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• Maria del Refugio Salas Ortega

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Cálculos renales y biliares

Química Clínica II

UNIDAD I ENZIMAS SÉRICAS.

1 QFB. Armando Staboli Belmont.

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Química Clínica II

SIGNIFICADO DE LA LAS ENZIMAS PLASMÁTICAS. En el suero de individuos sanos se detectan actividades enzimáticas fisiológicas que tienen diferentes orígenes: Por un lado, se encuentran las enzimas llamadas plamoespecíficas que desarrollan su propia función en el plasma y se excretan activamente en éste por diversos órganos. Al lesionarse el órgano de donde proceden, desciende la actividad de éstas enzimas en el suero. Por otro, se detectan también actividades enzimáticas fisiológicas que mantienen niveles bajos y muy constantes, y que al parecer, tiene su origen en los procesos de renovación celular que constantemente tiene lugar en el organismo, en la actividad muscular, y en el paso de enzimas de los órganos secretores al torrente circulatorio. Cuando se lesiona la membrana de las células, las enzimas intracelulares son vertidas al medio que las rodea, esto es, el tejido intersticial, los capilares sanguíneos y vasos linfáticos. Dependiendo del grado de permeabilidad que conserve la membrana y de la distancia a la que se encuentre la célula de los capilares sanguíneos, se producirá mayor o menor desfase entre el momento en que se produce el daño celular y la detección del aumento de la actividad enzimática de dicha enzima en el suero.  Por otra parte, cuando las enzimas llegan al torrente circulatorio, existen sistemas encargados de captarlas, metabolizarlas y eliminarlas (por hígado, riñones y macrófagos del sistema retículoendotelial) lo cual hace que las enzimas permanezcan en la sangre por un tiempo limitado. Por todo ello, el conocimiento de la presencia celular de las enzimas, de su distribución y difusión a través de la sangre, la linfa y el tejido intersticial así como su vía de eliminación, nos permite utilizarlas como verdaderos marcadores de ciertos procesos patológicos. De modo, que la enzimología clínica es la aplicación del conocimiento de las enzimas en el diagnóstico, tratamiento, seguimiento y pronóstico de la enfermedad. 2 QFB. Armando Staboli Belmont.

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Las enzimas son agentes químicos catalizadores o responsables de la mayor parte de las reacciones bioquímicas que se producen en el organismo para llevarlas a cabo a una velocidad compatible con la vida. En ausencia de éstas, dichas reacciones se efectuarían con tal lentitud que no podrían aportar la energía que se requiere para cubrir las necesidades metabólicas del cuerpo. De aquí, las implicaciones importantes de las enzimas como determinantes de la salud y la enfermedad.(4) En esta unidad se describirán las enzimas de mayor significado clínico y de valor diagnóstico del músculo cardiaco y esquelético y de la próstata.

3 QFB. Armando Staboli Belmont.

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APLICACIÓN CARDIACAS.

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DIAGNÓSTICA

DE

LAS

ENZIMAS

El dolor de la isquemia miocárdica se debe al deficiente suministro de oxígeno al corazón, el cual depende del flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias para el aporte de sangre oxigenada. De modo, que cualquier circunstancia que provoque una disminución de éste suministro puede conducir a dicha isquemia miocárdica. Dependiendo de la causa, ésta puede ser breve, como la angina de pecho, en la que el dolor que acompaña a la isquemia generalmente dura unos pocos minutos, o bien, puede ser mayor de 30 minutos como en el infarto al miocardio.(3) Los análisis enzimáticos en suero suelen ser mucha utilidad clínica para efectuar el diagnóstico de lesiones del músculo cardiaco. Con frecuencia el diagnóstico de infarto agudo al miocardio se dificulta, por lo que es necesario diferenciarlo de la angina de pecho, embolias pulmonares o infarto e insuficiencia cardiaca congestiva. (4) La determinación de enzimas cardiacas se realiza en la mayoría de los pacientes con sospecha de infarto al miocardio. Estas pruebas suelen ser: Creatina quinasa (CK) y su isoenzima CK-MB, la Lactato deshidrogenasa (LDH), o la medida indirecta de su isoenzima, la LDH-1, que se asocia particularmente con el músculo cardíaco, y que es capaz de catalizar la conversión del homólogo del lactato, el alfa-hidroxiburato, que se conoce como actividad HBD, y finalmente la cuantificación de la Aspartato aminotransferasa (AST).(3) Cada una de éstas enzimas se libera desde el miocardio con tiempos diferentes, y su determinación sérica debe efectuarse en las primeras 48 horas tras el inicio de los síntomas clínicos sospechosos de infarto al miocardio.(4)

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Creatina quinasa (CK)

La creatina quinasa (CK) es una enzima del citoplasma y mitocondria y su función fisiológica está asociada con la generación de trifosfoadenosina (ATP) para sistemas contráctiles y de transporte.(4) Orígenes tisulares. Su concentración es muy elevada en el músculo esquelético y miocárdico y en menor proporción en el cerebro, recto, estómago y otras fuentes. Es un dímero con dos cadenas M y B, lo que hace posible tres isoenzimas diferentes: MM, MB y BB.(3) La isoenzima CK-MM predomina en el músculo esquelético y cardiaco; por tanto se observa elevación de sus niveles en diversas afecciones musculares. La fracción CK-MB se libera casi exclusivamente en el tejido muscular cardiaco, y la CK-BB se encuentra predominantemente en el cerebro.(4) Significado clínico. La CK es la primera enzima que se incrementa después de un infarto al miocardio, aproximadamente a las 4 a 8 horas. Su actividad máxima se observa a las 24 horas y regresa a la normalidad a los tres días. (4) La actividad sérica de la CK-MB alcanza el máximo ligeramente antes que la CK total y también vuelve más rápidamente a los valores de referencia.(3) La miocarditis también provoca actividad notablemente alta de CK total durante la fase inflamatoria de la infección.(4)

