Amonio y la energía de un ATP para formar la Asparegina. Como se ha visto el ác. α-Cetoglutárico, el ác. Glutámico y la Glutamina son de crucial importancia en el metabolismo intermediario, (Figs. 22 - 12 y 23 - 12), ya que son los colectores primarios del amonio proveniente de la degradación de los aminoácidos ramificados en el músculo. Estos compuestos se dirigen bajo la forma de Glutamina al hígado para eliminar el Amonio mediante el Ciclo de la Urea. El Glutámico también colecta Amonio en el cerebro y lo lleva al hígado. Por otro lado puede ocurrir que el mismo aminoácido Glutámico se cargue con un amonio extra en los tejidos periféricos tales como Cerebro y Músculo, pasando a ser ahora el aminoácido Glutamina. Este aminoácido es el resultado de la reacción catalizada por la enzima Glutamina Sintasa, con gasto de un ATP que se degrada a AMP y PPi. A la vez parte de la Glutamina se puede emplear en la reacción catalizada por la Asparegina Sintasa para suplir las necesidades de Asparegina en los tejidos:

Glutámico + NH4 + ATP

Glutamina Sintasa Glutamina + AMP + PPi

Aspartato + Glutamina + ATP

Asparegina Sintasa Glutamato + Asparegina + AMP + PP

592

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Otra parte de la Glutamina de distintos orígenes, viaja al Hígado donde se unirá a otro "pool" de Glutamina sintetizado allí, para dirigirse finalmente al Riñón. La Glutamina es el aminoácido de mayor concentración en la sangre. La Glutamina al llegar Riñón se desamina por la acción de la enzima Glutaminasa, que emplea una molécula de H2O y el Amonio producido, pasa ahora a tamponar hidrogeniones. Sin embargo, se ha visto que otro ión básico para tamponar sería el HCO3, que se forma en el hígado y se emplea en la vía de entrada al Ciclo de la Urea, así que mientras más Urea se forma menos -HCO3 habrá disponible para tamponar.

MUSCULO

Sangre

HIGADO

Sangre

Aminoacidos Ramificados Val, Leu, Ile

α - CG

CEREBRO

Glucosa Alani na

Alanina

Alanina

CTC

α - CG Glutamina

Glutámico Piruvato NH

NH

+ 4

+

α - CG

4

Glutarato NH

Glutámico Glutamina CETOACIDOS

Piruvato

NH + 4

α - CG GLUCOSA

CTC α - CG = α = - Cetoglutárico AOA = Ac. Oxaloacético =

Glutamina

+ 4

Glutámico

AOA

+

α - CG Aspártico

Ciclo de la Urea

NH

Glutamina

4

Glutamina

Fig. 24 - 12.Por Transaminación de intermediarios del CTC y aminación con gasto de ATP se obtienen los aminoácidos Glutamina y Asparegina.

La Creatina - Fosfato como almacenadora de energía en el músculo es otra vía por la cual se elimina Nitrógeno. La Creatina después de donar su energía y Fosfato al ADP para formar ATP en la reacción catalizada por la Creatina Kinasa, se cicla para formar la Creatinina que se filtra en el Riñón. El test de Creatinina o el “Clearance rate” constituye el índice de funcionamiento renal. Su formación ocurre de la siguiente manera:

Arginina + Glicina Guanidinoacetatato Donador de carbono S-Adenosilmetionina + Guanidinoacetato Creatina-P +ADP ATP + Creatina Creatina Creatinina(Ciclada) Orina

593

Creatina

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11) TRANSPORTE DEL AMONIO POR LOS AMINOACIDOS GLUTAMICO, GLUTAMINA Y ALANINA Los aminoácidos de cadena ramificada Val, Leu e Ile transaminan de preferencia con αCetoglutárico en el músculo (Fig. 24 - 12), para formar ác. Glutámico que puede transformarse en Glutamina y pasar a la sangre o entregar el Amonio al Piruvato que proviene de la Oxidación de la Glucosa para formar Alanina y también pasar a la sangre. En el hígado la Glutamina se deamina hasta ác. α-Cetoglutárico y la Alanina transamina con el para formar Piruvato nuevamente. El ácido Glutámico recién formado por transaminación con la Alanina entrega su amonio en el interior de la mitocondria al Ciclo de la Urea por deaminación oxidativa o bien transamina en el citoplasma con el ác. Oxaloacético y forma ác. Aspártico que entrega finalmente su amonio a las reacciones del Ciclo de la Urea que ocurren en el citoplasma. La Glutamina también puede donar su Amonio por hidrólisis en el riñón donde se le empleará en la mantención del pH.

