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• Alexis Jhair Bustamante Vásquez

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Asignatura de Fisiología Sábado 9:30-11:00 a.m.

Semestre Académico 2019-I

SEMINARIO 04.

LA MEMORIA MECANISMOS CIRCUITOS Y TRASMISORES INTEGRANTES     

Bustamante Vásquez, Alexis Jhair Escárate Guerrero, César Alexánder Flores Álvarez, Willys Galán Jacinto, Yarela Jazmín Vallejos Sanchez, Jaqueline Gasely

DOCENTES 

Dr. Carpio Chanamé, César

Chiclayo – Perú Marzo, 2019

INTRODUCCIÓN

La vida sin memoria no es vida, así como inteligencia sin la capacidad de expresarla no es inteligencia. El resto de las funciones cognitivas no tuvieran sentido si el cerebro perdiera la capacidad para recuperar y recordar experiencias previas. El aprendizaje y la memoria son las funciones superiores fundamentales que nos permiten adaptar al medio, construir nuestra historia como seres únicos. Son procesos complejos que aún todavía desafía a investigadores en un intento de aclarar los mecanismos neurofisiológicos básicos implicados. Este desafío nos motiva a hacer una revisión actualizada sobre el tema en la que resumimos las principales formas de aprendizaje, los diferentes tipos de memoria, sus estructuras cerebrales asociadas, los mecanismos celulares y moleculares implicados en el almacenamiento de información en los distintos tipos de memoria.

OBJETIVOS:  Mencionar y describir los tipos de memoria que se conocen.  Mencionar y describir los neurotransmisores que se encuentran involucrados en los mecanismos de la memoria.  Mencionar los mecanismos implicados en la memoria.  Describir la asociación del óxido nítrico en la memoria.  Reconocer la importancia del cuerpo calloso en el mecanismo de la memoria.  Conocer el mecanismo de la memoria a corto plazo  Conocer el mecanismo de la memoria a mediano plazo.  Conocer el mecanismo de la memoria a largo plazo.  Conocer cuál es la relación entre neuroplasticidad y memoria.  Aprender cómo se realiza el mecanismo de consolidación de la memoria.

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MARCO TEÓRICO La memoria se considera una función intelectual que tiene relación estructural y funcional con el sistema nervioso central (SNC) y que se caracteriza por adquisición, almacenamiento y reposición de la información y las experiencias previas aprendidas, ingresadas por alguna vía sensorial. Los estudios experimentales en humanos resaltan, entre las estructuras cerebrales relacionadas con la memoria, al hipocampo, tálamo, amígdala del lóbulo temporal, cuerpos mamilares y cerebelo, entre otras; y, respecto a la bioquímica, se enfatiza la participación de diversos neurotransmisores, entre los que destacan principalmente la acetilcolina. (1) Se suelen reconocer las siguientes etapas en la conformación de un recuerdo: Adquisición, consolidación y almacenamiento. Adquisición Implica el ingreso de la información al cerebro a través de los órganos sensoriales y las cortezas sensoriales primarias (visual, auditiva, somatosensorial) arribando a un primer espacio de memoria: la memoria de trabajo. Consolidación Repetición de la información y la elaboración de representaciones firmes en el cerebro. Almacenamiento La generación de trazos relativamente estables de conocimiento. Estas etapas ocurren para la adquisición de diversos tipos de conocimiento (de episodios, de conceptos, de procedimientos, etc.). Si bien la información siempre ingresa al cerebro desde el medio externo a través de las áreas sensoriales primarias el procesamiento posterior varía de acuerdo al tipo de contenido. (2) Clasificación de la memoria

1. Memoria a largo plazo Se puede definir como una serie de modificaciones morfológicas y funcionales en la transmisión sináptica, llevadas a cabo en el hipocampo y en la neocorteza, a través de diferentes mecanismos neuroquímicos para fortalecer las conexiones sinápticas. Estos cambios morfológicos para que se traduzcan en memoria a largo plazo requieren de la activación de genes de expresión temprana y de expresión tardía, a fin de sintetizar proteínas que promuevan, por ejemplo, la formación de nuevos botones sinápticos o la morfogénesis de espinas dendríticas. Una estructura que participa de manera importante en este cambio fisiológico es el LTM (lóbulo temporal medial), que está compuesto por la formación hipocampal (giro dentado, hipocampo, subículo, presubículo, parasubículo y corteza entorrinal) y estructuras adyacentes como la corteza perirrinal y el giro parahipocampal. Estas estructuras participan en la consolidación de la

