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FIEBRE AMARILLA SELVÁTICA Manifestaciones clínicas, Diagnóstico y Tratamiento

DR. JORGE CHAVEZ MEZONES MEDICO INFECTOLOGO TROPICALISTA

Pepe Bandos Virrey marqués de Castelfuerte Gobernó el Perú desde 1724 hasta 1736

José de Armendaris, natural de Ribagorza en Navarra, marqués de Castelfuerte, comendador de Montizón y Chiclana en la orden de Santiago, comandante general del reino de Cerdeña, y ex virrey de Granada en España, reemplazó como virrey del Perú al arzobispo fray Diego Morcillo.

Como sucesos notables de la época de este virrey, apuntaremos el desplome de un cerro y una inundación en la provincia de Huaylas, catástrofe que ocasionó más de mil víctimas, un aguacero tan copioso que arruinó la población de Paita; la

aparición por primera vez del vómito prieto o fiebre amarilla (1730) en la costa del Perú, a bordo del navío que mandaba el general D. Domingo Justiniani; la ruina de Concepción de Chile, salvando milagrosamente el obispo Escandón, que después fue arzobispo de Lima, la institución llamada de las tres horas y que se ha generalizado ya en el orbe católico, y por fin, la llegada a Lima en 1738 de ejemplares del primer Diccionario de la Academia Española.

FIEBRE AMARILA Historia 1648

: Primer reporte de FA (Yucatán-México)

1740

: Epidemias en Guayaquil y el Norte del Perú

1781

: Epidemia en el Callao (Perú)

1881

: Finlay  Transmisión por mosquito

1881

: Epidemia en el norte del Perú

1900

: Walter Reed  Incriminación del Aedes aegypty en la transmisión.

FIEBRE AMARILA Historia 1927

: Mahaffy y Bauer  Aislamiento Viral

1924

: Último brote de FAU en el Perú (Iquitos)

1933

: Reporte de FAS en el Perú

1937

: Uso de la vacuna 17D contra FA

1953

: “Erradicación” del Aedes aegypty en el Perú

1984

: Reinfestación por Aedes aegypty

1989

: Primer aislamiento del virus de la FAS en el Perú.

Historia FA en Guayaquil • 1709 Mal de Siam – Después de ataque de piratas ingleses

• 1740 Vómito prieto – Una goleta vino de Panamá

• 31 Agosto 1842 – Goleta “Reina Victoria” • Pánico

– Continuaba hasta 1919 Carta del director de sanidad de Guayaquil al Dr. Rose Carter, 1922

Episodio de la fiebre amarilla, Juan Manuel Blanes (1830-1901)

FIEBRE AMARILLA Etiología Virus de la Fiebre Amarilla Familia Tamaño: Genoma:

: Flaviviradae : 43 nm : ARN de simple cadena

Distribución genotípica Genotipo IA : África del Este Genotipo IB : América Genotipo II : África Central y del Este Fotografía electrónica de la fiebre amarilla

Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis 2001;1:11-20

Árbol filogenético que muestra los genotipos mayores del virus de la fiebre amarilla

Virus de la Fiebre Amarilla Virion intracelular (inmaduro)

Virion extracelular (maduro)

Dímero E

E

M

prM

Nucleocápside

Gardner LC, Ryman KD. Yellow Fever: A Reemerging Threat. Clin Lab Med 30 (2010) 237–260

Rol de las proteínas de la fiebre amarilla y respuesta inmune Anti NS3

Ac neutralizante Anti - E Proteína E

Célula infectada expresando proteínas ssRNA nucleocapside

Ac Anti NS1 Complemento

La microfotografía electrónica muestra partículas del virus de FA en el retículo endoplásmico de la célula infectada. La glicoproteína E es el componente mayor de la envoltura viral y contiene epítopes responsables para neutralización, los anticuerpos neutralizantes anti E son los principales mediadores de protección contra la reinfección, las proteínas no estructurales (NS) son expresados en l as células infectadas. NS3 (blanco de ataque de las Células T citotóxicas), NS1 (se encuentran en las células infectadas y formas secretadas, se unen al complemento favoreciendo el clearance viral y recuperación de la infección) Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis 2001;1:11-20