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12) ENTRADA DE LOS AMINOACIDOS AL CICLO TRICARBOXILICO. En la Figura 25 - 12 se recopilan las vías de entrada de los aminoácidos al CTC, donde los aminoácidos como Lisina, Triptófano, Fenilalanina, Tirosina y Leucina entran directamente al

594

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CTC como Acetil-SCoA, mientras que Treonina, Glicina, Serina más Cisteína y Alanina pueden formar Piruvato y entrar también como Acetil-SCoA. Los aminoácidos como Arginina, Prolina, Glutamina y ác.Glutámico entran al CTC como AlfaCetoglutarato en tanto que Metionina, Isoleucina y Valina entran como el intermediario Succinil-SCoA.

TREONINA

FENILALANINA LISINA

TRIPTOFANO

GLUTARIL - SCoA

TIROSINA

LEUCINA

AC. ACETOACETICO

GLICINA

SERINA

CISTEINA

ACETOACETIL - SCoA

PIRUVATO

ACETIL - SCoA ARGININA

ALANINA

METIONINA

PROLINA ISOLEUCINA

γ-SEMIALDEHIDO GLUTAMICO VALINA

α-CETO - BUTIRICO

PROPIONIL - SCoA

GLUTAMICO METILMALONIL - SCoA GLUTAMINA α-CETOGLUTARICO

SUCCINIL -- SCoA

Fig. 25 - 12. Productos finales en que se degradan los aminoácidos.

Aquellos aminoácidos que forman Acetil-SCoA, (Fig. 26 - 12), pueden ser llamados CETOGENICOS o precursores de Lípidos, ya que el Citrato puede salir de la mitocondria y descomponerse nuevamente en Oxaloacético y Acetil-SCoA. Este último entra a la síntesis de los ácidos grasos activado en la forma de Malonil-SCoA. Todos los aminoácidos que formen compuestos como α-Cetoglutarato, Succinil-SCoA, Fumarato y Ác. Oxaloacético, serán GLUCONEOGENICOS, debido a que contribuyen con su esqueleto hidrocarbonado a la formación del intermediario Malato que puede salir de la Mitocondria y vía Oxaloacetato formará Fosfo-enol-Piruvato para entrar a la Gluconeogénesis (Fig. 26 - 12). El hígado tiene una baja capacidad de oxidación de aminoácidos y su función primaria es la síntesis de los Hidratos de Carbono, Ácidos Grasos y Cuerpos Cetónicos a partir de aminoácidos. En otras palabras el hígado transforma a los aminoácidos en combustibles más aceptables al resto de los tejidos desechando el amonio.

595

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Alanina Cisteína Glicina Serina Treonina

Fenilalanina Tirosina Leucina Lisina Triptófano

Isoleucina Leucina Triptófano PIRUVATO

Aspartato Asparegina

CO2 + ATP Biotina

ACETOACETIL - SCoA ÁCIDOS GRASOS ACETIL - SCoA CITRATO

OXALOACETATO

Arginina Histidina Glutamina Prolina

ISOCITRATO Glutamico

GLUCOSA

α-CETOGLUTARATO

MALATO

FUMARATO

SUCCINATO

Tirosina Fenilalanina SUCCINIL - SCoA

Isoleucina Metionina Valina

Fig. 26 - 12. Entrada de los aminoácidos como intermediarios del CTC.

