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QUIMICA FARMACEUTICA-I

EJERCICIOS PRACTICOS DESCONEXIONES, ANALISIS RETROSINTETICO Y SINTESIS DE FARMACOS

INTRODUCCION

Dr. Jose M. Villalgordo Universidad Católica San Antonio

1

QUIMICA FARMACEUTICA-I 1. Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para el (S)-Levunolol (antiglaucoma, antihipertensivo ocular).

EJERCICIOS PRACTICOS

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2

QUIMICA FARMACEUTICA-I Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de un fármaco antiinflamatorio.

EJERCICIOS PRACTICOS

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3

QUIMICA FARMACEUTICA-I Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para un fármaco de la clase 1-aril-2-amino etanol

OH

EJERCICIOS PRACTICOS

H N

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4

QUIMICA FARMACEUTICA-I Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para un fármaco de la clase Ariletil amina

NH2

EJERCICIOS PRACTICOS

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5

QUIMICA FARMACEUTICA-I Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de Bevantolol

EJERCICIOS PRACTICOS

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6

QUIMICA FARMACEUTICA-I Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para la metadona

EJERCICIOS PRACTICOS

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7

QUIMICA FARMACEUTICA-I Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para EL FLURBIPROFEN

EJERCICIOS PRACTICOS

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8

QUIMICA FARMACEUTICA-I Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de PROPOXIFENO

EJERCICIOS PRACTICOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplos y ejercicios

Introducción a la síntesis de Fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para la Tipedipina

S

N

S

Introducción a la síntesis de Fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

SEMINARIO-1 NOMENCLATURA DE FARMACOS  Conocimiento de la denominación común Internacional (DCI)  Conocimiento de la nomenclatura sistemática (IUPAC)  Conocimiento de otras nomenclaturas

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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1

QUIMICA FARMACEUTICA-I Los Fármacos se pueden denominar de acuerdo a varios sistemas. a.-Nombre Codificado: Se elabora normalmente con las iniciales del laboratorio del químico o del equipo de investigación que preparó o ensayó por primera vez el fármaco, seguido de un número. Este nombre no nos dice nada de la estructura ni de la acción farmacológica. b.-Nombre Químico. Describe de forma inambigua la estructura del fármaco de acuerdo con las normas de la IUPAC. Puesto que el nombre químico puede ser muy complicado, no resulta útil para el empleo de rutina. c.-Nombre Registrado. Es el nombre que proporciona cada fabricante. Normalmente, un fármaco es patentado por distintas industrias y por tanto pueden aparecer en el mercado con distintos nombres. Se simboliza con el símbolo ® a la derecha y parte superior del nombre. Debe escribirse con mayúscula la primera letra de cada palabra que forme parte del nombre. No nos informa de la estructura ni de la acción. d.-Denominación Común Internacional (DCI). Es el nombre dl fármaco con el que se identifica como sustancia concreta e independiente de su fabricante. Puede escribirse con letras mayúsculas o minúsculas. Desde 1976 es la OMS (Organización Mundial de la Salud, o World Health Organization, WHO) la encargada de elaborar las normas internacionales. El nombre debe ser breve, conciso y significativo. El parentesco entres sustancias de un mismo grupo e igual actividad farmacológica se pone de manifiesto empleando alguna partícula (prefijo o sufijo) característica.

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I PARTÍCULA

CATEGORÍA

COMPUESTO

-azepam

Benzodiazepinas

Diazepam (1)

-bamato

Ansiolíticos diólicos

Meprobamato (2)

-barb-

barbitúricos

Fenobarbital (3)

-caína

Anestésicos locales

Procaína (4)

Cef-

cefalosporinas

Cefalotina (5)

-cilina

penicilinas

Ampicilina (6)

Sulfa-

sulfonamidas

Sulfatiazol (7)

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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3

QUIMICA FARMACEUTICA-I En países anglosajones, sobre todo se han usado (usan) siglas para los fármacos

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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4

QUIMICA FARMACEUTICA-I Prefijo (sustituyente)

Sufijo (cadena principal)

Nombre Genérico

Grupo Funcional

1. Sales de amonio

R4N+-X-

2. Ácidos carboxílicos

R-COOH

3. Anhídridos

RCO-O-COR´

4. Ésteres

RCOOR´

R-oiloxi R-carboniloxi R-oxicarbonil

-carboxilato de R -Ato de R

5. Haluros de ácido

RCOX

haloformil

Haluro de -oilo

6. Amidas

RCONH-R´

R-carbamoilR-amidoR-carboxamido-

R-amida

7. Nitrilos

R-CN

ciano

-carbonitrilo -nitrilo

8. Aldehídos

R-CHO

FormilOxo-

-Carbaldehido -al

9. Cetonas

R-CO-R´

Oxo-

-ona

10. Alcoholes, fenoles

R-OH, Ar-OH

Hidroxi-

-ol

11. Tioles

R-SH

Mercapto-

-tiol

12. Aminas

R-NH2

Amino-

-amina

13. Éteres

R-O-R´

Oxi-

-éter

NOMENCLATURA DE FARMACOS

NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS

Haluro de amonio Carboxi-

Acido carboxílico Acido –oico/ico

Anhidrido -oico

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5

QUIMICA FARMACEUTICA-I

1

2

NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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6

QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS TETRACICLINA (Antibiotico)

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS POLICICLICOS CONDENSADOS Un hidrocarburo policíclico condensado es aquel compuesto formado por la reunión de dos o más anillos insaturados. Cada ciclo comparte con el contiguo un lado y 2 átomos de carbono. Para la localización de los grupos funcionales o sustituyentes, debemos numerar el sistema policiclico-. En primer lugar el sistema policíclico debe orientarse. Las reglas son: a) Un número máximo de anillos queden alineados en la fila horizontal b) Un número máximo de anillos queden situados en el cuadrante superior derecha Se adjudica la posición nº-1 a: La posición inmediata a la condensación Que se halle: a) Más arriba b) Más a la derecha c) Luego sentido agujas del reloj

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS CON PUENTE

Son compuestos que comparten 2 átomos llamados cabeza de puente. Se nombran añadiendo el prefijo “biciclo” Seguido del numero de átomos que hay entre las cabezas de puente (entre corchetes), separados por puntos y ordenados de mayor a menor, terminando por el nombre del alcano resultante de la suma de todos los átomos del sistema base bicíclico

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS CON PUENTE

Para numerar estos sistemas se comienza por una cabeza de puente, se continúa por la cadena más larga hacia la otra cabeza de puente

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS BICICLICOS CON HETEROATOMOS

En este caso, el tipo y la posición de los heteroátomos, se indican mediante un prefijo y un localizador respectivamente (“Oxa”, “Aza” y “Tia”, Para O, N, S). El orden de prioridad es O>S>N

Atropina, antimuscarínico. Nucleo de esta familia: Tropano

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS BICICLICOS CON HETEROATOMOS

En este caso, el tipo y la posición de los heteroátomos, se indican mediante un prefijo y un localizador respectivamente (“Oxa”, “Aza” y “Tia”, Para O, N, S). El orden de prioridad es O>S>N 8

N 6

COOMe

1

7

2 5

4 3

H H

O O 3-Benzoiloxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo methyl (1R,2R,3R,5S)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS BICICLICOS CON HETEROATOMOS

Las penicilinas y cefalosporinas se incluyen dentro de la clase general de “β-Lactámicos”, por poseer como característica estructural común Una lactama de 4 miembros. En todos los casos este anillo está condensado con otro heterociclo de 5 ó 6 eslabones Penicilinas

Cefalosporinas

S H N

H N O

S N

O

5

7

1

CH3

5 6 7

3

O 2

4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano

O

CEFALOTINA

4

4 6 3

N

1

5

S 2

7

O

N 1

4

S 3 2

COOH

4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]-7-heptanona

Ácido 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-14-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one azabiciclo[3.2.0] heptan-2carboxílico 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid (PENAMO)

NOMENCLATURA DE FARMACOS

O COOH

COOH

S

N

N O

PENICILINA G

6

S

O

(ACIDO PENICILÁNICO))

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS BICICLICOS CON HETEROATOMOS

Las penicilinas y cefalosporinas se incluyen dentro de la clase general de “β-Lactámicos”, por poseer como característica estructural común Una lactama de 4 miembros. En todos los casos este anillo está condensado con otro heterociclo de 5 ó 6 eslabones

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS ESPIROCICLICOS Cuando dos anillos están unidos compartiendo un solo átomo (y esta es la única que existe entre ellos), se dice que forman un espirano. • El átomo común se denomina átomo espiránico. Para nombrarlos hay dos opciones válidas. • En la primera, se escribe primero la palabra “espiro” seguido, entre corchetes, del número de átomos unidos al átomo espiránico, ordenados de menor a mayor y separados por un punto • después se nombra el hidrocarburo lineal que contiene el mismo número total de átomos de carbono

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS ESPIROCICLICOS Se numeran comenzando por el átomo de carbono de la cadena más pequeña próxima al carbono espiránico, se continúa a través del carbono espiránico Y finalmente, se continúa numerando el ciclo mayor. Si hay sustituyentes hay que intentar darles el localizador más bajo posible

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HIDROCARBUROS BICICLICOS SISTEMAS ESPIROCICLICOS Otra posibilidad para nombrarlos, consiste en poner el nombre del ciclo mayor delante del menor e intercalar la palabra espiro. Cada ciclo mantiene su propia numeración, si bien se priman los carbonos del ciclo mencionado al final (el de menor tamaño)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS Se denomina heterociclo a todo sistema cíclico en el que uno o varios eslabones están constituidos por heteroátomos (distintos de atomos de carbono)

CICLOS NITROGENADOS

CICLOS NO NITROGENADOS

Tamaño

Insaturado

Saturado

Insaturado

Saturado

3

-irina

-iridina

-ireno

-irano

4

-eto

-etidina

-eto

-etano

5

-ol

-olidina

-ol

-olano

6

-ina

*

-ino

-ano

7

-epina

*

-epino

-epano

8

-ocina

*

-ocino

-ocano

9

-onina

*

-onino

-onano

10

-ecina

*

-ecino

-ecano

* = Perhidro, seguido de la terminación de los heterociclos insaturados NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS

Algunos ejemplos:

N Azirina

N H Aziridina

S

O

Tietano

Oxetano

o

o

oxireno

oxirano

HN Azetidina

NOMENCLATURA DE FARMACOS

N H Pirrolidina

s

s

tiireno

tiirano

N H Perhidroazina Piperidina

O Oxano Tetrahidropirano

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS

En aquellos heterociclos en los que existan dos o mas heteroátomos iguales se indicará mediante un multiplicador, di-, tri-, etc.. Ante el prefijo correspondiente. La numeración con un solo hetero átomo comienza siempre en este. Si los hetero átomos son de distinta naturaleza, se empieza a numerar por aquel que tenga prioridad superior (O>S>N)

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I HETEROCICLOS

NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS En aquellos heterociclos en los que existan dos o mas heteroátomos iguales se indicará mediante un multiplicador, di-, tri-, etc.. Ante el prefijo correspondiente. La numeración con un solo hetero átomo comienza siempre en este. Si los hetero átomos son de distinta naturaleza, se empieza a numerar por aquel que tenga prioridad superior (O>S>N)

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I HETEROCICLOS

NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS Antes de desarrollar la nomenclatura de algunos ejemplos de fármacos heterocíclicos vamos a considerar algunos grupos funcionales importantes, presentes en muchos fármacos O Cl Cl Fosgeno

RO

OR

O

O

NH H2N

Carbonatos de alquilo o arilo

O

HO

NH2

Ácido Carbónico

Guanidina

HO

OH

CO2 + NH3

Acido carbámico Inestable

O

S H2N

NH2

RO

NH2 O

Tiourea H2N

NH2

NH2

Carbamatos o uretanos Alquilo o arilo (estables)

Urea

DERIVADOS DE ACIDO CARBONICO

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS • • • • • • •

NOMENCLATURA DE FARMACOS

En primer lugar se localiza el enlace común Después se nombran los heterociclos simples que lo componen El heterociclo que da nombre al compuesto es el heterociclo base Este va precedido de un corchete (2 números y una letra) Antes del corchete va el heterociclo no base como prefijo La letra localiza el enlace común del heterociclo base Los números localizan el enlace común del heterociclo no base

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS

Criterios para la elección del heterociclo base: 1.-El que contenga Nitrogeno (piridina frente a pirano) 2.-Si no hay nitrógeno, el que contenga el heteroatomo prioritario; O>S

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS

Criterios para la elección del heterociclo base: 1.-El que contenga Nitrogeno (piridina frente a pirano) 2.-Si no hay nitrógeno, el que contenga el heteroatomo prioritario; O>S 3.-El que contenga mayor numero de ciclos en el sistema

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS

Criterios para la elección del heterociclo base: 1.-El que contenga Nitrogeno (piridina frente a pirano) 2.-Si no hay nitrógeno, el que contenga el heteroatomo prioritario; O>S 3.-El que contenga mayor numero de ciclos en el sistema 4.-El que tenga el anillo de mayor tamaño

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS

Criterios para la elección del heterociclo base: 1.-El que contenga Nitrogeno (piridina frente a pirano) 2.-Si no hay nitrógeno, el que contenga el heteroatomo prioritario; O>S 3.-El que contenga mayor numero de ciclos en el sistema 4.-El que tenga el anillo de mayor tamaño 5.-El componente con el mayor numero de heteroatomos y su prioridad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS

Criterios para la elección del heterociclo base: 1.-El que contenga Nitrogeno (piridina frente a pirano) 2.-Si no hay nitrógeno, el que contenga el heteroatomo prioritario; O>S 3.-El que contenga mayor numero de ciclos en el sistema 4.-El que tenga el anillo de mayor tamaño 5.-El componente con el mayor numero de heteroatomos y su prioridad 6.-Si dos componentes tienen igual tamaño, numero y tipo de heteroatomos, Se elige como base aquel que considerado individualmente tenga los localizadores mas bajos

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS. ALGUNOS SITEMAS REPRESENTATIVOS

NOMENCLATURA DE FARMACOS

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMA-1 DESCRIPTOR TEMA-1 EN GUIA DOCENTE: Tema 1. Principios generales y nomenclatura de fármacos. Aspectos generales de la acción de los fármacos. Interacciones entre los fármacos y sus dianas. Introducción al diseño de fármacos. Métodos para el descubrimiento y optimización de prototipos

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMATEMA-1. QUIMICA FARMACEUTICAFARMACEUTICA-1. UCAM • -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica. Nomenclatura de fármacos. • -Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución. • -Receptores: Dianas Biológicas. • -Correlaciones estructura-actividad cualitativas y cuantitativas (SAR), (QSAR) • -Modelos moleculares tridimensionales y su utilidad en SAR

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMATEMA-1. Conceptos Básicos en Q. Farmacéutica. Nomenclatura de Fármacos. • -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica. • -Nomenclatura de los Fármacos • *Códigos del fabricante • •

*Nombres comerciales *Denominaciones comunes

•

*Nombres químicos sistemáticos

Seminario

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMA-1. Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución. • -Panorama Histórico • -Búsqueda de Nuevos fármacos • Búsqueda tradicional de un nuevo prototipo, cabeza de serie o “lead” • El descubrimiento de un nuevo prototipo, cabeza de serie o “lead” en la actualidad.

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMATEMA-1. Receptores: Dianas Biológicas.

• -Dianas Biológicas y sus ligandos • -Curvas Dosis-Respuesta • -Enfoque Bioquimico: Binding (Union a radioligandos) • -Tipos de receptores. Mecanismos de activacion • -Aspectos esterequimicos de la interaccion Farmaco-Receptor

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMATEMA-1. Correlaciones SAR y QSAR. Optimización de un prototipo, cabeza de serie o lead • -Procedimientos para la modificación molecular • -Criterios clásicos para la modificación sistemática de unidades estructurales. • -Parámetros o descriptores de las propiedades fisico quimicas • -Bioisosterismo y QSAR TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMATEMA-1. Modelos Moleculares tridimensionales y su uso en SAR • -Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto. • -Mecánica Molecular. • -Función de onda molecular

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Bibliografía • Introducción a la Química Farmaceútica. C. Avendaño. Ed. McGraw Hill Interamericana. ISBN: 84-486-0361-3 • Química Farmacéutica I y II. Joaquin María Campos Rosa, M. Encarnación Camacho Quesada. Ed. Universidad de Granada. ISBN: 978-84-338-5491-9 & 978-84-338-5543-5. • Medicinal Chemistry. Principles and Practice. Frank D. King. Ed. The Royal Society of Chemistry. ISBN: 0-85186-494-5.

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

Bibliografía

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

Bibliografía

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

Bibliografía

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

Bibliografía

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

Bibliografía

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I CONCEPTOS BASICOS • La Química Farmacéutica, tiene como objetivos el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así como de los principios básicos utilizados en su diseño. • Se basa en el establecimiento de la relación entre la estructura química de un fármaco y su actividad biológica • Farmaco (Principio activo) = una sustancia pura, químicamente definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en laboratorio, dotada de una acción biológica que puede ser aprovechada, o no, por sus efectos terapéuticos

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I QUÍMICA ANALÍTICA

BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

MATEMÁTICAS

QUÍMICA ORGANICA

FISICO QUÍMICA

QUÍMICA FARMACÉUTICA

BIOTECNOLOGÍA

FARMACOLOGÍA Y FARMACOCINÉTICA

TECNOLOGIA FARMACÉUTICA

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I CONCEPTOS BASICOS • Farmaco (Principio activo) = una sustancia pura, químicamente definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en laboratorio, dotada de una acción biológica que puede ser aprovechada, o no, por sus efectos terapéuticos. • En castellano, se distingue fármaco de droga. • Droga = una materia prima, de origen vegetal o animal, que contiene uno o varios principios activos y que no ha sufrido manipulacion, salvo la necesaria para su conservacion. TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I CONCEPTOS BASICOS • Cuando un Fármaco, tiene una actividad biológica útil desde el punto de vista terapéutico, se hace necesario su desarrollo hasta dar lugar a un medicamento: • -Se presenta como una forma farmacéutica (inyectables, comprimidos,…), con uno o mas principios activos y uno o mas excipientes. • -Ha sido aprobado oficialmente por las agencias del medicamento (EMEA o FDA), tras superar controles analíticos, toxicológicos, eficacia, beneficios terapéuticos,ausencia de efectos laterales y/o secundarios, ausencia de efectos carcinógenos, tetarogenicos… TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

•

Fármaco o principio activo.

•

Droga

•

Medicamento

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I CLASIFICACION DE FARMACOS Tradicionalmente (aun con cierta vigencia), los fármacos se han venido clasificando en: -Estructuralmente inespecíficos

-Estructuralmente específicos

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I CLASIFICACION DE FARMACOS En farmacología también se clasifican los farmacos de acuerdo a su acción terapéutica -Sobre órganos: Sistema nervioso central, glandula tiroidea… -Sobre síndrome patológicos: anticonvulsivos, antilipidémicos... -Sobre efectos identicos: anestésicos locales, antihipertensivos… A su vez, esta clasificacion se estructura sobre subdivisiones basadas en la similitud estructural De sus principios activos.

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I CLASIFICACION DE FARMACOS Finalmente, también se distingue entre: AGENTES QUIMIOTERÁPICOS. Utilizados en la defensa fente a microorganismos y parásitos (antimicrobianos, antivirales, antifúngicos, etc…). Alteran su ciclo vital por interaccion con sus procesos bioquímicos aprovechando las diferencias entre éstos y organismos superiores.

AGENTES FARMACODINAMICOS: Modulan funciones fisiológicas a través de diversas biomoléculas Tales como enzimas, hormonas, neurotrasmisores…, cuya malfunción puede corregirse por el uso De sustancias externas (xenobióticas) que imiten o antagonicen la accion de dichas biomoléculas, o Que modulen su biosíntesis, liberación, almacenamiento o metabolismo.

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I RECEPTORES • SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE TRADUCE EN UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una sucesión o cascada de fenómenos bioquímicos)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I RECEPTORES • La mayor parte de receptores se localizan en las membranas celulares, pero otros tambien son intracelulares o incluso nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución.