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Lactato deshidrogenasa (LDH) La Lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima oxidorreductasa cuya actividad es necesaria para la reacción reversible mediante la cual se efectúa la interconversión de piruvato y lactato.(4) Orígenes tisulares. La Lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima citoplasmática que se encuentra presente en casi todas las células y presenta mayor actividad en eritrocitos, leucocitos, hígado, músculo miocárdico y esquelético y riñón. Esta diversidad tisular de su actividad, reduce la utilidad de su medida para el diagnóstico de infarto al miocardio.(4,3) La Lactato deshidrogenasa es un tetrámero formado por cuatro cadenas de polipéptidos. Cada cadena o subunidad puede ser de dos tipos, cardiaca (H) o muscular (M). Las combinaciones de estas subunidades producen cualquiera de las siguientes isoenzimas: LD-1 (HHHH), LD-2 (HHHM), LD-3 (HHMM), LD-4 (HMMM) y LD-5 (MMMM). La fracción con mayor movilidad anódica es la LD-1 y es la más abundante en el corazón.(4) Significado clínico. En el infarto agudo al miocardio la elevación de la LDH puede ser de hasta diez veces el límite superior normal. El aumento se inicia aproximadamente 12 a 24 horas tras el inicio del dolor pectoral, y alcanza su máxima actividad a las 48 – 72 horas. La medida de las isoenzimas de LDH puede aumentar la especificidad de las determinaciones de ésta enzima, como la LDH-1 que cataliza la conversión del homólogo del lactato, el alfa hidroxiburato, y que se conoce como actividad HBD. Debido a su liberación más tardía desde el miocardio dañado, no es muy sensible como marcador precoz; sin embargo, puede obtenerse una eficacia diagnóstica en aproximadamente un 87% en muestras tomadas a tiempos adecuados. La actividad sérica de LDH o HBD se relaciona estrechamente con la magnitud de la lesión y su ventaja sobre la CK o CK-MB estriba en que persiste más tiempo que éstas en la sangre, por lo que tiene un particular interés como pronóstico de la enfermedad.(3) 6 QFB. Armando Staboli Belmont.

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Aspartato aminotransferasa (AST). Las aminotransferasas constituyen una clase de enzimas ampliamente distribuidos en el organismo que cataliza la transferencia de un grupo amino a un oxiácido. Específicamente la aspartato aminotransferasa (AST) cataliza la trasnferencia de un grupo amino de un L- glutamato o L- aspartato al alfa oxiglutarato o axalacetato.(4) Orígenes tisulares. La aspartato aminotransferasa (AST) se encuentra predominantemente en el citoplasma hepático, en el músculo del miocardio y esquelético, y en el riñón. Una menor actividad de ésta enzima se encuentra en otros órganos que incluyen páncreas, bazo, pulmones y eritrocitos.(4) Significado clínico. Los pacientes con infarto agudo al miocardio presentan niveles elevados de AST de 4 a 10 veces superiores a los límites normales. Generalmente aparecen dentro de las 12 horas siguientes al inicio del ataque cardiaco, (2) alcanzando su punto máximo en 24 a 36 horas, y normalizándose en cuatro cinco o días, si no se producen infartos adicionales. Aunque los niveles de AST se emplean ocasionalmente para confirmar al diagnóstico de infarto, son más útiles para determinar la extensión del daño tisular sufrido por el músculo cardiaco.(4) La determinación de AST permite diferenciar entre infarto agudo al miocardio y otras enfermedades cardiacas que producen síntomas semejantes, ya que los valores de ésta enzima no se alteran en angina de pecho, aneurismas de disección de aorta, pericarditis, enfermedades vasculares del miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva, a menos que existan afecciones hepáticas.(4)

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APLICACIÓN DIAGNÓSTICA DE LAS ENZIMAS EN LA VALORACIÓN DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO. El músculo es un tejido poco usual, único en su capacidad para aumentar su actividad al máximo durante el ejercicio. La estructura y función musculares se ven influidas por factores hormonales y de desarrollo, por los patrones de inervación y ejercicio, y por estados patológicos que afectan tanto al suministro nervioso como a las fibras musculares. El papel de los estudios bioquímicos en algunas enfermedades musculares es menor, mientras que en otras, como las miopatías metabólicas son determinantes.(3) Significado clínico. Dentro del conjunto de actividades enzimáticas que permiten valorar la enfermedad muscular, el indicador más sensible es la creatina quinasa (CK) ya que el músculo esquelético tiene el contenido más elevado de CK de cualquier tejido.(3( Sin embargo, con frecuencia se solicitan otras pruebas como la AST, LD y aldolasa, aunque son menos específicas y predictivas que la CK. También es útil en el diagnóstico de las enfermedades musculares la determinación de isoenzimas de la CK, como la CK-MM que es la fracción que más se eleva en distrofias musculares y la CK-MB, con una actividad de 10 a 15% de la actividad total de la CK.(4) A continuación se observan las implicaciones diagnósticas de éstas enzimas en las miopatías más frecuentes:

 En la polimiositis, afección no genética del tejido conjuntivo que se caracteriza por inflamación y degeneración del músculo secundaria una infección, la CK se eleva en el 70% de los casos. La aldolasa aumenta en 75% de los casos y la AST y la LD lo hacen en aproximadamente 25% de los casos.(4)

 En las distrofias musculares de Duchenne y de Becker, formas genéticas ligadas al X, la actividad total de la CK es muy elevada, entre 30 a 50 veces el límite superior normal en la DMD y en la forma DMB en promedio de 10 veces los normales.(4) La CK se mantiene elevada en los primeros estadios, antes de la aparición clínica de la enfermedad, y declina progresivamente a lo largo de la vida, debido a la pérdida del volumen muscular.(3) También se elevan las isoenzimas LD-5, LD-1 y LD-2(4) 8 QFB. Armando Staboli Belmont.

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 En los traumatismos musculares como en las manipulaciones quirúrgicas, inyecciones intramusculares y la actividad física intensa ocasionan elevaciones especialmente de la CK-MM.(4)

 En

afecciones como el hipotiroidismo, la CK aumenta aproximadamente en 60% de los casos con valores que, en promedio, son de 4 a 6 veces el límite superior normal. En la acromegalia la actividad suele elevarse hasta el doble de lo normal, y en la hipertermia maligna los incrementos son muy extremos.(4)

APLICACIÓN DIAGNÓSTICA DE LAS ENZIMAS EN LA VALORACIÓN PROSTÁTICA.