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596

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13) CICLO DE LA UREA. La forma como se elimina el Amonio en un organismo depende de la disponibilidad de agua que halla encontrado durante el proceso evolutivo. Así tenemos que los peces del tipo Teleósteo (con esqueleto), son primariamente amonotélicos mientras que los Elasmobranqueos cartilaginosos, como la manta raya y su pariente el tiburón, son ureotélicos ya que ocupan la urea con propósitos de osmoregulación en el medio salino interno. Por otro lado los anfibios durante su etapa juvenil en el agua son primariamente Amonotelicos y cuando pasan a vivir en la tierra como la rana adulta son Ureotélicos. Los precursores de los vertebrados terrestres como el pez primitivo Celecanto y los peces pulmonados son Ureotélicos. Los reptiles del presente y los pájaros son Uricotélicos, ya que no es una ventaja selectiva el correr o volar sorpresivamente con el peso adicional de una vejiga llena de líquido, sin embargo, marsupiales y animales placentados han mantenido el Ureotelismo como la principal vía de excreción de amonio. El Ciclo de la Urea (Fig. 27 - 12), ocurre en el Hígado y una parte se lleva a cabo en la Mitocondria, mientras que la otra ocurre en el Citoplasma. Las reacciones del Ciclo consisten en una serie de reacciones destinadas a producir UREA, las que son impulsadas por el equivalente al gasto de cuatro moléculas de ATP a ADP + Pi. Dos de los ATPs se hidrolizan al interior de la mitocondria, favoreciendo la unión del Amonio como producto de la deaminación oxidativa del ác Glutámico a una molécula de CO2. De esta manera se forma un compuesto de alta energía denominado Carbamil-Fosfato. El otro ATP, se hidroliza a AMP y PP (la hidrólisis posterior del PP equivale a un ATP extra) en el citoplasma produciendo la energía para la incorporación del Amonio aportado por el ác. Aspártico al Ciclo de la Urea. La estequiometría de la reacción es la siguiente:

CO2 + NH4+ + 3 ATP + ác. Aspartico + 2H2O (NH2)2CO + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + Fumarato UREA PPi 2 Pi Dentro de las reacciones del Ciclo, la más tóxica es aquella donde se maneja el Amonio libre en el interior de la mitocondria, lugar que se encuentra rodeado por dos membranas. Su toxicidad se debe a que el compuesto se encuentra en equilibrio como NH4+/NH3, donde NH3 es el gas disuelto. Durante una necrosis hepática este gas disuelto es capaz de difundir hidrofóbicamente por las membranas, pasar al sistema circulatorio y actuar a nivel del cerebro invirtiendo la reacción de la Glutámico Deshidrogenasa para formar ác. Glutámico a expensas del Alfa-Cetoglutarato del CTC en las neuronas (Ver Capítulo del CTC). Como la única fuente de compuestos de dos y cuatro carbones para el CTC es la glucosa, se produce en el cerebro una merma de la función oxidativa en el Ciclo y este puede cesar de producir coenzimas reducidas y subsecuentemente de ATP en la Cadena de Transporte de Electrones y Fosforilación Oxidativa. De esta manera se provoca un déficit de ATP, que se traduce en falta de comunicación celular entre neuronas y finalmente se establece el Coma Hepático.

597

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inicio 14) FALLAS EN EL CICLO DE LA UREA En el Ciclo de la Urea existen 5 enzimas como se observa en la Figura 27 - 12 y desafortunadamente una enfermedad por cada enzima. Todas estas fallas metabólicas se caracterizan por retardo mental e hiperamonemia. Las enzimas del Ciclo se encuentran numeradas en la Figura 27 - 12 y corresponden a: 1) Carbamil-P-Sintasa, su falla produce Hiperamonemia. 2) Ornitina Transcarbamilasa, su falla produce Hiperamonemia. 3) Arginino Succinato Sintasa, su falla produce Citrulinemia. 4) Arginino Succinasa, su falla produce Aciduria Argininosuccínica. 5) Arginasa, su falla produce Hiperarginemia. Una falla total de una enzima resulta en fallecimiento del recién nacido. La enzima más importante del Ciclo es la Carbamil-P Sintasa, su falla se caracteriza por ataxia, convulsiones, letargo, el recién nacido no se amamanta bien y eventualmente sufre de coma y fallece. En algunos casos se producen estas enfermedades en adultos y acarrea hiperactividad, hepatomegalia y rechazo de comidas con alto contenido de proteínas. En general el tratamiento consiste en reemplazar los intermediarios que faltan del Ciclo, reducir las proteínas de la dieta y eliminar el exceso de Amonio. La inducción de la acidez del Colon promueve la eliminación de Amonio en las heces. También se emplean algunos compuestos como Benzoato de sodio y Fenil- Lactato de Sodio para unirse a Glicina y Glutamina respectivamente que ya que son los aminoácidos que transportan amonio. Los suplementos dietarios de arginina y citrulina, también ayudan a la producción de Urea por el Ciclo. El mantener a la Urea soluble requiere de agua y debido a esto los mamíferos deben echar mano a sus reservas para mantener una solución acuosa en la vejiga. En el caso de que una persona se alimente exclusivamente de proteínas se producirán grandes cantidades de Amonio, por la deaminación de los aminoácidos Gluconeogénicos y Cetogénicos que deberán abastecer con su esqueleto hidrocarbonado, la formación de intermediarios del Ciclo Tricarboxílico en el hígado. Estos a su vez mantendrán la concentración de Malato como precursor de Glucosa y la de Citrato como precursor de los ácidos grasos. El exceso de amonio es este caso puede conducir a una hiperamonemia, la que es tóxica al cerebro como ya se ha visto. Además, es posible que se produzca un cuadro de deshidratación debido al agua metabólica ocupada para mantener soluble la solución de Urea en la vejiga. En estos casos se perfunde al paciente con glucosa y se restablece el pH de la sangre. De esta manera se provee de Oxaloacético vía Piruvato al Ciclo Tricarboxílico para reponer la merma causada por la salida del Cetoácido αCetoglutárico, en la forma de ác. Glutámico al reaccionar con el Amonio libre. Por otro lado el ác. Fumárico que sale del Ciclo de la Urea debe pasar a Malato en el citoplasma, luego entrar a la mitocondria y convertirse en ác. Oxaloacético, que junto con el otro ác. Oxaloacético del CTC, formarán por transaminación con Glutámico el ác. Aspártico, este puede entrar nuevamente al Ciclo de la Urea. Si el Fumarato no se recicla de esta manera se inhibe el Ciclo de la Urea.

