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Farmacología para Apurados

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Raúl Pérez Flores Sofía Vásquez Hermosilla Carlos Sandaña Samur Fernando Quiroga Carrasco MEDICINA ORIENTE —  UNIVERSIDAD DE CHILE

Índice Farmacoterapia antimicrobiana Introducción P. de la Fuente y B. Méndez

1

Penicilinas y otros β-lactámicos S. Vásquez y C. Sandaña

4

Cefalosporinas S. Vásquez

10

Glicopéptidos S. Vásquez Inhibidores de la síntesis proteica C. Sandaña

13 13

Aminoglicósidos S. Vásquez

17

Quinolonas S. Vásquez

19

Antivirales R. Pérez

20

Antifúngicos C. Sandaña Terapia de la tuberculosis Dr. A. Fica

24 29

Farmacología del sistema endocrino Corticoides C. Sandaña

34

Metabolismo óseo y osteoporosis S. Vásquez

38

Terapia de las patologías tiroideas S. Vásquez

42

Estrógenos y progestinas S. Vásquez Anticoncepción oral S. Vásquez

44 50

Uterotónicos y tocolíticos F. Quiroga y S. Vásquez

51

Sistema inmunológico y cáncer Inmunomoduladores e inmunosupresores Quimioterapia antineoplásica

Farmacoterapia antimicrobiana Introducción Un antimicrobiano es un compuesto que puede actuar contra bacterias, parásitos, hongos o virus. Estrictamente, los antibióticos son sintetizados por organismos vivos para defenderse de otros organismos vivos. Un quimioterápico, a diferencia de un antibiótico, es sintetizado artificialmente. El principio fundamental que subyace a toda quimioterapéutica, ya sea infecciosa o neoplásica, es poder identificar elementos estructurales, químicos o bioquímicos distintos a los del hospedero que sean blancos selecti-

PALOMA DE LA FUENTE Y BENJAMÍN MÉNDEZ

β-lactámicos y afines Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, inhibidores de β-lactamasas. Glicopéptidos Vancomicina, teicoplanina. Aminoglicósidos Gentamicina, amikacina.

Macrólidos y lincosaminas Eritromicina, claritromicina, azitromicina, clindamicina Anfenicoles Cloranfenicol Nitroimidazoles Metronidazol, tinidazol. Nitrofurantoína

Quinolonas Ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino.

Polimixinas Polimixina E

Cuando hablamos de farmacoterapia antimicrobiana,

Sulfonamidas-trimetoprim

Oxazolidinonas Linezolid

encontramos diferencias entre el hospedero y el hués-

Tetraciclinas y glicilciclinas Oxitetraciclina, doxiciclina, tigeciclina

Rifampicina y otros antituberculosos

vos, sin implicar perjuicios en el huésped.

ped en relación con: — El metabolismo energético. Las bacterias, los hongos y los parásitos ocupan vías similares a las nuestras

Tabla 1. Tipos de antibacterianos.

para obtener energía, con algunas diferencias. Debido a esto, es un blanco difícil de apuntar.

Las tetraciclinas y glicilciclinas (oxitetraciclina, doxi-

— La síntesis de biomoléculas pequeñas. Una inhibición de la síntesis de DNA sería muy poco selectiva, y

ciclina y tigeciclina) son buenos antibióticos, hoy día se reservan para casos particulares, pero tienen amplio

debido a ello deletérea para el huésped. Se hizo un

espectro pues son activos contra Gram positivos y nega-

buen acercamiento con las sulfonamidas, que inhi-

tivos, aerobios y anaerobios, Rickettsia y Chlamydia.

ben la síntesis de acido fólico en las bacterias. Este

Los nitroimidazoles como el metronidazol y el tinida-

ácido es fundamenal para producir timidina, la cual a su vez sirve para la síntesis de DNA bacteriano.

zol, son excelentes actuando contra anaerobios y algunos protozoos intestinales.

— La síntesis de macromoléculas. Interferir con su sín-

La nitrofurantoína se considera como un antiséptico

tesis es eficaz contra las bacterias y los parásitos,

urinario que también tiene efectos antiinfecciosos.

pero no contra los virus. — Las estructuras celulares. Pueden usarse como blancos la síntesis de la pared celular o su integridad, la

El resto de las clases de antibacterianos de la tabla 1 se verán en los capítulos posteriores.

síntesis de membranas o su integridad y estructuras

Además, podemos clasificar los antibacterianos de

específicas como microtúbulos o flagelos.

acuerdo a su sitio de acción: — Inhibición de la síntesis de ácido fólico, y con ello la

Agentes antimicrobianos Antibacterianos La combinación trimetoprim-sulfametoxazol fue la primera estrategia antiinfecciosa utilizada, incluso antes que la penicilina. En un comienzo se usaron las sulfonamidas aisladamente, pero las bacterias se hicieron resistentes por lo que se desarrolló el trimetropim. Actúan inhibiendo la síntesis del acido fólico en pasos diferentes: hay sinergia y menos resistencia.