Fosfatasa ácida. La fosfatasa ácida (ACP) es un grupo heterogéneo inespecífico de fosfatasas que pertenece a la clase de las enzimas hidrolasas que cataliza las mismas reacciones que la fosfatasa alcalina, pero en medio ácido. La fosfatasa ácida cataliza la hidrólisis de varios monoésteres fotofosfóricos para producir el alcohol correspondiente y un fosfato inorgánico. Orígenes tisulares. La fosfatasa ácida (ACP) está ampliamente distrubuida en los tejidos y líquidos del organismo. Las mayores concentraciones se localizan en la glándula prostática que contribuye con casi la mitad de la enzima presente en el suero de los individuos varones normales, razón por la cual se solicitan determinaciones de ésta enzima principalmente para afecciones de la próstata; el resto procede del hígado, riñón, plaquetas, eritrocitos desintegrados y osteoblastos.(4)

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La enzima prostática de mayor interés clínico tiene un pH óptimo de 4.8 5.1, y entre las características que se deben observar está la inestabilidad, en especial a temperaturas superiores a 37°C y a niveles de pH por encima de 7.0, también son particularmente lábiles ya que pueden perder más del 50% de su actividad en una hora a temperatura ambiente. Importancia clínica. El diagnóstico diferencial de la elevación de la actividad de la fosfatasa ácida (ACP) se utiliza principalmente para enfermedades prostáticas como: Carcinoma de próstata, en particular cuando es maligno con metástasis, su incidencia en los hombres blancos es de 35 por cada 100 000, y en los de raza negra alcanza a 65 por cada 100 000. Esta incidencia aumenta después de los 50 años de edad. (4) Muchos métodos, como la cuantificación de fosfatasa ácida total , no logran detectar la elevación de la enzima hasta que la enfermedad maligna se encuentra avanzada ya con metástasis. Sin embargo, técnicas más modernas como la determinación de fosfatasa ácida prostática (PAP) permiten detectar el cáncer de próstata en etapa temprana.(3) Hipertrofia prostática benigna, muy frecuente en varones mayores de 40 años, produce una elevación significativa de ACP en un porcentaje bajo de pacientes. El aumento de la actividad enzimática se debe a la regurgitación de ACP al suero por compresión u obstrucción del sistema del conducto de la próstata como resultado de la hipertrofia o agrandamiento de ésta glándula.(4) También se observan elevaciones de ACP en enfermedades no prostáticas como la enfermedad de Gaucher, un tipo de lipidosis debido a una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa. En afecciones óseas como la enfermedad de Paget y mieloma múltiple, en cánceres malignos de pulmón o del seno con metástasis a los huesos y en ciertas enfermedades hematológicas como la leucemia granulocítica.(4)

Antígeno prostático específico.

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Existen pruebas no bioquímicas que también valoran la función prostática, la más común es el antígeno prostático específico (PSA) que fue descrito en 1979 a partir de homogenizados de tejidos prostáticos y vesículas seminales, detectándose, un año después, en el suero de pacientes con cáncer de próstata. Se trata de una glucoproteína que posee una actividad proteolítica semejante a la tripsina y quimiotripsina y su sustrato fisiológico es una proteína del coágulo seminal, antígeno específico de la vesícula seminal, que produce la licuefacción del semen.(3) Orígenes tisulares. Contra lo que inicialmente se creía, el PSA no se sintetiza exclusivamente por el epitelio prostático, sino que es posible encontrarlo en otras localizaciones como la glándula mamaria, donde se comporta como un indicador de buen pronóstico, pues siendo el PSA un marcador de tejido prostático, no de tumor en esa localización, es posible observarse incrementos séricos en ausencia de malignidad.(3) Importancia clínica. En la actualidad, se utiliza la valoración del antígeno prostático específico (PSA) como marcador de los procesos prostáticos, ya que recientemente, se ha demostrado que el PSA convierte la proforma del activador del plasminógeno en molécula activa, lo que apoya un papel importante del antígeno en la transformación tumoral de la próstata.(3) Las principales características del PSA en relación con los tumores prostáticos son:

 No sirve como parámetro de detección, ya que su especificidad tumoral es del 48%,(3) y con frecuencia se observa elevaciones de sus niveles sólo cuando la enfermedad esta avanzada. (4)  Sus niveles son aproximadamente proporcionales al volumen del tumor y se hacen indetectables después de la prostatectomía radical.(4)  Si los niveles de PSA son normales, la probabilidad de benignidad es del 88%. (3)  Es útil combinar el tacto rectal, la ecografía transrectal y el PSA, si se desea aumentar la posibilidad de detectar el tumor. (3)

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BIBLIOGRAFÍA.

1.- Todd- Sanford-Davidsohn. Diagnóstico clínico y tratamiento por el laboratorio. Tomo I, 8a edición. Editorial Salvat. 2.- LAWRENCE AS. KAPLAN- AMADEO J. PESCE. Química Clínica. Técnicas de Laboratorio. Fisiopatología. Métodos de Análisis. Editorial Médica Panamericana. 3.- J.M. GONZALEZ BUITRAGO, E. ARILLA FERREIRO, M. RODRÍGUEZ-SEGADE, A. SÁNCHEZ POZO. Bioquímica Clínica. 1999 Editorial Mc Graw-Hill, Interamericana. 4.- ANDERSSON- COCKAYNE. Interamericana McGraw-Hill.

Química

12 QFB. Armando Staboli Belmont.

Clínica

1995.

Editorial

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UNIDAD II PRUEBAS FUNCIONALES HEPÁTICAS.

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PRUEBAS BIOQUÍMICAS QUE VALORAN LA FUNCIÓN HEPÁTICA. Introducción. El hígado realiza diversas funciones complejas esenciales para la vida que se clasifican en: metabólicas, desintoxicación, excreción o secreción y de almacenamiento. Cada sustancia que absorbe el conducto digestivo pasa primero por el hígado antes de distribuirse a la circulación general, de modo que éste órgano produce y distribuye compuestos que mantienen la vida a partir de la materia prima que proviene de la absorción, y sirve de barrera protectora entre muchas sustancias dañinas y la circulación general.(5) Actúa como compartimiento de almacenamiento de diversas sustancias y libera los materiales que almacena según las necesidades del organismo. El hígado excreta o secreta muchas sustancias y constituye la única vía de eliminación del órgano para algunos de ellos. Es un órgano con propiedades de regeneración total y tiene una capacidad de reserva considerable que le permite funcionar dentro de los límites normales hasta que 80% de los hepatocitos se han destruido. Una de sus principales contribuciones a la salud de cada individuo es integrar las funciones mencionadas para mantener un medio constante dentro del organismo.(5)

BASES BIOQUÍMICAS DEL FUNCIONAMIENTO HEPÁTICO. El hígado es el principal órgano en lo que respecta al metabolismo de los carbohidratos, proteínas, lípidos, porfirinas y ácidos biliares. Metabolismo de aminoácidos y proteínas. Los aminoácidos que llegan al hígado a partir de la vena porta se utilizan para formar proteínas, para la síntesis de pequeños compuestos que contienen nitrógeno como la creatina o se degradan en otros constituyentes cuando el suministro de aminoácidos excede las necesidades de determinado momento.(5) 14 QFB. Armando Staboli Belmont.