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MATRIZ MITOCONDRIAL

CITOPLASMA MEMB. INT.

+ NH 3

+

MEMB. O

EXT.

C O2

NH

ATP

1)

2ADP

HN 2

O

O

C O

P

HN 2 2

CH

Pi

CH H C

O

NH

NH

2

C

UREA

CH

+

C

2

NH

2

CH

2 NH

CH 2

CH

5)

COOH

H C

O

CARBAMIL - P

2)

2

HC CH

2

FUMARICO

COOH

2 2 NH

COOH

ORNITINA

COOH

N H

2

ARGININA COOH

NH

NH

2

Pi C

NH

O

C 2

NH

2

CH

2 NH

CH

CH CH H C

COOH

CH

2

CH

O

HC

CH CH

2

3)

2

H C

COOH 2

CITRULINA

CITRULINA PPi

+

AMP

COOH

ARGININO SUCCINICO

2 2 2 NH

COOH

2 NH

2

COOH ATP

CH H C

2 NH

2

COOH

ASPARTICO

Fig. 27 - 12. Ciclo de la Urea.

599

2

C H

C N H NH

2

NH CH

CH

4)

15) REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA. Este Ciclo parece tener dos tipos de regulaciones: a) Una rápida que depende de los niveles de N-Acetil Glutamato sobre la enzima Carbamil-P-Sintasa I (CPS I). Existe otra enzima CPS II en el citoplasma que se emplea en la síntesis de las Pirimidinas. El N-Acetil Glutamato es un modulador alostérico que a su vez depende de los niveles de Acetil-SCoA y Glutamato, junto a la enzima N-AcetilGlutamato Sintasa que cataliza su síntesis. Esta última responde a los distintos niveles de Arginina para su activación alostérica. b) Una regulación lenta que en base al aporte proteico de la dieta. Cuando la dieta es rica en proteínas los genes que codifican para las enzimas del ciclo se activan y aumentan los niveles de estas unas 20 veces, lo que también ocurre en casos de inanición cuando se consume proteína de la masa muscular y los esqueletos hidrocarbonados de los aminoácidos son destinados a Glucosa y ács. Grasos.

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600

al

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16) CONTROL DEL AMONIO DURANTE LA INANICION Durante un periodo de inanición lo primero que se ocupa como sustrato es la Glucosa proveniente del Glicógeno hepático, pero antes de que esta se agote empieza el proceso de Gluconeogénesis empleando como sustrato los Aminoácidos que han sido liberados por degradación muscular (fig. 28 - 11). Por otro lado se emplea también el Glicerol obtenido por la degradación de las grasas durante la Lipólisis y el Lactato, proveniente de la oxidación anaeróbica del músculo y los eritrocitos. La Gluconeogénesis a partir de Glicerol en el Hígado es baja en un principio, pero aumenta con la lipólisis de las grasas en los adipocitos. El mayor precursor de la Gluconeogénesis en el Hígado es en este caso la Alanina y a medida que la inanición se prolonga, llega la Glutamina al Riñón. Allí se convertirá en el precursor mayoritario de la Glucosa (Fig. 28 - 11). Este cambio de la Gluconeogénesis desde el Hígado al Riñón permite regular el balance ácido - básico.