Farmacoterapia Antimicrobiana

de timidina: sulfonamidas y trimetoprim. — Inhibición directa de la síntesis de ácidos nucleicos. — Alteración de la síntesis de pared celular: β-lactámicos, glicopéptidos. — Alteración de la permeabilidad de la membrana: aminoglicósidos y polimixinas. — Inhibición de la síntesis proteica: casi todos los aminoglicósidos (que tienen acción dual), macrólidos,

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tetraciclinas, cloranfenicol, lincosamidas, linezolid,

Dentro de los inhibidores de la transcriptasa reversa,

rifampicina (el único que la inhibe mediante la in-

tenemos de dos tipos: los análogos nucleósidos y los no

tervención sobre la transcripción, pues todo el resto

nucleósidos. Sobre esto descansa la principal estrategia

actúa a nivel del ribosoma).

terapéutica con pacientes HIV, porque se combinan dos de análogos nucleósidos con uno no nucleósido o un

— Inhibición de la síntesis de DNA: quinolonas. Los β-lactámicos, glucopéptidos, quinolonas y los aminoglicósidos tienen acción preferentemente bactericida, pues son capaces de reducir en un 99,9% el número de individuos de la colonia en menos de 24 horas, mientras que el resto son bacteriostáticos, ya que no logran tal cifra de reducción en el mismo tiempo.

inhibidor de la proteasa. Se usa la triterapia por la resistencia y biodisponibilidad. Otros antivirales que se han integrado recientemente al arsenal terapéutico son los inhibidores de la integrasa, inhibidores de la fusión y antagonistas de quemoquinas.

Antifúngicos

Actividad antimicrobiana

— Polienos. La anfotericina B se usa en infecciones

Existen ensayos in vitro que nos sirven para determinar

sistémicas y la nistatina en las superficiales. Modi-

el efecto de los antibióticos sobre una población bacte-

fican estructuralmente la membrana plasmática.

riana determinada.

— Análogos de la pirimidina. La 5-fluorocitosina inhibe la síntesis de ácidos nucléicos. — Azoles. Fluconazol y voriconazol son fármacos de última generación para el tratamiento de infecciones micóticas sistémicas. — Equinocandinas: La caspofungina es el máximo avance que ha tenido la terapia antimicótica. Actúan mediante un nuevo mecanismo de acción: inhibir la síntesis de la pared del hongo. Por eso, es útil contra levaduras como Candida, pero también contra hongos filamentosos como Aspergillus. — Antimicóticos tópicos. Imidazoles como el clotrimazol; alilaminas como la terbinafina y la griseofulvina.

Antiparasitarios

La Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) es la dosis mínima necesaria de un antimicrobiano para inhibir el crecimiento de una colonia de patógenos a la vista. Es un para un parámetro de comparación para ver qué fármaco tiene mayor capacidad de tener un efecto sobre una población bacteriana determinada: a menor CIM, mayor es la actividad antimicrobiana. Se puede obtener también la Concentración Bactericida Mínima (CBM), que es la dosis del fármaco capaz de eliminar a la población bacteriana, no de inhibirla. En los antibióticos bactericidas, la CBM es muy parecida a la CIM; para los bacteriostáticos, la CIM es menor que la CBM. Otro elemento del análisis in vitro es la tolerancia, que es la capacidad del microorganismo de dejarse inhibir, pero no eliminar, a concentraciones logradas en un

Existen antiparasitarios relacionados con infecciones parasitarias sistémicas (nitroimidazoles, cloroquina y

fluido biológico. Cuando la CBM es 32 veces mayor que

primaquina para la malaria, el nifurtimox y benzni-

este caso se usan combinaciones sinérgicas.

la CIM se dice que el microorganismo es tolerante. En

dazol para la enfermedad de Chagas, la sulfadiazina y pirimetamina para la toxoplasmosis), como también

Resistencia a antimicrobianos

los antihelmínticos (imidazoles como el albendazol y mebendazol, y otros misceláneos como pamoato de

Las bacterias tienen una velocidad de duplicación alta, lo que conlleva una relativamente alta tasa de muta-

pirantel, praziquantel e ivermectina).

ciones del DNA. La mayoría de las veces estas mutaciones hacen que las bacterias se tornen menos agresivas,

Antivirales

pero de vez en cuando aparecen mutaciones con las que

Se clasifican en antirretrovirales y no antirretrovirales.

ocurre lo contrario. También pueden aparecer mutaciones que hacen a las bacterias resistentes al efecto del

Dentro de estos últimos está el aciclovir para el virus herpes, el ganciclovir para las infecciones por citomegalovirus, la rimantadina y el oseltamivir para la influenza y la ribavirina para la hepatitis. Existen varias posibilidades de fármacos antirretrovira-

antibiótico: aparece una infección resistente. La resistencia puede verse desde un punto de vista clínico y otro biológico. Desde la clínica, la resistencia es

les que cubren todo el ciclo viral del VIH, desde la pene-

la capacidad de un microorganismo para reproducirse en un fluido corporal a pesar de la existencia del anti-

tración hasta su salida o maduración.

microbiano. Por ejemplo, un antimicrobiano puede

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Farmacología para Apurados

alcanzar una buena concentración plasmática en el contexto de una infección por una bacteria susceptible,

Adquisición de resistencia La bacteria puede adquirir material genético desnudo

pero si esta bacteria está en un compartimento corporal

desde el medio ambiente, como también por transduc-

que no es alcanzado por el antimicrobiano (por ejemplo, el LCR), entonces se dice que es resistente.

ción —es decir a través de virus que infectan bacterias—

En términos biológicos, la resistencia tiene que ver con

o por conjugación —un plasmidio que contiene genes de resistencia se traspasa a una bacteria vecina—. Estos

la capacidad del microorganismo de reproducirse a pe-

mecanismos ocurren en el medio ambiente hospitala-

sar de la presencia del antibiótico. Ocurre porque:

rio con altísima frecuencia.