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Es en el hígado donde se realiza la síntesis de la mayoría de las proteínas plasmáticas a partir de los aminoácidos que las constituyen y después pasan a la circulación unidas a alguna proteína secretoria para salir de las células hepáticas. Genera albúmina, globulina alfa y beta y los factores de coagulación I, II, V, VII, IX y X. También produce proteínas especializadas, como transferrina, haptoglobina, ceruloplasmina y algunas otras de fase aguda.(5) Una de las proteínas más importante producida en los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso del hígado es la albúmina, en cantidades de 120 a 200 mg/kg de peso corporal por día, lo que refleja la elevada capacidad sintética hepática.(5) Por otro lado, las propiedades multifuncionales que tienen las albúminas en el organismo humano la convierten en un elemento importante para valorar la función hepática.(3) Metabolismo de lípidos. Los lípidos se sintetizan en el hígado y son absorbidos desde la mucosa del lumen del intestino, fijándose así a apoproteínas, formadas también en el hígado, y son transportados en la sangre en forma de lipoproteínas.(3) El hígado recoge los ácidos grasos libres de la dieta y, junto con los que se fabrican en el propio órgano hepático, los descompone para producir acetilcoenzima A (Acetil CoA), compuesto que penetra diversas vías metabólicas y forma triglicéridos, fosfolípidos y colesterol que se incorporan a las membranas celulares, sirviendo finalmente como fuente y almacenamiento de energía.(5) Metabolismo de los carbohidratos. El hígado es esencial para el metabolismo normal de los carbohidratos, ya que en éste órgano se produce, cataboliza y almacena glucosa y otros azúcares. Cuando se ingiere y absorbe un carbohidrato llega al hígado por la circulación portal; ahí, monosacáridos como la fructuosa y galactosa se convierten en glucosa, la cual es utilizada por el hígado para satisfacer sus necesidades de energía o la pone en circulación hacia los tejidos periféricos para su uso inmediato.(3,5)

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La glucosa no utilizada es almacenada por el hígado en forma de glucógeno, de modo que cuando la ingestión de carbohidratos es pobre, la glucosa tiende a descender a cifras de hipoglicemia, entonces el hígado por el proceso de glucogenólisis convierte el glucógeno almacenado en glucosa.(5) Cuando se agotan estas reservas, la glucosa necesaria se produce a través de la vía metabólica de la gluconeogénesis, la cual utiliza aminoácidos procedentes del tejido muscular, glicerol, que se deriva de la descomposición de triglicéridos en el tejido adiposo, o lactato o piruvato que proviene de la glucólisis de los tejidos periféricos.(5) CLASIFICACIÓN DE LAS DIFERENTES PRUEBAS HEPÁTICAS. Para valorar el funcionamiento hepático no hay un analito único que permita determinar su comportamiento general, por lo tanto, se han buscado numerosas modalidades diagnósticas para las pruebas de función hepática, fundamentalmente, tienen cuatro áreas potenciales de aplicación(5,6)

 Establecer si un paciente presenta una enfermedad hepática.  Como herramientas para realizar un diagnóstico específico.  Para conocer la gravedad de la disfunción hepática una vez que se ha establecido un diagnóstico específico  Para seguir la progresión de la enfermedad y cualquier respuesta a la intervención terapéutica.(6) A continuación se muestra un cuadro con una clasificación de las pruebas de función hepática:

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Pruebas basadas en sustancias producidas o sintetizadas por el hígado. Albúmina. Colinesterasa. Factores de coagulación. Pruebas basadas en sustancias metabolizadas por el hígado.

    

Fármacos. Xenobióticos. Bilirrubina. Colesterol. Triglicéridos.

Pruebas basadas en sustancias liberadas a partir de tejidos dañados.

 Compuestos endógenos liberados por el hepatocito dañado: AST y ALT  Compuestos endógenos sintetizados a una velocidad aumentada o liberados por la membrana canalicular, epitelio del conducto biliar y endotelio de las venas central y periportal: Fosfatasa alcalina, - glutamil transferasa, 5’nucleotidasa. Pruebas basadas en sustancias depuradas del plasma por el hígado. Metabolitos endógenos: Acidos biliares, bilirrubina, amonio. Compuestos exógenos: Aminopirina, lidocaína, verde de indocianina, cafeína, galactosa.(6)

Generalmente, las pruebas que se usan de manera estándar son: la concentración de bilirrubina, la actividad enzimática, particularmente las aminotransferasas (AST y ALT), la fosfatasa alcalina y la - glutamil transferasa, y la concentración de proteínas totales y albúmina. Se ha estimado que con éste grupo de pruebas se puede se puede asignar correctamente en aproximadamente un 75% de los casos los pacientes a una categoría de enfermedad hepática o enfermedad no hepática.(6) 17 QFB. Armando Staboli Belmont.

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PRUEBAS BASADAS EN SUSTANCIAS METABOLIZADAS POR EL HÍGADO.