• Los fármacos, pueden ser considerados como uno de los hitos más importantes del siglo XX • A partir de un pequeño numero de prototipos, cabezas de serie o “leads” se ha desarrollado un ingente arsenal terapéutico al servicio de la humanidad. • Precisamente: La Búsqueda o diseño de estos prototipos y sus modificaciones, que permiten llegar a compuestos mas eficaces y seguros (menos efectos secundarios)-----OBJETIVO DE LA QUIMICA FARMACEUTICA • El uso de plantas medicinales para restablecer la salud o modificar conductas son conocidos desde la antigüedad • Los medicamentos en el sentido y forma en que los conocemos en la actualidad son relativamente recientes: • Los últimos 50-60 años. • La historia del descubrimiento de fármacos: Íntimamente relacionada con el desarrollo de las ciencias Experimentales en general, y de la química orgánica en particular: • Métodos de síntesis organica, métodos de análisis, (Bio)informática, biología molecular---HITOS IMPORTANTES • Conocimiento de la estructura de los receptores (o una idea aproximada) • Relaciones entre estructura química y su acción biológica TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución. Plantas medicinales conocidas en china hace más de 5.000 años (“ma Huang”)---efedrina. Civilizaciones indoamericanas utilizaron también la hoja de coca con fines estimulantes Conocimiento de la quinina desde hace más de 800 años (aislada en 1823) Utilizacion de compuestos metálicos por Hipócrates Galeno (131-200 d. C) consideraba ciertos productos vegetales como esenciales para recuperar la salud. Paracelso (1493-1541) comienza propiamente la química farmacéutica con la utilización de sales metálicas. El siglo XIX puede entenderse como el comienzo de la era de los fármacos. Anestesia (uso del N2O por Davy, 1778-1829) Anestesia, cloroformo (Simpson, 1811-1870) Producto de síntesis---Antipirina (Knorr, 1883) Carbamato de isopentilo, hipnótico (dreser 1889) Veronal (barbitúrico, E. Fischer, 1903) Aislamiento de la morfina (sertürner, 1806) Aislamiento de la atropina (Mein, 1831)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución. A finales del siglo XIX, apareció la obra de una de las grandes figuras de la Q. Farmacéutica: Paul Ehrlich (1854-1915) Considerado el fundador de la Quimioterapia. Sus planteamientos intelectuales tienen aun hoy dia validez al reconocer que las reacciones químicas que van a tener Lugar en las células son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura química y la actividad biológica. Planteó el concepto de receptor (piedra angular del pensamiento científico para el desarrollo de fármacos)

Otros hitos históricos del siglo XX Utilización de la aspirina (Hoffman, 1898) Síntesis de la adrenalina (Stolz y Dakin, 1904) Uso del Salvarsán (Ehrlich, 1910) para la cura de la sífilis Introducción del fenobarbital (Fischer y Von Mering, 1912) como antiepiléptico Heparina como anticoagulante natural (McLean, 1916) Se determinó la función de la acetil colina como mediador en la transmisión nerviosa (Loewi, 1912) Se aisló la insulina para el tratamiento de la diabetes (Banting y Best, 1921) Aislamiento de Vitaminas C y D (1934 y 1936). Hormonas esteroideas (1934) Aparecieron los antihistamínicos (1937) Aparición de la penicilina y su manufactura (Florey y Chain, 1940) TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS

La introducción de un Nuevo fármaco en el mercado y su transformación en un medicamento, precisa de: Búsqueda del modelo. Prototipo o cabeza de serie o “lead” Manipulacion del modelo Determinacion de la forma farmacéutica y dosificación. La búsqueda de un modelo, prototipo o cabeza de serie supone encontrar una actividad biológica nueva en un compuesto químico. Se trata en definitiva de encontrar nuevas estructuras que puedan servir como punto de partida para su modificación estructural. Optimización

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie: Existen distintas formas: Históricamente: se han encontrado como consecuencia del estudio de la actividad biológica de productos del Metabolismo secundario en organismos vivos. Del descubrimiento accidental de una actividad en compuestos sintéticos Efectos inesperados en la aplicación terapéutica de fármacos conocidos Estrategias basadas en planteamientos bioquímicos.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie: A partir de Metabolitos secundarios de plantas. ALKALOIDES

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie: A partir de Metabolitos secundarios de plantas. ALKALOIDES

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie: A partir de Metabolitos secundarios de plantas. ALKALOIDES CH3

CH3

N

N

O

O

O

O

HO CH2 Atropina (Atropa belladona)

HO Sintético (homatropina, 1880) usado en oftalmología

CH3 O

N

COOMe N O

O COOMe

O

Sintético (Eucaina-A, 1860) analgesico local Cocaína O H2N O

N

Sintético (procaina) analgésico local

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie: A partir de Metabolitos secundarios de plantas.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie: A partir de Metabolitos secundarios de mamíferos. Las hormonas de mamíferos han sido/son cabezas de serie muy importantes: Principal dificultad para su aislamiento: muy pequeñas cantidades en los organismos Primeros intentos: hormona del tiroides, médula, pituitaria y ovarios

De extractos del páncreas: insulina (antidiabético) Otros: hormonas sexuales masculinas y femeninas, neurohormonas, extractos de la glandula suprarrenal Prostaglandinas (reducen la presión sanguínea)… TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie:

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie:

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia (Serendipity)

Erdtman, trabajaba en 1935 en la síntesis de la isogramina. Cuando manipulaba el compuesto Se dio cuenta que se le entumecía la lengua

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia (Serendipity). Caso paradigmático. El descubrimiento del librium y el Valium (Benzodiazepinas)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia (Serendipity). Caso paradigmático. El descubrimiento del librium y el Valium (Benzodiazepinas)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Serendipia: el descubrimiento casual del Minoxidil para tratar la alopecia

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QUIMICA FARMACEUTICA-I High Throughput secreening (HTS) y Quimica Combinatoria Con el advenimiento de la puesta a punto de ensayos biológicos de alto rendimiento (HTS) y la química combinatoria: Se hizo posible en la década de los 90 el poder ensayar, sin un diseño racional detrás, un gran numero de targets (objetivos biológicos) Mediante el empleo de sistemas automatizados (robotización) Mediante el empleo de la Quimica combinatoria y síntesis paralela (sobre todo en fase sólida) dio lugar a la síntesis de cientos de miles de compuestos diferentes pertenecientes a diferentes familias o “scaffolds”. Por medio del “Random Screening” se obtuvieron acceso a varios nuevos prototipos y a partir de aquí un nuevo fármaco (e.g. Losartán)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA

Soporte solido

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QUIMICA FARMACEUTICA-I PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA

Soportes solidos frecuentemente utilizados en sintesis en fase solida

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QUIMICA FARMACEUTICA-I PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA. CONCEPTO SINTESIS EN FASE SOLIDA

Ejemplo de Sintesis de Péptidos, usando soportes solidos (Resina sasrin)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA. CONCEPTO SINTESIS PARALELA

En disolución o en fase sólida

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN NUEVO FARMACO Gene or Genome Sequencing

Target Discovery

Drug Discovery

Target Validation

Lead Discovery

PreClinical

Animal Studies

Clinical Phase I

Clinical Phase II

Clinical Tests

Clinical Phase III

Manufac -turing

Distribution

Commercialization

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES

SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE TRADUCE EN UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una sucesión o cascada de fenómenos bioquímicos)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES

SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE TRADUCE EN UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una sucesión o cascada de fenómenos bioquímicos)

La mayor parte de receptores se localizan en las membranas celulares, pero otros también son intracelulares o incluso nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES DEFINICION ACTUAL DE RECEPTOR: “Una macromolécula o complejo macromolecular, a la que se unen de forma muy selectiva, diversos ligandos que provocan un efecto biológico específico” Esto implica:

Cualquier compuesto (ligando) que estimule selectivamente el receptor se denominará agonista La selectividad del estímulo lleva implícita la consideración de que, entre todas las moléculas que pueden interaccionar con el receptor, sólo los agonistas son reconocidos por el receptor y desencadenan los efectos biológicos consecuentes. La existencia de agonistas lleva implícita la posibilidad de que existan otras formas de interacción entre el Ligando y el receptor: La de antagonistas (ligandos que se unen al receptor sin desencadenar los acontecimientos biológicos involucrados en su estímulo). Por otro lado, la idea de receptor y la de los efectos biológicos asociados a su estimulo no conlleva necesariamente la consecuencia de su uso con finalidad terapéutica. Los receptores asociados al gusto o el tacto no han encontrado hasta ahora una aplicación terapéutica.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES DEFINICION ACTUAL DE RECEPTOR: “Una macromolécula o complejo macromolecular, a la que se unen de forma muy selectiva, diversos ligandos que provocan un efecto biológico específico”

Compuestos tales como Fármacos, neurotransmisores, hormonas, toxinas, el sistema inmunitario, la luz…tienen la capacidad de actuar como activadores o bloqueantes de los efectos asociados a los receptores. Por tanto la idea de receptores va íntimamente asociada a la de su(s) agonista(s) y antagonista(s) selectivos. Este criterio ha sido mayoritariamente aceptado para establecer una clasificación racional de los mismos

En el sistema adrenérgico (la respuesta nerviosa adrenérgica, mediada por el neurotransmisor noradrenalina) se han Descrito 5 respuestas biológicas diferentes asociadas a 5 receptores distintos, denominados α1,α2, β1, β2 y β3

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES RECEPTOR Histamina H1 HistaminaH2 b1 (adrenérgico) GABAA Opiaceo m Nicotina (colinérgico) Muscarina M1, colinergico 5-HT2

AGONISTA SELECTIVO 2-Metilhistamina Dimaprit salmeterol Muscimol Morfina Nicotina Betanecol Metil 5 hidroxitriptamina

ANTAGONISTA SELECTIVO Mepiramina Ranitidina Atenolol Bicuculina Naloxona Hexametonio Pirenzepina Ritanserina

Ejemplos de la clasificación funcional de receptores

Para obtener información sobre el proceso de acoplamiento entre el fármaco y su receptor, se pueden emplear dos métodos diferentes: Métodos basados en técnicas farmacológicas (empleando animales, tejidos, órganos aislados) para obtener correlaciones entre dosis usadas de agonistas y su respuesta biológica o farmacológica. Tecnología bioquímica empleando ligandos marcados (binding con radioligandos)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA Se basa en el análisis de los resultados experimentales obtenidos al medir el efecto final del fármaco sobre el Organismo completo o una parte del mismo (órgano aislado, tejido etc..) en función de la dosis de fármaco empleada. Si representamos el efecto obtenido con un agonista (expresado como % del efecto máximo observable) en función de La concentración del fármaco empleado (dosis: normalmente se emplea Molaridad en órganos y tejidos o mg/Kg cuando Se emplean animales. Se obtiene la curva:

Escala decimal

Escala semilogaritmica

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Indice terapéutico Dr. Jose M. Villalgordo Universidad Católica San Antonio

QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

Aceptamos que el efecto de cada receptor es independiente del obtenido con los demás receptores El numero de receptores por unidad de volumen de tejido debe ser limitado. Explica la saturación de la respuesta La respuesta biológica podría ser interpretada como una función del numero de receptores ocupados (Clark 1929).

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

El efecto tóxico del agonista guarda también una relación dosis-efecto. Se define el parámetro DL50 (Dosis letal 50%) como la concentración a la que se produce la muerte del 50% de los animales tratados

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

DE50 puede determinarse experimentalmente en tejidos y en órganos aislados y en animales completos. DL50 solo en animales La relación DL50/DE50 define el concepto de índice terapéutico. Expresa el riesgo que implica el uso del fármaco El índice terapéutico debe ser grande (aunque depende del beneficio obtenido; e.g. antitumorales)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

Curvas dosis-respuesta de antagonistas competitivos. (siempre se puede alcanzar el efecto máximo empleando Concentraciones de agonistas mayores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

Antagonistas no-competitivos (el agonista no alcanza el efecto máximo en presencia del antagonista no competitivo

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

Agonista parcial. En este caso con una eficacia máxima del 70%

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Agonistas y antagonistas competitivos (ambos ocupan el sitio de reconocimiento, bloqueando la acción del agonista)

Antagonistas no competitivos (bloquean la interacción usando Un área accesoria)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA Además de la interacción entre el receptor y el agonista, el estudio experimental de las relaciones dosis-efecto, demuestra La existencia de otras formas de interacción entre un ligando y su diana biológica. Existen compuestos que no provocan efecto alguno, pero bloquean la respuesta de los agonistas sobre el tejido, órgano o animal

Antagonista competitivo A (no se observa disminución del efecto máximo El bloqueo de la respuesta es proporcional a las concentraciones De agonistas y antagonistas simultaneamente

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA Además de la interacción entre el receptor y el agonista, el estudio experimental de las relaciones dosis-efecto, demuestra La existencia de otras formas de interacción entre un ligando y su diana biológica. Existen compuestos que no provocan efecto alguno, pero bloquean la respuesta de los agonistas sobre el tejido, órgano o animal

Antagonista no competitivo B (se observa disminución del efecto máximo Que es proporcional a la concentración del antagonista). Bloquea el efecto del Agonista independientemente de la concentración de este

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

/



á





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Relación entre el efecto observado y el efecto máximo observable.



á



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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA La teoría clásica de la ocupación (Clark) explica satisfactoriamente: Las curvas dosis-respuesta para los agonistas. La existencia de antagonismo no competitivo Pero no explica adecuadamente la existencia de antagonistas competitivos No justifica la existencia de agonistas parciales. ¿Cómo justificamos que un agonista usado en una dosis En la que todos los receptores esten ocupados no origine la respuesta máxima observable? TEORIA DE ARIËNS La respuesta biológica es un proceso en dos etapas

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA TEORIA DE ARIËNS La respuesta biológica es un proceso en dos etapas Afinidad = Afinidad quimica (controla la formación del complejo Farmaco-receptor)

Actividad intrínseca = controla la facilidad de inducir una respuesta biológica; α

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QUIMICA FARMACEUTICA-I DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA TEORIA DE ARIËNS La respuesta biológica es un proceso en dos etapas La ecuación anterior, se transforma entonces en: Ex

[F] + KD/[F]

Emax

α 1

Agonista

0>1

Agonista Parcial

0

Antagonista

Cuando α =1, agonistas; se alcanza el máximo observable Cuando α =0, antagonistas; efecto nulo Ex Emax

[F] + ([F]/KD)

Cuando 0 40 veces superior TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TRANSPORTE SELECTIVO Fármacos unidos a macromoléculas A veces se pueden emplear proteínas como transportadores. Por ejemplo, la AVIDINA, proteína aislada del huevo. Tiene buenas propiedades para ser utilizada como transportador de sustancias hacia el SNC, porque atraviesa la barrera hematoencefálica mediante endocitosis. La avidina, muestra una elevada afinidad hacia la biotina, por lo que la sustancia que se desea transportar, se une covalentemente a la biotina, usando una cadena espaciadora. Esto asegura que sea captada por la Avidina. Finalmente se incorpora un anticuerpo capaz de reconocer proteínas de superficie de la barrera hemato encefálica, lo que facilita la captación por endocitosis

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TRANSPORTE SELECTIVO Bioactivación Selectiva

En ocasiones, es posible aprovechar diferencias químicas o bioquímicas entre diferentes órganos o tejidos para lograr la bioactivación selectiva de un profármaco en su lugar de acción. Por ejemplo la flora anaerobia del colon produce unas enzimas denominadas azorreductasas, lo que permite utilizar azo-derivados como profármacos, que deben ser hidrófilos para evitar su absorción en zonas anteriores al intestino. Por ejemplo, la sulfasalazina (inicialmente fármaco antibacteriano de acción intestinal), libera ácido 5-aminosalicílico por acción de las azorreductasas en el colon, que sirve como antiinflamatorio en alteraciones como la colitis ulcerosa.

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TRANSPORTE SELECTIVO Bioactivación Selectiva Los profármacos cuya activación requiere condiciones reductoras son también apropiados para buscar la bioactivación selectiva, ya que el poder reductor varía considerablemente de unos tejidos a otros. Ejemplo: Las regiones internas de los tumores solidos, son hipóxicas (ausencia de oxígeno). Estas zonas son mas reductoras que otros tejidos. Esto se aprovecha en una estrategia conocida como alquilación biorreductora.

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TRANSPORTE SELECTIVO Retención de la especie activa en el sitio de acción Puede lograrse este objetivo empleando profármacos cuya activación transcurra a través de especies intermedias capaces de formar enlaces covalentes con biomoléculas presentes en el lugar de acción. Ejemplo: Retención de un profármaco de cortisona por formación de enlaces covalentes con una proteína en el lugar de acción.

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TRANSPORTE SELECTIVO Retención de la especie activa en el sitio de acción Una segunda estrategia para la retención de profármacos en el sitio de acción se basa en que tenga lugar una reacción que invierta su polaridad , impidiendo su salida.

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TRANSPORTE SELECTIVO

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Manipulación estructural orientada a dificultar el metabolismo

Existen alguna situaciones en las que conviene retrasar la degradación metabólica. Compuestos de acción demasiado breve Fármacos que experimentan el llamado “efecto de primer paso”, es decir se degradan en la pared intestinal o en el hígado antes de alcanzar el sistema circulatorio general Una forma de dificultar el metabolismo consiste en obtener análogos en el que el grupo vulnerable esté protegido a través de efectos estéricos y/o electrónicos. En la tabla siguiente se muestran algunos ejemplos y estrategias mas comunes:

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Manipulación estructural orientada a dificultar el metabolismo

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Manipulación estructural orientada a dificultar el metabolismo

Acetilcolina: Neurotrasmisor. Semivida media demasiado corta Se hidroliza muy rápidamente por Acción de esterasas del plasma

Farmacos Duros: Resistentes al metabolismo TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Disminución de la toxicidad debida al metabolismo Los procesos metabólicos causantes de toxicidad están relacionados en su mayor parte con el metabolismo oxidativo, sobre todo hepático, que genera intermedios muy reactivos como epóxidos, radicales libres, etc… que interactúan con biomoléculas provocando inactivación e incluso mutagénesis. PODEMOS PLANTEAR DOS ESTRATEGIAS: FARMACOS DUROS. Resistentes al metabolismo. Atractivo porque no solo reduce la toxicidad, sino porque permite simplificar la farmacocinética y la posología. SU ÉXITO ES MUY LIMITADO. NO EXISTE EL METABOLISMO CERO. DESVIAR EL METABOLISMO HACIA REACCIONES NO OXIDATIVAS. Fármacos diseñados para que se metabolicen a través de una ruta sencilla y NO OXIDATIVA. FARMACOS BLANDOS

EL CONCEPTO DE FARMACO BLANDO ES EL OPUESTO AL DE PROFARMACO FARMACO BLANDO: Diseñado para que se desactive de forma controlada y predecible PROFARMACO: Compuesto inactivo para el que puede preveerse una ruta de activación sencilla y controlada

La técnica más sencilla para obtener fármacos blandos es la de incorporar grupos vulnerables a la hidrólisis o a otra reacciones no oxidativas

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Disminución de la toxicidad debida al metabolismo

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Disminución de la toxicidad debida al metabolismo

TRANSPORTE SELECTIVO

Fármaco blando

Profármaco

- Inactivación controlada - Predecible

- Activación sencilla - Controlada

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Disminución de la toxicidad debida al metabolismo

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS Disminución de la toxicidad debida al metabolismo

Ru ta pr er ef en te

TRANSPORTE SELECTIVO

Desviación del metabolismo Hacia otras rutas oxidativas, Que no tengan epóxidos como intermedios Dr. Jose M. Villalgordo Universidad Católica San Antonio

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ALIANZA DE FARMACOS

FARMACOS CENTINELA Algunos fármacos modifican la actividad o las propiedades farmacocinéticas de otros fármacos y puede ser útil para mejorar su uso.

Fármacos “Centinela” En este objetivo, un segundo fármaco es administrado con el primero con el objetivo de protegerlo o asistirlo. Generalmente, el segundo fármaco inhibe una enzima que metaboliza el fármaco principal. Algunos ejemplos, el ácido clavulánico, inhibe a la enzima β-lactamasa y de esta manera protege a la penicilina de la actividad de esta enzima. La preparación antiviral Kaletra ®, útil para el tratamiendo de SIDA, es una combinación de 2 fármacos, ritonavir y lopinavir. Realmente el fármaco que mayor actividad antiviral es el lopinavir, que es metabolizado por el CYP450. Ritonavir es un potente inhibidor de esta enzima CYP450, con lo que el metabolismo de lopinovir disminuye al administrarlo conjuntamente, permitiendo con dosis más bajas alcanzar el nivel terapéutico óptimo. Otro ejemplo es el fármaco de tratamiento para el Parkinson, levodopa se usa como profarmaco de dopamina. Para que sea efectivo se requieren altas dosis de levodopa, y este a lo largo del tiempo comienza a producir efectos adversos, como pueden ser náuseas y vomitos. La levodopa es descarboxilada a dopamina por la dopadescarboxilasa antes de llegar al sistema nervioso central, y esta aumenta sus niveles plasmáticos en la circulación periférica y es responsable del aumento de los efectos adversos. Para evitarlo se administra conjuntamente con carbidopa, un inhibidor de la dopa descarboxilasa, permitiendo el uso de dosis más bajas de levodopa, además, la carbidopa, presenta grupos polares que impiden que atraviese la barrera hematoencefálica, por lo que allí la enzima dopa descarboxilasa no es inhibida

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ALIANZA DE FARMACOS

FARMACOS CENTINELA

TRANSPORTE SELECTIVO

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMA-4 INTRODUCCION A LA SINTESIS DE FARMACOS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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1

QUIMICA FARMACEUTICA-I

Introducción Análisis retrosintético – Concepto de sintón Especies equivalentes a los Sintones Síntesis lineal y síntesis convergente Selectividad de las reacciones Grupos Protectores

Introducción a la síntesis de Fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I En el largo y costoso proceso de investigación y desarrollo de nuevos fármacos, una vez que se ha seleccionado una estructura, resulta imprescindible disponer de cantidades suficientes para su estudio y, si el desarrollo progresa, la síntesis cobra un gran protagonismo, ya que se requieren métodos a gran escala que permitan precios razonables. El grado de madurez y sofisticación de métodos que ha alcanzado hoy la síntesis orgánica es tal, que puede plantearse la preparación de prácticamente cualquier compuesto. Sin embargo, el método utilizado para la síntesis industrial de un producto a gran escala suele ser muy diferente del método que se empleó en la preparación en el laboratorio de pequeñas cantidades con las que se inició su estudio. Aproximadamente el 75 % de los fármacos presentes en el mercado son producidos por síntesis total y solamente una minoría se obtiene por síntesis parcial o semisíntesis. Síntesis total es la síntesis química de un compuesto a partir de precursores relativamente sencillos. Síntesis parcial, también denominada Semisíntesis, es un proceso de obtención del fármaco a partir de precursores avanzados relativamente complejos, que contienen en su estructura parte de la estructura del producto final.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Síntesis parcial, también denominada Semisíntesis, es un proceso de obtención del fármaco a partir de precursores avanzados relativamente complejos, que contienen en su estructura parte de la estructura del producto final. Estos precursores generalmente proceden de fuentes naturales, como microorganismos, vegetales y animales. En general la semisíntesis se utiliza cuando debemos sintetizar un fármaco de estructura compleja y disponemos de un precursor con parte de esa estructura compleja. Si tuviésemos que desarrollar una síntesis total necesitaríamos un número muy elevado de reacciones, con coste económico y de tiempo. Ejemplos de compuestos activos obtenidos por semisíntesis son los antibióticos β-lactámicos y los esteroides.

A partir de la penicilina G, obtenida por fermentación de cepas del hongo Penicillium sp.,se puede obtener ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), que es la materia prima a partir de la cual se obtienen las diferentes penicilinas.

Obtención del 6-APA a partir de la Penicilina G (de origen natural)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I A partir de la 6-APA, por procedimientos de síntesis orgánica, se obtienen diferentes penicilinas, en este caso ya, semisintéticas

Se conocen mas de 20.000 derivados sintéticos del 6-APA. Varias decenas con aplicaciones terapéuticas En el campo de antiinfecciosos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Otro ejemplo de semisíntesis está en la obtención de cefalosporinas (antibióticos). El objetivo es la preparación de 7-ACA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Otro ejemplo de semisíntesis está en la obtención de cefalosporinas (antibióticos). El objetivo es la preparación de 7-ACA

Obtenido por fermentación (origen natural)

Introducción a la síntesis de Fármacos

Precursor de cefalosporinas semisinteticas

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QUIMICA FARMACEUTICA-I En el siguiente esquema tenemos un ejemplo de semisíntesis de esteroides, la síntesis de progesterona a partir de estigmasterol, un compuesto que se halla en un 20 % en el aceite de soja y puede extraerse de esta fuente natural.