información, es decir, en el proceso fisiológico a través del cual la información adquirida permanece de forma duradera y se establece a largo plazo, por lo que deja de ser frágil y susceptible de eliminación. Estudios con animales y con pacientes humanos han demostrado que la lesión en el LTM se ha asociado con la pérdida de la capacidad para establecer nuevas memoria, particularmente si la lesión ocurre en la corteza entorrinal y en el hipocampo. (3) Se subdivide en memoria declarativa o explícita y memoria no declarativa, implícita o procedimental. 1.1. Memoria explícita El psicólogo Endel Tulving fue el primero en clasificar la memoria explícita en:  Episódica o autobiográfica para los acontecimientos y la experiencia personal.  Semántica para los hechos, el conocimiento objetivo, el tipo de conocimiento que adquirimos en el colegio y los libros. El conocimiento almacenado como memoria explícita se adquiere primero a través del procesamiento en las áreas de asociación prefrontal, límbica, y parietooccipitotemporal de la corteza que sintetizan la información visual, auditiva y somática. Desde allí la información se transporta a las cortezas parahipocámpicas y perirrinal, luego a la corteza entorrinal, la circunvolución dentada, el hipocampo, el subículo y finalmente hacia la corteza entorrinal. Desde aquí la información es devuelta hacia las cortezas del parahipocampo y perirrinal, y finalmente de nuevo a las áreas de asociación de la neocorteza. Asií vemos, que en el procesamiento de la información para el almacenamiento de la memoria explícita, la corteza entorrinal tiene una doble función: es la principal fuente de aferencias hacia el hipocampo, y es la principal vía de salida del hipocampo. Es por tanto comprensible que las alteraciones de la memoria por lesiones de la corteza entorrinal son particularmente graves, como en la enfermedad de Alzheimer, principal enfermedad degenerativa que afecta al almacenamiento en la memoria explícita. (4) 1.2. Memoria implícita No depende directamente de los procesos conscientes ni su recuerdo requiere la búsqueda consciente de la información. Se construye lentamente, a través de la repetición, y se expresa principalmente en la ejecución, no en las palabras. Ejemplos de la memoria implícita son las capacidades motoras, y el aprendizaje de ciertos procedimientos y reglas. 2. Memoria a corto plazo Este tipo de memoria abarca las que se conocen como memoria inmediata, primaria, operacional, activa o de trabajo. La memoria inmediata es la capacidad

habitual para mantener en la mente una experiencia durante algunos segundos. La capacidad para este tipo de registro es muy grande, involucra a todas las modalidades (visual, verbal, táctil, entre otros) y nos brinda el sentido continuo del presente. La memoria a corto plazo es el tipo de memoria que nos permite mantener información por poco tiempo (de segundos a minutos) una vez pasado el momento actual; es decir, es un tipo de memoria temporal, de capacidad limitada, requiere repetición continua y nos permite realizar actividades cognitivas básicas e inmediatas. 

La memoria de trabajo Se refiere a la capacidad para mantener las cosas en la mente el tiempo suficiente como para llevar a cabo acciones secuenciales. En la actualidad se sabe que la memoria de trabajo está compuesta por dos sistemas: uno de control de la atención, con capacidad muy limitada, llamado administrador central, que es el que supervisa y coordina la actividad de dos sistemas subordinados que son articulatorio y fonológico, encargados de manipular la información proveniente del lenguaje; y otro, llamado agenda visuoespacial, que se responsabiliza de manejar las imágenes mentales. Así, el buen funcionamiento de la memoria de trabajo depende de las áreas sensoriales primarias, del lóbulo prefrontal, núcleo dorso-mediano tálamo y neoestriado, entre otras. La diferencia fundamental con la memoria a corto plazo es que mientras en ésta utilizamos un sólo sistema de memoria, la memoria de trabajo implica la activación de múltiples sitios encefálicos en los que se almacena temporalmente la información (memoria activa). En este caso no somos conscientes de toda la información que se está utilizando al mismo tiempo. Toda esta información está localizada en diferentes regiones encefálicas y les vamos prestando atención de acuerdo con la necesidad que tengamos en el momento de su aplicación. La información procesada en los sistemas de la memoria de trabajo tiene la posibilidad de acceder a la memoria a largo plazo. Se considera que los dos sistemas de repetición están localizados en partes diferentes de las cortezas de asociación posteriores; por tanto, las lesiones de la corteza extraestriada alteran la repetición de las imágenes visuales, mientras que las lesiones en la corteza parietal alteran la repetición de las imágenes espaciales. (2)