 Bilirrubina. El metabolismo de la bilirrubina es la actividad que se asocia con mayor frecuencia con el hígado, ya que es el único órgano capaz de liberar al cuerpo de los productos hemáticos de desecho.(5) La mayoría de la bilirrubina proviene de la degradación de la hemoglobina de los eritrocitos seniles o dañados del sistema retículo endotelial que comprende las células fagocíticas del bazo, hígado y médula ósea.(6) El paso inicial es la oxidación del hemo (protoporfirina IX) al tetrapirrol lineal denominado biliverdina mediante la acción de la enzima hemo oxigenasa microsomal. A continuación, la biliverdina se reduce a bilirrubina por medio de la biliverdina reductasa citosólica, con una proporción equimolar de monóxido de carbono que se excreta por los pulmones, y de hierro férrico que se recicla para futuras síntesis de hemo.(6) Después de su formación en el interior de los fagocitos, la bilirrubina es liberada en la circulación y se fija a la albúmina para ser transportada hasta los hepatocitos del hígado en forma de bilirrubina no conjugada o indirecta.(3) En el hígado, la bilirrubina no conjugada es transportada a través de las microvellosidades celulares de los sinusoides hacia los hepatocitos por proteínas específicas. Una vez en el interior del hepatocito, la bilirrubina es conjugada con el ácido glucorónico (del ácido uridin difosfato glucorónico) en presencia de la enzima glucoronosil transferasa. El producto resultante es el diglucorónico de bilirrubina o bilirrubina conjugada, la cual es excretada por los hepatocitos a los canalículos biliares, pasa por el conducto biliar común, llega al intestino y finalmente hasta el duodeno. En el intestino, la bilirrubina conjugada es reducida por las bacterias anaerobias para formar compuestos incoloros llamados urobilinogenos, los que son excretados por las heces alrededor de 40 a 280 mg/24 horas.(3)Aproximadamente, un 20% del urobilinógeno es reabsorbido a nivel del colon, retorna al hígado mediante la circulación portal y es reexcretado por las células hepáticas en la bilis (circulación enterohepática). Una pequeña fracción del urobilinógeno absorbido permanece en el plasma para ser excretado por los riñones en la orina, en cifras de 0.5 a 3.5 mg/ 24 horas.(3)A continuación se presenta el esquema del metabolismo de la bilirrubina 18 QFB. Armando Staboli Belmont.

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HIERRO DESTRUCCIÓN DE ERITORCITOS PROTEINAS

HEME

BILIRRUBINA

ORINA Se excreta de 1 a 4 mg/24h de urobilinógeno

+ albúmina

CIRCULACIÓN SISTEMÁTICA Una pequeña porción del urobilinógeno que se forma llega a la circulación y se excreta a través del riñón hacia la orina

BILIRRUBINA NO CONJUGADA

HIGADO La bilirrubina no conjugada se conjuga con ácido glucurónico mediante la acción de glucuronosil transferasa para formar bilirrubina conjugada

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA 20% del urobilinógeno que se forma en el conducto digestivo se absorbe y recircula al hígado y se vuelve a excretar a través de las heces

INTESTINO La bilirrubina conjugada es reducida por las bacterias del conducto digestivo a urobilinógeno

HECES Se excretan de 50 a 250 mg/ 24h. de urobilinógeno

(5)

19 QFB. Armando Staboli Belmont.

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 Colesterol y triglicéridos. En las enfermedades hepáticas se observan anormalidades en los niveles de los lípidos. La anormalidad más característica de los pacientes con lesión hepatocelular es una disminución rápida y considerable de los ésteres de colesterol, como resultado de la deficiencia enzimática de lecitin-colesterolacetiltransferasa (LCAT) que esterifica el colesterol(7). Por esta causa, en enfermedades hepatocelulares como la hepatitis grave y cirrosis avanzada, los valores de colesterol total y esterificado se encuentran muy disminuidos, lo que es indicio de la gravedad del pronóstico.(7,1) Por otro lado, en enfermedad hepática colestásica como la colestásis intrahepática o ictericia obstructiva, el colesterol total se incrementa rápidamente, por estar impedida su eliminación, a niveles por encima de 500 mg/dl., elevándose también la fracción esterificada.(2,1) En los pacientes con lesión hepatocelular, suele aparecer una ligera hipertrigliciremia, y en casos de hígado graso alcohólico pueden observarse elevaciones más intensas con suero lactescente. Esto, debido al deterioro de la lipólisis o a la ineficacia en el aclaramiento por el hígado Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad hepática colestásica muestran los mismos cambios que se observan en la lesión hepatocelular.(7) Fármacos y Xenobióticos. Algunas drogas que producen lesiones hepáticas incluyen fármacos como los barbitúricos, antidepresivos tricíclicos y antiepilépticos que producen aumentos de la γ-GT y que al suspenderse su administración permite la reversión de las lesiones. Las drogas quimioterapéuticas provocan típicamente elevación de las amino transferasas y de la lacto deshidrogenasa, (3)así como también en algunos tratamientos de dislipidemias. La ingestión crónica de alcohol también produce lesiones hepáticas, como inflamación grasa del hígado, hepatitis alcohólica y cirrosis. Los hallazgos de laboratorio consisten en un aumento de la γ-GT, leve incremento de AST y ALT y disminución de las albúminas con incremento de las globulinas.(3)

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PRUEBAS BASADAS EN SUSTANCIAS SINTETIZADAS POR EL HÍGADO.

PRODUCIDAS

O

Albúmina. Desde el punto de vista cuantitativo, la albúmina es la proteína más significativa que el hígado sintetiza y constituye un indicador de su funcionamiento general.(5) El hígado al estar lesionado no puede realizar correctamente la síntesis de albúmina lo que determina el descenso de sus niveles, (elevándose las globulinas) dato que se considera como un índice fidedigno de enfermedad hepática crónica como es la cirrosis. En los pacientes con cirrosis hepática, existe una correlación positiva entre el grado de hipoalbuminemia y la ascitis.(3) En los casos de enfermedad hepática aguda como en la hepatitis viral o tóxica, las concentraciones de albúmina sérica suelen ser normales o ligeramente disminuidos, por lo que no tiene significado clínico.(3,5) La electroforesis de proteínas es de alguna utilidad diagnóstica, ya que se han obtenido patrones específicos en distintas hepatopatías. A continuación se presenta el cuadro del patrón electroforetico de algunas enfermedades hepáticas:

PADECIMIENTO

PROTEÍNAS

HEPÁTICO

GLOBULINAS α2 β ↑ ↑

CIRROSIS ALCOHÓLICA

↓↓

α1 N

CIRROSIS BILIAR

↓↓

N

↑

↑↑

↑↑

HEPATITIS VIRAL AGUDA

↓

N

↑

↑

↑

OBSTRUCCIÓN BILIAR

N

N

↑

↑

N

ALBÚMINA

N= Normal ↓= Disminuido ↑= Elevado (4)