Introducción a la síntesis de Fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Análisis retrosintético - Concepto de Sintón En general, en la Química Orgánica iniciamos con el estudio de las estructuras y las propiedades de los grupos funcionales y su reactividad, con lo que aprendemos a transformar un producto de partida en un determinado producto final. Sin embargo, cuando nos planteamos la preparación de un determinado compuesto orgánico (compuesto objetivo), debemos realizar el proceso inverso, es decir, debemos buscar los productos de partida a partir del compuesto objetivo. Así, se define el análisis retrosintético como el proceso de búsqueda de un precursor adecuado para un determinado compuesto objetivo. Como símbolo para representar este proceso se emplea una flecha doble. Básicamente consiste en desconectar enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo para originar fragmentos más simples. El proceso de desconexión se vuelve a repetir con los fragmentos planteados hasta llegar a los posibles productos de partida.

Ejemplo: si quiero formar un enlace Carbono-Carbono (o Carbono-Heteroátomo), su análisis retrosintético podría planificarse a través de una desconexión radicalaria o iónica:

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplo: si quiero formar un enlace Carbono-Carbono (o Carbono-Heteroátomo), su análisis retrosintético podría planificarse a través de una desconexión radicalaria o iónica:

Los procesos a través de radicales son difíciles de controlar, por lo que generalmente siempre nos inclinaremos por hacer la desconexión iónica. De este modo obtenemos dos sintones, uno positivo y otro negativo.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Los productos de partida se representan como unos agentes idealizados que son los sintones. Los sintones son fragmentos de moléculas a los que se asocia una polaridad (+ ó -), a partir de los cuales buscaremos unos reactivos que utilizaremos en síntesis. No debemos confundir los sintones con los reactivos, los sintones NO son los reactivos. Los sintones son herramientas conceptuales que permiten planificar una secuencia sintética, mientras que los reactivos son especies reales, comerciales y accesibles.

El sintón positivo lo identificamos como compuesto con carácter electrofílico. Tiene déficit electrónico. El sintón negativo lo identificamos como compuesto con carácter nucleofílico. Tiene exceso de electrones.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Un ejemplo es la síntesis del paracetamol. Podemos realizar la desconexión del enlace amida.

Ahora buscaremos los equivalentes sintéticos de los sintones. Es decir, los reactivos reales equivalentes a ese sintón, que son los que pueden reaccionar y formar mi molécula.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplo 1. Si nos planteamos la síntesis del antiarrítmico amelfolida, su retrosíntesis implica la desconexión del grupo funcional amida. La síntesis podría llevarse a cabo por reacción de cloruro de p-nitrobenzoilo y 2,6-dimetilanilina, ya que sabemos que las amidas pueden obtenerse de la reacción de un cloruro de ácido y una amina.

Me O

Me

O +

N H

Me

O2N

O Cl

+

Sintones HN Me

O2N

Me

Me O

H2N

N H

O2N

Me

O2N

Me

Amefolida (producto deseado) Especies reales (reactivos)

Reaccion clásica de formación de amidas (Acilación de Aminas)

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplo 2. Síntesis del herbicida 2,4-D (ácido 2,4-diclorofenoxiacético). La desconexión más razonable es el enlace C-O indicado, ya que sabemos cómo preparar éteres. En el momento de efectuar el análisis retrosintético el primer paso es escribir los sintones correspondientes.

Una vez realizado el análisis retrosintético, buscaremos los reactivos correspondientes a los sintones indicados. Un éter se puede obtener a partir de haluros de alquilo por sustitución con aniones alcóxido. Es la síntesis de Williamson. En este caso tendríamos el fenol como nucleófilo y un derivado del ácido acético que debe hacer electrófilo a ese carbono. P.ej. un cloro, que es un buen grupo saliente como ión cloruro. Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I El proceso de desconexión de enlaces se debe realizar de forma que sea factible la conexión entre las distintas subunidades, por ello cuando estemos desconectando un enlace tenemos que pensar siempre en la reacción que nos permita formarlo.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I En el ejemplo anterior hemos escogido la desconexión del enlace C-O ya que conocemos una reacción para preparar éteres. Sin embargo, si hubiésemos hecho la desconexión en el enlace entre el anillo aromático y el oxígeno, sería más difícil encontrar una reacción para preparar el compuesto final, ya que implicaría una sustitución nucleofílica aromática, que a priori es menos fácil que la reacción de sustitución nucleófila que hemos planteado.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Regla 1 de las desconexiones Las principales reacciones de formación de enlaces son aquellas en las que reaccionan dos grupos funcionales, o un grupo funcional y una posición vecina a otro grupo funcional. Por ello, los grupos funcionales del compuesto se suelen utilizar para realizar su desconexión. En el caso en que tengamos un compuesto que tenga dos partes conectadas por un heteroátomo (O, S, N, X), es aconsejable realizar la desconexión por uno de los enlaces de dicho heteroátomo. Ejemplos son los enlaces ésteres, amidas, éteres, aminas, sulfuros, etc. Estos grupos funcionales se preparan fácilmente por reacciones de sustitución nucleófila.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I La inmensa mayoría de los compuestos orgánicos presenta más de un grupo funcional y su síntesis implica varias etapas. En estos casos, el análisis retrosintético puede dar lugar a numerosas alternativas. Ejemplo. Un compuesto con dos éteres y una amina como grupos funcionales en la estructura. Se requieren varias desconexiones para llegar a compuestos simples. Las cuatro desconexiones más razonables implican los dos éteres (a y b) y los enlaces del grupo amino (c y d). La cuestión ahora es plantear en qué orden se deben producir las desconexiones.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Finalmente podríamos proponer la siguiente síntesis, en la que mediante 3 reacciones de alquilación sucesivas se prepara el producto objetivo.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I

En las síntesis químicas, la elección de los reactivos de partida se hace en base a factores experimentales y económicos. En general, a la hora de elegir una ruta de síntesis u otra se tienen en cuenta factores como: El coste de los productos de partida El coste y facilidad del proceso sintético (número de etapas, tiempo de reacción, temperatura, etc) Evitar la formación de productos secundarios no deseados, etc. En un análisis retrosintético no hace falta tener en cuenta estos factores. El análisis retrosintético se rige por el factor químico, por la posibilidad de que pueda producirse la reacción entre los equivalentes sintéticos de los sintones propuestos.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Especies Equivalentes a los Sintones Especies equivalentes a Sintones positivos Los haluros de alquilo y los sulfonatos de alquilo tienen buenos grupos salientes, de modo que reaccionan con nucleófilos en reacciones de sustitución nucleofílica. Los epóxidos, al adicionar nucleófilos, liberan su tensión angular. En el grupo carbonilo, el sintón sería de tipo +C=O. Hay que tener en cuenta que los grupos funcionales con estructura carbonilo tienen diferente reactividad, depende de los sustituyentes unidos al carbono, que pueden ser atrayentes o donantes de electrones y de este modo regulan el efecto resonante del oxígeno carbonílico. Los nitrilos, las iminas y las sales de iminio son equivalentes del sintón de tipo +C=N. Los imidatos son importantes en la síntesis de heterociclos.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Especies Equivalentes a los Sintones O

R

X = Cl, Br, I

S

O

O

O

X

R

R3

O

R

H

R2

OR'

O

R

O

R1

R-X

R4

R

R'

X = F, Cl, Br, I

Equivalentes sintéticos a Sintones Ionicos positivos. R+

O

O

R

XR'

NR2'

X=O X=S

X = OCOR'

R1 N R C R2

Concepto de Sintón

R3

R1

R3

N

C R2

N

NR2 X

R4

R3

C OR1

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Especies Equivalentes a los Sintones Especies equivalentes a Sintones negativos Las especies con carbono nucleófilo son equivalentes de sintones R-. Aquí destacan los reactivos organometálicos, siendo los más utilizados los reactivos de Grignard y los organolíticos, que son muy reactivos. Otros menos reactivos y por lo tanto más selectivos son los organocíncicos y los organocádmicos. Otro sintón R- son los carbaniones. Los carbaniones se forman por la pérdida de un protón en un enlace C-H y se estabilizan por conjugación con un grupo atrayente de electrones con efecto resonante (grupos carbonilo, ciano, sulfonilo, etc).

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Especies Equivalentes a los Sintones Especies equivalentes a Sintones negativos

Reactivos Organometálicos

Equivalentes sintéticos a Sintones Ionicos Negativos. R-

Carbaniones

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Sintesis Lineal y convergente Síntesis Lineal y Síntesis Convergente Para que la síntesis de un fármaco resulte lo más eficaz posible, debemos intentar emplear el menor número de reacciones posibles y que sean reacciones de rendimientos altos. Podemos diferenciar dos tipos de estrategias de síntesis: Una síntesis lineal es aquella en la que el compuesto objetivo se sintetiza paso a paso a partir de un único producto de partida hasta llegar al producto final. Una síntesis convergente es aquella en la que el compuesto objetivo se prepara a partir de una serie de fragmentos moleculares. Estos fragmentos han sido previamente sintetizados a partir de productos comerciales que se ensamblan de forma secuencial.

Sintesis Lineal y convergente

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Sintesis Lineal y convergente A igualdad de etapas, es preferible una síntesis convergente a una síntesis lineal. En la práctica, no siempre es posible y lo que ocurre es una combinación de ambas estrategias. Ej: en una síntesis lineal, de 7 etapas consecutivas, si el rendimiento de cada paso es del 90 %, el rendimiento final es del 0.97x100= 48%

Sintesis lineal y convergente

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Especies Equivalentes a los Sintones En una síntesis convergente, en la que sólo hay 3 etapas consecutivas, si el rendimiento de cada etapa es de 90 %, el rendimiento total será 0.93 x 100 = 73 %.

Concepto de Sintón

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Selectividad de las reacciones Al plantear una estrategia sintética tenemos que tener en cuenta que la mayoría de compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad característica. Hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Lo ideal es elegir reacciones que sean selectivas, para evitar al máximo las mezclas de compuestos Quimioselectividad Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales iguales o similares que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y que el reactivo es quimioselectivo. Un ejemplo sencillo es el paracetamol. Lo sintetizamos a partir de 4-aminofenol, por una reacción de acetilación. Considerando que el 4-aminofenol tiene un grupo amino y un grupo alcohol, ambos nucleófilos, ambos pueden reaccionar con el anhídrido acético y dar lugar a una amida y a un éster.

Selectividad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Selectividad de las reacciones Quimioselectividad Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales iguales o similares que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y que el reactivo es quimioselectivo. Un ejemplo sencillo es el paracetamol. Lo sintetizamos a partir de 4-aminofenol, por una reacción de acetilación. Considerando que el 4-aminofenol tiene un grupo amino y un grupo alcohol, ambos nucleófilos, ambos pueden reaccionar con el anhídrido acético y dar lugar a una amida y a un éster.

Selectividad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Selectividad de las reacciones

Quimioselectividad En condiciones suaves, con un equivalente de anhídrido acético en presencia de piridina, sólo se acila el grupo más nucleófilo de los dos, que es el grupo amino, dando como producto el paracetamol

Quimioselectividad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Selectividad de las reacciones Quimioselectividad Aquí tenemos 2 grupos carbonilos. Al utilizar NaBH4 como agente reductor, solo se reduce el carbonilo de la cetona al correspondiente alcohol. (Quimioselectivo)

Quimioselectividad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Estereoselectividad Estereoselectividad Una reacción estereoselectiva es aquella en la que, pudiendo formarse distintos estereoisómeros, se forma preferentemente alguno de ellos, sea a través de un control cinético o de un control termodinámico. Si los estereoisómeros resultantes son diastereoisómeros, se habla de diastereoselectividad, y si son enantiómeros, de enantioselectividad Un ejemplo es la reacción de hidrogenación de dobles enlaces. La hidrogenación se produce en la cara menos impedida de la molécula. En este caso la cara de arriba está impedida por los grupo alquilo y la hidrogenación se produce en la cara de abajo. Y es siempre una adición syn.

Estereoselectividad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Estereoespecifidad Una reacción estereoespecífica es aquella, cuyo curso estérico está perfectamente definido. En estas reacciones la estereoquímica del producto de partida determina la estereoquímica del producto final. Un ejemplo es la reacción de Diels-Alder. Es una reacción exclusiva de dienos conjugados, que reaccionan con un grupo dienófilo (un doble enlace) de modo que se forma un anillo de 6 miembros. Si hay estereoquímica en el dienófilo, ésta se conserva en el producto final. Así, los dienófilos cis y trans dan lugar a diferentes diastereoisómeros del producto, como en el siguiente ejemplo donde el 1,3butadieno reacciona con los ésteres del ácido maleico y fumárico.

Estereoespecificidad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Estereoespecifidad Una reacción estereoespecífica es aquella, cuyo curso estérico está perfectamente definido. En estas reacciones la estereoquímica del producto de partida determina la estereoquímica del producto final. Otro ejemplo particularmente importante son las reacciones SN2, que son estereoespecíficas y que transcurren con inversión en la configuración

H OTs (S)

Estereoespecificidad

AcO-Na+

AcO H

Reacción típica SN2

(R)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Resumen de algunas reacciones estereoespecíficas

Estereoespecificidad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I RESUMEN

QUIMIOSELECTIVIDAD: Qué grupo funcional reacciona REGIOSELECTIVIDAD: Dónde Reacciona ESTEREOSELECTIVIDAD: Cómo reacciona (estereoquímica de los productos)

Estereoespecificidad

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QUIMICA FARMACEUTICA-I GRUPOS PROTECTORES

Cuando tenemos una molécula con varios grupos funcionales y se desea realizar una transformación selectiva sobre uno de ellos, existen dos alternativas: Emplear un reactivo quimioselectivo o unas condiciones quimioselectivas, o Modificar temporalmente el grupo funcional que se desea mantener intacto mientras reacciona el otro grupo funcional que nos interesa En el segundo caso, protegiendo un grupo funcional se consigue que sea temporalmente inerte, en unas condiciones en las que sí reacciona el otro grupo. Al final del proceso recuperaremos el grupo funcional original. El grupo que queda introducido, que modifica la funcionalidad y que luego se eliminará se llama grupo protector.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I GRUPOS PROTECTORES Un ejemplo es la transformación del siguiente cetoéster en un cetoalcohol

La reacción directa no es posible porque el carbonilo cetónico de la molécula es más reactivo que el carbonilo del éster, y cualquier reductor que utilice, como el LiBH4 o NaBH4 reducirá antes a la cetona que al éster. Para conseguir esta transformación hay que recurrir a los grupos protectores. Habrá que: -

Proteger el grupo carbonilo Reducir el éster a alcohol Desproteger el grupo carbonilo

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I GRUPOS PROTECTORES Este proceso se esquematiza en la siguiente figura. El grupo protector se simboliza con la letra P en círculo. Una vez instalado en el compuesto, oculta el grupo funcional que se desea proteger, de modo que el reactivo utilizado sólo va a atacar al grupo funcional que queda libre. En el último paso se desprotege el grupo funcional que había quedado oculto con el grupo protector. Las características de un buen grupo protector son las siguientes:

Grupos protectores

-

La etapa de protección debe poder realizarse en condiciones suaves, selectivamente y con buen rendimiento

-

El grupo debe tener la mínima funcionalidad posible para evitar reacciones secundarias

-

La etapa de desprotección se debe realizar con buen rendimiento y selectivamente, de forma que no se ataque a otros grupos funcionales presentes en la molécula

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QUIMICA FARMACEUTICA-I GRUPOS PROTECTORES Las etapas de protección y desprotección implican 2 pasos extra en el proceso de síntesis, por lo que se deben evitar siempre que se pueda. Sin embargo a veces se hace imprescindible. En la actualidad hay descritos infinidad de grupos protectores, en el presente Tema comentaremos algunos ejemplos de los grupos protectores más empleados en la síntesis de fármacos.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos Carbonilo Formación de acetales El reactivo que se añade más frecuentemente para preparar el acetal es el etilenglicol De esta forma obtendremos un acetal cíclico. La formación del acetal implica la reacción del grupo carbonilo con el etilenglicol en condiciones de catálisis ácida. La desprotección se realiza por hidrólisis en medio ácido.

OH HO ETILENGLICOL

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Carbonilo

GRUPOS PROTECTORES

Formación de acetales Volviendo al ejemplo anterior en el que debíamos proteger la cetona,

La estrategia que seguiríamos es la de formar un acetal con etilenglicol, en medio ácido. Ahora reduciríamos el éster con LiAlH4, que no atacaría el acetal. En la tercera etapa tratamos el compuesto con medio ácido acuoso. En estas condiciones, el acetal resulta hidrolizado y se regenera el grupo carbonilo cetónico.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Carbonilo

GRUPOS PROTECTORES

Formación de acetales Otro ejemplo es la semisíntesis del acetato de megestrol, un derivado de progesterona utilizado en el tratamiento del cáncer de mama y de endometrio. La semisíntesis se realiza a partir de 17α-hidroxiprogesterona.

Para obtener el producto final es necesaria la introducción de un metilo utilizando bromuro de metilmagnesio. Sin embargo si lo hacemos directamente este reactivo atacaría los grupos carbonilo, por lo que deben protegerse. Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Carbonilo

GRUPOS PROTECTORES

Formación de acetales En la práctica, hacemos reaccionar el compuesto de partida con etilenglicol, bajo catálisis ácida, dando lugar un bis-acetal. Después realizamos la reacción deseada, que consiste en: epoxidación del doble enlace C=C con ácido meta-cloroperbenzoico (es un perácido). Ese epóxido después se abre con bromuro de metilmagnesio para dar un alcohol y el grupo metilo que queríamos añadir.

Ahora realizamos la desprotección, por medio de la hidrólisis ácida de los dos acetales, de modo que recuperamos las funciones cetona. Ahora continuarán una serie de reacciones para obtener el acetato de megestrol

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Los alcoholes son grupos funcionales de carácter ácido y que pueden actuar como nucleófilos, por lo que en numerosas ocasiones será necesario utilizar grupos protectores para evitar reacciones no deseadas de los mismos. A continuación veremos los grupos protectores más utilizados. Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de éteres Un método muy utilizado de protección de grupos hidroxilo consiste en la formación de éteres, a través de la síntesis de Williamson. Consiste en la reacción de un haluro de alquilo con un alcóxido, generalmente obtenido por desprotonación del alcohol con una base. Los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos, por lo que muchos de ellos se podrían utilizar como grupos protectores. Sin embargo a la hora de desprotegerse requerirían condiciones drásticas, por lo que en la práctica el número de los que se utilizan es más reducido.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de éteres En general, la protección más frecuente es formando éteres bencílicos, porque son fáciles de preparar a partir de cloruro o bromuro de bencilo. Se desprotegen normalmente por hidrogenolisis.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de éteres También pueden desprotegerse con HBr para recuperar el correspondiente alcohol.

Br HBr C 6H 5

O

Ar

C 6H 5

Ar

O H

Grupos protectores

C6H5

O H

Ar

C6H5CH2Br + Ar

OH

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de éteres Ej: en la síntesis del alcaloide galantamina, los éteres bencílicos que protegían los grupos hidroxilo fenólicos de los productos de partida se eliminan por reacción con HBr.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de éteres Un caso particular es del de los alcoholes fenoles, que se pueden proteger como éteres metílicos. El tratamiento con HBr en condiciones suaves conduce fácilmente al fenol por ataque del bromuro al metilo. Como reactivo alternativo al HBr puede utilizarse BBr3.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de ésteres Una de las formas más comunes en la estrategia de protección-desprotección de alcoholes es la formación de ésteres. Se emplea habitualmente como reactivo el anhídrido acético, el grupo protector es el éster de acetato y la desprotección se realiza por hidrólisis ácida o básica.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de un acetal derivado de tetrahidropirano (THP) El grupo alcohol reacciona con el compuesto con 3,4-dihidro-2H-pirano (DHP). De este modo se transforma en un acetal. El grupo protector es el acetal. El compuesto así formado es un derivado de tetrahidropirano (THP), que es un acetal estable en condiciones básicas, pero fácilmente hidrolizable en condiciones ácidas.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de un acetal derivado de tetrahidropirano (THP) El mecanismo de reacción se inicia con la protonación del doble enlace del anillo de dihidropirano, por medio de un catalizador ácido. Así se genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva sobre el átomo de oxígeno. Este intermedio catiónico reacciona con el alcohol de nuestra molécula y se forma el grupo protector,que es un acetal THP.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de un acetal derivado de tetrahidropirano (THP) Un ejemplo es el de las milbemicinas, antibióticos macrólidos utilizados en veterinaria. En la síntesis de estos compuestos hay una etapa intermedia en la que es necesario obtener un alquino con un grupo bencilo en el otro extremo de la cadena. La síntesis de este alquino requiere la protección del grupo hidroxilo del producto de partida en forma acetal THP. Posteriormente la desprotección del grupo THP se realiza en medio ácido.

Nota: en esta figura podemos ver que también se ha realizado otra protección, el alcohol que se origina por reducción del éster con LiAlH4 puede, a su vez, protegerse en forma de éter bencílico

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos hidroxilo

GRUPOS PROTECTORES

Protección de grupos hidroxilo dioles Es posible proteger dioles, especialmente los 1,2 y 1,3-dioles, en forma de acetales. Un ejemplo es la síntesis del inositol-1,4,5-trifosfato. Partimos de α-D-glucosa y por reacción con acetona da lugar a un diacetal. A continuación el hidroxilo restante se protege por reacción con cloruro de bencilo en medio básico, para dar un éter bencílico. Los nuevos grupos protegidos formados permiten diferenciar los grupos hidroxilo y modular su reactividad. La desprotección se produce en medio ácido

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos amino

GRUPOS PROTECTORES

El par electrónico libre del átomo de nitrógeno de las aminas hace que éstas posean carácter nucleófilo y básico. En numerosas ocasiones durante un proceso de síntesis es necesario ocultar este carácter nucleófilo y básico de las aminas para evitar reacciones no deseadas.

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Amino

GRUPOS PROTECTORES

Protección mediante conversión en derivados bencilados De manera similar a lo que ocurre con los alcoholes, uno de los métodos más empleados para la protección de las aminas es convertirlas en derivados de bencilo. La formación de un derivado bencílico de amina puede obtenerse por: -Reacción de la amina con cloruro de bencilo (Alquilación) -Por Aminación reductiva de la amina con benzaldehído (s)

Al igual que en el caso de los éteres bencílicos, la desprotección se realiza por hidrogenación catalítica

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Amino

GRUPOS PROTECTORES

Protección mediante formación de amidas Mediante esta protección disminuimos el carácter nucleófilo y básico de la amina. La amina reacciona con un cloruro de ácido. Se forma la amida. La reacción de desprotección implica una hidrólisis (äcida o básica)

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Amino

GRUPOS PROTECTORES

Protección mediante formación de amidas Ejemplo:

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Amino

GRUPOS PROTECTORES

Protección mediante formación de Carbamatos Otra posibilidad muy frecuentemente empleada es el uso de carbamatos. Uno de los mas usados es el grupo tert-butoxicarbonilo (Boc). Generalmente se introduce por reacción del grupo amino con Carbonato de di-tert butilo (Boc)2O. El grupo Boc es inerte en medio básico, pero sensible en medios ácidos, incluso suaves

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Protección de grupos Amino

GRUPOS PROTECTORES

Protección mediante formación de Carbamatos Otros Carbamatos frecuentemente utilizados como grupos protectores de aminas son el grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) o el grupo Fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc)

Grupos protectores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I SINTESIS DE FARMACOS ARIL ETIL AMINAS

Síntesis de algunos fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I SINTESIS DE FARMACOS SINTESIS DE DOPAMINA O MeO

H

MeO

MeO

H HCl Conc.