Genoma del Virus de la Fiebre Amarilla

ESTRUCTURAL

NO ESTRUCTURAL

El genoma del virus de la fiebre amarilla es una molécula de ARN monocatenario de polaridad positiva, con las regiones 5’ y 3’ muy estructurados no traducida, un terminal final 5’ y una estructura única de lectura abierta que codifica las 10 proteínas virales (3 estructurales y 7 no estructurales)

Gardner LC, Ryman KD. Yellow Fever: A Reemerging Threat. Clin Lab Med 30 (2010) 237–260

Ciclo de vida de los flavivirus y tipología de la membrana poliproteica Tipología de la membrana poliproteica

Virion Anticuerpo

RE

Endocitosis mediada por receptor

H+ Endosoma

Ensamblaje de viriones

Traducción del ARN, síntesis y procesamiento de poliproteinas

Virion inmaduro

Núcleo

Liberación de la nucleocáside de fusión

Transporte ARN (+)

Replicación de ARN Golgi

Exocitosis

Virion maduro

Pastorino B, Nougairede A, Wurtz N, Gould E, de Lamballerie X. Role of host cell factors in flavivirus infection: Implications for pathogenesis and development of antiviral drugs. Antiviral Res 2010;87:281-94.

Ciclos de transmisión de la FA Hemagogus sp

Aedes aegypti

Hemagogus sp

Aedes aegypti

FA Selvática

FA Urbana

Fiebre amarilla: El Contexto Extrema pobreza Polos de desarrollo, migración y empleo temporal. Problemas de accesibilidad económica, cultural y geográfica a los servicios de salud. Coberturas y capacidades resolutivas de los servicios de salud. Ambientes insalubres y nichos ecoepidemiológicos.

Haemagogus janthinomys

Aedes aegypty

Alouata sp

“Coto mono”

Ateles sp

“Maquisapa”

Nicho ecológico de la Fiebre Amarilla Selvática en el Perú DEPARTAMENTOS con región Rupa-Rupa

Región Rupa - rupa 400 - 1000 m.s.n.m.

• Amazonas • Cajamarca • San Martín • Huánuco • Pasco • Ancash • Ucayali • Junín • Loreto • Ayacucho • Cusco • Madre de Dios • Puno

Zonas cafetaleras del Perú

•Piura •Amazonas •Cajamarca •San Martín •Huánuco •Pasco •Junín Zona cafetalera Dependencia directa

: 90,000 familias 360,000 personas Dependencia indirecta : 1’440,000 personas TOTAL : 1’800,000 personas

•Ayacucho •Cusco •Puno

Fuente: Ministerio de Agricultura

Rupa-rupa: Nicho ecológico de la Fiebre Amarilla Selvática 7000

Nevado Huascarán

7000

4000 3600

2300

Pucallpa

Río Huallaga

4000 3600

4800

Río Ucayali

4800

Río Marañon

6000 Río Santa

6000

2300 1000

500

500 Océano Pacifico

0

0m

0 Km

Fuente: INS

200

400

600 Km

Fisiopatología Fiebre Amarilla

PATOGÉNESIS Y FISIOPATOLOGÍA DE LA FIEBRE AMARILA El conocimiento actual de la patogénesis de la fiebre amarilla es derivado principalmente de estudios experimentales en modelos animales. En monos la FA manifiesta afinidad “viscerotrópica” (incluye replicación e injuria del hígado, bazo, corazón y riñones). En roedores el virus salvaje de la FA causa encefalitis. En humanos, el virus salvaje de la FA muestra baja neuroinvasividad y neurovirulencia (la encefalitis no es una complicación de la infección virémica sin síndrome hepático). El virus vacunal de la FA muestra cierto grado de neurotropismo en infantes, que ocasionalmente desarrollan encefalitis después de la vacunación contra la FA. Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis 2001;1:11-20

Patogénesis de la fiebre amarilla basado en estudios experimentales en monos y reporte de casos humanos Día 2-4