21 QFB. Armando Staboli Belmont.

γ ↑↑

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Factores de coagulación. Las determinaciones de los tiempos de coagulación son útiles para vigilar el proceso de una enfermedad o valorar el riesgo de una hemorragia. Exiten dos razones por las que los pacientes con enfermedad hepática puedan tener un tiempo de coagulación prolongado, cada una con distintas implicaciones diagnósticas: En primer lugar, en los casos de enfermedad hepática grave, el hígado al estar dañado no puede sintetizar adecuadamente los factores de coagulación I, II, V, VII, IX y X que requieren vitamina K para su activación. En segundo lugar, la vitamina K por ser liposoluble, requiere de la presencia intestinal de sales biliares para ser absorbida y enviada al hígado para la síntesis de protombina de modo, que al existir una deficiencia por una ictericia obstructiva, habrá una menor absorción de vitamina K debido a la baja concentración de sales biliares que llegan al intestino.(4,5,6) Esta última situación se remedia con la administración parenteral de vitamina K, de ésta forma, si el tiempo de protombina regresa a su valor normal en 18 horas puede considerarse como evidencia de ictericia obstructiva, de lo contrario, un fallo en la respuesta implica una enfermedad parenquimatosa grave. La concentración de factor V es una prueba que empieza a ser ampliamente utilizada en el seguimiento de la gravedad de la insuficiencia hepática grave, pues una baja en sus niveles se asocia con un mal pronóstico.(6)

PRUEBAS BASADAS EN SUSTANCIAS LIBERADAS A PARTIR DE TEJIDOS DAÑADOS. 1. Compuestos endógenos liberados del hepatocito lesionado.

 Amino transferasas. (AST y ALT) Las amino transferasas: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) catalizan la conversión de aspartato y alanina a oxalacetato y piruvato respectivamente.

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Orígenes tisulares. Estas enzimas tienen una amplia distribución tisular, en progresión decreciente la AST se encuentra en el hígado, corazón, músculo del esqueleto, riñones, cerebro y pulmón. La ALT tiene una ubicación similar, pero su actividad es mucho más baja en el tejido extrahepático, de tal forma que un aumento de la ALT es más específico de enfermedad hepática.(6) Importancia clínica. Cuando las células se lesionan en forma aguda por toxinas, infecciones o hipoxia, los mecanismos intracelulares se alteran permitiendo la salida al torrente sanguíneo de cantidades importantes de éstas enzimas, cuya identificación permite establecer el diagnóstico. Estas enzimas muestran un aumento temprano en casi todas las afecciones hepáticas y permanecen elevadas durante 2 a 6 semanas en presencia de enfermedad.(5) Las actividades plasmáticas aumentadas de las aminotransferasas en pacientes con enfermedad hepática, presupone que se origina a partir de los hepatocitos necróticos o dañados.(6) Se observan concentraciones superiores a 10 veces el límite superior normal en hepatitis viral, necrosis hepática inducida por fármacos y toxinas e isquemia hepática, aunque con mayor actividad de la ALT.(6) La ALT se incrementa sólo moderadamente en pacientes con hepatitis alcohólica si se compara con otras formas de hepatitis, aunque la actividad de la AST generalmente está más elevada.(6) Elevaciones moderadas, menos de 200 unidades con predominio de la AST, se presentan en pacientes con cirrosis hepática y carcinoma metastásico. En el síndrome de Reye las elevaciones de las aminotransferasas son atribuidas a lesiones hepáticas, y usualmente son mayores los niveles de ALT que los de AST. Como tanto la AST y ALT se incrementan en otros estados de enfermedad, es importante para el diagnóstico final correlacionar estos resultados con otras pruebas enzimáticas, como el nivel de bilirrubina sérica y otras valoraciones relacionadas con el estado específico de enfermedad que se sospecha.(5)

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 Lactato deshidrogenasa. (LD) Orígenes tisulares. Esta enzima se encuentra presente en numerosos tejidos, pero su actividad es más elevada en el corazón, hígado, músculo esquelético y eritrocitos.(6) Importancia clínica. Como la LD se encuentra en la mayoría de las células del organismo es difícil interpretar clínicamente un aumento en su concentración total. (5) Esta enzima se encuentra elevada en la hepatitis viral o tóxica, obstrucción biliar extrahepática, necrosis aguda del hígado y cirrosis hepática. Sin embargo, en condiciones en las que se hallan afectados varios órganos, la determinación de LD total es menos útil que la valoración de su isoenzima LD-5 que es una enzima específica del hígado y su incremento por lo general indica necrosis hepatocelular o cáncer hepático metastásico.(3,5)

2. Compuestos endógenos sintetizados a una velocidad aumentada o liberados por la membrana canalicular, epitelio del conducto biliar y endotelio de las venas central y periportal:

 Fosfatasa alcalina. El término de fosfatasa alcalina (FAL) describe un grupo de enzimas que hidrolizan ésteres de fosfato a pH alcalino. Orígenes tisulares. Generalmente se localizan en la membrana de varios tejidos principalmente hígado, hueso, intestino y placenta durante el embarazo. Existen dos isoenzimas derivadas del hígado, una del hepatocito y la otra de la superficie exterior de la membrana canalicular biliar.(6)

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Importancia clínica. La actividad de la FAL plasmática aumenta cuando existe cualquier forma de obstrucción del tracto biliar, tanto mecánica como de otro tipo, sin embargo, la obstrucción no es el único mecanismo y parece que también se necesita una elevada concentración de ácidos biliares, quizá para solubilizar la FAL ligada a la membrana canalicular.(6) En la obstrucción biliar el lugar de la obstrucción puede ocurrir a cualquier nivel, desde una zona alta, como los conductos biliares intrahepáticos pequeños en la cirrosis biliar primaria, a una zona baja como el conducto biliar común en los cálculos biliares. Generalmente, un aumento importante en la concentración de la FAL y unos niveles normales de bilirrubina es muy sugestivo de un tumor intrahepático o una alteración infiltrativa.(6) Los aumentos de la FAL también se elevan en padecimientos no hepáticos, ya que se producen aumentos moderados en el embarazo, durante las fases de crecimiento óseo de la niñez y de la adolescencia (6) y en cualquier enfermedad ósea asociada con incremento de la actividad de los osteoblastos.(5) Gammaglutamil transferasa. (γ-GT) Es una enzima microsomal que regula el transporte de aminoácidos através de la membrana celular, catalizando la transferencia de un grupo glutamilo desde el glutatión a aminoácidos libres.(6) Orígenes tisulares. Aunque se encuentra en la mayoría de los órganos corporales con excepción del músculo, la actividad plasmática se atribuye fundamentalmente a la isoenzima hepática.(6)