MeO

OH

MeO

Clorometilación, SEAr

Cl

MeO

KCN/DMSO SN2

Catecol Protegido

MeO

CN

MeO

H2 Ni Raney

HO

MeO MeO

HBr/AcOH NH2

HO

NH2 Dopamina

Síntesis de algunos fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I TEMA-7 INHIBIDORES ENZIMÁTICOS FARMACODINAMICOS

INTRODUCCION

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE HIDROLASAS Las enzimas son catalizadores de origen natural (biológicos). Las Hidrolasas son enzimas que catalizan la ruptura de enlaces entre un átomo de carbono y otro átomo con la adición de agua. Este grupo incluye entre otras: Esterasas (acetilcolinesterasa, fosfodiesterasas) Peptidasas Lipasas Fosfolipasas glicosidasas

INTRODUCCION

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2

QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA La acetilcolina (AcCH) es un importante neurotrasmisor químico que se libera tras un impulso en las terminaciones del sistema nervioso parasimpático y motor. Su acción se termina, generalmente al ser hidrolizada en una reacción que cataliza la acetilcolinesterasa (AChE). Por ello, los inhibidores de la AChE prolongan su vida, incrementan su concentración en los receptores correspondientes, y producen efectos farmacológicos similares a los observados cuando se administra acetilcolina o sus agonistas. Son por tanto agonistas colinérgicos indirectos y se utilizan en: Tratamiento de la miastenia grave (Debilidad muscular grave) Atonía del tracto gastrointestinal El glaucoma Enfermedad de Alzheimer?? Por la toxicidad de algunos de ellos, se ha desviado el uso de los mismos a la agricultura (insecticidas y pesticidas)

INTRODUCCION

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA La acetilcolinesterasa, tiene una estructura de árbol. Se sitúa en las proximidades de los receptores de la acetilcolina. El tronco de este árbol es una molécula de colágeno anclada en la membrana celular. De él salen tres ramas que situan a la enzima propiamente dicha, una proteína tetrámera formada por cuatro subunidades, cada una de las cuales tiene un sitio activo, por encima de la superficie celular. El sitio activo de la enzima (AChE) posee dos áreas de interacción: Un lugar de enlace del ester y un lugar de enlace aniónico. La acetilcolina se une al centro aniónico, por un enlace del grupo carboxilo de un ácido glutámico (Glu) o de asparraguina (Asp) [como lo haría con el receptor colinérgico], y por un enlace por puente de hidrógeno a un residuo de tirosina (Tyr)

INTRODUCCION

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4

QUIMICA FARMACEUTICA-I

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5

QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA En la hidrólisis, además, intervienen residuos de histidina y serina. El proceso enzimático de forma general tiene lugar de la siguiente forma: 1.Formación de un complejo reversible Enzima-Sustrato [E*A-X] 2.Transesterificacion de la enzima

E + A-X

K+1

[E.A-X]*

K3

K2

E + A-OH

E-A

K-1 H2O

HX

N X

INTRODUCCION

CH3

O O A

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6

QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA En la hidrólisis, además, intervienen residuos de histidina y serina. El proceso enzimático de forma general tiene lugar de la siguiente forma:

1.-FORMACION COMPLEJO

INTRODUCCION

2.-TRANSESTERIFICACION

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA Los fármacos que se asocian de forma reversible o irreversible al centro activo de la AChE, impiden el acceso al mismo de la acetilcolina y son inhibidores competitivos reversibles o irreversibles de aquella. La mayoría contiene un átomo de nitrógeno cargado positivamente o susceptible de ser cargado positivamente y una agrupación tipo ester cuyo resto ácido acila al grupo hidróxido de la serina. Se comportan como falsos sustratos. Hay dos grupos principales: Los carbamatos, como la fisostigmina o análogos (reversibles) y los compuestos organofosforados (irreversibles).

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA La fisoestigmina es un alcaloide natural muy tóxico. Posee un grupo carbamato, esencial para la actividad. Un anillo dihidroindólico fusionado con uno de pirrolidina. El valor de pKa del nitrógeno pirrolidinico es de 7.9, por lo que se encuentra protonado a pH fisiológico (útil para su fijación en la parte aniónica). El mecanismo es similar, pero puesto que el carbonilo del carbamato es poco electrófilo, la hidrólisis es muy lenta. Se utiliza en urgencias como antídoto en intoxicaciones causadas por fármacos de acción anticolinérgica (antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, antihistamínicos o antiparkinsonianos) y en el tratamiento del glaucoma, ya que la estimulación del cuerpo ciliar que produce la acción colinérgica indirecta, facilita el drenaje del ojo y disminuye la presión intraocular. Tambien posee efectos secundarios importantes.

Análogo diseñado para que no pueda pasar la barrera Hematoencefálica. Un segundo metilo sobre el nitrógeno Aumenta su resistencia a la hidrólisis. Se utiliza para mejorar El tono muscular en miastenia gravis y en anestesiología Después de la anestesia para para revertir los efectos de relajación muscular después de intervención quirúrgica

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, fosforados, como el sarín o el diflós, se obtuvieron inicialmente como gases de guerra (venenos nerviosos) en la segunda guerra mundial, antes de que se conociera su mecanismo de acción. Actualmente se utilizan como insecticidas y pesticidas. Reaccionan muy rápidamente con la enzima para formar un derivado fosforilado de la serina, muy estable y resistente a la hidrolisis, quedando la enzima inhibida irreversiblemente. Por ello, la acetilcolina se acumula, el músculo esquelético queda en contracción permanente y se produce la muerte. El Ioduro de ecotiopato, diseñado Para que encaje mejor en el sitio Activo de la enzima, se usa en el Tratamiento del galucoma. Son esteres Fosfónicos, fosfínicos, o fosfóricos con Un buen grupo saliente.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA El paratión y el malatión son insecticidas no tóxicos. En realidad son profármacos que solo se activan en los insectos por desulfurizacion oxidativa para dar fosfatos o fosfonatos, que son los auténticos inhibidores activos. Las células de los mamíferos carecen de este sistema metabólico y los metabolizan de forma diferente S EtO P EtO O

S MeO P COOEt MeO S COOEt Malatión (profármaco en mamíferos)

NO2

Paratión (profármaco en mamíferos)

Hombre

S EtO P EtO OH (INACTIVO SE EXCRETA)

Insectos

O EtO P EtO O

NO2

AChE

AChE-FOSFORILADA

MUERTE

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA La pralidoxima es un antídoto contra el envenenamiento por insecticidas organofosforados. Estos agentes tienen que desplazar la serina del pesticida, por tanto han de ser nucleófilos muy fuertes capaces de romper el enlace fosfato. Puesto que se conocía que un ester fosfato puede hidrolizarse con hidroxilamina, y aunque la hidroxilamina es tóxica para el ser humano, se diseñó una estructura capaz de enlazarse al lugar aniónico del sitio activo de la enzima: Un anillo de N-Metilpiridinio. Este lugar no está ocupado por los organofosforados. Una vez enlazado al sitio activo, el grupo hidroxilimino, situado en orto, puede reaccionar con el éster fosfato y liberar la enzima.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA Recientemente, algunos inhibidores reversibles no competitivos de la AChE (no relacionados estructuralmente con la acetilcolina) se han comercializado porque presentan cierta utilidad para frenar el deterioro intelectual de los enfermos de Alzheimer (enfermedad caracterizada por la reducción de la biosíntesis neuronal de ciertos neurotrasmisores, muy especialmente de la AcCh). Esta aplicación terapéutica de los inhibidores de AChE requiere compuestos muy selectivos con escasa actividad en el sistema periférico

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS LIPASAS Entre las muchas dianas farmacológicas implicadas en el control de la obesidad, se encuentran las lipasas. Un producto que se ha comercializado con esta indicación terapéutica, aunque produce algunos efectos secundarios no deseados, es el orlistat. Es un producto natural extraído de streptomyces toxytricine, que inhibe la lipasa gástrica, la pancreática y otras. Estas enzimas son necesarias para que se produzca la hidrólisis de las grasas de la dieta en el tracto gastrointestinal para dar ácidos grasos y monoacilglicerol.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS FOSFODIASTERASAS El adenosilmonofosfato cíclico (AMPc) y el guanosilmonofosfato cíclico (GMPc) son segundos mensajeros en la trasmisión de la respuesta que producen los fármacos al actuar sobre sus receptores. En su formación y degradación participan enzimas como la adenilciclasa y guanilciclasa (que los producen) y las fosfodiasterasas (que catalizan la hidrólisis de la función diesterfosfato para dar 5`-AMP y 5´-GMP)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS FOSFODIASTERASAS Todavía hoy, se están conociendo las distintas familias de fosfodiesterasas (PDE`s). Se van descubriendo inhibidores selectivos, lo que esta permitiendo conocer el papel de estas enzimas en la regulación de la transmisión nerviosa post-sinápticas, la contracción del músculo cardíaco, la lipólisis, etc…El AMPc está implicado en la respuesta inotrópica (Contracción del musculo cardiaco) que producen los agonistas β-adrenérgicos. Por ello, algunos inhibidores de las PDE´s actúan como agonistas adrenérgicos indirectos, utilizándose a nivel periférico como agentes antiasmáticos o inotrópicos y a nivel central como antidepresivos.

-AGONISTAS

RECEPTOR Membrana ADENILCICLASA

ATP AMPc

Fosforilacion de proteinas Intracelulares

5`-AMP Fosfodiesterasas RESPUESTA

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS FOSFODIASTERASAS La familia de las PDE`s, tiene varias formas, siendo sus inhibidores más conocidos las xantinas, como la teofilina (broncodilatador) y analogos. O N

N O

N

O

O

N H

N O

NH2 N

O

N H

O

N

N

N

N

HN N

N

O

O

N

N H

CH3 Teofilina

Cipamfilina

Denbufilina

Enprofilina

No son muy selectivos. Indice terapéutico muy estrecho. Efectos secundarios sobre el corazón y SNC

H3CO H3CO

N OCH3 OCH3 Papaverina

Relajante fibra musculo liso, vasodilatador

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS FOSFODIASTERASAS La búsqueda de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas (PDE´s) es un tema muy actual de investigación. -Se han encontrado inhibidores de la PDE3 (amrinona y milrinona) para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. -Rolipram (antidepresivo con efectos secundarios ya que se une a un lugar no catalítico de la PDE4) -Nitracuazona (antiinflamatorio) -Sildenafilo. Inhibidor de la PDE5 específica de los cuerpos cavernosos. Su inhibición libera oxido nítrico, que a su vez activa la guanilciclasa. Se elevan los niveles de GMPc, lo que produce la relajación del musculo liso y el aumento del flujo sanguíneo del pene, restaurando la función eréctil

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS PEPTIDASAS (PROTEINASAS O PROTEASAS). -Las proteinasas, proteasas o peptidasas son enzimas fundamentales. Unas liberan hormonas y neurotransmisores de naturaleza peptídica, a partir de precursores inactivos. Otras son responsables de poner fin a determinadas respuestas biológicas mediadas por aquellos. -Su acción, está a su vez regulada por inhibidores endógenos selectivos. -El uso de inhibidores de las peptidasas (de origen natural o sintético) para regular determinados procesos patológicos, es un tema actual de investigación y está teniendo un avance espectacular en los últimos años. -La principal dificultad para obtener inhibidores de peptidasas, es que las estructuras peptídicas (muchas de las cuales presentan gran afinidad por las peptidasas), se hidrolizan fácilmente (cuando se administran por via oral). Degradacion en el estómago por parte de varias peptidasas inespecíficas y mala penetrqción celular. Solucion: Estructuras péptidomiméticas. Las proteasas, en general, presentan especificidad de sustrato; es decir, hidrolizan un determinado enlace peptídico según sea la estructura de una serie de aminoácidos, y muy especialmente del residuo P1´, que es el que va a ser liberado en la ruptura como extremo amino del aminoácido o péptido

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE ELASTASAS (Serin-proteasas) -Las peptidasas poseen diferentes mecanismos de catálisis. Las llamadas serín-proteasas, actúan en un primer paso de una forma muy similar al mecanismo ya mencionado para la AChE, utilizando un residuo de serina en el sitio activo como nucleófilo. Este hidroxilo se activa por acción de un anillo de imidazol de una histidina próxima y ataca al grupo carbonilo del enlace amida de un péptido

Serin-Proteasas: -Tripsina, rompe aminoácidos P´1cargados positivamente. -Quimotripsina, prefiere aminoácidos con anillos aromáticos, o alifáticos de cadena larga -Elastasa, que prefiere aminoácidos alifáticos de cadena corta (Ala o Val)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE ELASTASAS (Serin-proteasas) -Las elastasas de leucocitos y neutrófilos humanos, se liberan en respuesta a varios estímulos inflamatorios y son capaces de degradar proteínas como el colágeno o la elastina. En circunstancias normales, su actividad está controlada por inhibidores de proteasas naturales, pero en ciertos estados patológicos la regulación se rompe, provocando una actividad elastolítica incontrolada que se asocia a enfermedades tales como artritis reumatoide o el enfisema. Los inhibidores de elastasa se proponen para el tratamiento del enfisema pulmonar. Los inhibidores de elastasa más prometedores, son los inhibidores dirigidos al centro activo, mas o menos reversible. Son péptidos, con secuencias que se asemejan al sustrato y que llevan un grupo aldehído próximo al enlace a hidrolizar. Este grupo forma un aducto semiacetálico con el residuo de serina del sitio activo

No suelen ser lo suficientemente selectivos, y tienen una vida media muy corta por la oxidación del aldehido Dr. Jose M. Villalgordo Universidad Católica San Antonio

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QUIMICA FARMACEUTICA-I R

R N H

Enzima-Ser-OH

CF3

N HHO

O

CF3 O SERINA-ENZIMA

O HOOC

CH3 N H

H N

O

O

O

H N

O CF3

N CH3

Inhibidor de elastasa

R

R N H

OR

Enzima-Ser-OH

N H

B OR

OR B OR O SERINA-ENZIMA

O HOOC

CH3 N H

O

H N

O

O

H N

B(OR)2

N CH3

Inhibidor de elastasa

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE ELASTASAS (Serin-proteasas) Tras una búsqueda intensa, se ha identificado una sulfona derivada de una cefalosporina que posee una potente actividad inhibidora de elastasas.

Cl

O O S N

Cl O

O O

O

O

CH3

CH3 O

E las

ta s a

O O S

Cl

HN

O O serina 195

O O

O O S

O O

HN

O O serina 195 Histidina (57)

E l as

ta s a

N N

O

Histidina (57)

OH serina 195 Elastasa

Mecanismo de inhibición de la elastasa por parte de la cefalosporina

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LA TROMBINA (Serin-proteasas) La trombina es una serin-proteasa que pertenece a la familia de la tripsina y se caracteriza porque ataca a los enlaces peptídicos contiguos a residuos de aminoácidos básicos, como lisina o arginina. Se forma en la sangre, a partir de la prototrombina, cuando se activa la cascada de la coagulación. Sus inhibidores, se utilizan en terapéutica como anticoagulantes y antitrombóticos en vez de la heparina, poseen o imitan las cadenas laterales de lisina (Lys) y Arginina (Arg). Se conocen muchos inhibidores de la trombina, cuyo desarrollo depende, no tanto de su actividad, sino también de la mejora de sus propiedades farmacocinéticas, especialmente de una buena biodisponibilidad tras su administración por vía oral.

Arg NH H2N

N H

O

COOH N

O NH O S H N

CH3

CH3 Argatrobán (Argipidina). Inhibidor de la trombina

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA (ECA) El sistema renina-angiotensina, que transforma el angiotensinógeno en angiotensina I y II, está íntimamente relacionado con los valores de la tensión arterial, y su control es de gran importancia terapéutica.

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA (ECA, ACE) La renina, se libera en la sangre del riñón en respuesta a una baja concentración de iones Na+ o una baja presión sanguínea, provocando la ruptura de una a-globulina que se sintetiza en el hígado y que circula en la sangre (angiotensinógeno). Se libera así la angiotensina-I, que se hidroliza en el pulmón, los riñones y otros tejidos, en una reacción catalizada por una Carboxipeptidildipeptido hidrolasa, conocida como ECA o ACE para dar el octapéptido Angiotensina II. La angiotensina II es una de las sustancias vasoconstrictoras mas potentes que se conocen. Al actuar sobre sus receptores, contrae directamente las arteriolas, elevando inmediatamente la presión sanguínea. En una reacción catalizada por una aminopeptidasa, la angiotensina-II se transforma en la angiotensina III. Tanto la A-II como la A-III, estimulan la liberación de aldosterona, una hormona esteroidea que controla la homeostasis, aumentando la re-absorción renal de sodio, lo que provoca un incremento gradual del liquido extracelular y un incremento sostenido de la presión sanguínea

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA (ECA, ACE) La ECA es una metaloproteasa que contiene Zn (una dipeptidilcarboxipeptidasa). El ión Zn+2, activa el grupo carbonilo de la amida como un acido Lewis, mientras que el agua se activa como nucleófilo por la catálisis básica de un resto glutamato

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA (ECA, ACE) El desarrollo de inhibidores de ECA, partió de los estudios realizados con péptidos aislados de venenos de serpiente. Se demostró que el nonapéptido Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro, era un potente antihipertensor, y administrado de forma parenteral, resultó eficaz en el tratamiento de muchas formas de hipertensión. El residuo Pro terminal era muy importante para la actividad. La búsqueda de inhibidores de ECA tuvo en cuenta la estructura del sitio activo, determinada por R-X, de otra metaloproteína de Zn+2, la carboxipeptidasa A, que cataliza la hidrólisis de un solo aminoácido del extremo C-terminal Por analogía, se sintetizó la succinilprolina (inhibidor débil) A través de modificaciones estructurales, se llegó al captopril, en el que la modificación más importante fue sustituir el grupo carbonilo (C=O) por el grupo tiol (SH) para coordinarse con el Zn. La segunda modificación importante, fue la introducción de un grupo metilo en el carbono contiguo al carbonilo de la amida

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS INHIBIDORES DE ENCEFALINASA Y COLAGENASA Un grupo importante de metaloproteasas dependientes del Zn++ es una endopeptidasa neutra enlazada a la membrana de muchos tejidos, denominadas encefalinasas. El nombre procede de que entre sus sutratos se encuentran los péptidos opioides denominados encefalinas (Met encefalina y Leu-encefalina).

Los inhibidores de la encefalinasa son agonistas indirectos de los receptores opioides, y por tanto análgesicos potenciales. Si diseño se ha basado en la analogía con el centro activo de la ECA, pero han de ser muy selectivos para no tener efectos hipotensores

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QUIMICA FARMACEUTICA-I INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS INHIBIDORES DE ENCEFALINASA Y COLAGENASA La colagenasa es otra metaloproteasa de Zn+2 que hidroliza el colágeno. Su inhibición puede ser útil en procesos como la artritis reumatoide, caracterizada por una excesiva proteólisis de colágeno. Una vez que se conoció la especificidad del residuo P´1 y el hecho de que el residuo P`2 debe ser hidrófobo, puede entenderse el diseño de alguno de los compuestos activos encontrados hasta el momento

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QUIMICA FARMACEUTICA-I SEMINARIO-3 INTRODUCCION A LA SINTESIS DE FARMACOS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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1

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS Estimulantes Sistema Nervioso Central H N

H N

NH2

Me

Me

Me

CN

O

N H

N H Fendimetrazina (Anoréxico)

Fenmetrazina (Anoréxico)

Metanfetamina (Anoréxico)

AnfetaminiIo (Psicotrópico)

Anfetamina (Anoréxico)

O Me

Agonistas -Adrenérgicos

O

NH2

NH2 Me

O

Me

HO

H N

H N

O

Hydroxyanfetamina (midriatico)

Mefentermina (Antihipotensivo)

O

Propilhexedrina (Vasoconstrictor descongestivo nasal)

Ibopamina (Cardiotónico)

Agonistas -Adrenérgicos

OMe

H N Me

NH

N H

HO OH

Metoxifenamina (Broncodilatador)

Introducción a la síntesis de Fármacos

Dopexamina (Cardiotónico)

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2

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS Bloqueantes -adrenérgicos H N

O

O

O NH

O O S H2N

N

H N

O O

MeO

N N H Fenspirida (broncodilatadador)

Tamsulosina (Hipertrofia prostática benigna)

Indoramina (Antihipertensivo)

Otros F

N N

F

N

NMe2 OH

NH2 O

N

N

N F

N

N

N H

Cl

MeO CF3 Venlafaxina (Antidepresivo)

Sitagliptina (Antidiabético)

Rizatriptan (Antimigraña)

MeO

N

NMe2 Sibutramina (Antiobesidad)

OMe

CN MeO

OMe Verapamilo (Anti anginal, antiarrítmico)

Introducción a la síntesis de Fármacos

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3

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS (Estimulantes del sistema nervioso central) etil NH2

aminas

CH3 Aril

Análisis retrosintético

Introducción a la síntesis de Fármacos

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4

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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5

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS

Sintesis a

O NH4Cl

+ CH3

NH2

NaCNBH3

CH3

H2O, pH =5

NaBH(OAc)3 NH2

H N

Ph

CH3

NaBH4

NH2

H2, Pd/c

CH3

MeOH

O O S Cl OH

OTs

H3C

CH3

CH3

N3

Na+N3-

CH3

DMSO/

H2, Pd/c MeOH

NH2 CH3

O N-K+

DMSO/

O O

Introducción a la síntesis de Fármacos

N

H2N NH2

CH3 O

EtOH/

NH2 CH3

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6

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS

Sintesis b

Introducción a la síntesis de Fármacos

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7

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS

Sintesis C

Introducción a la síntesis de Fármacos

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8

QUIMICA FARMACEUTICA-I ALGUNOS EJEMPLOS O F3C

F3C

H2N OH

O

N CH3

CH3

F3C

H2

OH

N

H2

F3C

Ni-Raney

CH3

F3C

Ni-Raney

NH2 CH3

H -H2O

H N CH3

Fenfluramina (Anoréxico)

Ph O

Ph

CH3

NH2

H N CH3

H2, Pd/C

Prenilamina (Vasodilatador coronario)

Introducción a la síntesis de Fármacos

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9

QUIMICA FARMACEUTICA-I ALGUNOS EJEMPLOS NH2 Clorfentermina

Cl

ANALISIS RETROSINTETICO

NH2 +

NH2

Br

O2N

H

Cl

Cl

Cl

+

SINTESIS

O N

O N O

NaOH

H O

NO2 Cl

NH2

H2, Pd/C Cl

Br Cl

Introducción a la síntesis de Fármacos

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10

QUIMICA FARMACEUTICA-I ALGUNOS EJEMPLOS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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11

QUIMICA FARMACEUTICA-I ALGUNOS EJEMPLOS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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12

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL Existen un buen numero de fármacos con actividad adrenérgica, preferentemente agonistas α y β, que contienen la estructura de 1-aril-2-aminoetanol

OH aminoetanol NH2 R Aril

Introducción a la síntesis de Fármacos

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13

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL Existen un buen numero de fármacos con actividad adrenérgica, preferentemente agonistas α y β, que contienen la estructura de 1-aril-2-aminoetanol

Introducción a la síntesis de Fármacos

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14

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL ANALISIS RETROSINTETICO

OH aminoetanol NH2 R Aril

Introducción a la síntesis de Fármacos

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15

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL O O

O CH3

H

OH

O Br2/CHCl3

AcONa/AcOH

H

CH3

CH3

HCl, r.t.