— Las bacterias no son un blanco del antibiótico. Por ejemplo, la administración de penicilinas —que ac-

El mecanismo de conjugación es muy interesante por-

túan inhibiendo la pared bacteriana— a un paciente

que es así como Enterococcus ha adquirido casi toda su resistencia, e incluso se ha descubierto que esta bacte-

con una infección por un patógeno sin pared, como

ria es capaz de transferir esta misma resistencia a

Mycoplasma.

Staphylococcus.

— Las bacterias adquieren del exterior genes, que codifican pérdida (mayoritariamente) o aumento de la

Los Enterococcus y Staphylococcus resistentes están en su

patogenicidad, pero puede ocurrir que por selección

mayoría en el ambiente intrahospitalario, pero hay otros que han adquirido resistencia en su propio medio

natural aparezca una cepa resistente. En principio,

ambiente.

cuando la resistencia se adquiere por mutación la

El abuso de tratamientos antibióticos, por ejemplo las

CIM aumenta entre 3 a 5 veces, pero cuando la resistencia se adquiere por transferencia de genes au-

penicilinas en el caso de las infecciones por N. gono-

menta entre 50 y 100 veces. En tal caso, se cambia el

rrhoeae, ha provocado creciente resistencia que obliga a usar otros fármacos más potentes y caros (en este caso,

antibiótico.

quinolonas y ceftriaxona, por ejemplo).

Mecanismos bacterianos de resistencia

Algo similar ocurre con M. tuberculosis, que debido al

— Inactivación enzimática de un antimicrobiano, co-

SIDA, la inmunosupresión y la proliferación de mico-

mo las β-lactamasas. Se han ideado distintas estrategias para poder superar esta resistencia, como son

bacterias resistentes a varios medicamentos, ha hecho retroceder el gran avance logrado hacia su erradicación.

los agentes β-lactámicos sintéticos resistentes a la

También con S. pneumoniae, que es resistente a penicili-

acción de estas enzimas (cloxacilina contra el S. au-

nas, macrólidos y cefalosporinas.

reus), o los inhibidores de la β-lactamasa (ácido clavu-

Dentro de los hospitales hay bacilos Gram negativos

lánico, sulbactam), que las inhiben específicamente.

entéricos no fermentadores que son resistentes simultáneamente a β-lactámicos, aminoglicósidos, quinolo-

— Modificación de la permeabilidad de la membrana celular. — Bombas de eflujo inducibles dependientes de energía. Son generalmente cromosomales, y aparecen en presencia del antibiótico, sacándolo del lugar en que actúa. Los parásitos también pueden generar este tipo de bombas similares a la glicoproteína P. — Modificación del blanco. En tratamientos con quinolonas, se producen mutaciones puntuales en la topoisomerasa de tal manera que ya no admiten la unión del antibiótico. También puede haber modificación del ribosoma en cualquiera de los puntos

nas, cotrimoxazol, vancomicina y otros. El linezolid es útil para ellos porque es un nuevo antibiótico.

Sinergismo antimicrobiano Los objetivos y las indicaciones para el uso de combinaciones de antimicrobianos son: — Lograr sinergia. Esto es especialmente importante en infecciones graves. Al combinar, en general, se deben incluir dos bactericidas; si se combina un bacteriostático con un bactericida probablemente tengan un efecto indiferente o incluso antagónico.

donde el antibiótico se une, o modificaciones de si-

— Ampliar el espectro. Se da en infecciones polimicro-

tios de unión específicos, como las mutaciones en las

bianas abdominales tras perforación de víscera hue-

PBP que impiden la acción de los β-lactámicos.

ca, o la terapia empírica inicial de una sepsis grave.

— Aparición de vías metabólicas alternativas. Si se inhiben dos puntos de la síntesis de ácido fólico, la bacteria puede generar por mutación una vía enzimática nueva.

Farmacoterapia Antimicrobiana

Antes de iniciar el tratamiento se hace un hemocultivo, y luego de tener sus resultados se cambia la terapia según éstos. Lo mismo corre para el tratamiento inicial de pacientes con neutropenia febril.

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Fármacos que deben darse sin alimentos Tetraciclina, ampicilina, cloxacilina y afines, cefaclor, ceftibuteno, rifampicina, eritromicina base o etilsuccinato, azitromicina

Fármacos que deben darse con alimentos Nitrofurantoína, cefuroxima axetil, itraconazol, ketoconazol.

Uso apropiado de antimicrobianos Al diseñar un esquema terapéutico, debe tenerse en cuenta el tiempo de acción, que debe ser el más largo posible con concentraciones mayores a la CIM; a veces también es importante la dosis alcanzada en el plasma u otros líquidos fisiológicos, como en el caso de las quinolonas y los aminoglicósidos.