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Importancia clínica. El análisis de la γ-GT sérica es una de las pruebas más sensibles para detectar enfermedades hepatobiliares es sus primeras etapas y tiene una confiabilidad de hasta 90%, pero muy poca especificidad para el hígado. Sin embargo, su medida, junto con la ALP es útil para diferenciar entre enfermedad hepática y ósea, ya que un aumento de la γ-GT se correlaciona patológicamente con el incremento de la ALP en enfermedad hepática y afecciones obstructivas, pero la γ-GT no se eleva en enfermedades óseas como ocurre con la ALP.(5) Por otro lado, debido a que la γ-GT es una enzima de los microsomas hepáticos, la ingesta crónica de drogas como barbitúricos, antidepresivos tricíclicos o anticonvulcionantes y de alcohol, inducen la producción enzimática elevada a éste nivel del hígado, siendo generalmente reversibles las alteraciones hepáticas producidas si se interrumpe la ingesta del fármaco o alcohol.(3) No obstante, la γ-GT se eleva más en alcohólicos con enfermedad hepática y existe una tendencia a que sus niveles altos se mantengan aún después de la abstinencia.6) 5’- Nucleotidasa. Orígenes tisulares. Esta enzima se localiza fundamentalmente en la membrana canalicular biliar y su actividad plasmática aumenta en la colestásis.(6) Importancia clínica. Es una enzima que se emplea para incrementar la especificidad de la enzima fosfatasa alcalina para afecciones hepáticas, ya que permite diferenciar el aumento de la ALP detectando si es por desarrollo óseo o de origen hepático. Niveles incrementados de 5’ Nucleotidasa con aumento en la concentración de ALP, se hace probable la existencia de una afección hepática.(5) Es útil medir la 5’-Nucleotidasa junto con la γ-GT en el seguimiento del curso de la quimioterapia para las neoplasias hepáticas.(6)

INVESTIGACIÓN BIOQUÍMICA HEPÁTICAS MÁS FRECUENTES. 26 QFB. Armando Staboli Belmont.

DE

LAS

PATOLOGÍAS

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Ictericia. La ictericia es una condición general que resulta de una anormalidad metabólica o de la retención de la bilirrubina, que provoca una coloración amarillenta de la piel, membranas mucosas y de la esclerótica. Esta puede deberse a las siguientes causas:

HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA: I.- Formación excesiva de bilirrubina: Procedente de los eritrocitos circulantes , sujetos a destrucción excesiva (hemólisis intra y extravascular) Originada por perturbaciones de la biosíntesis de la hema. Procedente de otras hemoproteínas. II.- Conjugación deficiente de la bilirrubina: Por defecto en el transporte de la bilirrubina al interior de las células hepáticas. Por deficiencia enzimática de la glucoronosil transferasa.

HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA: I.- Excreción deficiente de la bilirrubina:  Por defecto en el transporte de la bilirrubina conjugada al canalículo biliar.  Por colestásis intrahepática.  Por obstrucción de las vías biliares extrahepáticas. II.- Cálculos. III.- Tumores.

De acuerdo a la supuesta localización de la anormalidad fisiológica o anatómica, las categorías de ictericia son: 27 QFB. Armando Staboli Belmont.

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Ictericia prehepática. Es la variedad en que el aumento de la bilirrubina sérica es de tipo no conjugada o indirecta por lo que no aparece en orina. Generalmente se debe a un proceso hemolítico producido, bien sea por la presencia de eritrocitos frágiles, como en la esferocitosis congénita o debido a un ataque autoinmuni tario sobre los eritrocitos que los destruye de manera excesivamente rápida (6), lo que da lugar a una producción de bilirrubina superior a la capacidad del hígado para conjugarla o excretarla.(1) El tipo hepático de hiperbilirrubinemia no conjugada incluye el síndrome de Gilbert (disfunción hepática constitucional) y el síndrome de Crigler Najjar (hiperbilirrubinemia constitucional con ictericia nuclear). El primero es un estado benigno consecutivo a un defecto genético en el transporte de la bilirrubina de la sangre sinusoidal al hepatocito. El segundo es una enfermedad grave producido por una deficiencia genética de la enzima hepática microsomal, la glucuronil transferasa, que es necesaria para la conjugación de la bilirrubina.(1) Ictericia hepática (hepatocelular) Este tipo de ictericia ocurre en estados patológicos como hepatitis aguda y crónica de tipo viral o tóxica y cirrosis, que se caracterizan por un daño primario de los hepatocitos. El exceso de bilirrubina es principalmente conjugada o directa.(6) Ictericia poshepática. (colestásica) La colestásis supone un fallo de la secreción biliar. En la práctica clínica el término se refiere a la obstrucción del flujo biliar que tiene lugar en cualquier zona entre los hepatocitos y el intestino(6), comúnmente por carcinoma en cabeza del páncreas, papila de Vater o del conducto común, también por colelitiasis y pancreatitis(1). La hiperbilirrubinemia encontrada es del tipo de bilirrubina conjugada o directa.(6)

El papel de las pruebas bioquímicas para la función hepática consiste en sugerir que, generalmente, si la AST y ALT se incrementan y sólo existe un ligero aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, el proceso se considera 28 QFB. Armando Staboli Belmont.

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“hepátitico”. Por otra parte, si el aumento que predomina es de la FAL, el proceso se considera colestásico y en éste caso, es importante determinar el nivel en que tiene lugar el fallo biliar. Generalmente, una obstrucción del flujo biliar extrahepático es indicación de intervención quirúrgica.(6)

CLASIFICACIÓN

DEFECTO FISIOLÓGICO

ETIOLOGÍA

Producción excesiva de bilirrubina. Transporte defectuoso de bilirrubina en la sangre sinusoidal al hepatocito.

Hemólisis Síndrome de Gilbert.

Conjugación defectuosa de bilirrubina.

Síndrome de CriglerNajjar.

NO CONJUGADA: PREHEPÁTICA

HEPÁTICA

CONJUGADA (HEPÁTICA): HEPATOCELULAR

Lesión hepatocelular.

HEPATOCANALICULAR

Enfermedades hepáticas Cirrosis. con excreción defectuosa de Cirrosis biliar. bilirrubina en el canalículo. Algunas formas de ictericia por fármacos. Obstrucción mecánica del Carcinoma del páncreas o árbol biliar. cálculos del colédoco.