CEREBRO

M úsculo

G lucosa

Alanina Hígado

G lutamina Alanina

Intestino

Urea

Aminoácidos

G lucosa

C uerpos C etónicos R iñón

N H 4 + y C uerpos C etónicos

Fig. 28 -12. Destino de Glutamina y Alanina producidos por el músculo durante la inanición.

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Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

Durante la inanición el músculo libera aminoácidos por degradación de proteínas tisulares y cerca del 50% de estos aminoácidos corresponden a Glutamina y Alanina, como productos de las sucesivas reacciones metabólicas internas. Alanina se dirige al Hígado y es Glucogénico, mientras que su amonio va al Ciclo de la Urea. Glutamina abastece de energía al intestino que debido al proceso de la descamación intestinal, necesita de sustrato para la multiplicación y crecimiento celular del borde en cepillo. En el intestino la Glutamina produce indirectamente Alanina al metabolizarce. Esta última se dirige posteriormente al hígado para la Gluconeogénesis y elimina su Amonio como Urea. A medida que la inanición continúa se producen Cuerpos Cetónicos, que se eliminan en la orina para mantener el equilibrio ácido-base junto con el Amonio que proviene de la Glutamina, mientras que su esqueleto hidrocarbonado o Cetoácido se usa para la Gluconeogénesis en el mismo riñón. El cambio del destino de la Glutamina desde el intestino al riñón es para conservar el balance ácido-base y neutralizar los cuerpos cetónicos con Amonio.

CONTENIDO DE METABOLITOS PRECURSORES DE LA GLUCOSA 200 Glicógeno

Hígado gm/24hr

Aminoácido Glicerol

Lactato y Piruvato 25 Lactato y Piruvato

0

Glicerol 25

Riñón gm/24hr

Aminoácido 50 1

2

3

4

5

6

7

8

9

Días de Ayuno

Fig. 29 - 12. Nivel de los precursores de la Glucosa en el Hígado y en el Riñón durante los días de ayuno.

En la Figura 29 - 12, se observa un gráfico del contenido de Metabolitos precursores de Glucosa tanto en el Hígado como en el Riñón, expresados en gramos por 24 hrs versus los días de ayuno. En el Hígado se observa como disminuye el contenido de Glicógeno para mantener la Glicemia y al mismo tiempo, empieza paulatinamente la Gluconeogénesis a partir de los Aminoácidos la cual alcanza su máximo a los dos días. Posteriormente Glicerol y Lactato se convierten en la única fuente viable de Glucosa. A medida que la inanición progresa el problema se traslada al Riñón disminuyendo la Gluconeogénesis Hepática y aumentando de importancia la Gluconeogénesis del Riñón

602

Hector Rocha L. Metabolismo de los Aminoácidos

como resultado del balance ácido-base mantenido entre los Cuerpos Cetónicos y el Amonio de los aminoácidos cuyo esqueleto Hidrocarbonado entra al CTC para formar Ac. Málico precursor de Glucosa. Se empieza con Alanina y se continúa con Glutamina que pasa a ser el precursor gluconeogénico más importante a la semana de inanición.

UREA Excreción diaria de Nitrógeno Urinario Otros Compuestos

Amonio Ac. Urico Creatinina

Dieta normal -7

Días de Ayuno 0

7

14 días

Fig. 30 - 12. Aumento de la excreción del Nitrógeno durante la inanición

En la Figura 30 - 12, se observa en un gráfico de Excreción diaria de Nitrógeno Urinario versus los días antes y después del ayuno. Durante la dieta normal se elimina principalmente Urea con una pequeña contribución del Amonio y ác. Urico del metabolismo de las Purinas más la Creatina proveniente del músculo. Durante el ayuno o inanición la concentración total del Nitrógeno excretado disminuye y aparece la necesidad de conservar nitrógeno, así que durante la primera etapa baja la cantidad de Urea secretada, pero a la semana de ayuno aumenta dentro de la cantidad total el nitrógeno proveniente de otros compuestos como Amonio debido a la Gluconeogénesis del Riñón sin embargo, los niveles de Ac. Urico y Creatinina permanecen constantes.