HO

O

O

Ac2O/

HO

r.t.

O O

Clorometilación

Clorometilación

-Halogenación

O O

O

OH

Br

Br

OH O

OH

O t-Bu-NH2 Tolueno/

HO

O Alquilación

Saponificación

OH

OH

HO

O

H N

H2, Pd/C MeOH Reducción

H N

HO Albuterol

Introducción a la síntesis de Fármacos

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16

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL

Introducción a la síntesis de Fármacos

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17

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL

Introducción a la síntesis de Fármacos

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18

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL

O O

O HO

CH3

Ph

Ph

Cl

K2CO3/Acetona

O

CH3

Ph

O N O

H2, Pd/C EtOH-HCl

CH3 * * NH3 Cl

Diastereoisómeros

Introducción a la síntesis de Fármacos

CH3 N OH

HCl (g)/Et2O

OH HO

O

OH i) Separación Diastereoisómeros ii) Resolucion de enantiomeros

HO

CH3 NH2

(-)(1R, 2S)-metaraminol

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19

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL

Introducción a la síntesis de Fármacos

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20

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARILOXI PROPANOL AMINA Generalmente son bloqueantes β-adrenérgicos

Introducción a la síntesis de Fármacos

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21

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARILOXI PROPANOL AMINA Generalmente son bloqueantes β-adrenérgicos

Introducción a la síntesis de Fármacos

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22

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARILOXI PROPANOL AMINA Analisis retrosintético

X O X = Cl, Epiclorhidrina X = TsO, tosilato de glicidilo X = MsO, mesilato de glicidilo X = TfO, triflato de glicidilo

Introducción a la síntesis de Fármacos

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23

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARILOXI PROPANOL AMINA SINTESIS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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24

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARILOXI PROPANOL AMINA SINTESIS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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25

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARILOXI PROPANOL AMINA SINTESIS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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26

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS Los fármacos con estructura de 3-arilpropilaminas presentan varias aplicaciones terapéuticas. La mayoría presentan actividad analgésica-narcótica, otros tantos presentan actividad antihistamínica O

N

NH2 N CH3

O

NH2

OH

N N

N Cl

Aminopentamida (Antiespasmódico)

Biperiden (Antiparkinson)

Buzepida (Antiespasmódica)

Clorfeniramina (Antihistamínico)

N O N

N

S

CH3

Metadona (Analgésico, narcótico)

S

OH

N

N

Piridinol (Antiparkinson Relajante muscular)

Tiambuteno (Analgésico, narcótico)

Triprolidina (antihistamínico)

N OH

OH

N N

N

N Br

Tolpropamina (antihistamínico)

Introducción a la síntesis de Fármacos

Tolpropamina (antihistamínico)

Prociclidina (antiparkinson)

Zimeldina (antidepresivo)

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QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS ANALISIS RETROSINTETICO

O NC

N CH3

N CN

CH3

+ Cl

NMe2 Me Comercial

Metadona (Analgésico, narcótico)

O

IGF

IGF OH

Cl

Comercial

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28

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS SINTESIS METADONA

Introducción a la síntesis de Fármacos

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29

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS ANALISIS RETROSINTETICO. CLORFENIRAMINA

Introducción a la síntesis de Fármacos

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30

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS SINTESIS. CLORFENIRAMINA

Introducción a la síntesis de Fármacos

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31

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS ANALISIS RETROSINTETICO PROPOXIFENO

Introducción a la síntesis de Fármacos

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32

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS SINTESIS PROPOXIFENO

Introducción a la síntesis de Fármacos

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33

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS SINTESIS PROPOXIFENO

Introducción a la síntesis de Fármacos

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34

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS ANALISIS Y SINTESIS TIPEPIDINA

Introducción a la síntesis de Fármacos

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35

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE DIARILMETOXIALQUILAMINAS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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36

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL ACETICOS. Constituyen un grupo importante de fármacos con actividad antiinflamatoria (Aril acéticos). El resto arilo puede representar en muchos casos, heterociclos, sistemas benzocondensados…

Introducción a la síntesis de Fármacos

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37

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL ACETICOS. ANALISIS RETROSINTETICO

Introducción a la síntesis de Fármacos

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38

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL ACETICOS. SINTESIS

Introducción a la síntesis de Fármacos

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39

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL PROPIONICOS.

CH3

CH3

CH3

CH3

COOH

COOH

COOH

O

COOH

O F

Flurbiprofen (Analgésico)

O

O N

N COOH

Introducción a la síntesis de Fármacos

F

O COOH

COOH

O

O Bermoprofen (Analgésico, antipirético)

CH3

CH3

CH3 COOH

Ketoprofen (Analgésico))

Naproxen (Analgésico))

Ibuprofen (Analgésico, antiinflamatorio)

Ketorolac (Analgésico)

Flunoxaprofen (Antiinflamatorio)

Fenoprofen (analgésico)

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40

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL PROPIONICOS. RETROSINTESIS

CH3 Ar CN H

Ar

CH3 COOH H

Ar

CH3 X H

i) Mg ii) CO2 iii) H3O+ H

CH2 Ar COOH

Ar

COOH H Wiildgerodt-Kindler

CH3 Ar COOH OH

Introducción a la síntesis de Fármacos

CH3 Ar CN OH

CH3 Ar O

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41

QUIMICA FARMACEUTICA-I FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL PROPIONICOS.

Introducción a la síntesis de Fármacos

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42

QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplos y ejercicios

Introducción a la síntesis de Fármacos

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QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplos y ejercicios

Introducción a la síntesis de Fármacos

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44

QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplos y ejercicios

Introducción a la síntesis de Fármacos

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45

QUIMICA FARMACEUTICA-I Ejemplos y ejercicios

Introducción a la síntesis de Fármacos

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46

Grado en Farmacia

Seminario Tema 6

Síntesis de Fármacos β-Lactámicos Dra. Débora Villaño Valencia Facultad de Ciencias de la Salud

Universidad Católica San Antonio de Murcia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 [email protected] www.ucam.edu/farmacia

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. Las penicilinas de uso terapéutico se preparan fundamentalmente a partir del ácido 6aminopenicilánico (6-APA), por reacciones de N-acilación. Igualmente las cefalosporinas se producen a partir del 7-aminocefalosporánico (7-ACA), por estas mismas reacciones. Es por tanto un proceso de semi-síntesis. Estas reacciones consisten en introducir un grupo acilo (R-C=O) en el grupo amino del anillo βlactámico (del 6-APA o 7-ACA). Y en este grupo acilo es donde modularemos la actividad de la penicilina o cefalosporina.

R1

C

H2 N N

O

R

CH3 CH3

O

R2

O

N-Acilación

S

C

NH

COOH

6-APA

S N

O O

S

H 2N R1

C R2

O O

N-Acilación

N

O COOH

CH3

R

C

CH3 CH3 COOH

Penicilinas

S

NH

O

O

N

O COOH

CH3 O

Cefalosporinas

7-ACA

Por tanto tenemos dos reactivos: el reactivo acilante y el 6-APA o 7-ACA. En este Seminario veremos esta reacción de N-acilación. Para poder llevarla a cabo hace falta: -

Proteger grupos funcionales que no queremos que reaccionen: o el carboxilo del 6-APA y del 7-ACA o otros grupos que pueden estar en el reactivo acilante

-

Activar el grupo acilo que vamos a introducir, para que se una al amino

El número de grupos protectores que se pueden introducir es bastante restringido, debido a la inestabilidad del anillo β-lactámico. Sólo pueden utilizarse grupos que pueden eliminarse por condiciones de reacción muy suaves.

2 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. MÉTODOS DE PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBOXILO DEL 6-APA O DEL 7-ACA Una de las formas más comunes de protección de los grupos carboxilo es la formación de ésteres. Pero no sirve cualquier éster, ya que muchos necesitan condiciones ácidas o básicas fuertes para poder liberar el grupo carboxilo después. Por ello tenemos que utilizar ésteres que se puedan desproteger en condiciones suaves.

1. Formación de ésteres por el método de sililación Consiste en reemplazar el hidrógeno del carboxilo por un grupo alquilsililo, que generalmente es el cloruro de trimetilsililo. Esta protección se efectúa en presencia de piridina, que es una base que neutraliza el HCl que genera la reacción. Protección: O

R

C

O

H3 C OH

H3C

SiCl

R

piridina

H3 C

CH3

C OSi

CH3

N

CH3

Cl

H

N

La etapa de desprotección consiste en la reacción de este grupo que hemos introducido, con sales que contengan anión fluoruro. Ej: sal fluoruro de tetra n-butilamonio. Esta desprotección es muy selectiva, porque se basa en la fuerza del enlace Si-F, que es uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen. Esto impulsa la reacción hacia la formación de este enlace. Así, queda el carboxilo en forma de sal y para que recupere el hidrógeno se lleva a cabo una hidrólisis ácida, para protonarlo. Desprotección: O

R

CH3

C OSi

CH3 CH3

Bu4N

F

FSi

CH3 CH3

R

O

H2O, H+

O

CH3

R

C O Bu4N

C OH

+ Bu4N+OH-

Fluoruro de tetra-n-butilamonio

3 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6.

2. Formación de ésteres terc-butílicos En este caso el grupo carboxilo reacciona con un alqueno, en medio ácido (ej. sulfúrico), formando el éster terc-butilo.

Protección:

O R

C

+

OH

O

H2SO4

H 3C C CH2

R

H3 C

C

CH3 O

C

CH3

CH3 La desprotección se realiza por hidrólisis, en condiciones suaves de acidez y temperatura. Esta hidrólisis es fácil porque se forma fácilmente un carbocatión terc-butilo estable, que posteriormente se transforma en alcohol terc-butanol.

Desprotección:

O R

C

CH3 O

C CH3

H2O, H+ CH3

CH3

O R

C

OH

+

HO

C

CH3

CH3

4 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. PROTECCIÓN DE OTROS GRUPOS FUNCIONALES En muchos casos es necesario proteger grupos funcionales que estén en la estructura del reactivo acilante. P.ej. un grupo amino, como ocurre con las amino penicilinas, que tienen un grupo amino en la cadena lateral, en el Cα. No queremos que reaccione y tendremos que protegerlo antes de realizar la reacción de N-acilación. Y después de la N-acilación, desprotegerlo.

N-Acilación

+

Un método de protección de las aminas es formar amidas, pero la etapa de desprotección necesita condiciones de hidrólisis básica o ácida demasiado fuertes y romperían el anillo β-lactámico. En vez de formar amidas, protegeremos las aminas mediante la formación de ésteres de carbamato (llamados también uretanos). Porque estos ésteres tienen la ventaja de que pueden eliminarse en condiciones suaves.

Ésteres de Carbamato

Ácido Carbámico

5 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6.

1. Formación de Ésteres de carbamato mediante reacción de la amina con cloruro de tbutiloxicarbonilo (t-Boc) Consiste en la reacción de la amina con cloruro de t-butiloxicarbonilo (llamado también t-Boc), en medio básico (para neutralizar el HCl que se forma). Protección O

R

NH2

C

Cl

O

CH3

O

C

CH3

OH-

CH3

C R

CH3

N H

O

CH3

C

CH3

+ HCl

La desprotección se produce con ácidos en condiciones suaves, muy fácil porque se forma un carbocatión estable de terc-butilo. Desprotección O

CH3

C R

N H

O

C

CH3 CH3

H+

CH3

O

R

NH2

C

C O

CH3 CH3

6 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6.

2. Formación de Ésteres de carbamato mediante reacción de la amina con cloruro de benziloxicarbonilo (Cbz) Consiste en la reacción de la amina con cloruro de benciloxicarbonilo (llamado Cbz), en medio básico, obteniéndose el carbamato. Protección: O

O

R

NH2

C

Cl

OHO

CH2

C R

N H

O

CH2

La desprotección es por hidrogenolisis. Desprotección: O

C R

N H

O

CH2

H2, Pd/C

O

R

NH2

C

CH3 O

7 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. MÉTODOS DE ACTIVACIÓN DEL RESTO ACILO QUE VAMOS A INTRODUCIR Para introducir un grupo acilo en el amino del 6-APA o 7_ACA, tenemos que tener activado este grupo acilo. Tener activado el grupo acilo significa hacerlo más electrófilo, para que tienda más a reaccionar con el amino de nuestra penicilina (o cefalosporina), que es nucleófilo. ¿Cómo lo hacemos más electrófilo, más activo? Convirtiéndolo en un haluro de ácido, en una azida, o en un anhídrido mixto. ¿Cómo lo convertimos? Tratando el ácido carboxílico (o su sal) con: -

Cloruro de tionilo : obtenemos haluros de ácido Hidrazina seguida de reacción con ácido nitroso: obtenemos acil-azidas Cloruro de ácido: obtenemos anhídridos mixtos

O

R C

Haluro de ácido

SOCl2

Cl

O O

H2N

R C OH

HNO2

O

Cl

NH2

Acilazida

R C N3 O

O Anhídrido mixto

C

OR'

R C

O

C OR'

8 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. Ejemplo: Síntesis de la Ampicilina

La síntesis consiste en la reacción del 6-APA con la D-(-)-fenilglicina. La N-acilación se produce entre el carboxilo de la fenilglicina y el amino del 6-APA. Por lo tanto necesitaremos: -

Proteger el grupo amino de la fenilglicina

-

Activar el carboxilo de la fenilglicina

El grupo amino lo protegemos con cloruro de benziloxicarbonilo (Cl-CBz). Se forma así un carbamato de bencilo.

NH2 H

COOH

O

COOH Cl

C

O

CH2

NH

O C

O

CH2

H

Porción carbamato

Porción bencilo

Posteriormente se activa el grupo carboxilo preparando un anhídrido mixto por reacción con un cloruro de ácido, en este caso utilizamos cloroformiato de etilo. La trietanolamina (Et3N) cataliza la reacción.

9 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. O O COOH

O

NH C

C

O O CH2

Cl

H

C O CH2 CH3

O O

C O CH2 CH3

NH

Et3N

C

O

CH2

H

Así tenemos el grupo amino protegido y el grupo carboxilo activado. Este carboxilo está activado porque está en forma de anhídrido, que es uno de los derivados de ácidos carboxílicos más reactivos. Reaccionará con grupos nucleófilos.

O

O

C

δ+

O

C

O

CH2

CH3 Los grupos atraen los electrones

O H

NH

C δ+

O

CH2

Atraen los electrones, pero el N aporta también carga

Reactividad: Haluros de ácido > Anhídridos > Ésteres > Amidas > Ácidos carboxílicos Este grupo carbonilo del anhídrido es electrófilo y va a reaccionar con el grupo amino del 6-APA, que es nucleófilo. Y se produce la N-acilación.

10 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. Por lo tanto, la reacción del aminoácido (que tiene su grupo amino protegido y el grupo carboxilo activado) con el 6-APA en condiciones ligeramente básicas (NaHCO3 es el medio de reacción), nos da la ampicilina, con el grupo amino todavía protegido. La desprotección se realiza por hidrogenación catalítica, con la eliminación del grupo protector carbamato. Esquema total de la reacción:

COOH

O

COOH Cl

NH2

C

O

CH2

O C

NH

O

CH2

H

H

O O COOH

O

O

NH C

O CH2

Cl

H

CH3

N

O

O

NaHCO3

NH

H2

O

COOH

O O

CH2

H N

S

CH3

C

Pd-BaCO3

CH3

N NH2 H

CH2

CH3

C

H

O

CH3 N

O

C

H

S

C

COOH

NH

Et3N

H N

CH3

C O CH2 CH3

O O

C O CH2 CH3

S

H2N

C

O

COOH

Síntesis de la ampicilina

11 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. Problema 1. Proponga una secuencia de reacción de la síntesis de la Azidocilina, partiendo del ácido D-(-)-α-azidofenilacético COOH

O

H N

C

N3

CH3 CH3

N

N3

H

S

O

H

ácido D-(-)-α-azidofenilacético

COOH

Azidocilina

Problema 2. Complete los siguientes esquemas de síntesis: a) H2 N

S

O C

N

O

Cl

COOH

CH3 C

CH3 CH3

CH3

O Si CH3

O

Carbenicilina

b) O O

H3C

NH2 NH

S

C O

O

N

SO2

N

N

C Cl

CH3 CH3

Mezlocilina Et3N

COOH

12 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6.

c) S

H2 N O

S

CH3

O

N

CH2

+

C

O

COOH

NaHCO3

Cl

Cefalotina

H2 O O

Problema 3. La cefazolina es una cefalosporina que puede ser sintetizada a partir de un derivado del 7-ACA con un reactivo acilante. Complete la ruta de síntesis.

N N

OH

N

N

O

S

H2N O

N

O CH2

COOH

CH3

N N Et3N

N

S

NH

N O

N O

N

CH2 COOH

N

S S

CH3

13 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. Problema 4. Complete las siguientes reacciones de la ruta de síntesis de la Dicloxacilina Cl COOH

N

Cl

CH3

O

H 2N

S

CH3 CH3

N

O

SOCl2

COOH

Dicloxaciclina

(C2H5)3N

Problema 5. La Bacampicilina es un profármaco de la ampicilina, porque en el organismo, a pH ácido, se hidroliza a ampicilina. ¿Cómo podríamos sintetizarlo a partir de este compuesto?

O

C

H N

CH3

NNH 3 2 H

O

C

NH2 H

S

CH3

N O

COOH

H N

S

CH3 CH3

N O

O

O

C

CH

O

CH3

O CH2

CH3

O

Bacampicilina

14 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6.

Problema 6. Proponga una síntesis para la fumoxicilina, profármaco de la ampicilina, a partir de ácido 6-aminopenicilánico y los siguientes reactivos.

S

NH2

O

N

O

CH3

O

C

CH3

H

COOH ácido 6-aminopenicilánico

furfural

OH

O

S

NH

N O

O

N

CH3 CH3

COOH

Fumoxicilina

15 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Química Farmacéutica I Seminario Tema 6. Problema 7. Complete toda la secuencia de reacción de síntesis de la siguiente cefalosporina

16 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – [email protected]

Grado en Farmacia

Seminario Tema 2

Metabolismo de fármacos

Dra. Débora Villaño Valencia Facultad de Ciencias de la Salud

Universidad Católica San Antonio de Murcia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 [email protected] www.ucam.edu/farmacia

Química Farmacéutica I Tema 02. Metabolismo de Fármacos 1. Prediga al menos una posición en la que puedan sufrir C-oxidación los siguientes fármacos: a) Meprobamato [carbamato de 2-metil-2-propiltrimetileno]

b) Acetohexamida [4-acetil-N-(ciclohexilaminocarbonil)bencenosulfonamida]

c) Dopamina [2-(3,4,dihidroxifenil)etilamina]

d) Diacepam [5-fenil-7-cloro-1-metil-1,4-benzodiazepin-2-ona]

e) Hexobarbital [ácido 5-metil-5-(1-ciclohexenil)barbitúrico]

2 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Química Farmacéutica I Tema 02. Metabolismo de Fármacos 2. Explique la manera en la que ocurren las siguientes transformaciones metabólicas. Indique el tipo de reacción, nombre de reacción, enzima, cofactor implicados:

Metilfenobarbital

Ácido 5-etil-5-(3,4-dihidrofenil)barbitúrico

OH

OH

HO

OH

H3CO N

HO

O CH3

H

HO Ácido 2-(3-metoxi-4hidroxifenil)-2-hidroxiacético

Adrenalina

COOH

CH3O HOOC

CH3 N

COOH O

HO

O HO

O

OH

CH3 N H

Cl

Indometacina

5-glucurónido del ácido 2-(2-metil-5-hidroxi-3-indolil)acético

3 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Química Farmacéutica I Tema 02. Metabolismo de Fármacos

3. ¿Cuáles son las posibles rutas de metabolismo de la imipramina? Indique el nombre de reacción, enzima, cofactor y dibuje los productos formados

H3C H3C

CH N

CH2 CH2

4. Proponga reacciones metabólicas o combinaciones de ellas que puedan ocurrir en los siguientes fármacos. Indique el nombre de la reacción, enzima, cofactor y dibuje los productos formados: a) Meperidina

c) Triflupromazina

b) Dietilestilbestrol

d) Dopamina

4 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Química Farmacéutica I Tema 02. Metabolismo de Fármacos 5. El tripéptido glutatión (ɣ-glutamil-cisteinil-glicina) tiene, entre sus funciones fisiológicas, la de reaccionar con todo tipo de especies electrófilas, evitando así la toxicidad que derivaría de la reacción de éstas con biomoléculas. Proponga el mecanismo por el cual reaccionan con el glutatión los compuestos que se indican a continuación.

O

H3C

S O2

O

O2 S

Cl

CH3

a) Busulfán

b) Cloruro de alilo

SO3Br O

O

c) Sulfato de 1-naftilmetilo

d) 4-Bromo-1,2-dihidro-1,2-epoxibenceno

5 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Química Farmacéutica I Tema 02. Metabolismo de Fármacos 6. Moléculas hidrofóbicas extrañas al organismo se metabolizan a través de las reacciones que hemos estudiado. Uno de los carcinógenos más potentes, la aflatoxina B1, una toxina fúngica, puede ser eliminada a través de dos vías. Dibuja la estructura de los metabolitos intermedios que se producen en los recuadros indicados e indique las reacciones que se han producido en cada flecha.