Hígado

Día 1-2

Hígado

Día 0

Hepatocitos

Virus

Viremia

Célula Kupffer

Día 2-3 Corazón Día 4-5

Hígado Hepatocitos

Célula dendrítica

Nódulo linfático Bazo Riñón Corazón

Daño microvascular Hipotensión Hemorragia

Día 9-11 Apoptosis focal de células miocárdicas

Interferon –α1 –γ TNF –α –β IL 2

Necrosis tubular

Hígado

Necrosis media zonal Clearance viral CD4+ Día 8-10 CTL

Falla pre-renal

Hipotensión

Día 9-11

Día 5-7

CID Hematemesis

Shock, anoxia, Acidosis metabólica MUERTE

Ictericia

Apoptosis hepatocitos

Hígado

Necrosis media zonal

Apoptosis hepatocitos

Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis 2001;1:11-20

Patogénesis de la fiebre amarilla Viremia, síndrome febril no específico Interferon, interleucinas

Apoptosis hepatocitos Ictericia ↓ Factores coagulación

3 - 4 días 3 - 6 días

Mosquito infectado

Necrosis tubular aguda Proteinuria Oliguria

Citoquinas Injuria microvascular

Hipotensión Shock Muerte

Falla prerenal

Degeneración de las fibras miocárdicas, arritmias

Coagulación intravascular diseminada Disfunción plaquetaria

Hemorragia Monath TP. Yellow fever. Viral Tropical Infections 2005, Medicine 33:7.

PATOGÉNESIS Y FISIOPATOLOGÍA DE LA FIEBRE AMARILA Estudios en monos evidencian: La extrema letalidad de la FA se evidencia al observar que el 50% dosis letal es menos de 1 pfu. La fijación de los macrófagos (células de Kupffer) en el hígado se infectan 24 horas después de la inoculación. La infección y degeneración de los hepatocitos, ocurre en las 24-48 horas antes de la muerte. Tigertt, WD, Berge TO, Gochenour WS, et al. Experimental yellow fever. Trans N Y Acad Sci 1960; 22: 323–33. Monath TP, Brinker KR, Chandler FW, et al. Pathophysiologic correlations in a rhesus monkey model of yellow fever. Am J Trop Med Hyg 1981; 30: 431–41.

La degeneración de hepatocitos en humanos es observado en la última fase de la infección “Periodo de intoxicación”. Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis 2001;1:11-20

PATOGÉNESIS Y FISIOPATOLOGÍA DE LA FIEBRE AMARILA Una característica única de la lesión hepática fiebre amarilla es su distribución media zonal, con preservación de las células de alrededor de la vena central y espacios porta. Refleja el bajo flujo sanguíneo, debido a la hipoxia terminal. El Ag viral FA y el ARN se han observado en los hepatocitos en la zona media, que indica la mayor susceptibilidad a la replicación viral. Los hepatocitos infectados sufre una degeneración eosinofílica con cromatina nuclear condensada (cuerpos de Councilman) típico de la muerte celular por apoptosis.

Características histopatológicas de la infección por fiebre amarilla en el hígado

Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis 2001;1:11-20

Vía hipotética de la inducción de la muerte celular por Apoptosis producido por el virus de la fiebre amarilla Virus fiebre amarilla

Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno

Célula de Kupffer Replicación viral Estrés intracelular proteína C de FA

Mitocondria

TNF FasL Virus fiebre amarilla

ATP Permeabilidad mitocondrial Inducción de citocromo C

Muerte de receptores Fas Hepatocito Replicación viral

Estrés intracelular proteína C de FA

Mitocondria

Caspasa 3, 9

ATP Permeabilidad mitocondrial

Apoptosis Contracción Fragmentación del ADN

Inducción de citocromo C Caspasa 3, 9

Monath TP, Barrett AD. Pathogenesis and pathophysiology of yellow fever. Adv Virus Res 2003;60:343-95

Apoptosis Contracción Fragmentación del ADN

Activación de las células inflamatorias células de Kupffer, macrófagos/monocitos, células T

Mediadores proinflamatorios TNF, IL 1, IL 2, IL 6, IL 8, IL 12, IL 16 ON, O2, peroxidonitrato, lípidos bioactivos

Virus

Expresión rápida Activación cascada

Señales GPCR, respuesta intracelular SIRS Permeabilidad capilar, CID

Apoptosis Falla multiorgánica La injuria celular del Hígado y tejido linfoide producido por la fiebre amarilla esta mediada principalmente por la apoptosis. El SIRS es probable que sea la vía final de la falla multiorgánica. GPCR: receptores acoplados a proteína G Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Res 2008;78:116-24.