CUESTIONARIO 1. ¿Cuáles son los circuitos de la memoria? La formación hipocampal es una lámina curvada de corteza que está plegada en la superficie media y basal del lóbulo temporal, ocupando el piso del ventrículo lateral. La formación hipocampal consta de tres partes mayores: el giro o circunvolución dentada, el subinculum y el hipocampo propiamente dicho que desde el punto de vista fisiológico ha sido dividido en tres zonas, en sentido lateral medial: CA1, CA2 y CA3 (CA son las iniciales de Cornu Amonis, uno de los antiguos nombres del hipocampo). 6, 15, 16 La conexión aferente más importante es el conjunto de fibras llamadas perforantes, que proceden de la parte lateral y medial de la corteza entorrinal y terminan haciendo sinapsis con las dendritas apicales de las neuronas granulares de la circunvolución dentada y con las neuronas piramidales de la formación hipocampal. Las vías neurales del giro dentado que se proyecta de forma unidireccional hacia CA3 se conocen como las fibras musgosas. CA3 se proyecta tanto hacia sí misma, a través de conexiones recurrentes, como hacia CA1 a través de las fibras colaterales de Schäffer. Las principales vías eferentes de la formación hipocampal se originan desde CA1 y el subiculum finalizando en la corteza entorrinal, la cual tiene conexiones reciprocas con amplias áreas de asociación de la corteza cerebral como es la corteza prefrontal, incluyendo a la corteza orbitofrontal. Este microcircuito neuronal ha sido destacado en el procesamiento de la memoria, la cual vendría a ser la función más importante de la formación hipocampal (5). 2. ¿Qué tipos de memoria se conocen? En el sentido más amplio, la memoria puede ser dividida en memoria de corto plazo (memoria de trabajo) y memoria de largo plazo. La memoria de corto plazo tiene una capacidad limitada y dura sólo por un período corto de tiempo. En cambio, la memoria de largo plazo puede almacenar grandes cantidades de información que potencialmente tienen duración ilimitada. La memoria de largo plazo se puede subclasificar en dos formas, una llamada memoria declarativa (episódica y semántica) y una llamada memoria no declarativa o implícita. La memoria declarativa almacena hechos o eventos que requieren un recuerdo consciente del suceso; mientras que en la memoria no declarativa los recuerdos son adquiridos por un condicionamiento clásico, como también por aprendizaje de hábitos o habilidades que pueden ser recuperados no conscientemente. Para la formación o la codificación de la memoria declarativa se requieren estructuras del lóbulo temporal, incluyendo el hipocampo. En los seres humanos, la mayor parte de lo que sabemos sobre el papel obligatorio que las estructuras del lóbulo temporal desempeñan en la formación de la memoria declarativa proviene de descripciones de los pacientes con lesiones del hipocampo. La formación de nueva memoria es un proceso secuencial, donde están involucrados varios pasos: adquisición de nueva información (codificación), conservación de dichos conocimientos (almacenamiento o retención) y la posibilidad de traer nuevamente al presente la información almacenada (recuperación), estando los recuerdos continuamente consolidados en el neocórtex (5).

3. ¿Qué neurotransmisores están involucrados en la memoria? SEROTONINA Y DOPAMINA La expresión psiconeural normal de la capaci- dad aprendizaje y memoria son regulados por la actividad equilibrada de los diversos sistemas cerebra- les de neurotransmisión. El desbalance metabólico de tales sistemas, ya sea de origen genético o medio ambiental, podría producir desórdenes comportamen- tales que, en el peor de los casos, impediría una relación armoniosa y acorde a las demandas del en- torno. Así, los individuos que muestran desórdenes de la esfera cognoscitiva relacionados con alteraciones en el balance neuroquímico de algún o algunos siste- mas de neurotransmisión, se ven incapacitados paradesempeñarse armónicamente con su entorno psico- lógico y social. Dos de los neurotransmisores estrechamente relacionados con el desempeño cognoscitivo son la 5- hidroxitriptamina (serotonina; 5-HT) y dopamina (DA). Además de tener actividad neurotransmisora, estas dos aminas biogénicas poseen actividad neuromodu- ladora. Lo anterior significa que pueden ejercer una influencia directa o indirecta sobre la excitabilidad de las neuronas a las que estimulan. Las neuronas liberadoras de 5-HT y DA se loca- lizan en centros nerviosos específicos. Las terminales axónicas de las neuronas 5-HT-érgicas y DA-érgicas se localizan en diversas regiones cerebrales en las cuales ejercen sus efectos transmisores y/o moduladores. El efecto bioeléctrico ulterior a su liberación dependerá del sistema de traducción de tales señales químicas, conformado por las moléculas receptoras al neuro- transmisor correspondiente y en su caso, por aquellas encargadas de modular la respuesta neuronal a otros estímulos químicos como resultado de su actividad secundaria. Así mismo, el efecto psiconeural que ejer- zan dependerá de la región cerebral en cuestión. Tanto la 5-HT como la DA son liberadas en regiones cerebrales tales como la corteza cerebral, hipocampo y cuerpo estriado. Estas tres regiones cerebrales están involucradas en la organización de diversos procesos cognoscitivos entre los que destacan aprendizaje y memoria (6). 4. ¿Qué mecanismos intervienen en la memoria? Almacenamiento de la memoria implícita La experiencia repetida consolida la memoria convirtiendo la forma a corto plazo en la forma a largo plazo. Una única aplicación de serotonina a las neuronas sensitivas, origina una sensibilización a corto plazo. Sin embargo, cinco aplicaciones producen sensibilización a largo plazo, de varios días de duración. El proceso por el cual la memoria a corto plazo se convierte en memoria a largo plazo estable se denomina consolidación. Aquí intervienen tres procesos: expresión génica, nueva síntesis de proteínas, y crecimiento de conexiones sinápticas. Se ha definido que ocurre una aplicación repetida de serotonina, que activa la subunidad catalítica de PKA, el cual recluta otra cinasa segunda mensajera, la proteincinasa activada por mitógeno (MAPK), una cinasa que frecuentemente se asocia al crecimiento celular. Ambas cinasas son translocadas al núcleo de la neurona sensitiva. Ahí la subunidad catalítica activa un interruptor genético, el CREB-1 (proteína ligadora del elemento de respuesta al AMPc). Este factor de transcripción, cuando es fosforilado, se une a un elemento promotor denominado CRE (elemento de respuesta al AMPc). Por medio de la MAPK, la subunidad catalítica de PKA actúa también de forma indirecta aliviando las acciones inhibidoras de CREB-2, un represor de la transcripción. La supresión de la acción inhibidora de CREB-2 y la activación de CREB-1 inducen la expresión de dos genes: la enzima ubiquitina hidrolasa que activa el proteosoma para activar PKA persistentemente, y el factor de transcripción