Tabla 2. Antimicrobianos según administración periprandial.

Asimismo, es importante racionalizar el uso de los antimicrobianos en el sentido de evitarlos en infecciones

— Prevenir la aparición de resistencia. Por ejemplo, el M. tuberculosis, a pesar de tener una tasa de replicación lenta, tiene una asombrosamente alta tasa de mutaciones, generando rápida resistencia a la terapia. Por eso se trata inicialmente con cuatro medicamentos y luego se continúa con dos. Es lo mismo que ocurre en el tratamiento antirretroviral (dos nucleósidos más uno no nucleósido o inhibidor de proteasa), la endocarditis infecciosa de válvula protésica, las infeccio-

virales o bacterianas del tracto respiratorio en huéspedes inmunocompetentes; también es esencial usar antimicrobianos que tengan como blanco efectivamente el gérmen causante o sospechoso de causar la infección. Hay que tener cuidado con las interacciones, porque hay muchos antibióticos que no se pueden administrar con los alimentos, o que al contrario no se pueden administrar sin ellos.

nes sistémicas crónicas, las infecciones por S. aureus

En tanto, los abscesos y colecciones deben ser drenados

cuando ha formado biopelículas y en bacteremias

pues los antibióticos no pueden entrar a ellos.

por P. aeruginosa. Los riesgos principales de la combinación de antimi-

Los antibióticos no son inocuos, y por lo tanto están sujetos a los procesos que cualquier xenobiótico provo-

crobianos son la toxicidad, que se potencia; la selección

ca. Pueden inhibir o incrementar su propio metabolis-

de resistencia, pues podría darse origen a infecciones

mo o el de otro fármaco a través del metabolismo del

por gérmenes multirresistentes; y el aumento de los

citocromo P450 hepático, lo que debe tenerse en cuenta

costos de la terapia.

cuando se está ante una falla terapéutica o sospecha de toxicidad por medicamentos.

Penicilinas y otros β-lactámicos

SOFÍA VÁSQUEZ H. Y C ARLOS SANDAÑA S.

En 1929, Sir Alexander Fleming, observó un halo de in-

otros antibióticos, consecuencia de su selectivo meca-

hibición alrededor de una placa de Petri que contenía

nismo de acción.

un cultivo de Staphylococcus, luego de que la muestra se contaminara accidentalmente por un hongo del género Penicilinum. Hasta antes de la introducción de las penicilinas en el uso clínico en la Segunda Guerra Mundial, luego de que

Son bactericidas, por lo que se prefiere a otros bacteriostáticos especialmente en inmunodeprimidos.

Fundamentos bioquímicos La penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenici-

Florey, Abraham y Chain pudieran cultivar el hongo,

lánico, elaborado por el hongo. Sintéticamente se agre-

infecciones tan simples como una faringitis estreptocócica o infecciones por neumococos podían ser fatales.

gan precursores que se van incorporando a su sexto car-

En ese entonces bastaban 5 a 10 mil unidades para ob-

tica.

bono, de tal forma que se obtienen de forma semisinté-

tener el efecto bactericida, pero hoy la dosis mínima es de un millón cada seis horas. Las penicilinas conforman una familia de antibióticos de amplio espectro, pues actúan contra cocáceas Gram positivas y negativas, bacilos Gram positivos y anaerobios. Son además convenientes por su costo razonable. Tienen una reducida toxicidad en comparación con

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Figura 1. Ácido 6-aminopenicilánico, compuesto por el anillo tiazolidínico (A) y el β-lactámico (B).

Farmacología para Apurados

Las penicilinas tienen dos partes: un anillo tiazolidíni-

S. aureus era sensible a penicilina G hasta que en 1942

co y otro β-lactámico (figura 1). Este último está presen-

aparecieron las primeras cepas resistentes, por elabora-

te en las penicilinas y en las cefalosporinas, antibióticos que se tratarán más adelante.

ción de β-lactamasas. En 1960 aparecieron las primeras

Si se agrega un benceno, se obtiene penicilina G. La

penicilinas que resisten a las β-lactamasas del S. aureus, por lo que volvieron a tener efecto.

adición de un grupo fenoximetilo forma la penicilina V,

También es activo contra N. meningitidis y N. gonorrhoeae.

oral. Otros radicales forman fármacos diferentes.

En estas bacterias ha aparecido resistencia en los últi-

Las bacterias Gram positivas tienen una pared celular rígida, que las protegen. Esta pared está hecha de peptidoglicanos, que se conforman de unidades alternadas

mos años, aunque aún quedan cepas de meningococo que se pueden tratar con penicilina G u otros tipos de penicilina.

de ácido N-acetilmurámico con glucosamina, que for-

La penicilina tiene una notable acción frente a la flora

man cadenas y se unen entre sí mediante un pentapép-

anaerobia, tanto Gram positiva como negativa, como T.

tido. Estas bacterias tienen 12 capas de peptidoglicano.

pallidum y bacterias de los géneros Fusobacterium, Actinomy-

Las proteínas fijadoras de penicilinas, peptidasas o PBP

ces, Clostridium y Bacteroides, a excepción de B. fragillis, importante en infecciones abdominales y septicemia.