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17) APÉNDICE

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Malnutrición Proteico–Energética (PEM) KWASHIORKOR:

MARASMICO:

Enf. del niño desplazado, deficiencia en proteína, pero no en Carbohidrato Se conoce como enf. del niño destetado con pobre alimentación, no recibe proteínas

Deficiencia en ambas Proteína y Carbohidrato (casi inanición).

Apatía

Alerta, tiene hambre

Cara de Luna

Apariencia de “cabeza grande”

Grasa subcutánea

Sin grasa en el cuerpo, pérdida de músculo y grasa en las extremidades. La última grasa que se pierde es de las mejillas. Hipotonía

Edematoso, hinchado debido a la Hipoalbuminemia

Sin edema, aspecto desecado y/o extremadamente delgado

Hígado graso, corazón de mayor tamaño que el normal

Sin Hígado graso

Pelo rojizo o sin pigmento

Sin cambios en el pelo

Falla en el crecimiento, la respuesta inmune, reparación y producción de hormonas y enzimas junto a diarrea crónica y malabsorción Datos del laboratorio: Baja conc. de Albúmina Baja conc. de Glucosa Cetonuria Baja conc. AAS en el plasma Niveles diminuidos de K+ y Mg++ Bajo Colesterol

Marcada falla en el crecimiento, menos del 60% para edad y sexo

604

No recibe pecho de su madre. Baja inmunidad por células T Constipado o diarrea con mucus

KWASHIORKOR

MARÁSMICO

Una dieta con exceso de carbohidrato y bajo contenido proteico conduce a una síntesis disminuida de proteína por el hígado e intestino. La Hipoalbuminemia cusa un edema y la falta de la síntesis de las Apoproteínas que forman las VLDL o región de las β-Lipoproteínas, produce un hígado graso. La secreción de Insulina se estimula para luego reducirse. La movilización de grasa y aminoácidos desde el músculo se reducen de tal manera que menos aminoácido como sustrato se encuentra disponible para el hígado. El hígado se adapta aumentando de nivel las AA Cintazas y la formación de urea disminuye, conservando nitrógeno y disminuyendo la perdida en la orina. Sin embargo, la síntesis reducida de proteínas se impone y bajan los niveles de Albúmina junto a la presión oncótica y se produce el edema.

Glicógeno del hígado se agota en pocas horas y la prot. muscular se emplea vía Gluconeogénesis, para mantener el nivel de Glucosa en el plasma. TAG del tejido graso se rompen en Ács. Grasos que proveen energía para el resto de los tejidos, excepto tej. nervioso. Si se prolonga el periodo sin alimento, ya cerca de la Inanición los ácidos grasos se oxidan casi totalmente a Cuerpos Cetónicos que pueden ser usados por el Cerebro, Corazón y Músculo como energía. Se elevan el Cortisol y la Hormona del Crecimiento y disminuyen la Insulina y secreción de la Tiroides. Debido a que los aminoácidos son transportados desde el músculo al Hígado para proveer de sustrato para la síntesis de proteínas, los niveles de proteínas plasmáticas disminuyen menos en Marasmicos que en Kwashiorkor.

KWASHIORKOR

MARÁSMICO

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al

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REFERENCIAS. A Survey of Inborn Errors of Aminoacid Metabolism and transport in Man., D.Wellner and A. Meister Ann. Rew. Biochem. ,Vol 50, 911-968, 1981. Regulation of Lysine and Threonine Synthesis., G. Galili The Plant Cell, Vol 7, 899-906, 1995 The Shikimate Pathway: Early Steps in the Biosynthesis of Aromatic Compounds. K.M. Herrmann The Plant Cell, Vol 7, 907-919, 1995 Metabolism. Protein & Nitrogen Homeostasis http://www.zonehome.com/met/metProtNit.htm Nitrogen metabolism Index http:// web.upstate.edu/schmittm/NitMet2/Index.html Nitrogen Metabolism and the Urea Cycle http://web.indstate.edu/thcme/mwking/nitrogen-metabolism.html

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