O

O

O

O O

OCH3

O O

NH2

O

H N

O O H O O

O

OCH3

COOH OH OH

O

OH O

HOOC

S O HN

HO

O

O O

HOOC

OCH3

6 Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Tema 2 Metabolismo de fármacos

y su repercusión en la respuesta biológica Dra. Débora Villaño Valencia GRADO EN FARMACIA

Facultad de Ciencias de la Salud

1 CURSO 2017-2018I Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica Débora Villaño ValenciaTlf: - Tlf: (+34) 96827 2786 8618. 18 email: – [email protected] (+34) 968 [email protected]

Universidad Católica San Antonio de Murcia

OBJETIVOS  Comprender la relación entre la estructura química de un fármaco y sus propiedades farmacocinéticas: absorción, distribución, metabolismo y excreción  Profundizar en el metabolismo de los fármacos: reacciones de fase I y reacciones de fase II

 Conocer los factores que pueden influir en el metabolismo de los fármacos

2 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

La farmacocinética estudia cómo el paso de un fármaco se absorbe en el organismo, se distribuye, metaboliza y excreta

3 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Las características estructurales del fármaco van a determinar: - Su capacidad para desarrollar una respuesta, tras interaccionar con su receptor - Sus propiedades farmacocinéticas permita alcanzar su lugar de acción

que

les

- Su toxicidad (mínima)

4 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

ABSORCIÓN DE FÁRMACOS Absorción: paso al torrente sanguíneo Necesaria para la acción del fármaco vía sistémica (excepto administrados vía intravenosa)

Importante a nivel gastrointestinal, pulmón y piel Destaca el mecanismo de Difusión Pasiva o Simple Se produce a favor de gradiente de concentración Regulado por la Ley de Fick: K. A.(C1 – C2) Grado de difusión = d

A = área de la superficie de difusión d = espesor de la membrana C1 = concentración del fármaco fuera de la membrana C2 = concentración del fármaco dentro de la membrana

K = constante de difusión Características de la membrana Características del fármaco 5 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Características del fármaco • Peso molecular del fármaco • Geometría estérica (R, S) • Liposolubilidad: mejor absorción cuanto más liposoluble (hasta un cierto punto) • Constante de disociación: sólo difunde la forma NO ionizada del fármaco

Máxima eficacia de absorción por difusión pasiva: compuestos liposolubles con carga neutra

6 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles y por tanto se ionizan Compuestos ionizables: la absorción depende del pH y pKa Ecuación de Henderson-Hasselbach

Para ácidos: pH = pKa + log [A-]/[AH]

pH = pKa 50 % fármaco no ionizado y 50 % ionizado

Para bases: pH = pKa + log [B]/[BH+] La absorción de un fármaco no es igualmente eficaz en las diferentes partes del tracto gastrointestinal debido a las variaciones del pH

HA

HA

H+ +

H+ +

A-

A-

7 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

COO-

COOH OCOCH3

OCOCH3

K1

+

H+

K2 Ácido acetilsalicílico (aspirina) pKa = 3,6

Muchos fármacos tienen grupos funcionales amino: por la interacción con el receptor y por el buen equilibrio de ionización que se establece

H2N

SO2

NH

R K1

H2N

SO2

N

R

+ H+

K2 Sulfamidas pKa entre 6-8 Forma en la que se produce su difusión pasiva

Forma en la que interactúa con su receptor 8 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Regla de Cinco de Lipinski Describe las propiedades moleculares importantes que intervienen para que un compuesto sea absorbido. Muchos fármacos siguen esta regla, pero no es infalible. Es una guía para estimar si un fármaco va a ser fácilmente absorbible o no.

PARÁMETRO

Peso molecular Grupos donantes de puentes de H2 Grupos aceptores de puentes de H2 Log P (log coeficiente de reparto)

VALOR (para su buena absorción o paso por membranas) ≤ 500 Da ≤5 ≤ 10 ≤5

Otras características: la flexibilidad de la molécula. Mejor absorción cuanto menor número de enlaces con posibilidad de rotación, es decir, cuanto más rígida es la estructura 9 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Otras formas de absorción de los fármacos Mediante el uso de proteínas transportadoras Fármacos semejantes a metabolitos naturales (aminoácidos, bases nucleicas), emplean sus transportadores

Levodopa

Fenilalanina

Fluorouracilo 10 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Poros, uniones gap La característica estructural que los limita es el tamaño Fármacos de bajo Pm, < 200 Da

Pinocitosis Proceso de invaginación semejante a la fagocitosis Líquidos extracelulares y materia coloidal

Ej. Polipéptidos (Insulina en BHE), Fármacos de Pm > 1000 Da Está poco clara su importancia como mecanismo general de absorción de fármacos 11 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS En los capilares de las zonas distales del organismo, las células están lo suficientemente separadas como para permitir el paso de los fármacos. Si no necesitan atravesar membranas, la característica estructural que los limita es el tamaño

Factor que afecta a la distribución del fármaco: unión a proteínas

Warfarina es un fármaco con alta unión a la proteína albúmina 12 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Factor que afecta a la distribución del fármaco: presencia de barreras Una barrera importante al paso de fármacos es la barrera hematoencefálica (BHE). Sus capilares están formados por células muy estrechamente unidas y no dejan poros entre ellas. Además están recubiertos por una capa de lípidos que forman una barrera adicional. Por ello es una barrera especializada para el paso de sustancias muy hidrofóbicas, por difusión pasiva. Por lo tanto, los niveles cerebrales de los fármacos son directamente proporcionales a su hidrofobicidad y coeficiente de reparto. La insulina atraviesa la BHE por pinocitosis

13 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Anestésicos generales: más potentes cuanto más hidrófobos son Coeficiente de reparto

Concentración anestésica (M)

Metanol

aceite / agua 0,00966

0,57

Etanol Propanol

0,0357 0,156

0,29 0,11

2-Metilpropanol

0,588

0,045

Alcohol

14 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Un fármaco que tiene receptores localizados en diferentes tejidos del organismo, ¿Cómo diseñaremos para que actúe a nivel de cardiovascular pero que no tenga actividad sobre el SNC?

15 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

¿Y si tenemos un fármaco con acción sobre SNC que tiene muchos grupos polares que son esenciales para su actividad sobre las células neuronales?

16 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Una vez que llega al tejido diana….

Algunos fármacos se unirán al receptor extracelular Otros fármacos deben entrar en la célula y unirse a receptores intracelulares (en el citoplasma o en el núcleo), por lo que deberán atravesar la membrana celular Mismas reglas que vimos en la absorción 17 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

METABOLISMO DE FÁRMACOS En general es un proceso de detoxificación.

En algunos casos: genera compuestos más tóxicos En otros casos: proceso de activación de Profármacos Finalidad principal: formación de metabolitos más hidrosolubles y facilitar la excreción

Reacciones catalizadas por Enzimas 18 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

CATALIZADORES EN QUÍMICA ORGÁNICA

CATALIZADORES EN EL ORGANISMO: ENZIMAS

19 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Enzimas Son proteínas: Polímeros de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos entre el grupo carboxilo en α de un residuo y el grupo amino en α del siguiente residuo. El enlace amida es plano y rígido Los puentes de hidrógeno intramoleculares mantienen la estructura plegada, necesaria para establecer interacciones entre la enzima y sus sustratos.

ENLACE PEPTÍDICO

El grupo NH buen donador de H Grupo C=O buen aceptor de H para formar puentes de H2 intramoleculares

Los residuos son importantes para la actividad enzimática y formación de puentes

20 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Estructuras terciaria y cuaternaria: Interacciones por fuerzas de atracción y repulsión entre grupos funcionales  Puentes de hidrógeno  Fuerzas de van der Waals  Interacciones hidrófobas  Interacciones electrostáticas

21 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

La unión de un sustrato a un enzima se produce en los lugares catalíticos o “sitios activos” del enzima y origina cambios electrónicos y geométricos

Ejemplo: Enzima Ribulosa 1,5 difosfato carboxilasa (azul), cataliza la reacción en la que el sustrato ribulosa 1,5 difosfato (amarillo) se une al CO2. Es un paso del ciclo de Calvin de la fotosíntesis, el paso de fijación de carbono

La relación entre el enzima y su sustrato dependerá de las interacciones entre los grupos funcionales de ambas estructuras

22 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

MECANISMOS DE CATÁLISIS

Catálisis Covalente Formación de enlaces covalentes transitorios entre Enzima y Sustrato Ataque de un grupo nucleófilo o electrófilo del enzima sobre el sustrato

Reacción no catalizada

δ+

B-X

Reacción catalizada Complejo covalente transitorio

23 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Grupos nucleófilos y electrófilos de importancia biológica

24 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Muchas reacciones enzimáticas transcurren a través de catálisis covalente Ej. Reacciones catalizadas por proteasas de serina, como la quimiotripsina

25 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Catálisis Ácido - Base Las concentraciones de H+ y de OH- bajas en el organismo y estas reacciones serían muy lentas sin enzimas. Las enzimas proporcionan grupos funcionales dadores o aceptores de protones (actúan como ácidos y bases según Brönsted-Lowry). Es un mecanismo de catálisis muy frecuente.

Residuos de aminoácidos de enzimas que pueden actuar como donadores o aceptores de protones 26 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Ejemplo: conversión de gliceraldehído-3-fosfato a dihidroxiacetona fosfato. Es un paso intermedio en la ruta de la glucolisis. La reacción está catalizada por la enzima triosa fosfato isomerasa. Se produce un intercambio de protones

Intermedio eno-diol

Enzima triosa fosfato isomerasa

Se forma un intermedio por transferencia de un protón del C2 del sustrato al residuo Glu 165 del enzima y por la transferencia de un protón del residuo His 95 del enzima al carbonilo. Por otra transferencia de protón se obtiene posteriormente el producto que es la dihidroxiacetona fosfato, que se liberará del centro activo y el centro activo se regenera. 27 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Catálisis Electrostática El centro activo del enzima tiene zonas cargadas positiva o negativamente, que pueden ayudar a estabilizar el intermedio de reacción formado a través de otros mecanismos de catálisis, si presenta carga eléctrica

Un mismo enzima puede emplear varios mecanismos de catálisis a la vez 28 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

METABOLISMO DE FÁRMACOS Excreción

FÁRMACO Grupo nucleófilo Grupo electrófilo Grupo aceptor de H Grupo dador de H

ENZIMA

O2, H+, H2O, OH-…

Grupo electrófilo Grupo nucleófilo Grupo dador de H Grupo aceptor de H

METABOLITO Efecto

Todas estas reacciones están catalizadas por ENZIMAS Hígado, tracto intestinal, riñón, otros tejidos Los fármacos sufren varias reacciones metabólicas antes de excretarse La identificación de todos los metabolitos es necesaria antes de la comercialización del medicamento

29 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Reacciones de Fase I Reacciones de Oxidación -

-

Oxidación del C: alcanos, alquenos y anillos aromáticos

Oxidación de compuestos nitrogenados: - Oxidación en el N - Desaminación oxidativa - N-Desalquilación

-

Oxidación de compuestos oxigenados - O-Desalquilación - Oxidación de alcoholes y aldehídos

-

Oxidación de compuestos con azufre - S-Desalquilación - Oxidación en el S - Desulfuración

Reacciones de Reducción - Azoreducción - Reducción de nitroderivados - Reducción de cetonas Reacciones de Hidrólisis - Hidrólisis de ésteres - Hidrólisis de amidas

Formar metabolitos más solubles, mediante la introducción de grupos polares o el desenmascaramiento de grupos existentes 30 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Reacciones de Fase II - Conjugación con ácido glucurónico - Conjugación con sulfato - Conjugación con aminoácidos - Conjugación con glutatión

Completan a las reacciones de Fase I Formación de conjugados con moléculas polares para formar metabolitos más solubles

- Conjugación con acetilo - Conjugación con metilo

31 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

REACCIONES DE OXIDACIÓN

Oxidación del Carbono

C-Oxidación

32 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

C-Oxidación P-450

RH + O2 + NADPH + H+

ROH + H2O + NADP+

Catalizada por citocromo P450 Cofactor: NADPH , que dona un protón y dos electrones, transformándose en su derivado oxidado NADP+ En la reacción se rompe una molécula de oxígeno, de modo que un átomo de oxígeno se añade al compuesto y el otro átomo de oxígeno forma agua

Grupo Hemo de citocromo P450

Las enzimas citocromo P-450 son hemoproteínas, tienen grupo hemo. El grupo hemo contiene hierro en forma de Fe3+. El Fe3+ debe activarse, por reacción de protonación y deshidratación, y se forma una especie reactiva de Fe4+, que es la que participa en las reacciones de oxidación

33 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

O -O -H N H

N

- - + O OH 2 +

H

Fe3+ N

N H

N

H 2O

O

Fe3+ N

Tiene H2O en enlace de coordinación

N

N H

N

O

Fe5+ N

Se produce la protonación y deshidratación

N

N

N H

N

Fe4+ N

N

Este compuesto está resonancia con el radical Fe4+, que es la especie reactiva

Ruptura homolítica del enlace

Ruptura homolítica del enlace

Es una oxidación producida por un mecanismo de formación de radicales libres 34 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Carbonos más susceptibles de oxidación: Carbonos muy accesibles: posición última (ω) y penúltima (ω-1) de la cadena Carbonos especialmente activados: Posiciones vecinas a un doble enlace, a un grupo carbonilo, o a un anillo aromático. Porque deslocalizan mejor la carga del radical Cicloalcanos: posición 3 ó 4 respecto al grupo que lleve unido el ciclo

P450

Pentobarbital

P450 H3C

SO2NHCO

NH

HOH2C

C4H9

SO2NHCO

NH

C4H9

Tolbutamida

CH3 Br

CH2

N

H Br

CH2

P450

NH2 Br

Bromhexina

N

OH

NH2 Br CH2O

Ambroxol 35 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Alquenos y arenos: formación de epóxidos Los epóxidos de areno (óxidos de areno) van a hidrolizarse y formar fenoles y dioles, o bien conjugarse con el glutatión para su eliminación, o bien reaccionan con proteínas y ácidos nucleicos, provocando toxicidad R

P450

R

Óxido de areno O

Glutation-S-transferasa

Epóxido hidratasa R

R

R

R

G

OH OH

Fenol

OH

OH

OH S

G

M

Ácido Premercaptúrico

Trans-dihidro-diol

Aducto Macromolecular M = ADN, ARN, macromoléculas

R

NH-CO-CH3

Ácido Mercaptúrico

S-CH2-CH-COOH 36 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Si en el anillo hay un sustituyente, el lugar de oxidación del areno es en posición para- respecto al sustituyente. Esto se ve favorecido si el sustituyente es un grupo activante, por las posibilidades de estabilizar el radical que se forma en el intermedio de reacción. El epóxido formado generalmente se hidroliza y forma un alcohol OCH3

OCH3

OCH3

O

NH2

OH NH2

NH2 OH

Anilina

OH

Sustituyente activante (donante de electrones) 37 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

REACCIONES DE OXIDACIÓN

N-oxidación

Oxidación de Compuestos Nitrogenados

Desaminación oxidativa N-desalquilación

38 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

N-oxidación Catalizada por enzimas flavina-monooxigenasas Utilizan flavina, en forma de mononucleótido o dinucleótido (FAD) como cofactor. La flavina (en su forma oxidada Flox) acepta dos electrones y un protón. Estos electrones y el protón proceden del fármaco que es metabolizado y en esta transferencia se forman intermedios radicálicos.

R

R

N

N

O

N

+ e-

R N

-

Flox

O

Forma oxidada

N

N

O

+ e-, + H+

NH N

O

NH

e-

N

Fl-•

-

e-,

-

NH

H+

O

Forma radical aniónico

N H

FlHΘ

O

Forma reducida

Metabolismo de aminas primarias, secundarias y terciarias

39 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Aminas primarias y secundarias: formarán N-hidroxiderivados

RR’-NH

FAD monooxigenasa RR’NH-OH

Amina secundaria

N-hidroxiderivado

Aminas terciarias: formarán N-óxidos

R3N

FAD monooxigenasa

Amina terciaria

R 3 N + → ON-óxido

Enlace coordinado o enlace dativo, el nitrógeno aporta el par de electrones al oxígeno. Es un compuesto muy polar, con la carga desplazada hacia el oxígeno 40 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Imipramina

N-Óxido de imipramina 41 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Desaminación oxidativa Se produce en aminas primarias y secundarias que tengan hidrógenos en posición α Consiste en la pérdida del N y oxidación del Cα a aldehído Aminas primarias: producen amonio y un aldehído RCH2-NH2 ---------> RCHO + NH4+ Aminas secundarias: producen una amina primaria y un aldehído RCH2-NH-CH2R’ -------> RCH2-NH2 + R’-CHO Catalizada por enzimas monoaminooxidasas (MAO). Cofactor: Flavina (Son un tipo de FAD monooxigenasas) Las aminas terciarias no pueden sufrir desaminación oxidativa, por el mecanismo de catálisis. 42 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

El mecanismo de acción supone 2 etapas de transferencia de un electrón y formación de radicales intermedios Fl-• Flox Transferencia de un electrón desde el sustrato al cofactor FAD

Sitio del enzima que capta un protón del compuesto (el enzima actúa como base)

Ej. Metabolismo de neurotransmisores dopamina, noradrenalina

FlH Θ

Donación de un protón del sitio del enzima al FAD

Fl-•

2ª Transferencia de un electrón desde el sustrato al cofactor FAD Formación de un doble enlace y pérdida del grupo amino en presencia del agua 43 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

N-Desalquilación Pérdida del grupo alquilo unido a la función amino Eliminación del grupo de menor tamaño Catalizada por citocromo P-450 Se produce la C-oxidación del carbono α, formándose un alcohol en el intermedio de la reacción. Los productos finales son aldehídos y y aminas. O

H R CH N R'

H R CH2 N R'

R

C

H3C

CH3

H2N

CH3

N

+ O

NH2 R'

H

HO

H3C

+

N CH3 N

Aminopirina

O

2 HCHO

N CH3 N

4-Aminoantipirina

44 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

REACCIONES DE OXIDACIÓN

O-Desalquilación

Oxidación de Compuestos Oxigenados

Oxidación de alcoholes y aldehídos

45 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

O-Desalquilación O

R CH2 O R'

R CH O R'

R

C

+

OH R'

H

HO

Catalizada por citocromo P-450 Se produce una oxidación del C en α y se forma un hemiacetal. El producto final es un aldehído y un alcohol. Se produce cuando el oxígeno está unido a cadenas alifáticas cortas Se eliminan los grupos de menor tamaño

+

Fenacetina

Paracetamol

+

Codeína

CH3CHO

HCHO

Morfina 46 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Oxidación de alcoholes y aldehídos Catalizadas por alcohol-deshidrogenasas y aldehído deshidrogenasas Utilizan NAD(P)+ como cofactor Alcohol-deshidrogenasas: catalizan la oxidación/reducción de los alcoholes a aldehído o cetona

RCH2OH

+

NADP+

RCHO

+

NADPH +

H+

Alcohol deshidrogenasa

RR’CHOH

+

NADP+

RR’CO

+

NADPH +

H+

Inicialmente el enzima capta un protón del sustrato. El oxígeno del sustrato se lleva los dos electrones de ese enlace O-H para establecer otro enlace con el C. Entonces ese C libera, transfiere, un hidruro (H-) hacia el cofactor NADP+ Finalmente el cofactor tomará el protón que se había llevado inicialmente el enzima, regenerándolo.

47 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Aldehído-deshidrogenasas: catalizan la oxidación del aldehído a ácido carboxílico. Los aldehídos son muy tóxicos, por lo que su oxidación a ácidos supone un importante efecto detoxificante

Aldehído deshidrogenasa

RCHO

NADP+

+

RCOOH

H

H O R1

C H

OH

NADH

+

H+

H

CONH2

-

+

CONH2

O

-

R1 HO

O R1

C H +

N

N

R

R

NADP+

C OH

NADH

Primeramente se produce la adición de un hidroxilo al sustrato, seguida de la transferencia de un hidruro desde el sustrato hacia el cofactor NADP+

48 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

S-Desalquilación O

R CH S R'

R CH2 S R'

R

C

+

HS

R'

H

HO El azufre pierde el grupo alquilo de menor tamaño Catalizada por citocromo P-450 Primeramente se oxida el C en α Productos finales: aldehído y tiol S

CH3

SH

N N

N N

N

N H

6-Metiltiopurina

+ N

HCHO

N H

6-Mercaptopurina

49 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

REACCIONES DE OXIDACIÓN S-Desalquilación

Oxidación de Compuestos con Azufre

S-Oxidación Desulfuración

50 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

S-Oxidación Se produce en tioéteres. Oxidación del azufre que origina sulfóxidos y éstos originan sulfonas Catalizada por monooxigenasas. Cofactor: flavina (FAD)

O S

S-Oxidación

N

(CH2)3

N

CH3 CH3

O O

S

S-Oxidación

N

N

(CH2)3

S

N

CH3 CH3

(CH2)3

N

CH3 CH3

Clorpromazina

51 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Desulfuración Pérdida del azufre de la molécula Poco frecuente Catalizada por monooxigenasas. Cofactor: flavina (FAD) Ej: estructuras de tipo barbitúrico, de modo que facilita la hidrólisis posterior O HN

S N H

O C2H5 CH-CH2-CH2-CH3 CH3 O

Desulfuración

HN

O N H

C2H5 CH-CH2-CH2-CH3 CH3 O

Tiopental

52 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Reacciones de Fase I Reacciones de Oxidación -

Oxidación del C: alcanos, alquenos y anillos aromáticos

-

Oxidación de compuestos nitrogenados: - Oxidación en el N - Desaminación oxidativa - N-Desalquilación

-

Oxidación de compuestos oxigenados - O-Desalquilación - Oxidación de alcoholes y aldehídos

-

Oxidación de compuestos con azufre - S-Desalquilación - Oxidación en el S - Desulfuración

Reacciones de Reducción - Azoreducción - Reducción de nitroderivados - Reducción de cetonas Reacciones de Hidrólisis - Hidrólisis de ésteres - Hidrólisis de amidas

53 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

REACCIONES DE REDUCCIÓN Son reacciones cuantitativamente menos importantes que las oxidaciones pero igualmente necesarias en el metabolismo de algunos fármacos. Catalizadas por enzimas reductasas que emplean como cofactores NADH y FADH, dadores de protones y electrones.