Presentación clínica Fiebre Amarilla

Manifestaciones Clínicas de la Fiebre Amarilla F+ I 10% Sangrado

15% Fiebre e Ictericia

25%

50%

Fiebre

Infecciones Asintomáticas “El Iceberg”

Muerte

Brote de Fiebre Amarilla en Alto Tuntus Bagua, Amazonas, Enero 2006 Forma clínica Infectados asintomáticos Infectados sintomáticos Infectados febriles Infectados con ictericia Infectados con hemorragia Fallecidos

Casos 170 106 106 34 20 10

Porcentaje 61.6% 38.4% 38.4% 12.3% 7.2% 3.6%

Nota: Población total de la CCNN Alto Tuntus fue de 435 pobladores

Fuente: INS-DGE

Fases de la fiebre amarilla Fiebre, cefalea, escalofríos, mialgias, náuseas, vómitos ≈ 3 días

PERIODO DE INFECCIÓN

Replicación en DLN, viremia primaria, liberación de citoquinas

Defervescencia y mitigación de los síntomas ≈ 24 horas

PERIODO DE REMISIÓN

Clearance sérico del virus, aparición de anticuerpos

RECUPERACIÓN

Replicación en hepatocitos y células de Kupffer, viremia secundaria, citoquinas

CONVALESCENCIA RECUPERACIÓN

Fiebre, ictericia, falla renal, hemorragias ≈ 3 días

PERIODO DE INTOXICACIÓN

MUERTE Gardner CL, Ryman KD. Yellow Fever: A Reemerging Threat. Clin Lab Med 30 (2010) 237–260

Periodo de intoxicación 3-8 días

Fiebre

Convalecencia 2-4 semanas

Periodo de infección 3-6 días (viremia)

Periodo de remisión 2-24 horas

ESTADÍOS DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA FIEBRE AMARILLA

RECUPERACIÓN Características clínicas

Cefalea Mialgias Dolor lumbar Náuseas Malestar Postración Mareos Inyección conjuntival Lengua saburral, roja Bradicardia (signo de Faget)

Características laboratoriales

Leucopenia Neutropenia  AST > ALT Proteinuria

Trombocitopenia Leucocitopenia  AST > ALT Proteinuria Azoemia Hipoglicemia Acidosis

Infección e inmunidad

Viremia

Anticuerpos

Remisión síntomas

Cefalea Astenia Dolor abdominal Vómitos MUERTE Postración Malestar Ictericia Oliguria  anuria Hígado adolorido Hipotensión  shock Estupor  coma Hipotermia Hemorragia Convulsiones

Anticuerpos

Características clínicas y respuesta de anticuerpos neutralizantes a la infección de la fiebre amarilla Fiebre

Cefalea/mialgia Viremia Albuminuria Oliguria Ictericia Hemorragia Ac neutralizantes 1 2 INFECCIÓN

3

4 5 REMISIÓN

6

7 8 9 INTOXICACIÓN

Organización Panamericana de la Salud. Control de la fiebre amarilla: guía práctica. Publicación científica y técnica N° 603, 2005, Washington DC.

Diana Fernández-Merjildo et al. Fiebre amarilla selvática fatal: Reporte de caso. Datos no publicados

Distribución porcentual de síntomas de fiebre amarilla en un brote en Goiás, Brasil, 1972

Organización Panamericana de la Salud. Control de la fiebre amarilla: guía práctica. Publicación científica y técnica N° 603, 2005, Washington DC.

FIEBRE AMARILLA Diagnóstico clínico: Síntomas y signos Síntomas y signos

N°

Porcentaje

Fiebre

198

100%

Cefalea

198

100%

Hepatomegalia

174

88%

Ictericia

162

82%

Vómitos

144

73%

Albuminuria

142

70%

Fotofobia

124

63%

Dolor abdominal

123

62%

Dorsalgia

123

57%

FIEBRE AMARILLA Diagnóstico clínico: Síntomas y signos Síntomas y signos

N°

Porcentaje

Esplenomegalia

109

55%

Bradicardia

107

54%

Diarrea

85

43%

Hematemesis

79

40%

Melena

75

38%

Delirio

73

37%

Gingivorragia

65

33%

Inyección conjuntival

67

34%

Coma

57

29%

FIEBRE AMARILLA Presentaciones Clínicas LEVE • Fiebre sin foco aparente, nauseas, diarrea, dolor abdominal, transaminasemia. MODERADA • Además ictericia y manifestaciones hemorrágicas SEVERA • Manifestaciones icterohemorrágicas e insuficiencia renal aguda