POSTHEPÁTICA

Hepatitis vírica o tóxica.

Ictericia neonatal. Los niños a término normales pueden presentar ictericia desde el segundo al octavo día de vida y los prematuros desde el segundo hasta el 29 QFB. Armando Staboli Belmont.

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décimo e, incluso, hasta el día 14. Esto se denomina ictericia fisiológica y, la bilirrubina predominantemente no conjugada, raramente excede de 6.0 mg/dl. Esta situación combina varios hechos; una destrucción aumentada de eritrocitos, una captación disminuida y una reabsorción disminuida desde el intestino. Cuando la concentración de bilirrubina no conjugada es muy elevada, mayor de 17 mg/dl en niños a término, aunque más baja en prematuros, la bilirrubina no conjugada liposoluble puede atravesar la barrera hematoencefálica y originar daño cerebral (kernicterus). El tratamiento profiláctico es la fototerapia, la transfusión sanguínea o ambas.(6) Hepatitis aguda. El término hepatitis señala enfermedades que producen lesiones hepatocelulares caracterizada por inflamación hepática para la que existen varias causas: infecciones víricas, fármacos, incluyendo alcohol, y toxinas. Las pruebas de función hepática estándar son necesarias para determinar el tipo de hepatitis aguda, la gravedad de la misma y para valorar la progresión natural de la enfermedad y la respuesta la terapia. Las pruebas hepáticas en los pacientes con hepatitis aguda, muestran de forma característica el llamado rasgo hepatítico: AST y ALT, aumento notable, frecuentemente por encima de 1000 U/L FAL plasmática, aumento moderado, menos de dos veces el límite superior del rango de referencia. Hiperbilirrubinemia, que generalmente se manifiesta como ictericia y bilirrubinuria. De modo general, puede decirse que la actividad plasmática de las aminotransferasas reflejan la gravedad de la enfermedad, y en los pacientes que progresan hacia una hepatitis fulminante, tiene valores excepcionalmente elevados.(6)

Hepatitis viral aguda. Dependiendo de la naturaleza del virus y de la carga viral y después de un período variable de incubación, suele existir un aumento de la actividad de la aminotransferasas. Sin embargo, algunos niños suelen infectarse sin 30 QFB. Armando Staboli Belmont.

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presentar ninguna alteración de las pruebas de función hepática. En muchos casos, ésta es la única indicación del proceso hepático y el paciente permanece asintomático. El desarrollo de los síntomas suele ser coincidente con los valores máximos de las aminotransferasas, siendo los más comunes: indisposición, fatiga, depresión y anorexia, y se vuelve pirético. Debido a la bilirrubinuria, la orina puede ser oscura, las heces son pálidas y en los casos más graves, la ictericia se hace evidente en pocos días.(6) Actualmente se identifican cinco virus específicos de hepatitis que se denominan: virus de hepatitis A (HAV), virus de hepatitis B (HBV), virus de hepatitis C (HCV), virus de hepatitis delta (HDV) y virus de hepatitis E (HEV). Aunque existen otros virus que afectan el tejido hepático, los primeros cuatro tienen como foco primario de infección, de manera casi exclusive, al hígado.(5) La infección por el virus B es más grave que la causada por el A y las anomalías bioquímicas son más prolongadas y el diagnóstico específico del tipo de hepatitis viral se establece mediante pruebas serológicas para los virus de la hepatitis. A excepción de los tipos A y E, los demás pueden progresar a una enfermedad hepática crónica. Las hepatitis víricas agudas pueden evolucionar de tres formas posibles, cada una con sus características propias, tanto a lo que se refiere a rasgos clínicos como a pruebas de función hepática:(6) Resolución completa. La actividad de las aminotransferasas empiezan a incrementarse antes del inicio de la ictericia y, frecuentemente, antes de que se detecte hepatomegalia. Las actividades caen concominantemente con el inicio de la ictericia y, al mismo tiempo o un poco antes que la bilirrubina, vuelven a lo normal los síntomas y la actividad de las aminotransferasas, la AST antes que la ALT. Esta es la progresión en la mayoría de los casos y, muchos pacientes ignoran que han tenido una hepatitis aguda.(6) Progresión a hepatitis crónica. Clásicamente, esta forma de progresión se limita a los tipos virales B y C, aunque existe alguna referencia ocasional a casos de tipo A que desencadenan hepatitis crónica activa autoinmunitaria. La hepatitis crónica se caracteriza por la persistencia de más de seis meses de síntomas como fatiga, y signos como ictericia y hemorragia, así como pruebas hepáticas anormales, en especial una actividad de las aminotransferasas entre 2 y 10 veces el límite superior de referencia, con una ictericia cuando la inflamación es grave y con un incremento mínimo de la FAL. La complicación más frecuente es la cirrosis, afección que se caracteriza por la 31 QFB. Armando Staboli Belmont.

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destrucción de las células hepáticas que provoca daños estructurales permanentes.(5) Progresión a insuficiencia hepática aguda. Muy raramente, menos de 1% de los casos, cualquier tipo de hepatitis vírica puede seguir un curso fulminante. Esta evolución se caracteriza por una actividad plasmática muy elevada de las aminotransferasas, una notable prolongación del tiempo de protombina y desarrollo de una encefalopatía hepática, que de forma ocasional puede producirse antes de que la ictericia se haga un rasgo destacado. El pronóstico es malo.(6) Hepatitis inducida por fármacos y hepatitis tóxica. Diversas sustancias tóxicas y fármacos terapéuticos lesionan el hígado y dan como resultado un proceso de inflamación y necrosis que se denomina hepatitis tóxica o colestasis.(5) Los pacientes con hepatitis tóxica y relacionada con fármacos muestran síntomas similares a la de otros tipos de hepatitis. El cuadro clínico varía desde casos asintomáticos hasta otros en los cuales el inicio repentino del síntoma es grave y en ocasiones pone en peligro la vida. (5) El siguiente cuadro ilustra el comportamiento de las pruebas bioquímicas en éste tipo de hepatitis:

Pruebas de laboratorio

Cociente ALT/FAL (C)

Hepatocelular ALT > 2 LSRR

C>2

Colestásico

FAL > 2 LSRR

C>2

Mixto

ALT y FAL > 2LSRR*

2