(penicillin-binding protein) son las enzimas encargadas de unir las diversas capas de peptidoglicano por un enlace peptídico, y son el blanco de las penicilinas, que actúan inhibiendo la formación de la pared bacteriana en su última etapa. Por tanto, las penicilinas inhiben la formación de la pared de las bacterias, y no a las células. Las bacterias Gram negativas, en tanto, tienen dos a

Afortunadamente, esta bacteria es sensible a otros antimicrobianos como cloranfenicol, clindamicina y metronidazol. Listeria monocytogenes produce infecciones respiratorias, y es sensible a penicilina G y a otros antibióticos como los macrólidos.

tres capas de peptidoglicano. Tienen lipopolisacáridos

Se administra de forma parenteral, pues es lábil a los

por fuera de la pared, presentan canales porínicos por

ácidos. En los casos más graves, se da de forma intra-

donde ingresan los antimicrobianos, y tienen β-lacta-

muscular o endovenosa.

masas en el espacio intermembrana. También tienen

Tiene vida media plasmática corta, pues se elimina

PBP, que son diferentes a las de los Gram positivos, por

rápidamente por un proceso de secreción tubular en un

lo que son insensibles a penicilinas.

90%. Su vida media es de 45 minutos, pero se administra cada 4 a 6 horas, pues sigue actuando tras desapare-

Mecanismos de resistencia

cer del plasma.

Algunas bacterias Gram positivas y las enterobacterias (Gram negativas) presentan enzimas que destruyen el

En condiciones normales, no llega al LCR. Sin embar-

anillo β-lactámico de las penicilinas, llamadas β-lac-

den hacer que sí lo alcance.

tamasas, en la porción externa de la pared celular, por lo que destruyen a la penicilina antes de actuar. También puede haber una mutación de la PBP, de for-

go, las alteraciones de la BHE en una meningitis pue-

No se vende en solución porque es inestable, por lo que su presentación es un frasco ampolla en estado sólido de 1 millón de unidades (la dosis mínima, cada 6 ho-

ma tal que presente una menor afinidad por el antibiótico. Esta es la principal razón de que S. pneumoniae, que

ras), que se activa al agregar agua destilada y agitar. Es

era sensible en 1950, hoy ya no lo sea.

remanente para una segunda dosis.

Han aparecido también mutantes sin canales porínicos, como algunas enterobacterias, impidiendo que la

Se usa en infecciones producidas por las bacterias sensibles, como las cocáceas Gram positivas, Neisseria,

penicilina llegue a su lugar de acción.

anaerobios, etc.

Penicilina G Se dice que la penicilina G o bencilpenicilina es un an-

posible, aunque poco práctico, refrigerar si queda un

Después de 30 minutos de la administración intramuscular de penicilina G, se alcanza la concentración má-

timicrobiano de espectro reducido, aunque actúe contra

xima plasmática, la que empieza a decrecer inmediatamente. A las seis horas ya casi no hay antibiótico en

muchas bacterias, pues este concepto se refiere a que

la sangre. Esta corta duración de la penicilina G incen-

carece de actividad frente a los bacilos Gram negativos

tivó el origen de las penicilinas de acción prolongada.

aerobios (enterobacterias). Sí actúa frente a cocos Gram positivos, (Streptococcus β-hemolítico, S. viridans y S. neumoniae, pese a que desarolló resistencia). Farmacoterapia Antimicrobiana

5

— Puede causar reacciones de hipersensibilidad, lo que no ha tenido solución hasta hoy. Las penicilinas son los fármacos que dan mayor número de alergias, después de los analgésicos y algunos relajantes musculares. Todas las penicilinas tienen la misma estructura química, por lo que causa reacciones cruzadas con otras penicilinas. En este caso deben usarse otros antimicrobianos.

Penicilina V La penicilina V o fenoximetilpenicilina tiene el mismo espectro de acción que la penicilina G, es decir, es redu-

Figura 2. Niveles plasmáticos tras la administración de diferentes prepaciones de penicilina.

cido. Su ventaja es que es administrada por vía oral, por lo que se usa para tratar infecciones discretas sin com-

Penicilina G de acción prolongada La penicilina procaína es un complejo que une penici-

promiso del estado general, como las odontológicas, las faringitis, etc.

lina G con procaína, un anestésico local. Desde el mús-

Su biodisponibilidad oral no supera el 50%, incluso en

culo pasa lentamente hacia la sangre (figura 2), de tal forma que se da cada 12 o 24 horas. Los niveles sanguí-

condiciones ideales. Por lo mismo hay que dar una do-

neos que genera la penicilina procaína son muy bajos.

tiva (3-5 µg/ml). Cuando se da la dosis mínima de

La gravedad de la infección del paciente hace que no se

sis alta para lograr una concentración plasmática efec1.ooo.000 U se pierde la mitad, pero se absorben

use la penicilina procaína, sino la penicilina G, y si es

500.000 U, que son efectivos en un paciente ambulato-

más grave aún se da esta última por la vía endovenosa.

rio.