Manifestaciones clínicas de la fiebre amarilla

Paciente con fiebre amarilla durante el periodo de infección, el paciente se encontraba febril y agudamente enfermo, con inyección conjuntival marcada. Durante esta fase preictérica, la enfermedad es difícil de diferenciar de muchas otras enfermedades infecciosas Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet Infect Dis 2001;1:11-20

Manifestaciones clínicas de la fiebre amarilla, Perú

Fotos, cortesía del Dr. Manuel M. Espinoza Silva

Manifestaciones clínicas de la fiebre amarilla, Perú

Fotos, cortesía del Dr. Manuel M. Espinoza Silva

Manifestaciones clínicas de la fiebre amarilla, Perú

Fotos, cortesía del Dr. Manuel M. Espinoza Silva

Manifestaciones clínicas de la fiebre amarilla, Perú

Fotos, cortesía del Dr. Manuel M. Espinoza Silva

SIGNOS DE ALARMA DE LA FIEBRE AMARILLA 1. Vómitos persistentes. 2. Alteración del sensorio. Excitación psicomotríz o bradipsiquia, puede tratarse de encefalopatía hepática, alteración hidroelectrolítica o hipoglicemia. 3. Oliguria relativa a ingresos. 4. Hipotensión arterial (ortostática). 5. Sangrado o diátesis hemorrágica. Piel, mucosas y digestivo. Realizar tacto rectal (prueba del tacto rectal y agua oxigenada), además realizar la prueba del torniquete (en caso de no existir sangrado evidente). 6. Bradicardia persistente. Especialmente si el paciente está febril: signo de FAGET persistente. Espinoza MM et al. Protocolo de atención para pacientes con fiebre amarilla HAVR.

Causa de muerte por fiebre amarilla Villa Rica, 1995

17% Insuficiencia hepática/Shock

83%

Insuficiencia renal aguda

Datos del Dr. Manuel M. Espinoza Silva

FIEBRE AMARILLA Hallazgos en los exámenes auxiliares Hallazgos en los exámenes de ayuda diagnóstica para la sospecha de fiebre amarilla Hemograma

• • • •

Leucopenia con relativa neutropenia. Trombocitopenia (asociada con coagulopatía de consumo). Hemoconcentración temprana con incremento de los niveles de Hb/Hto. Disminución del conteo sanguíneo en caso de hemorragia subsecuente.

Análisis de coagulación

• • • • •

Disminución del fibrinógeno y factores de coagulación (II, V, VII, VIII, IX Y X) Presencia de productos escindidos de fibrinógeno (indican CID) Disminución de la síntesis de los factores de la coagulación Aumento del tiempo de protrombina Aumento del tiempo de coagulación

Bioquímica sanguínea

• Elevación de los niveles de creatinina • Hipoglicemia secundaria a disfunción hepática • Acidosis metabólica

Examen de orina

• Proteinuria • Elevación de los niveles de urobilinógeno

Perfil hepático

• La transaminemia precede a la ictericia. • Los niveles de la TGO sérica exceden al de la TGP. • Elevación de los niveles de bilirrubina

Otras

• • • •

Hipoalbuminemia/albuminuria. Radiografía de tórax: EAP o neumonía bacteriana secundaria. TAC cerebral: hemorragias intracraneales en fases tardías de la enfermedad. EKG y el monitoreo cardiaco: arritmias.

Gardner CL, Ryman KD. Yellow Fever: A Reemerging Threat. Clin Lab Med 30 (2010) 237–260

Diagnóstico diferencial de la fiebre amarilla Fiebres hemorrágicas virales • Dengue • • • • • • • •

Fiebre hemorrágica del Valle Rift Fiebre hemorrágica de Venezuela Fiebre hemorrágica de Bolivia Fiebre hemorrágica de Argentina Fiebre Lassa Fiebre Criemean- Congo Marburg Ébola

Hepatitis virales

• • • •

Hepatitis viral A Hepatitis viral B Hepatitis viral C Hepatitis viral E

Síndromes febriles virales

• Influenza • Chikungunya

Otras

• • • • • • • • •

Leptospirosis Hepatitis tóxica Malaria Salmonellosis Rickettsiosis Bartonellosis Acantoamoeba Hepatitis mediada por toxinas Otras causas de falla hepática

Gardner CL, Ryman KD. Yellow Fever: A Reemerging Threat. Clin Lab Med 30 (2010) 237–260

Manejo de la Fiebre Amarilla

MANEJO DE LA ETAPA INICIAL DE LA FA (Periodo de infección, etapa congestiva o roja) 1. 2. 3. 4. 5.