Aldehídos

R-CHO

Cetonas

R-C-R1

R-CH2OH

R-CH-R1 OH

O

Alquenos

R

C

C R

R

R

R

H C R

H C R

R

O

Sulfóxidos R1

Nitroderivados Azoderivados

R1

S

S

R2

R2

R NO2

R N

R NO

N R1

R NHOH

R NH2

R NH2

+ H2N R1

54 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

REACCIONES DE REDUCCIÓN Azoreducción

Reacciones de Reducción

Reducción de nitroderivados

Reducción de cetonas

55 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Azoreducción Los compuestos azo sufren ruptura reductora (se produce la hidrogenación del doble enlace, que se rompe) Se forman aminas primarias Catalizada por azoreductasas

R N

N R1

R NH2 + H2N R1 El grupo azo proporciona coloración a estos compuestos

La reducción del Prontosil rubrum dio lugar a las sulfamidas bacterianas H2N

NN

Las azoreductasas de la flora intestinal reducen el colorante tartrazina e impiden su absorción

SO2NH2

NH2

SO3Na

NH2

NaO2C

Prontosil rubrum N

O

N

H2N

N

N

NaO2C

N N

O +

NH2

+

H2N

H2N

SO3Na

SO2NH2

NH2 Sulfanilamida

SO3Na

SO3Na

56 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Reducción de Nitroderivados Catalizada por citocromo P450 Requiere NADPH Riesgo toxicológico: producción de metabolitos mutágenos ya que es una reacción de varios pasos con formación de metabolitos mutágenos El grupo nitro se reduce a nitroso y como intermedio se forma un anión radical nitro, que puede reaccionar con el ADN R NO2

R NO

H

- H2 O e-

R

NO2

R

NO2

e-

e-

R

2H O2

R NH2

R NHOH

NO

R

+

H

+

O

R H

O2 H+

N

2e-

e+

NHOH

+

2H

R-NH2

ADN+ R-NO2H

ADN

57 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Reducción de Cetonas Catalizada por alcohol-deshidrogenasa Reacciones estereoselectivas, se producen sobre un estereoisómero del fármaco y no sobre el otro. Ejemplo: la warfarina. Se compone de una mezcla racémica de ambos isómeros y cada uno de ellos se elimina por diferentes rutas. O

HO

CH3

CH3 H

R

O

OH

O

R (+) Warfarina

H

OH

H

R S

O

O

(R, S) Warfarinol

O

CH3

S (-) Warfarina

OH

H

O

O

58 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Reacciones de Fase I Reacciones de Oxidación -

Oxidación del C: alcanos, alquenos y anillos aromáticos

-

Oxidación de compuestos nitrogenados: - Oxidación en el N - Desaminación oxidativa - N-Desalquilación

-

Oxidación de compuestos oxigenados - O-Desalquilación - Oxidación de alcoholes y aldehídos

-

Oxidación de compuestos con azufre - S-Desalquilación - Oxidación en el S - Desulfuración

Reacciones de Reducción - Azoreducción - Reducción de nitroderivados - Reducción de cetonas Reacciones de Hidrólisis - Hidrólisis de ésteres - Hidrólisis de amidas

59 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

REACCIONES DE HIDRÓLISIS

Hidrólisis de ésteres

Reacciones de hidrólisis

Hidrólisis de amidas

60 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Hidrólisis de ésteres Catalizada por esterasas Amplia distribución en el organismo (plasma, hígado, riñón..)

CH3 CH3

C

O CH2 CH2

N

CH3 H 2O

CH3

CH3

+

HO CH2

O

CH3

O

C OH

CH2

N

CH3 CH3

Acetilcolina

C2H5

C2H5 H2N

C O CH2 O

H2O

CH2 N C2H5

H2N

C OH O

+

HO

CH2 CH2 N C2H5

Procaína

61 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Hidrólisis de amidas Catalizada por amidasas Amplia distribución en el organismo (plasma, hígado, riñón..) Las amidas se hidrolizan más lentamente que los ésteres La hidrólisis de amidas es una vía metabólica para heterocíclicos nitrogenados (ej. Benzodiacepinas)

H N

NHCH3

N

H2O

H+

Cl

H2O

N

C6H5 Clordiazepóxido

NH2 HOOC

O

Cl

O

C6H5 Hidrólisis de imina

Cl

N

O

N

C6H5

O

Hidrólisis de amida

62 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Reacciones de Fase II - Conjugación con ácido glucurónico - Conjugación con sulfato - Conjugación con aminoácidos - Conjugación con glutatión - Conjugación con acetilo - Conjugación con metilo

Completan a las reacciones de Fase I Objetivo: Formar metabolitos más solubles (excepción: acetilación, metilación, no aumentan la hidrosolubilidad, sirven para disminuir una acción biológica ) Cómo: Formando conjugados con moléculas endógenas polares

Catalizadas por enzimas transferasas

63 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO Ruta de eliminación más importante para la mayor parte de fármacos y productos endógenos Catalizada por glucurónico transferasas El ácido glucurónico se forma a partir de la glucosa-1-fosfato. Es un derivado ácido, en el que el C6 tiene un grupo carboxilo en vez de alcohol. Debe ser activado a ácido uridina-difosfato-α—D-glucurónico (UDPGA) Ácido glucurónico

La conjugación se produce con grupos nucleófilos (OH, SH, NH2, COOH, enlaces C-H activados) del fármaco

Porción glucurónico Porción difosfato

Porción uridina

RXH = metabolito o fármaco en el que X = O, S, N, C 64 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Ejemplos de sustratos que experimentan glucuronidación

OH (Alcoholes 1os, 2arios, 3arios)

-COOH (ácidos carboxílicos)

Enlaces C-H activados

Oxacepam

Ácido salicílico

Fenilbutazona

65 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

CONJUGACIÓN CON SULFATO Ruta de eliminación menos frecuente por las escasas reservas de sulfato Catalizada por sulfo transferasas Anión sulfato activo = 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)

Sustratos: alcoholes, fenoles, aminas aromáticas

Anión sulfato activo = 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)

66 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS Ruta de eliminación de ácidos carboxílicos Es necesaria la activación del grupo carboxilo del compuesto a acil coenzima A. Para ello primeramente reacciona con ATP y después con el coenzima A, formándose un tioéster. Este tioéster se une al aminoácido.

Principales aminoácidos de conjugación: glicina y glutamina. Se forma un enlace peptídico entre el aminoácido y el grupo carboxilo del fármaco

Ácido fenil acético

Glicina

Glutamina

67 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

ATP

+

+

+

Glicina

68 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN El Glutatión es el tripéptido ɣ-glutamil-cisteinil-glicina Reacción importante por la alta reactividad del grupo tiol y la elevada concentración intracelular de glutation Catalizada por glutatión-S-transferasa El grupo tiol reacciona con grupos electrófilos: epóxidos, haluros de alquilo, dobles enlaces activados… Ejemplo: haluro de alquilo Glutation transferasa

Glutation

Peptidasas

Conjugado de Glutation

Acetilación

Conjugado de Cisteína

Conjugado de Ácido Mercaptúrico

69 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

ACETILACIÓN Catalizada por N-acetil-transferasa Para fármacos que tienen grupos NH2 Donador de grupos acetilo: acetil-CoA. Primero acetila a la enzima y después el enzima transfiere ese grupo acetilo al compuesto. Disminuye la polaridad del compuesto por lo que tiene un papel poco claro en el metabolismo de los fármacos. Probablemente sirve para reducir la toxicidad de ciertas aminas aromáticas (ej. Isoniazida)

70 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

METILACIÓN Poco importante en el metabolismo de fármacos Es importante en la síntesis y degradación de neurotransmisores Donador de grupos metilo: S-adenosilmetionina Reacción catalizada por catecol-O-metil transferasa (COMT) Se produce la metilación de uno de los dos grupos hidroxilo catecol (preferiblemente la posición meta)

71 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS 

El proceso conjunto de metabolismo y excreción finaliza la acción de los fármacos



Excreción biliar, renal, saliva, respiración, leche materna….



Un fármaco puede excretarse por varias vías simultáneamente

Proceso de Filtración El fármaco pasa hacia la nefrona a través de los poros de las paredes de los capilares del glomérulo renal = Su paso está determinado por su tamaño No está determinado por su hidrofilia o hidrofobicidad

Proceso de Reabsorción Se produce en los túbulos, por difusión pasiva Sí está determinado por la hidrofilia o hidrofobicidad del compuesto: sólo se reabsorben fármacos hidrófobos Por tanto, las reacciones de fase I y fase II, que hacen al compuesto más polar e hidrosoluble, evitan que el fármaco se reabsorba 72 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Factores que influyen en el metabolismo de los fármacos Variabilidad enzimática La actividad de los enzimas varía de un individuo a otro, debido a diferencias genéticas. Especialmente ocurre con citocromo P450

Ejemplo: déficit de la isoforma citocromo P-450 2D6 que metaboliza la codeína a morfina. Los pacientes que no poseen esta isoenzima, pierden eficacia.

73 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Ejemplo: metabolismo de la Isoniazida: Los egipcios son deficientes en N-acetiltransferasa hepática. Si no se ajustan las dosis teniendo en cuenta las diferencias metabólicas, los acetiladores lentos pueden tener problemas de toxicidad por isoniazida. En los acetiladores rápidos (95-100 % esquimales), se forma acetilhidrazina de forma muy rápida, lo que también puede provocar problemas de hepatotoxicidad

La FARMACOGENÓMICA estudia las variaciones genéticas entre los individuos y el efecto que tiene en las respuestas individuales a los fármacos. En el futuro es posible que ayude a predecir qué fármacos tendrán mejor respuesta y cuáles serán más tóxicos en cada individuo en particular (ejemplo de medicina personalizada). 74 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Edad Déficit de enzimas metabólicas (ancianos, bebés) Inductores e Inhibidores enzimáticos fármacos, pesticidas, productos químicos, plantas , alimentos

Zumo de pomelo Inhibición enzimática

Hierba de San Juan Inducción enzimática 75 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Estereoselectividad El metabolismo puede ser esteroselectivo. Fármacos con estructuras muy similares pueden mostrar diferentes rutas metabólicas. Etomidato: enantiómero R(+) sufre hidrólisis enantiómero S(-) sufre N-desalquilación

76 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Toxicidad derivada del metabolismo de fármacos Como consecuencia del metabolismo de los fármacos, pueden originarse intermedios reactivos, que son compuestos electrófilos fuertes que tienen capacidad de unirse a moléculas endógenas, interfiriendo en sus funciones

Ejemplo: Paracetamol. A dosis terapéuticas se metaboliza y no genera toxicidad, a dosis altas consume las moléculas endógenas de conjugación. Al acabarse las reservas, reacciona con macromoléculas como proteínas o ADN

77 Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Tema 6

Inhibidores enzimáticos como agentes quimioterápicos Dra. Débora Villaño Valencia GRADO EN FARMACIA

Facultad de Ciencias de la Salud

CURSO 2017-2018

Tema 6. Inhibidores Enzimáticos Qumioterápicos - Química Farmacéutica I (+34) 968 96827 2786 8618– [email protected] email: [email protected] Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34)

Universidad Católica San Antonio de Murcia

OBJETIVOS  Comprender enzimática

el

concepto

de

inhibición

 Conocer los diversos tipos de inhibidores enzimáticos quimioterápicos  Aprender el mecanismo de acción de las penicilinas y las cefalosporinas

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Inhibición Enzimática – Tipo de inhibidores - Los inhibidores enzimáticos son moléculas capaces de disminuir parcial o totalmente la actividad de un enzima - Un tercio de los 50 medicamentos más consumidos en el mundo son inhibidores enzimáticos

Enalapril Inhibidor irreversible de la enzima convertidora de angiotensina Antihipertensivo

Alopurinol Inhibidor irreversible de la xantin oxidasa Antigotoso

Ácido acetilsalicílico Inhibidor irreversible de la ciclo oxigenasa Antiinflamatorio

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Conociendo bien el modo en que interacciona un enzima con su sustrato, podremos diseñar buenos inhibidores. El diseño racional de fármacos estudia la estructura tridimensional del sitio activo de un enzima para predecir qué moléculas pueden ser buenos inhibidores.

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Clasificación de los inhibidores enzimáticos En función de la estabilidad de la unión Enzima-Inhibidor: Irreversibles Reversibles: en función de su relación con el sustrato: Competitivos No competitivos

En función de la naturaleza del enzima a inhibir: Inhibidores enzimáticos quimioterápicos Inhibidores enzimáticos farmacodinámicos

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Inhibidores Irreversibles Se unen de forma covalente al enzima, dejando un grupo funcional unido a ella y evitando que realice su actividad. Consecuencia: Inactivación enzimática Tienen un grupo electrófilo que reacciona con un grupo nucleófilo de un aminoácido del enzima Aminoácidos generalmente implicados: serina y cisteína Serina (-OH)

Cisteína (-SH)

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Ejemplo de un inhibidor enzimático que actúa sobre un resto Serina presente en el sitio activo

Orlistat Inhibidor de lipasa pancreática Impide absorción de lípidos a nivel intestinal https://www.youtube.com/watch?v=7NVxOkM8UKs

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Inhibidores irreversibles basados en el mecanismo = Inhibidores Suicidas Son profármacos en los que la activación está catalizada por la misma enzima que se va a inhibir posteriormente Activación del inhibidor = descubre un grupo electrófilo = unión a resto nucleófilo de enzima

Ejemplo: Ácido clavulánico

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Inhibidores Reversibles Unión no covalente del inhibidor al enzima: puentes de hidrógeno, interacciones hidrofóbicas, enlaces iónicos Enlaces débiles pero múltiples = resultado: unión fuerte al enzima e inhibición Inhibidores enzimáticos reversibles COMPETITIVOS Compiten con el sustrato por el centro activo del enzima Enzima-Sustrato Enzima-Inhibidor Estructuralmente muy similares al sustrato. Ej. Antagonistas

de purinas

Inhibidores enzimáticos reversibles NO COMPETITIVOS No compiten por el centro activo del enzima Interactúan con el centro alostérico del enzima Consecuencias: - Bloqueo del centro activo por impedimento estérico - Cambio conformacional del enzima que deja de ser funcional

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En función de la naturaleza del enzima a inhibir:

Inhibidores Enzimáticos Farmacodinámicos

• Inhiben enzimas del organismo cuya actividad está alterada • Enfermedades por alteración enzimática • Ej. Alopurinol – inhibe enzima xantin oxidasa

Inhibidores Enzimáticos Quimioterápicos

• Inhiben enzimas de agentes externos (bacterias, virus, parásitos…). Selectivos. • Ej. Penicilinas. • Inhiben enzimas sobreexpresadas (tumores). Difícil selectividad. Toxicidad importante.

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Inhibidores Enzimáticos como Antitumorales Son compuestos con estructura similar a un metabolito biológico de la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos Compiten con este metabolito por un enzima, inhibiendo su actividad Consecuencias: - Inhiben la síntesis del ADN - Se sintetiza un ADN anómalo y se produce la apoptosis celular Se emplean como antitumorales ya que en estas células la maquinaria de replicación y transcripción está muy activada

NUCLEÓSIDOS Ribosa + Base Nitrogenada Adenosina Guanosina Citidina Uridina Timidina Prefijo desoxi = desoxirribosa

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Las enzimas ADN polimerasas catalizan la unión de los nucleótidos a la cadena que se está sintetizando, complementaria a una hebra de ADN que actúa como molde Es un enzima muy susceptible de ser inhibida.

Molde

Cadena sintetizándose

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Inhibición de la enzima Dihidrofolato Reductasa (DHFR) La enzima Dihidrofolato reductasa (DHFR) cataliza la formación del ácido tetrahidrofólico a partir del ácido dihidrofólico. Se produce la hidrogenación de un doble enlace, con NADPH como donador de H2

Ácido dihidrofólico

Ácido tetrahidrofólico

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El ácido tetrahidrofólico es cofactor en numerosas reacciones biológicas, de síntesis de aminoácidos y nucleótidos.

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Inhibidor de DHFR: METOTREXATO

Sustrato: Ácido dihidrofólico

> Afinidad por la DHFR que el sustrato Establece puentes de hidrógeno en el centro activo e interacciones electrostáticas con restos aniónicos (Inhibidor reversible competitivo) Actualmente se emplea en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

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Inhibidores de la enzima timidilato sintetasa La enzima timidilato sintetasa cataliza la síntesis de desoxitimidina. La base nitrogenada uracilo (en forma de desoxinucleótido monofosfato) se transforma en timina, mediante una reacción de alquilación

Timidilato sintetasa

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Estructuras de derivados del ácido fólico implicados en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos

Tetrahidrofolato activado

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N,N-metilentetrahidrofolato (donador del grupo alquilo)

Desoxiuridinfosfato

+ SH-Enzima

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El 5-fluorouracilo inhibe esta síntesis porque se une de modo irreversible al enzima y la inactiva.

Consecuencia: las células no sintetizan timina y se produce la “Muerte celular atimínica” Fármacos empleados como antitumorales

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Antagonistas de purinas Son compuestos con estructuras muy similares a bases púricas o pirimidínicas Compiten con el sustrato por los enzimas implicados en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos Consecuencia: Síntesis de cadenas anómalas Afectan a la síntesis de los ácidos nucleicos : uso como antitumorales y como antivirales S

S

N

HN

HN

N H

N

H2N

6-Mercaptopurina CH3

N

N

N

N H

6-Tioguanina N NO2

S

N

N

N

Azatioprima

N H

5-fluorouracilo

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Inhibidores Enzimáticos como Antivirales Muchos análogos de nucleósidos se emplean como antivirales Son parecidos a los nucleósidos pero con modificaciones en la base o en el azúcar Son inhibidores reversibles competitivos

Antivirales por modificación de la base

Timidina

Idoxuridina: estructura 2’-desoxinucleósido de timina pero con un sustituyente yodo Necesita activarse a trifosfato y compite con la timidina por los enzimas que las fosforilan Impide que la timidina se incorpore en las cadenas de ADN viral Da lugar a cadenas anómalas: variaciones en la longitud de enlaces, plegamiento y enrollamiento anómalos….

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1: timidina quinasa 2: timidilato quinasa 3: nucleósido difosfato quinasa

Consecuencias: Impiden que la timidina se emplee en la síntesis de ácidos nucleicos Formación de cadenas anómalas de ADN

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Antivirales por modificación del azúcar Ejemplo: AZT o Zidovudina Inhibidor de la polimerasa transcriptasa inversa del VIH Su estructura es muy semejante a la Timidina, y compite con ella por el enzima transcriptasa inversa En vez de –OH en C3 tiene un grupo azida Se activa en el organismo a su forma 5’-trifosfato Consecuencias: Impiden que la timidina se emplee en la síntesis de ácidos nucleicos Finalizador de cadena de ADN CH3

Timidina

AZT o ZIDOVUDINA Tema 6. Inhibidores Enzimáticos Qumioterápicos - Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18– [email protected]

Ejemplo: Aciclovir Inhibidor de polimerasas de ADN Su base nitrogenada es similar a la guanina, pero el azúcar está sustituido por una cadena Finalizador de cadena de ADN: se une al enzima polimerasa, ésta lo une a la cadena de ADN que se está sintetizando. Al faltar la porción azúcar, falta el grupo hidroxilo en 3’ de modo que la cadena no puede extenderse

AZICLOVIR

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Bioactivación a forma trifosfato de forma selectiva en el virus: la primera fosforilación, sobre el grupo alcohol, está catalizada por una enzima quinasa viral. Es muy selectivo.

