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Fisiopatología de la diabetes Dr. Etsuo Tirado Hamasaki

"

Caso clínico  

Mujer de 23 años que ingresa a urgencias con poliuria, polidipsia, pérdida de peso de 6 kgs

 

Laboratorio reporta glucosa de 306 mgs/ dl, K 4.2, Na 131, Bicarbonato 24, EGO con cetonuria moderada

¿Qué produce sus síntomas, tiene diabetes?

Diabetes tipo 1

  1% de todos los casos de diabetes   Frecuente en los niños   Anticuerpos: ICAs, IAAs,

GAD65, IA-2 , IA-2b   Deficiencia absoluta de insulina

que conduce a cetoacidosis

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1599-1624). Madrid:Elsevier España.

Diabetes tipo 1 idiopática

  Diabetes tipo 1 no autoinmune   No hay indicadores autoinmunes   Insulinopenia permanente   Cetoacidosis   Personas de origen africano o asiático

Epidemiología de la diabetes tipo 1

  Picos de edad de aparición   preescolar   pubertad

  Picos en otoño e invierno

Patogénesis de Diabetes tipo 1 Disregulacion

Masa β-cel

inmune

Interacciones entre genes impartidores de susceptibilidad & resistencia

Disparadores y reguladores ambientales

Pérdida de la primera fase de la respuesta insulínica Insulitis variable sensibilidad β-celular a la lesión

Intolerancia a la glucosa Diabetes clínica

Pre-diabetes Tiempo Adapted from Atkinson MA, Eisenbarth GS. Lancet. 2001;358:221

Meses

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 autoinmune Mecanismo destrucción de las células beta

Deficiencia de insulina (absoluta o relativa)

Captación de glucosa

proteólisis

Pérdida de nitrógeno (pérdida de Peso)

Gluconeogénesis

Diuresis osmótica (poliuria)

Pérdida hipotónica

Lipólisis*

Catabolismo proteico Glicerol

Acidos Grasos libres

Cetogénesis Cetonemia Cetonuria

Pérdida de electrolitos

Deshidratación (polidipsia)

Acidosis *No aumenta en el estado hiperglucémico hiperosmolar

  Constituye el 90% de todos

los casos con diabetes

Diabetes tipo 2

  Grupos étnicos de alto riesgo   Frecuente en adultos   80% Obesos   Alteraciones fisiopatológicas   Resistencia a la insulina   Alteración en la secreción

de insulina   Aumento de la producción hepática de glucosa   Síndrome hiperglucémico

hiperosmolar Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Fisiopatología de la DM2

Fisiopatologia de la DM Factores ambientales Formas monogénicas

Formas poligénicas

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Defectos genéticos en la función de la célula beta   Monogénicas:   asociadas a RI

  Poligénicas   Resistencia a la insulina (RI)

  Mutaciones en el receptor del

gen insulínico   RI tipo A

  Deficiencia en la secreción de

insulina

  Leprechaunismo   MODYs

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

MODY (Madurity onset diabetes young, diabetes de la madurez de comienzo en la juventud)

 

Es un defecto genético primario en la función de la célula beta . Variante monogénica

 

Secundaria a la mutación de genes que intervienen en la secreción de Insulina

 

Existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos.

 

Herencia autosómico dominante

 

Comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia

 

Hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis

 

1-5% de los casos de diabetes en EU y países industrializados

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Características de las diabetes MODYs TIPO de MODY

GEN IMPLICADO

CROMOSOMAS

MODY 1

FHN 4α (Factor nuclear del hepatocito)

20

MODY 2

GLUCOQUINASA (enzima glucolítica)

7

MODY

FHN 1α

12

MODY 4

FPI 1 (factor promotor de insulina)

13

MODY 5

FHN1β

17

MODY 6

NeuroD1/BETA2

BE- box-TA2

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Presentación clínica más frecuente de MODY

  Aumento leve y asintomátio en la glucemia de un niño,

adolescente o adulto joven   Historia de diabetes en al menos tres generaciones sucesivas   Ausencia de obesidad

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Efectos funcionales de los genes MODY

  Producen una alteración en la

respuesta secretora de la insulina.   Mecanismos diferentes.