Reposo absoluto. No usar inyecciones intramusculares. Mantener al paciente bajo un mosquitero. SRO de acuerdo a requerimientos del paciente, (no < 3 l/día). Dieta líquida o blanda según tolerancia. Disminuir temperatura por medios físicos, de ser necesario puede administrarse paracetamol por vía oral. 6. Metoclopramida 10 mg EV condicional a vómitos. OBS: No usar Dimenhidrato por su mayor efecto sedante central. Tampoco debe usarse Domperidona por el riesgo de producir taquiarritmias y muerte súbita.

1. Balance hídrico horario estricto. (Débito urinario >1mL/Kg/h). 2. CFV cada 4 - 6 horas. Espinoza MM et al. Protocolo de atención para pacientes con fiebre amarilla HAVR.

Manejo clínico de la fiebre amarilla

Fotos, cortesía del Dr. Manuel M. Espinoza Silva

MANEJO DE LA FIEBRE AMARILLA CON SIGNOS DE ALARMA 1. Instalar una bránula en una vía periférica adecuada. 2. Dextrosa al 10% al 1N (hipersodio 2 amp + Kalium 1 amp). OBS: El peligro de hiperpotasemia es constante especialmente si hay sangrado digestivo alto o si hay daño renal, ante la presunción de este riesgo debe evitarse el uso de potasio.

3. De presentarse alteración del sensorio poner 3 amp EV de Dextrosa al 33% (por la posibilidad de hipoglicemia). 4. De ser necesario poner SNG, ante los primeros indicios de sangrado, clampada mientras come. 5. Dieta hipoproteica (20 gr), preferir ingesta de frutas y vegetales. 6. SRO según tolerancia, asegurando un aporte hídrico no menor a 3 l/día. 7. Posición: cabeza y tronco levantados a 30° (prevenir el ↑ PIC). 8. Disminuir la temperatura por medios físicos y/o paracetamol. 9. De no disminuir la temperatura puede usarse metamizol. 10. Metoclopramida 10 mg 1 amp EV condicional a vómitos. Espinoza MM et al. Protocolo de atención para pacientes con fiebre amarilla HAVR.

Manejo clínico de la fiebre amarilla

Fotos, cortesía del Dr. Manuel M. Espinoza Silva

MANEJO DE LA FIEBRE AMARILLA CON SIGNOS DE ALARMA De comprobar sangrado digestivo, no debe esperarse una HDA franca, debe manejarse como una encefalopatía de grado II. 1. Vitamina K 10 mg EV o SC por 6 a 10 días consecutivos. 2. Ranitidina 50 mg EV c/8h ó 150 mg VO c/12h. 3. Metronidazol 250-500 mg PO o por SNG (diluido en 20 cc) c/8h. Para disminuir la flora bacteriana. 4. Hidróxido de aluminio 1 tab VO 1 hora después del desayuno, almuerzo, cena y antes de dormir. 5. Enema evacuante cada 8 o 6 horas, el objetivo es disminuir la flora bacteriana intestinal. 6. Balance hídrico horario estricto. 7. Control de funciones vitales cada 2-4 horas. Espinoza MM et al. Protocolo de atención para pacientes con fiebre amarilla HAVR.

RECOMENDACIONES FINALES 1. El paciente hospitalizado por fiebre amarilla debe permanecer en reposo absoluto. 2. El alta debe postergarse, aunque el paciente no presente mayor sintomatología, hasta el décimo día de la evolución natural de la enfermedad. 3. El reposo relativo posterior al alta no debe ser menor de 15 días. 4. La ingesta de una dieta hipercalórica y el suplemento de vitaminas pueden ser de ayuda durante el periodo de convalecencia. Espinoza MM et al. Protocolo de atención para pacientes con fiebre amarilla HAVR.