C/EBP, uno de los componentes de la cascada génica necesaria para el crecimiento de nuevas unidades sinápticas. (7) Almacenamiento de la memoria explícita El componente importante del sistema temporal medial para el almacenamiento de la memoria explícita está en el hipocampo o Cuerno de Amón (CA) por la forma en que se representaba a este dios egipcio que se adoraba en la ciudad de Tebas. Se caracteriza por sus grandes células piramidales. El hipocampo está subdividido en cuatro subregiones: CA1, CA2, CA3, CA4. El hipocampo recibe aferencias por tres vías principales: 1. La vía perforante, que se proyecta desde la corteza entorrinal a las células granulosas de la circunvolución dentada. 2. La vía de las fibras musgosas, que contiene los axones de las células granulosas y se dirige a las células piramidales de la región CA3 del hipocampo. 3. La vía colateral de Schaffer, que consiste en colaterales excitadoras en las células piramidales de la región CA3, termina en las células piramidales de la región CA1. D en estas vías lo que se conoce como potenciación sináptica a largo plazo (Long term potentiation (LTP), por sus siglas en inglés) el cual consiste en un incremento sostenido de la eficacia de la transmisión sináptica tras estimular una vía aferente con estímulos de alta frecuencia. Este fenómeno ha sido estudiado más que todo en la sinapsis entre la vía colateral de Schaffer y las células piramidales CA1. Sin embargo, se ha visto que la LTP ocurre en otras regiones como en la corteza, amígdala, y cerebelo. (7,8) La LTP posee las siguientes propiedades: 1. Estado dependiente: la membrana postsináptica debe estar lo suficientemente despolarizada para propiciar la LTP. 2. Cooperatitividad: activación de múltiples entradas a la célula nerviosa. 3. Especificidad: cuando la LTP es inducida por la estimulación de una sinapsis, ésta no va a ocurrir en una sinapsis inactiva que esté en contacto con la misma neurona. 4. Asociatividad: una estimulación débil no desencadena LTP. Sin embargo, si una neurona presináptica es estimulada débilmente al mismo tiempo que la postsináptica, se dará una LTP. Esto constituye la ley de Hebb, en la que hay una activación simultánea de la neurona presináptica y la neurona postsináptica. [35] Como la LTP es un fenómeno dependiente de la actividad, que posee fases y es específico de las sinapsis activadas, su rápida inducción, asociatividad, y prolongada duración, éste fenómeno se ha impuesto como un modelo sinaptocelular de la memoria a largo plazo. Mecanismo molecular de la LTP Las sinapsis entre las colaterales de Schaffer y las dendritas de las células piramidales de CA1 son glutaminérgicas. La membrana postsináptica de las prolongaciones dendríticas posee tres tipos de receptores glutaminérgicos: el tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), no

NMDA como AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato), y metabótropo. El receptor canal NMDA es permeable al Ca2+, pero es bloqueado fisiológicamente por Mg2+. Durante la transmisión sináptica de baja frecuencia, el glutamato liberado por las vías colaterales de Schaffer se unen a ambos receptores tanto NMDA como AMPA. Si la neurona postsináptica está en su potencial de membrana de reposo, los canales NMDA serán bloqueados por los iones de Mg2+. Debido a que el bloqueo de los canales de NMDA por el Mg2+ es voltaje-dependiente, la función de la sinapsis cambia drásticamente cuando la membrana postsináptica es despolarizada. Así, condiciones que inducen LTP, como estimulación de alta frecuencia causará una despolarización prolongada que expulsará el Mg2+ de los canales NMDA. Esto permitirá la entrada de Ca2+ y llevará a un incremento en la concentración de Ca2+ dentro de las espinas dendríticas de la neurona postsináptica desencadenando la LTP. (8) La subsiguiente elevación del Ca2+ en la espina dendrítica dispara las cinasas dependientes de calcio: Ca2+/Calmodulina cinasa II (CAMKII), proteincinasa C (PKC), y la tirosincinasa Fyn que juntas inducen LTP. La CAMKII y la PKC fosforila los receptores canales no NMDA (AMPA) y aumenta su sensibilidad al glutamato, activando de este modo algunos canales receptores de otro modo silentes. Estas alteraciones hacen una contribución postsináptica en la expresión y mantenimiento de la LTP. Así vemos como el mantenimiento de la LTP se debe a los receptores AMPA, mientras que la inducción depende en los receptores NMDA. (8,9) Posteriormente, la célula presináptica ha de ser informada que se ha inducido la LTP. Se ha postulado que un segundo mensajero activado por el Ca2+ como el óxido nítrico (NO), el cual es un gas fácilmente difundible de una célula a otra, pudiera ser el mensajero retrógrado involucrado en la LTP. Al igual que el almacenamiento de la memoria la LTP tiene dos fases: 1. LTP temprana o LTP precoz que dura de 1 a 3 horas. No requiere síntesis de nuevas proteínas. 2. LTP tardía que dura más de 4 horas. Requiere síntesis de novo de proteína y ARN. Esta fase tardía recluta la vía de transmisión de señales del AMPc-PKAMAPK-CREB, la cual activa la expresión de un número de genes implicados en la activación persistente de PKA, y en el crecimiento de nuevas zonas de sinapsis. 5. ¿Cuál es el rol del Óxido Nítrico en la Memoria? El óxido nítrico (NO) es un gas diatómico de radicales libres; es sintetizado en el cerebro cuando se solicita, como en una condición cognitiva para la que se requiere la actividad NO. Las neuronas sintetizan NO como respuesta a la activación de los receptores Nmetil-D-aspartato (NMDA) por el aminoácido excitador glutamato. El NO se genera en las células neuronales como un subproducto de la conversión del aminoácido semiesencial L-arginina en L-citrulina por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) con calcio y calmodulina como cofactores. El receptor primario de NO es guanililo / guanilato ciclasa soluble (sGC), una proteína hemo heterodimérica que responde a la unión del NO al