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Formas poligénicas de Diabetes tipo 2

  Fisiopatología compleja influida por factores genéticos y

ambientales   Se caracteriza por resistencia a la insulina y deficiencia en la

secreción de insulina

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Genética de la diabetes tipo 2

  Polimorfismos del gen Calpaína 10   Proteasas de cisteina dependientes de Ca++   Receptor gama activado por el proliferador de los peroxisomas

(PPARϒ)

  Kir 6.2   Gen del factor nuclear de los hepatocitos 4α (TCFL2)   Gen del factor similar al factor de transcripción 7-2

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Resistencia a la insulina   Respuesta biológica alterada a la insulina endógena y/o

exógena. Edad

Peso

Factores ambientales

Etnicidad

Genética Fármacos

Actividad física

Grasa abdominal

La resistencia a la insulina está estrechamente relacionada con la cantidad de grasa abdominal

"

Citocinas y sensibilidad a la insulina Tejido adiposo, órgano endócrino

Factores endocrinos

Factores parácrinos

Regulan: - Comportamiento alimentario - Sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo - Reactividad vascular - Progresión a aterosclerosis

Citocinas

  Leptina: suprime comportamiento

  Proteína quimiotáctica del

  Adiponectina: sintetizada y

  CCL2, inhibe secreción de insulina

alimentario. Participa en metabolismo lipídico

secretada por adiposito. Baja en individuos con obesidad y RI

  Resistina: elevada en obesidad,

produce RI en hígado

  FNTα: efector parácrino que

induce RI, lipogénesis hepática y en el músculo

monocito 1 (MCP-1: correlacionada con RI

y diferenciación de los adipositos

  Macrófagos residentes en el tejido

adiposo

  IL-6 : aumenta con el ejercicio

Fisiopatología de la Diabete tipo 2 Islote

Déficit de insulina

Páncreas Exceso de glucagón

célula alfa produce exceso de glucagón

célula beta produce menos insulina Menos insulina

Menos insulina

Hiperglucemia

Músculo y grasa

Hígado Producción excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Glucagón (µg/ml)

Insulina (µU/ml)

Glucosa (mg/100 ml)

Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos 360 330 300 270 240 110 80

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) Comida

150 120 90 60 30 0

Respuesta insulínica retardada/diferida

140 130 120 110 100 90

Glucagón no suprimido

–60

0

60

Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

120

180

240

GPA. Glucosa plasmática de ayuno

Cambios relativos en la función de la célula Beta y sensibilidad a la insulina 80

60

60 40 40 20 20

0

0 0

2

Levy et al. Diabet Med 1998;15:290-296

4

6

0

2

4

6

  Hiperglucemia empeora AMBAS

resistencia a la insulina y fatiga de celula beta.

  Hiperglucemia lleva a más hiperglucemia   Los mecanismos moleculares son

desconocidos

Papel de los ácidos grasos libres en la hiperglucemia Tejido adiposo Resistencia a la insulina

Lipolisis

Resistencia a la insulina en el músculo

Resistencia

Movilización de AGL

hepática a la insulina Oxidación de AGL

Oxidación de AGL Gluconeogénesis

Utilizacion de la glucosa Hiperglucemia

DeFronzo et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368; Oakes et al. Diabetes. 2001;50:1158-1165. Olefsky and Saltiel. Trends Endocrin Metab. 2000;11:362-368.

  La base de las anormalidades en el metabolismo de los hidratos de

carbono, grasas y proteínas en la diabetes es la acción deficiente de la insulina en los tejidos diana.

  Deficientes resultados de la insulina de acción de la secreción

inadecuada de insulina y / o disminución de las respuestas del tejido a la insulina en uno o más puntos en las complejas vías de acción de la hormona.

  Deterioro de la secreción de insulina y defectos de acción de la

insulina a menudo coexisten en el mismo paciente, y es a menudo poco clara anomalía que, si bien por separado, es la causa principal de la hiperglucemia.