Perspectivas de tratamiento específico

TRATAMIENTO DE LA FIEBRE AMARILLA

Anticuerpos pasivos Antisueros heterólogos administrados entre el 1er y 3er día de la infección experimental protegió de la FA a monos Rhesus. (Petit et al, 1928; Pettit,1931)

Ningún efecto terapéutico, mostró la administración de Ac heterólogos en animales que clínicamente hacían la enfermedad. (US AMRIID,1972)

En un reporte de caso la administración Ac monoclonales anti FA, en un paciente en la fase tardía con falla hepatorrenal , no mostró ningún beneficio. (Colenbunders et al, 2002) Basado en información disponible, es poco probable que los anticuerpos sean útiles, excepto cuando se administra antes de la aparición de la enfermedad clínica o como tratamiento que se da durante las primeras etapas de la enfermedad. Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Res 2008;78:116-24

TRATAMIENTO DE LA FIEBRE AMARILLA

Interferón En hámster, la administración de interferon-α 4 horas antes de la prueba y continuado hasta el día 6, evidenció una incremento de la sobrevida y reducción de los niveles de ALT. (Julander et al, 2007) La administración iniciados 2 días después de la prueba, también incremento la sobrevida, pero presentaron moderada disfunción hepática. (Julander et al, 2007) El interferon-α administrado a monos African green del 1-7 día, suprimió por completo la viremia y redujo los niveles de ALT. (Kende) El interferon-α administrado a monos African green del 3-7 día, no mostró ningún efecto en los niveles de viremia. (Kende) Estos estudios enfatizan la necesidad de tratar con inmunomoduladores, antes o muy poco después de la infección. Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Res 2008;78:116-24

TRATAMIENTO DE LA FIEBRE AMARILLA

Inmunomoduladores Complejos de ácido Poliribocitidilico Induce al interferon-α vía la activación TRL3 Monos Rhesus tratados -8h ó +8h sobrevivieron o tuvieron una sobrevida prolongada con marcada reducción de la viremia. (Stephen et al, 1977)

Aril acridina Mostró efectividad en ratones infectados con flavivirus neurotrópicos. (Kende et al, 1988)

Monos tratados 1d antes de la infección fueron protegidos de la viremia FA, más no los que recibieron 1d después. (Tignor and Kende)

Derivados de la quinolinamina “quinolina-4-amina” Potente inductor del interferon. Monos cynomolgus tratados 1d antes de la infección fueron protegidos de la viremia FA y disfunción hepática, mientras que los no tratados desarrollaron altas viremias y altos niveles de ALT. (Arroyo et al, 1989) Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Res 2008;78:116-24

TRATAMIENTO DE LA FIEBRE AMARILLA

Ribavirina: Nucleósido de purina Existen reportes de tratamiento exitoso en fiebre de Lassa, fiebre hemorrágica del Congo-Crimean y Hantavirus. (McCormick et al, 1986)

En estudios experimentales en hámsters y monos, que fueron infectados con virus FA, la administración de ribavirina iniciado 1 día antes o 1 día después, tuvieron reducción de ALT y ganancia de peso en relación a los no tratados. (Gabrielsen et al, 1994; Monath et al , 1981; Monath et al, 2008; Kendal)

No efectos sobre el nivel y duración de la viremia. (Monah et al, 2008; Kendal) Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Res 2008;78:116-24

TRATAMIENTO DE LA FIEBRE AMARILLA

Otras drogas antivirales A. Inhibición de la función de genes Inhibidor de la c-Src kinasa -Dasatinib- (Chu and Yang, 2007)

B. Tratamiento de la tormenta de citoquinas Uso de corticoides a dosis de estrés, fue asociado con baja mortalidad en casos de Enfermedad viscerotrópica asociada a vacunación antiamarilica (Vellozi et al, 2006) Tratamiento específico dirigidos a receptores acoplados a proteína G (GPCR) – Inhibición de señales CXCR1/CXCR2 -pepducinas- (Kaneider et al, 2005) – Inhibición de señales PAR 1, con proteína C activada -Drotrecogin alfa, Xigris®- . – Factor VIIa recombinante, en caso de sangrado excesivo. Monath TP. Treatment of yellow fever. Antiviral Res 2008;78:116-24