aumentar la actividad de la ciclasa, produciendo guanosina 3', 5'-monofosfato cíclico (cGMP) y generando una señalización cascada. (9.10) Se ha estudiado la síntesis de NO en el cerebro y su papel en una variedad de funciones neuronales, incluidos los procesos de aprendizaje y memoria, la excitación cortical, la nocicepción, la ingesta de alimentos, la erección del pene, el bostezo, la dilatación de los vasos sanguíneos y la respuesta inmune; otros papeles del NO en el organismo serían la regulación de la presión arterial, la cicatrización de heridas, la detección de olores, la función sexual y la respuesta a enfermedades infecciosas; la función del NO en el hipotálamo se ha implicado en gran medida en el proceso de aprendizaje y en la formación de la memoria. (11) De acuerdo con los estudios documentados en animales experimentales, se han identificado tres NOS diferentes en el hipocampo, la corteza, el cerebelo, el cuerpo estriado y la médula del cerebro de rata. Las NOS de las células endoteliales (eNOS) y las neuronas (nNOS) se expresan de manera constitutiva y la acción de estas enzimas se estimula mediante un aumento del calcio intracelular. El NO producido por estas enzimas es capaz de atravesar las membranas celulares libremente y puede servir como neurotransmisor y neuromodulador, regulando presumiblemente una notable variedad de procesos fisiológicos. (12) Aunque juega un papel importante en la señalización celular en el cerebro, el NO se ha descrito como un neurotransmisor poco convencional, ya que no se almacena en las vesículas sinápticas y no se libera en la despolarización de la membrana, pero se libera tan pronto como se sintetiza. El NO no media su acción al unirse a los receptores asociados a la membrana, sino que se difunde de una neurona a otra y actúa directamente sobre los componentes intracelulares. NO funciona como un neurotransmisor al estimular la guanilil ciclasa soluble para formar la segunda molécula mensajera, monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) en las células diana. (11,13) La ruta NO-cGMP se ha implicado en la inducción de hipocampo LTP y LTD, que se sabe que son los mecanismos predominantes de los procesos de aprendizaje y memoria. LTP en el hipocampo es el modelo experimental primario para investigar las bases sinápticas de la memoria. Los estudios sugieren que la expresión de plasticidad sináptica similar a LTD en el hipocampo subyace a ciertas formas de aprendizaje motor y memoria de reconocimiento visual. NO actúa como un mensajero retrógrado para la inducción de LTP y LTD en el hipocampo. Se ha sugerido que el NO formado en el hipocampo desempeña un papel en los procesos de memoria porque la actividad del receptor NMDA, que es un iniciador de la reacción que produce el NO a partir de L-arginina, se activó en esta región del cerebro en ese momento. (12) 6. ¿Cuál es la importancia del Cuerpo Calloso y la Memoria? El cuerpo calloso es un cumulo de fascículos nerviosos en forma de “C” que conectan ambos hemisferios cerebrales y está compuesto entre 200 y 800 millones de fibras de axón y tiene 10 cm de largo aproximadamente; lo que corresponde a 2-3 % de todas las fibras corticales, ésta estructura anatómica se divide en cuatro partes: cabeza o, ubicado en la región rostral; un tronco, que se extiende entre los lóbulos frontal y parietal; la