Las siguientes fosforilaciones las producen enzimas quinasas humanas

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Ejemplo: Citarabina 1-β-D-arabinofuranosilcitosina Similar a la citidina, pero con un resto de D-arabinosa en lugar de ribosa Debe ser bioactivación a trifosfato

Compite con el nucleótido desoxi-citidina-trifosfato por las polimerasas de ADN

CITARABINA

Citidina

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Inhibidores de neuroamidinasa Virus de la gripe ARN viral Membrana lipídica Proteínas de membrana Neuraminidasa Hemaglutinina

Entrada en la célula humana +

Ácido siálico de la superficie de la célula humana

Hemaglutinina-azúcar

La Neuramidinasa hidroliza este enlace de las nuevas partículas formadas para permitir que el virus salga de la célula

Salida de la célula humana

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Neuroaminidasa: proteína tetrámera. Los cuatro monómeros forman una profunda hendidura que es el centro activo que se une al ácido siálico Establece interacciones electrostáticas y puentes de hidrógeno, mediante sus residuos de aminoácidos con el ácido siálico y con moléculas de agua

O-Hemaglutinina Tema 6. Inhibidores Enzimáticos Qumioterápicos - Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18– [email protected]

El Zanamivir compite con el ácido siálico por el centro activo de la neuraminidasa Posee un grupo guanidina en la posición C4 en vez del grupo hidroxilo que posee el ácido siálico Puede interaccionar más fuertemente con el sitio activo, tiene más afinidad por el centro activo que el ácido siálico

Ácido siálico

Zanamivir

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Inhibidores Enzimáticos sobre la síntesis de la pared bacteriana Pared bacteriana: pared celular rígida protectora formada por peptidoglicano Inhibición de su síntesis: rotura de la célula por presión osmótica Peptidoglicano: esqueleto de polisacárido formado por unidades de N-acetilglucosamina y ácido Nacetilmurámico unidos β 1→ 4 Cadenas laterales peptídicas unidas mediante enlace amida

N-acetilglucosamina

N-acetil murámico: resultado de la unión de N-acetilglucosamina y ácido láctico

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El peptidoglicano posee una estructura rígida por entrecruzamiento de las cadenas laterales peptídicas Las cadenas se unen através de enlaces peptídicos entre el grupo –COOH de R4 de una cadena y el grupo –NH2 de R3 de otra cadena . Catalizada por un enzima transpeptidasa

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Enzima: transpeptidasa. Es una proteasa de serina, a través de un resto nucléofilo de serina cataliza la reacción

Primero cataliza hidrólisis enlace D-Ala-D-Ala en la porción terminal de la cadena de peptidoglicano Se libera la D-Ala terminal

Se forma un intermedio, el resto de Entra otra cadena de peptidoglicano que forma la cadena queda unido al enzima un enlace con la alanina y desplaza el enzima. Se libera el enzima y se produce la unión entre las cadenas de peptidoglicano

FORMACIÓN DE ENLACES CRUZADOS ENTRE DOS CADENAS ESTABILIDAD DE LA PARED BACTERIANA

Antibióticos β-lactámicos: PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS Inhibición irreversible de la transpeptidasa

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Penicilinas Estructura parecida a la porción terminal D-Ala-D-Ala del peptidoglicano, compiten con el sustrato por el enzima transpeptidasa Inhibidores irreversibles del enzima transpeptidasa Estructura: sistema bicíclico formado por un anillo β-lactámico de 4 miembros, fusionado a un anillo de tiazolidina de 5 miembros. Queda en forma de libro abierto, con un C muy electrófilo La cadena R puede variar y así modulamos su actividad. O Peptidoglicano

C NH

CH3

H

H N

CH3

O COOH

Sustrato natural

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Comparación entre una amida terciaria y el grupo carbonilo del anillo de β-lactama

Cadena lateral R

Se obtienen por semisíntesis a partir del ácido 6-amino-penicilámico (6-APA), mediante modificaciones en la cadena lateral

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Mecanismo de inhibición: Se produce la rotura del anillo β–lactámico de penicilina y la unión al enzima transpeptidasa por un enlace covalente duradero. Es un anillo con alta reactividad. Unión estabilizada por interacciones electrostáticas con otras zonas del centro activo Impedimento estérico a la entrada de otro peptidoglicano y al agua Consecuencia: Inhibición irreversible del enzima

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Mecanismo de resistencia a las Penicilinas Algunas bacterias son resistentes a las penicilinas, como consecuencia de uso excesivo de antibióticos, diagnóstico incorrecto, prescripciones innecesarias, uso incorrecto…. Se produce por selección natural, mediante mutaciones al azar. Estas mutaciones dan lugar a la producción de β-Lactamasas Las β-Lactamasas son enzimas bacterianas similares a las enzimas que se unen a las penicilinas. Son isoenzimas, catalizan la misma reacción, son transpeptidasas como aquellas. Pero se diferencian estructuralmente y esta diferencia les basta para inhibir a las penicilinas. Provocan resistencia al fármaco

Enzima β-lactamasa Rompe el anillo β-lactama de la penicilina y se une a ella, formando un intermedio. Pero en este caso el enlace entre el residuo serina del enzima y la penicilina sí se rompe y se libera la penicilina inactiva Tema 6. Inhibidores Enzimáticos Qumioterápicos - Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18– [email protected]

Reacción de la penicilina con una bacteria que produce la transpeptidasa normal Inhibición Irreversible, bloqueo total

Reacción de la penicilina con una bacteria que produce transpeptidasa tipo β-lactamasa El enzima no queda inhibida La molécula de agua entra e hidroliza la unión (activada como OH-) Transpeptidasa tipo β-lactamasa

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¿Cómo resolverlo? Hemos sintetizado fármacos que inhiben a estas β-lactamasas. Ej. Ácido Clavulánico. Es un inhibidor suicida El enzima β-lactamasa abre el anillo del ácido clavulánico y se une a él. Otra porción del enzima también reacciona con el anillo y se une. El enzima queda unida por dos puntos de forma irreversible Es frecuente asociar el ácido clavulánico con penicilinas en medicamentos antibióticos

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Relación estructura-actividad de las penicilinas ESENCIALES: - anillo β-lactámico - ácido carboxílico libre: se encuentra ionizado e interacciona con un resto de nitrógeno de un aminoácido del sitio activo - cadena lateral: las hace resistentes al medio ácido, si no se degradarían en el estómago El azufre NO es esencial pero suele estar presente, ya que las penicilinas derivan del 6-APA por semisíntesis Cambio por OCH3 aumenta resistencia a β-lactamasas

HNR

H S CH3

Según sea el R: Mayor resistencia a β-lactamasas Resistencia a medio ácido Mayor espectro de acción

CH3 N

O HOOC Anillo de betalactama esencial para su actividad Debe estar acompañado del anillo de tiazolidina para tener reactividad adecuada (formando un ángulo)

Interacciona con un resto aminoácido del sitio activo, cargado positivamente Puede administrarse en forma de profármacos que mejoran la absorción gastrointestinal

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Penicilinas Resistentes al Medio Ácido El anillo β-lactámico NO es resistente al medio ácido (ej. pH estómago), debido a la protonación del nitrógeno lactámico. El grupo carbonilo del anillo sufre el ataque del oxígeno del grupo carbonilo de la cadena lateral. Se rompe la estructura β-lactama y esto hace que pierda su actividad antes de llegar al sitio diana.

El nitrógeno se protona fácilmente porque no tiene los electrones en resonancia con el grupo carbonilo (debido al ángulo de la unión)

Se pierde la estructura β-lactama

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Estos fármacos deben ser modificados para poder ser administrados vía oral, si no serían degradados por el medio ácido del estómago.

Los sustituyentes atrayentes de electrones en el Cα retiran carga de modo que no se produce el ataque del oxígeno al carbono. Esto permite la administración vía oral

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Penicilinas resistentes a β-lactamasas Grupos voluminosos en la cadena lateral dificultan la interacción con las βlactamasas por impedimento estérico Si además estos grupos son atrayentes de electrones, serán también resistentes a la hidrólisis ácida Meticilina, resistente a las β-lactamasas

Cloxacilina

Flucloxacilina

Resistentes a las β-lactamasas y medios ácidos

Oxacilina

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Penicilinas de amplio espectro Son penicilinas que presentan acción frente a bacterias Gram negativas y Gram positivas Las Gram negativas tienen una pared celular con una membrana de polisacáridos impermeable al agua y a moléculas polares como la penicilina. En esta membrana existen canales formados por proteínas de membrana (porinas)

Los residuos polares se colocan hacia el interior del barril de láminas beta, para interaccionar con el canal acuoso que se forma.

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Las penicilinas de amplio espectro tienen en común que el carbono α de la cadena lateral tiene un grupo hidrofílico que les facilita pasar por las porinas de la membrana exterior de las Gram negativas. Así entran en la pared celular de peptidoglicano, inhibiendo su construcción o regeneración AMINOPENICILINAS

R = H; Ampicilina

El grupo hidrofílico en el carbono α es un grupo amino. Ej. Ampicilina. Para mejorar su absorción se han diseñado profármacos, por esterificación del grupo carboxilo en posición 3. Tras la absorción por la mucosa gastrointestinal, el éster se hidroliza enzimáticamente para originar el antibiótico activo.

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CARBOXIPENICILINAS

El grupo hidrofílico en el carbono α es un grupo carboxilo. Ej. Carbenicilina. Igualmente se han diseñado profármacos para mejorar su absorción, mediante la esterificación del grupo carboxilo en 3, que tras la absorción gastrointestinal será hidrolizado.

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UREIDOPENICILINAS

Son las más recientes. El grupo hidrofílico en el carbono α es el grupo urea

Urea

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Cefalosporinas Estructuralmente relacionadas con las penicilinas El anillo de β–lactama está unido a un anillo de 6 miembros de dihidrotiazina Presentan mayor resistencia al medio ácido ya que el nitrógeno se protona con menos facilidad porque su par de electrones se encuentran en resonancia con el doble enlace del anillo de 6 miembros Presentan mayor resistencia a las β–lactamasas Se obtienen por semisíntesis a partir del ácido 7-amino-cefalosporánico (7-ACA) S H2N

7-ACA

N CH2

O

O

CH2

CH3

COOH

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Relación Estructura – Actividad de las Cefalosporinas Compuestos con mayor actividad biológica, mejor farmacocinética y mayor estabilidad El grupo carbonilo de la lactama es muy electrófilo por resonancia del N con el doble enlace Grupos electrón-atrayentes en posición 3 aumentan la actividad

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Introducción de grupos metoxi en C7 aumenta resistencia a β-lactamasas por impedimento estérico HNR

S

H

Modificaciones de la cadena lateral: Resistencia al medio ácido O Resistencia a β-lactamasas

N

- Anillo de β-lactama esencial - Grupo carboxilo en posición 3 esencial

COOH

Grupos electrón atrayentes aumentan la actividad

Esterificación del carboxilo: Profármacos que mejoran la absorción gastrointestinal

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Ejemplo de cefalosporinas estables a las β-lactamasas

Cefuroxima

Cefotaxima

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Tema 8

Fármacos que alteran el transporte a

través de las membranas celulares Dra. Débora Villaño Valencia GRADO EN FARMACIA

Facultad de Ciencias de la Salud

CURSO 2017-2018 Tema 8. Fármacos yTlf: Membranas Química I (+34) 968Celulares 27 86 18. email: Farmacéutica [email protected] Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected] Universidad Católica San Antonio de Murcia

OBJETIVOS  Conocer la estructura y función de los canales iónicos

 Estudiar los canales iónicos que son diana de diversos fármacos  Conocer el mecanismo de acción de algunos antibióticos sobre las membranas microbianas: antibióticos ionóforos y poliénicos Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Introducción Transporte de iones a través de la membrana plasmática Membrana plasmática: Bicapa lipídica impermeable a los iones Los iones sufren fenómenos de SOLVATACIÓN en el exterior celular Iones solvatados: no pasan debido a su tamaño Iones no solvatados: no pasan debido a su carga eléctrica

Empleo de proteínas transportadoras

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Las proteínas transportadoras de canal se encuentran en la membrana y forman canales que se abren y cierran a través de cambios conformacionales de su estructura, exponiendo sus aminoácidos polares hacia el interior y permitiendo la entrada y salida de iones. El transporte de iones puede ser a favor o en contra de un gradiente de potencial y de concentración A favor de gradiente: Transporte pasivo por difusión facilitada En contra de gradiente: transporte activo a través de bombas iónicas y con consumo de ATP

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Bomba Sodio-Potasio

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CANAL IÓNICO Estructura circular formada por subunidades proteicas que al unirse forman una estructura circular dejando un poro en el centro por donde pasan los iones Tiene compuertas internas de apertura y cierre, controladas por estímulos físicos y químicos

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 Estructuras muy eficaces (107 iones/sg)  Actividad muy regulada: Los movimientos incontrolados de iones pueden ser letales para las células ontrol por voltaje, segundos mensajeros, proteínas..  Selectivos: canales para cationes y canales para aniones canales con diferente tamaño para cada diferente radio aniónico gracias al diámetro del canal y las cargas eléctricas de los aminoácidos polares que se distribuyen en su interior

Subunidades a y b del canal de sodio activado por voltaje donde los cuatro dominios homólogos de la subunidad a se representan por un color diferente. Imagen tomada de J Clin Invest. 2005; 115(8):2010

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El ión Na+ retiene más moléculas de solvatación que el K+, por lo que al final resulta ser más grande.

Los canales de Na+ tienen una superficie interna con fuerte carga negativa. Na+

Los canales de son capaces de eliminar esa cubierta acuosa del ión y dejarlo pasar, gracias también a sus cargas negativas. Estas cargas negativas atraen hacia el interior de los canales a los iones sodio y una vez en el canal, difunden en una u otra dirección, de acuerdo a las leyes de difusión.

Los canales de potasio no están cargados negativamente. El ión K+ solvatado es más pequeño que el ión Na+ solvatado y se filtra a través de estos canales específicos sin deshidratación previa.

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Mecanismos de control importantes La apertura y cierre de las compuertas del canal se controla mediante dos mecanismos principales:

Control por voltaje La compuerta se abre o cierra en función del potencial eléctrico detectado en la membrana celular. Se produce en las células excitables, ej. axones de células nerviosas Papel importante en transmisión de impulsos

Control por ligando La compuerta se abre o cierra por la unión de una molécula (ligando). Se une a un receptor que forma parte del canal o bien se encuentra acoplado al canal a través de otras proteínas. ej. La acetilcolina controla los canales de sodio al actuar sobre el receptor nicotínico

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Potenciales de membrana Existen diferencias de gradiente eléctrico (potencial eléctrico) a través de las membranas de la mayor parte de las células, debido a la distribución asimétrica de iones a ambos lados de membrana celular Na+, Ca2+, Cl-: concentración extracelular > intracelular K+: concentración intracelular > extracelular

Ión

Concentración extracelular (mM)

Na+ K+ Ca2+ Cl-

145 4 1.5 123

Concentración intracelular (mM) 12 155 < 10-4 4

Concentraciones de especies iónicas implicadas en el mantenimiento del potencial de membrana

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Debido a: - La membrana es más permeable a la entrada de K+ que de Na+ - La acción de los canales iónicos: en reposo Na+ cerrados, algunos K+ abiertos (que salen por difusión pasiva) - La acción de Bombas iónicas: bomba sodio/potasio: expulsa 3 Na+ al exterior, introduce 2 K+ al interior - Moléculas con carga negativa (sulfatos, fosfatos, proteínas…): no salen al exterior celular y contribuyen a un `potencial en reposo negativo

Resultado: POTENCIAL DE REPOSO de -70 mV Importante en las células excitables (musculares, nerviosas) Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

La apertura de canales de Na+ y Ca2+ disipa el potencial de membrana: se vuelve más positivo, la célula se despolariza, lo que se traduce en excitación La apertura de más canales de K+ y los de Cl- aumenta el potencial de membrana: se hace más negativo, la célula se hiperpolariza, lo que se traduce en inhibición

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Potencial de acción Se define como cambios rápidos del potencial de membrana producidos por cambios en las concentraciones intra y extracelulares de ciertos iones Importante en células excitables: célula nerviosa, célula muscular. Las células no excitables mantienen un potencial de membrana en reposo fijo. Gracias al potencial se transmite el impulso eléctrico a través de la célula excitable y permite el envío de señales nerviosas y la contracción muscular

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Inicialmente la célula se encuentra con un potencial de membrana en reposo Despolarización: apertura canales Na+ y entrada Na+ Repolarización: cierre canales Na+ apertura canales K+ y salida K+

Recordemos: movimientos de iones por difusión facilitada, a favor de gradiente y de potencial

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De este modo, se ha generado un potencial de acción, ya que ha habido una inversión de la polaridad de la membrana. Esto tiene un efecto en las áreas vecinas, que se despolarizan por encima del umbral, continuando el proceso a lo largo del axón.

Propagación del potencial de acción a través de una fibra nerviosa Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Otro ejemplo de células excitables son las células musculares (músculo liso, esquelético y cardiaco).

Potencial de acción de una célula miocárdica

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Fármacos que actúan sobre canales iónicos Pueden modificar el transporte de iones a través de la membrana celular Tienen efectos amplificadores o inhibidores de la señal eléctrica según: - el tipo canal sobre el que actúe (Na+, K+, Ca2+, Cl-) - conformación en que se encuentra el canal (abierto +, cerrado -) en el momento de enlazarse el fármaco. Efectos inhibidores de señal

Efectos amplificadores de señal

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Fármacos que actúan sobre canales de Na+ ANESTÉSICOS LOCALES Son compuestos que disminuyen la excitabilidad de las células nerviosas Se unen al canal de Na+ en estado de reposo y lo bloquean Impiden la despolarización, interfieren en la conducción neuronal Origen estructural: cocaína

Cocaína

Uso oftálmico

Procaína Uso epidural

Uso tópico

Análogos de la cocaína sin sus efectos en el SNC Estructuras éster: acción corta, se hidrolizan por enzimas esterasas

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Estructura hidrófoba

Porción amina ionizable

Familia de anestésicos con función amida en vez de éster Más estables a la hidrólisis enzimática Todos tienen una estructura hidrófoba y una porción amina que puede ionizarse

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Estructura general de los anestésicos locales

X: -COO-, -CONH-, -O-, -CO-

Estructura liposoluble les permite atravesar la membrana. Ejercen su acción desde el interior de la célula. Forma catiónica bloquea el canal de Na+. Gracias a que poseen grupos amino 2arios y 3arios (pKa 8-9). (pH fisiológico 7.4, entre 5-20 % se encuentra en su forma ionizada que interactúa con el canal) Los restos hidrófobos establecen interacciones hidrófobas con algunas zonas del canal Por lo tanto, la actividad de los anestésicos locales depende de un balance adecuado entre la lipofilia de la molécula y su grado de ionización. Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

ANTIARRÍTMICOS Arritmia: alteración del ritmo cardiaco. Existen diferentes tipos de arritmias, clasificadas en función del origen del impulso anómalo (en la aurícula o en el ventrículo), frecuencia cardiaca (taquiarritmias, bradiarritmias), presentación clínica (inicio y final súbitos o bien son arritmias permanentes, incesantes), etc.

Los fármacos antiarrítmicos corrigen estas alteraciones en la generación y conducción del impulso eléctrico en el miocardio. Diversos tipos en función del tipo de canal sobre el que actúan Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Los fármacos antiarrítmicos que bloquean los canales de Na+ inhiben la despolarización y disminuyen la velocidad de conducción del impulso

Quinidina

Procainamida

Estructuras que favorecen su actividad

- grupos aromáticos que se intercalan entre los fosfolípidos - grupo amino ionizable a pH fisiológico - cadena alquílica con grupos funcionales que establezcan Disopiramida

puentes de H2 con aminoácidos del canal

- coeficiente de reparto alto Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

ANTICONVULSIVOS Los fármacos anticonvulsivos se utilizan en el tratamiento de la epilepsia. Es un trastorno

producido por un desequilibrio en la actividad eléctrica de las neuronas de ciertas zonas cerebrales. Los potenciales de acción son repetitivos, continuos Fármacos antiepilépticos bloquean los canales de Na+ en su estado inactivo y reducen la excitación de la neurona. Ej. Oxcarbazepina.

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Estructuras favorables para su actividad: - subunidad hidrófoba (R) que les permita introducirse en la membrana - grupo electrón-donante (D) ionizable (generalmente amino, quedará positivo)

- aceptor o donador de enlaces de hidrógeno (ADH) para interaccionar con las proteínas

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Fármacos que actúan sobre canales de Ca2+ Iones calcio participan en la contracción muscular y numerosas funciones enzimáticas

El control de sus niveles es importante para el control de muchos procesos biológicos Entrada por difusión facilitada, por apertura de canales (de potencial y de ligando) Salida: bombas de calcio (dependientes de ATP) intercambiador Na+/Ca2+ (el calcio es bombeado al exterior celular y el sodio entra; 1:3)

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Muchos fármacos bloqueantes de canales de calcio se emplean en trastornos cardiovasculares (angina, hipertensión, arritmias…)

Tienen estructuras muy diversas y sus lugares de unión a las proteínas que forman el canal son diferentes

Verapamilo (difenilaquilamina)

Diltiazem (benzotiazepina) Nifedipino (1,4-dihidropiridina) Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Interacciones de los fármacos con los canales de Ca2+ dependientes de voltaje Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Familia de las Dihidropiridinas (DHPs) Se unen al canal desde el exterior de la membrana Tienen más afinidad por el estado inactivo del canal: actúan como inhibidores de señal Interacciones polares por puentes de H entre: - grupo carbonilo de la DHP y un hidroxilo de un residuo Thr del canal - grupo NH de la DHP y un carbonilo de un residuo Glu del canal

Interacciones no polares: porción arilo de DHP y residuos no polares de aminoácidos del canal

Ej: Nifedipino (1,4-dihidropiridina) Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – [email protected]

Estructuras favorables para la actividad de las DHP: - anillo 1,4-dihidropiridina esencial -

protón del nitrógeno esencial

-

función éster no esencial: reemplazable por sustituyentes aceptores de electrones

-

sustituyentes en C2 y C6: grupos alquilo pequeños (metilo)

-

posibilidad de rotación del anillo en C4 y el éster en C5 de modo que puede tener diversas conformaciones: Estereoselectividad

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No Dihidropiridinas (DHPs) Verapamilo, Diltiazem

Forma no ionizada atraviesa la membrana: interaccionan desde el interior Forma ionizada se une al canal inactivo Eenlaces de hidrógeno e interacciones hidrófobas

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Fármacos que interaccionan con la estructura de la membrana celular El número de fármacos que interacciona directamente con los lípidos de la membrana celular es relativamente pequeño en comparación con los fármacos que interactúan con proteínas y ácidos nucleicos. La mayoría se emplean como antibióticos, sobre agentes externos. Ejercen su actividad independientemente de que el microorganismo esté o no creciendo. Su especificidad es escasa, pueden actuar sobre membranas celulares de los mamíferos, por lo que producen cierta toxicidad

 Antibióticos Ionóforos  Antibióticos Poliénicos

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Antibióticos Ionóforos Actúan aumentando la permeabilidad de la membrana hacia ciertos iones. Forman canales que atraviesan la membrana, dejando un hueco central por donde pasan cationes, de modo que el potencial de acción en reposo se disipa, se hace más positivo y la célula muere.

VALINOMICINA Es una cadena de aminoácidos e hidroxiácidos unidos por enlaces peptídicos amida y uniones éster

Formado por la ciclación de las unidades D-hidroxibutírico-D-valina-Lactato-L-valina

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Forma una estructura de tipo “donut” Las cadenas alifáticas se disponen hacia el exterior del anillo y los grupos carboxilo hacia el interior, dejando un canal hidrófilo por el que sale potasio K+ Se modifica el potencial electroquímico de la membrana y la célula muere

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GRAMICIDINA A Es un péptido formado por aminoácidos alternantes en configuración D y L, que forma una estructura helicolidal. Permite el paso de iones K+, Na+ y H+. Forma una especie de cilindro donde la cadena, en forma de hélice, está estabilizada por puentes de hidrógeno paralelos al eje del cilindro, dejando un canal central con los restos hidrófilos hacia adentro y con las cadenas laterales hidrófobas de los aminoácidos hacia afuera. Una cadena de gramicidina está formada por 15 aminoácidos y no es lo suficientemente larga para formar un túnel através de toda la membrana citoplasmática. Son dos hélices que se disponen alineadas una detrás de otra para formar todo el túnel.

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Antibióticos Poliénicos Son estructuras de tipo macrólido (gran anillo provisto de un enlace de tipo lactona) Tienen una porción flexible hidroxilada y una porción más rígida a base de dobles enlaces conjugados ANFOTERICINA B Construye “túneles” a través de la membrana celular de los hongos parásitos de la piel Tratamiento de infecciones fúngicas, pie de atleta Región hidrófila

Región hidrófila

Región hidrófila Región hidrófoba

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En su mecanismo de acción, varias moléculas de anfotericina se agrupan de modo que las cadenas de alqueno se colocan hacia el exterior, para interaccionar con los fosfolípidos de la membrana. El túnel que se forma deja hacia el interior los grupos hidroxilo y por tanto es hidrofílico y polar. Todo el contenido celular que sea de tipo hidrófilo y polar saldrá al exterior por el túnel y el hongo morirá.

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Además de formar el túnel, cada molécula de anfotericina forma un puente de hidrógeno con una molécula de ergosterol. El ergosterol es el equivalente fúngico del colesterol y es un constituyente importante de la membrana de los hongos. El puente de hidrógeno se forma con el grupo amonio cargado positivamente de la porción azúcar de la anfotericina, con el hidroxilo del ergosterol. Esta interacción contribuye a estabilizar el túnel formado

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