La clemizol penicilina es un complejo que se inyecta en el músculo y pasa lentamente a la sangre, con nive-

La presencia de alimentos en el estómago dificulta la absorción; debe ingerirse una hora antes o dos horas

les sanguíneos parecidos a la penicilina procaína, du-

después de cada comida.

rando 12 horas. En general las penicilinas son antibióticos hidrosoluLa penicilina benzatina es una molécula de penicilina G más una de benzatina, y dura entre 21 y 28 días. Esta unión es degradada más lentamente aún en el múscu-

bles polares, por lo que su transformación hepática es nula. Es excretada por secreción tubular, al igual que la penicilina G.

lo, de manera que la administración de 1.200.000 o 2.400.000 U genera niveles sanguíneos bajos que duran

Existen comprimidos de 1.000.000 y 1.500.000 U. Pue-

un mes.

de darse 1.500.000 U cada 6 horas, o bien 2.000.000

Por sus bajos niveles plasmáticos, solo se usa con fines

cada 8.

penicilina G, como S. pyogenes y S. viridans, como una fa-

Se usa en infecciones discretas por cocáceas Gram postivos, sin compromiso del estado general. Para infec-

ringitis estreptocócica.

ciones severas, se prefiere la penicilina G.

Inconvenientes del uso de penicilina G

Penicilinas antiestafilocócicas

— No puede usarse por vía oral. Por esta razón se desarrolló la penicilina V.

Estos antimicrobianos son resistentes a la β-lactamasa

— Es sensible a la penicilinasa elaborada por S. aureus. En la década de 1960 aparecieron las primeras penici-

La meticilina, el primero de este grupo, ya no está disponible en el mercado. Fue desplazada por las isoxazo-

linas antiestafilocócicas, resistentes a la β-lactama-

lilpenicilinas, con una estructura química más comple-

sa.

ja, entre las cuales están la cloxacilina y la flucloxaci-

profilácticos e infecciones por bacterias muy sensibles a

— Tiene un espectro reducido, pues es ineficaz contra enterobacterias, como Shigella, Salmonella, P. mirabilis y E. coli. Es por esto que se crean las penicilinas de am-

de Staphylococcus aureus.

lina (antiguamente, también la oxacilina y la dicloxacilina), que difieren en la presencia de átomos de hidrógeno, cloro o flúor.

plio espectro.

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Farmacología para Apurados

Se indican principalmente en infecciones causadas por

Es inferior a penicilina G para los cocos Gram positivos,

S. aureus, por sospecha clínica o confirmación con anti-

a pesar de que puede actuar sobre ellos. En general si

biograma, a pesar de que también actúan sobre cocos

una bacteria es sensible a penicilina G, se prefiere tra-

Gram positivos y sobre anaerobios. La prescripción de cloxacilina para estas últimas bacterias lleva a una ex-

tarla con ella dada su gran efectividad.

posición inadecuada que induce resistencia, por lo que se usa penicilina G. Actualmente hay muchas cepas de S. aureus que ya son resistentes a la cloxacilina, llamados MRSA (meticillin-resistant Staphylococcus aureus), y son más comunes en el

La dosis mínima de amoxicilina es de 500 mg cada 8 horas, o 1000 mg cada 12 horas.

Penicilinas antipseudomonas Ticarcilina

medio intrahospitalario.

La ticarcilina es una carboxipenicilina que tiene acti-

Tienen una vida media corta y se excretan, como todas

vidad sobre sobre enterobacterias, pero cuya principal

las penicilinas, por secreción tubular. Se pueden admi-

característica es su actividad contra P. aeruginosa y Enterobac-

nistrar de forma oral y parenteral.

ter, siendo la primera penicilina que las incluye en su

La dosis en un adulto es dependiente del grado de infec-

espectro. Para evitar la resistencia, se asocia a ácido clavulánico.

ción, partiendo del mínimo de 500 mg cada 6 horas.

Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospita-

Penicilinas de amplio espectro

lizados que presentan graves infecciones con enterobac-

Estos antimicrobianos actúan frente a cocos Gram posi-

terias resistentes a otros antibióticos. La presencia de

tivos y a algunas enterobacterias, como P. mirabilis, Shigel-

Enterobacter o Pseudomonas descarta el uso de penicilinas antiestafilocócicas, incluso asociadas a inhibidores de

la, Salmonella y E. coli; bacilos Gram negativos aerobios como H. influenzae; y cocobacilos Gram negativos como M. catarrhalis.

β-lactamasas. Se recomienda una dosis de 3 g (asociados a 100 mg de ácido clavulánico) cada 6 horas, por infusión endoveno-

Ampicilina

sa lenta (30 minutos).

La ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro. Algunas bacterias anteriormente sensibles, co-

Piperacilina

mo S. pneumoniae, E. coli, Shigella y H. influenzae, han comenzado a presentar una resistencia creciente.

La piperacilina es una ureidopenicilina que se asocia a

Puede administrarse de forma oral y parenteral, pero su

den destruir el anillo.

biodisponibilidad oral es incompleta, llegando al 50%.