rodilla que se conecta al rostro y el tronco y, finalmente, el esplenio, ubicado en la región caudal. Evolutivamente, surgió para facilitar la integración neuronal de larga distancia dentro de los cerebros de grandes especies, es la mayor extensión de la materia blanca y juega un papel fundamental en la cognición; su función principal es coordinar y transferir información entre los hemisferios, encargándose de la integración sensorial, motora, visual - motora y de funciones cognitivas superiores (aprendizaje y memoria). (14) En ancianos se ha encontrado que los cambios que afectan la integridad del cuerpo calloso se relacionan con disminución de la función cognitiva; por otra parte, hay estudios que demuestran que un aumento de su grosor en niños, se ha relacionado con la inteligencia, la velocidad de procesamiento y las habilidades de resolución de problemas. 7. ¿Cuál es el mecanismo de la memoria a corto plazo? La memoria a corto plazo se refiere al mantenimiento de la información en términos de segundos y se caracteriza por poseer una capacidad limitada y una decadencia o borrado espontáneo en pocos segundos. Ésta se subdivide en memoria inmediata, si sólo se mantiene la información para repetirla, y en memoria de trabajo, si además de mantener dicha información se opera sobre ella de manera simultánea. (15) El estudio de la memoria a corto plazo se ha centrado principalmente en las formas simples de aprendizaje implícito: habituación, sensibilización y condicionamiento clásico. El mecanismo que permite el almacenamiento de la información son los cambios en la efectividad de la transmisión sináptica. La habituación implica la inhibición de una respuesta frente a la presencia repetida de un estímulo. Cuando un estímulo es novedoso tendemos a responder ante su presencia; cuando se sostiene a lo largo del tiempo y no resulta de particular interés adaptativo, la respuesta disminuye hasta desaparecer. En este caso, lo que ocurre a nivel celular es que la fuerza de la conexión sináptica entre neuronas disminuye. Por su parte, la sensibilización tiene lugar cuando se presenta un estímulo aversivo, frente al cual el organismo tiende a responder con más fuerza y generaliza esa respuesta a estímulos concomitantes. En este caso aumenta la fuerza de la conexión sináptica. En ambos casos, esto ocurre a través de un aumento o una disminución de las vesículas de transmisión liberadas desde las terminales presinápticas de las neuronas sensoriales. El condicionamiento clásico, por otro lado, implica la asociación de estímulos. El estímulo condicionado debe preceder al estímulo incondicionado. Esta asociación temporal de los estímulos es de suma importancia. (2) 8.- ¿Cuál es el mecanismo de la memoria a mediano plazo? Los recuerdos pueden durar, desde minutos a semanas, a la larga desaparecerán a no ser que se activen suficientes huellas de memoria como para volverse más permanente. Este tipo de memoria podría estar sujeta a Cambios físicos o químicos transitorios o a

ambos procesos, ocurridos tanto en los terminales presinápticos de la sinapsis como en su membrana postsináptica. Cambios químicos: En la imagen hay dos terminales sinápticos. Uno viene desde una neurona sensitiva aferente y acaba sobre la superficie de la neurona que va a estimularse; se llama terminal sensitivo. El otro es una terminación presináptica que se halla sobre el terminal sensitivo, y se denomina terminal facilitador. (2) Cuando el terminal sensitivo se estimula repetidas veces, pero sin la activación del terminal facilitador, la transmisión de las señales es grande al principio, pero su intensidad se reduce cada vez más a medida que se reitera el proceso hasta que prácticamente cesa su paso; fenómeno que corresponde a la habituación, un tipo de memoria negativa que provoca la desaparición de la respuesta emitida por el circuito neuronal frente a los sucesos repetidos de carácter insignificante. En cambio, si un estímulo nocivo excita al terminal facilitador al mismo tiempo que se estimula el terminal sensitivo, la fluidez de la transmisión se vuelve progresivamente mayor; haciendo que la vía del terminal de la memoria que atraviesa el terminal sensitivo quede facilitada durante días o semanas. (1) Mecanismo molecular Mecanismo de la habituación: Obedece al cierre creciente de los canales de calcio que atraviesan la membrana del terminal; la cantidad de iones calcio que pueden difundir hacia el interior del terminal habituado es mucho menor que la normal, y por tanto se libera mucho menos transmisor en el terminal sensitivo. (1,2) Mecanismo de la facilitación: 1. La estimulación del terminal presináptico facilitador al mismo tiempo que se activa el terminal sensitivo provoca la liberación de serotonina para la sinapsis facilitadora sobre la superficie del terminal sensitivo. 2. Esta sustancia actúa sobre los receptores de serotonina presentes en la membrana del terminal sensitivo, los cuales activan la enzima adenilatociclasa en el interior de la membrana; la cual da lugar a la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) 3. El AMPc activa una proteína cinasa que produce la fosforilación de una proteína de una membrana integrante de los canales de potasio en la membrana del terminal sináptico sensitivo; esto a su vez bloquea los canales para la conductancia del potasio.

4. La falta de conductancia del potasio suscita un potencial de acción muy prolongado en el terminal sináptico. 5. El potencial de acción prolongado origina una activación duradera de los canales de calcio, lo que permite la entrada de tremendas cantidades de iones calcio en el terminal sináptico sensitivo. Estos iones incrementan mucho la liberación del transmisor en la sinapsis, lo que facilita notablemente la comunicación sináptica hasta la neurona siguiente. 9.- ¿Cuál es el mecanismo de la memoria a largo plazo? Aunque no existe una delimitación evidente entre los tipos más prolongados de memoria a medio plazo y la auténtica memoria a largo plazo, en general se piensa que esta última depende de unos cambios estructurales en las sinapsis (a diferencia de la memoria a medio plazo, que depende de unos cambios químicos que potencian o suprimen la conducción de las señales). (2) A partir de los experimentos realizados con animales primitivos, cuyos sistemas nerviosos son mucho más fáciles de estudiar, se han podido determinar los siguientes cambios estructurales en las sinapsis: 1. Incremento de los puntos de liberación de las vesículas que contienen el neurotransmisor. 2. Aumento de la cantidad de visiculas liberadas 3. Aumento del número de terminales presinápticos. 4. Cambio estructural de las espinas dendríticas que permiten una transmisión más potente de las señales nerviosas. Así pues, durante el establecimiento de la memoria a largo plazo, se producen, por varios mecanismos, sinapsis más eficientes para transmitir señales nerviosas, es decir, una potenciación a largo plazo (incremento persistente en la fuerza de la sinapsis que sigue a una estimulación de elevada frecuencia de una sinapsis química). Las vías nuevas que se construyan podrán ser activadas de forma selectiva por los pensamientos de la mente para producir los recuerdos. (2) 10. ¿Cuál es la relación de la Neuroplasticidad y la memoria? La neuroplasticidad es una propiedad del sistema nervioso, lo cual nos indica que el sistema nervioso no está concluido; que cambia dinámicamente en respuesta a la estimulación sensorial, cognitiva o el aprendizaje. Últimamente también se tienen indicios de cambios de recuperación tras una lesión cerebral, después de semanas, meses o años. Está recuperación está relacionada con crecimiento dendrítico, con la formación de nuevas sinapsis, la reorganización funcional en la propia área vecinas y homólogas del hemisferio contralateral. (16) Los mecanismos de neuroplasticidad son universales, en toda la escala filogenética, los mecanismos basados en patrones de activación y eventos moleculares similares o idénticos participan tanto en la construcción del sistema nervioso durante el desarrollo

embrionario, como en su maduración durante la vida postnatal. Hemos visto que este proceso puede darse por medio de sutiles modificaciones funcionales, por ejemplo en el aprendizaje, o mediante procesos de crecimiento axonal, dendrítico y la formación de nuevas sinapsis en respuesta al daño. (16) Por lo tanto, la capacidad del sistema nervioso de cambiar se le llama plasticidad neuronal, la cual está implicada en el desarrollo embriológico. Sin embargo, en el adulto la plasticidad también tiene un sitial importante para aprender nuevas habilidades, establecer nuevas memorias y responder a las adversidades del medio. De hecho, el aprendizaje es el proceso por el cual los organismos modifican su conducta para adaptarse a las condiciones cambiantes del medio que los rodea. Es el modo principal de adaptación de los seres vivos.Por lo tanto, el aprendizaje puede considerarse como un cambio en el sistema nervioso que resulta de la experiencia y que origina cambios duraderos en la conducta de los organismos. (17) El aprendizaje es el proceso por el que adquirimos el conocimiento sobre el mundo, mientras que la memoria es el proceso por el que el conocimiento es codificado, almacenado, consolidado, y posteriormente recuperado. El aprendizaje y la memoria son procesos íntimamente relacionados. No se consigue separar el aprendizaje de la memoria, ni resulta posible realizar dicha distinción dentro del circuito neuronal. (18) La medida de lo aprendido se relaciona con la memoria, siendo ésta la expresión de la capacidad de recuperar informaciones adquiridas. Dado que no se producen grandes cambios en el número de neuronas a lo largo de la vida que puedan explicar los elevados volúmenes de información que se almacenan en forma de memoria, la sinapsis ha constituido un buen candidato del sustrato mnemónico. La sinapsis constituye el sitio físico que sirve de puente para el paso de información de una neurona a otra, permitiendo que las diferentes partes del sistema interactúen funcionalmente. (17)

11. ¿En qué consiste la consolidación de la memoria? El proceso de consolidación de la memoria inicia cuando la información retenida empieza un procesamiento de integración más largo y de cierta manera migra hacia áreas corticales, en el cual estructuras como el hipocampo empiezan a perder su rol como integrador de la información de modo que el recuerdo de ésos eventos no necesariamente activa las redes neuronales hipocampales, sino directamente desde el sistema sensorial hacia la corteza prefrontal. Se puede llegar a concebir que el inicio de la consolidación de la memoria se da cuando se refuerza el potencial sináptico, en otras palabras, cuando inicia la potenciación a largo plazo en las redes neuronales; el glutamato es el neurotransmisor primario para la potenciación a largo plazo ya que se une en las espinas dendríticas del hipocampo a los receptores ionotrópicos AMPA y NMDA; el AMPA se relaciona principalmente con la despolarización de la neurona receptora y el NMDA permite el ingreso de Ca2+ a la neurona postsináptica y se ha relacionado con el aprendizaje asociativo; es decir, es el mecanismo que detecta dos eventos relacionados. El ingreso de Ca2+ a la célula a través de la actividad sináptica puede iniciar un proceso bioquímico paralelo en el cual puede ser modificado el material que se encuentra actualmente en el celular en pro del fortalecimiento de la conectividad sináptica (post traslación) o por el contrario generar nuevo material necesario para éste propósito; estos procesos se denominan transcripción y translación. Así mismo, uno de los componentes indispensables para el refuerzo de la conectividad sináptica son las proteínas, estas se encuentran en la célula y pueden ser modificadas por el ingreso de Ca2+ a la célula; como ocurre cuando el Ca2+ se une al receptor calmodulina que a su vez una vez es modificado produce cambios en la quinasa CaMKII, enzima relacionada directamente con la contribución a la PLP debido a que de cierta manera mejora la respuesta postsináptica al Glutamato incrementando la función despolarizadora de AMP. (19) Como se mencionó anteriormente, los procesos de trascripción y translación que se activan por medio del efecto del ingreso de Ca2+ buscan generar nuevas proteínas como medio para potenciar a largo plazo el trazo de la memoria; el proceso de transcripción implica convertir material genético del ADN en un mensajero ARN mediado por factores de transcripción como CREB; mientras que la traslación consiste en convertir ese ARN mensajero en nuevas proteínas (hipótesis de novo proteínas) por medio de un proceso denominado síntesis proteica; ésta síntesis proteica que subyace al proceso de traslación solo se ha relacionado con la consolidación per se de la memoria a largo plazo, por lo que los estudios sobre reconsolidación de la memoria se basan en gran medida en la inhibición de ésta síntesis proteica, en la cual se introducen inhibidores justo después del entrenamiento (en un rango de tiempo inferior a 3 horas). Finalmente, para poder conocer la forma como se establece la relación entre determinadas sustancias químicas y moleculares en preciso mencionar la metodología utilizada en las investigaciones llevadas a cabo para conocer el efecto de una molécula