La diferencia que tiene respecto a la ticarcilina es no

Se excreta mayoritariamente por secreción tubular.

solamente tiene un espectro dirigido contra las enterobacterias, sino que también incluye a bacterias Gram

Amoxicilina

positivas y negativas, además de anaerobios, por lo que

Tiempo después, apareció la amoxicilina, que se diferencia de la ampicilina en un grupo hidroxilo en posi-

tiene el espectro más amplio de todas las penicilinas.

ción para- con respecto al grupo amino.

enterobacterias, actuando también sobre Enterobacter y Pseudomonas.

Su espectro de acción es el mismo, pero la amoxicilina

tazobactam para inhibir a las β-lactamasas que preten-

Sin embargo, tiene una actividad marcada sobre las

se absorbe mejor (80-90%) que la ampicilina por vía

Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospita-

oral. La presencia de alimentos en el estómago no afecta la absorción de la amoxicilina.

lizados graves, con infecciones por bacterias Gram ne-

La amoxicilina ha desplazado a la ampicilina para el

actúa frente a flora Gram positiva, aerobios o anaerobios resistentes a otros antibióticos.

tratamiento de infecciones por vía oral. En el caso de

gativas o incluso polimicrobianas, dado que también

que se necesite administrar el antibiótico por vía endo-

Un frasco ampolla contiene 4 g de piperacilina y 500 mg

venosa, aún se sigue usando la ampicilina, incluso más que la amoxicilina. Tiene un espectro de acción similar

de tazobactam, y se administra por infusión endovenosa lenta cada 8 horas.

a ampicilina, por lo que el efecto es el mismo. Al igual que la ampicilina, ha crecido la resistencia de

Inhibidores de β-lactamasas

flora previamente sensible.

El principal mecanismo de resistencia de las bacterias fue la elaboración de β-lactamasas. En la década de ‘80,

Farmacoterapia Antimicrobiana

7

se crean los inhibidores de estas enzimas. Así se recu-

Todas las penicilinas son derivados del ácido 6-amino-

peró el espectro de acción perdido por la amoxicilina.

penicilánico, que es el alergeno, por lo que la hipersen-

Los inhibidores de β-lactamasas no tienen efecto antibacteriano de por sí, sino que se administran como compuestos, asociados con penicilinas de amplio espec-

sibilidad es cruzada a todos los miembros de la familia de las penicilinas. La alergia se produce porque durante la degradación en

tro. Deben reservarse estas asociaciones para tratar ca-

el organismo se forman los mismos antígenos, clasifi-

sos específicos.

cados de la siguiente manera:

Ácido clavulánico La asociación de 125 mg de ácido clavulánico con 500 mg de amoxicilina tiene un efecto sinérgico sobre un amplio espectro de bacterias Gram negativas, inclu-

— Determinante antigénico mayor: Bencilpeniciloil y peniciloil. — Determinante antigénico menor: Ácido peniciloico y ácido penicilénico.

yendo a S. aureus y enterobacterias, pero excluye a P. aeru-

Estos cuatro determinantes antigénicos pueden dar

ginosa y a Enterobacter, las que deben ser tratadas con

reacciones alérgicas de diferente gravedad. La alergia a

otros antimicrobianos (aminoglicósidos o cefalosporinas).

penicilinas puede probarse usando algunos preparados, como el Prepen® (peniciloil con polilisina) y el Aller-

Como ya se ha dicho, no debe usarse en infecciones

gophen® (ácidos peniciloico y penicilénico). También

susceptibles a amoxicilina sola, porque existe un gran

podría hacerse inyectando pequeñas cantidades de la

riesgo de desarrollar resistencia al utilizar antibióticos

molécula original, pero eso puede generar anafilaxis en

de gran espectro para tratar infecciones que pueden

la práctica.

resolverse con otros más específicos.

De acuerdo al comienzo de su aparición, se puede clasi-

Puede administrarse de forma oral o parenteral cada 8

ficar la hipersensibilidad a penicilinas en:

horas.

— Reacción inmediata: Aparece rápidamente en los

En Chile existe además la asociación de ampicilina con ácido clavulánico, pero no existen los suficientes estudios que avalen su uso.

Sulbactam

primeros 60 minutos. — Reacción acelerada: Se desarrolla desde la primera hora hasta las 72 horas. — Reacción tardía: Aparece después de las 72 horas.

La asociación de 1000 mg de ampicilina con 500 mg de

Las reacciones inmediatas son las más graves. El tra-

sulbactam se usa para tratar las infecciones producidas

tamiento de las reacciones inmediatas y aceleradas es el

por enterobacterias resistentes a ampicilina sola. Tiene las mismas indicaciones que los preparados de amoxici-

mismo: la adrenalina es capaz de subir la presión arterial por acción α1-adrenérgica, estimular al miocardio

lina con ácido clavulánico.

actuando como agonista β1-adrenérgico, aumentando

Existen preparaciones orales (en las que la asociación es llamada sultamicilina) y parenterales, que se administran cada 12 horas. Otro inhibidor de β-lactamasas más reciente, el tazobactam, se asocia siempre a piperacilina.

Reacciones adversas a penicilinas

la frecuencia cardíaca y la fuerza del miocardio y además relaja el bronquio a través del receptor β2-adrenérgico. Las reacciones tardías son las menos graves, pero un paciente que ha presentado una podría tener otra reacción tardía o incluso una reacción inmediata frente a otra exposición. Por esto, deben quedar consignadas en la historia clínica del paciente.