en la consolidación de la memoria, ésta inicia con la interferencia funcional de tal elemento (molécula, proteína, neurotransmisor…etc), por medio de una droga, gen o tratamiento que inhibe su correcto funcionamiento, luego se provee al sujeto de un entrenamiento como por ejemplo condicionamiento aversivo o al miedo; se da un intervalo de tiempo para que el sujeto retenga la información y se inician los posteriores test para evaluar el desempeño tanto para memoria a corto plazo como para largo plazo.(19)

CONCLUSIONES   

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Se describieron los mecanismos de la memoria, estableciendo los circuitos primordiales en su formación. Se pudo mencionar y describir los tipos de memoria conocidos así como a los neurotransmisores que se involucrados en los mecanismos de la memoria. Se concluye que los mecanismos implicados en la memoria están relacionados a las memorias explícita e implícita. La memoria implícita (no declarativa) es una memoria inconsciente de destrezas perceptivas y motoras. Mientras que la memoria explícita (declarativa) es la memoria de personas, lugares y objetos que requieren una recuperación consciente. La memoria está constituido por una alianza de diversos sistemas que interactúan sirviendo a diferentes funciones mnésicas que operan mediante circuitos neuroanatómicos y neuronales distintos. El almacenamiento a largo plazo de la memoria implícita depende de la vía AMPc-PKA-MAPK-CREB, y el almacenamiento de la memoria explícita depende de la potenciación a largo plazo en el hipocampo. Los estudios sobre los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y la memoria tienen su foco principal en la plasticidad neuronal promovida por la potenciación sináptica a largo plazo. El óxido nítrico es una molécula soluble en las membrana celulares, sintetizado a partir del aminoácido, L-arginina por la óxido nítrico sintasa (NOS); se le considera como neurotransmisor en el cerebro, aunque poco usual. Se ha encontrado que el NO induce el comportamiento cognitivo en animales experimentales. El NO juega un rol en los procesos de aprendizaje y memoria, de acuerdo con las experimentaciones, al inducir y monitorear subidas y bajas de los niveles de óxido nítrico, por lo que en algunos estudios experimentales inclusive se argumenta que el óxido nítrico juega junto al ciclo circadiano y otros neurotransmisores una acción directa sobre la memoria y el aprendizaje. La memoria a corto plazo está ocasionada por la actividad nerviosa continua derivada de señales neurológicas que circulan en torno a una huella de memoria transitoria dentro de un circuito de neuronas reverberantes. La memoria a mediano plazo estar sujeta a cambios físicos o químicos transitorios y se realiza bajo dos mecanismos. El mecanismo de la habituación y el mecanismo de facilitación en donde se permite la entrada de cantidades altas de calcio en el terminal sináptico sensitivo y esto incrementan la liberación de transmisor en la sinapsis, lo que facilita la comunicación sináptica en la neurona siguiente. La memoria a largo plazo depende de unos cambios estructurales reales sucedidos en la sinapsis, estos cambios son el aumento el aumento de puntos para la liberación de vesículas, aumento de la cantidad de vesículas, aumento de terminales presinápticos y variaciones en la estructura de las espinas dendríticas. De lo leído podemos concluir que la neuroplasticidad es el cambio dinámico de las neuronas en respuesta a la estimulación sensorial, cognitiva o el aprendizaje. Hemos visto que este proceso puede darse por medio de sutiles modificaciones funcionales, por ejemplo, en el aprendizaje y la memoria. En conclusión, vemos que para la consolidación de la memoria intervienen 2 procesos los procesos de trascripción y translación que se activan por medio del efecto del ingreso de Ca2+ buscan generar nuevas proteínas, ésta síntesis proteica que subyace al proceso de traslación solo se ha relacionado con la consolidación per se de la memoria a largo plazo.

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