En general las penicilinas son antibióticos muy bien tolerados y eso es una consecuencia de su selectividad, pues actúan a nivel de la pared bacteriana, ausente en

Reacciones inmediatas de hipersensibilidad Corresponden al llamado shock anafiláctico. Son me-

nuestro organismo. Aún así puede dar origen a proble-

diadas por IgE y ocurren en 1 a 5 pacientes por cada

mas de hipersensibilidad, siendo ésta la reacción adversa más importante y frecuente.

10.000 tratados. Pueden aparecer incluso en personas

Para que haya una reacción de hipersensibilidad tiene

sin antecedentes de hipersensibilidad a las penicilinas, debido a que pueden haberse expuesto al antígeno a

que haber una exposición previa al antígeno, que sen-

través de la dieta, por carnes de animales tratados con

sibiliza los linfocitos o sintetizar los anticuerpos que la

β-lactámicos.

producen. 8

Farmacología para Apurados

Son más frecuentes en los preparados parenterales que

efectos centrales como letargia, confusión o convul-

en los orales, a pesar de que se han descrito reacciones a

siones.

estos últimos. Se manifiestan por compromiso severo de la hemodinamia, broncoconstricción y edema laríngeo.

— La penicilina V puede causar molestias digestivas, como dolor epigástrico, naúseas, vómitos, etc. — Las penicilinas de amplio espectro pueden producir

Se tratan de forma parenteral (de preferencia endove-

diarrea y colitis pseudomembranosa, por sobreinfec-

nosa) con 1000 mg de adrenalina.

ción con Clostridium difficile. Se produce alteración en

Sin embargo, también puede usarse hidrocortisona o metilprednisolona, corticoides que producen broncodilatación y bloquean la síntesis de los leucotrienos, que son los mediadores más importantes en la reacción inmediata. La hidrocortisona ejerce un rol permisivo sobre las catecolaminas circulantes, que en presencia de corticoides adquieren su efecto vasoconstrictor de la pared vascular. Es así como un corticoide dado por vía parenteral sirve para subir la presión arterial en pacientes que están en shock anafiláctico.

la flora intestinal, que posibilita el crecimiento de esta bacteria anaerobia que sintetiza una toxina que causa la colitis pseudomembranosa. En este caso, se suspende el antibiótico y se ataca al Clostridium, con metronidazol o vancomicina oral. — La piperacilina y la ticarcilina pueden afectar la agregación plaquetaria. — El ácido clavulánico puede causar hepatotoxicidad. La frecuencia es baja, generalmente en hombres en la quinta o sexta década de vida. Súbitamente el pa-

Los antihistamínicos solo son un complemento a lo

ciente presenta ictericia e hipertransaminemia. El

anterior, ya que la histamina no es el mediador más importante en una reacción inmediata o acelerada.

paciente se recupera pero requiere un período de reposo.

Reacciones aceleradas de hipersensibilidad Se manifiesta por urticaria, edema laríngeo y bronco-

Monobactámicos y carbapenémicos Estos antibióticos se parecen estructuralmente y su

constricción, pero la principal diferencia con las reac-

mecanismo de acción es idéntico, son medicamentos

ciones inmediatas es que no presenta compromiso car-

bactericidas que inhiben la formación de la pared bac-

diovascular.

teriana.

Se trata con adrenalina, de la cual se inyecta un tercio

— Monobactámicos: Mantienen el anillo β-lactámico,

de la ampolla, luego otro después de unos minutos. El tercer tercio se inyecta solo si aún no hay respuesta.

Reacciones tardías de hipersensibilidad Son mediada por IgG y aparecen después de 72 horas de la reexposición.

pero pierden el tiazolinídico. — Carbapenémicos: También tienen el anillo β-lactámico, pero una estructura química diferente. Son un complemento a la penicilina.

Monobactámicos

Su expresión es clínica variada, siendo el rash lo más

El aztreonam es un monobactámico, con igual meca-

frecuente. Menos habitualmente se expresa como ne-

nismo de acción que penicilina. Presenta un anillo β-

fritis intersticial, fiebre, neutropenia, dermatitis, sín-

lactámico en su molécula, pero como no tiene el tiazo-

drome de Stevens-Johnson, etc.

lidínico se puede administrar en pacientes alérgicos a

El síndrome de Stevens-Johnson es más frecuente con otros fármacos, como las sulfonamidas y la vancomici-

la penicilina, es decir, no presenta reacción de hipersensibilidad cruzada en estos pacientes.

na, y es uno de los denominados síndromes mucocuta-

Tiene un amplio espectro de acción sobre flora Gram

neoculares, con aparición de úlceras en los ojos, erup-

negativa (enterobacterias), pero no incluye a flora cocá-

ciones en la piel y en las mucosas oral y genital. A dife-

cea Gram positiva ni a los anaerobios. Es una alternati-

rencia del rash, presenta mucho mayor compromiso del estado general.

va para el tratamiento de infecciones severas por enterobacterias resistentes a otros antimicrobianos.

Se trata con antihistamínicos y corticoides.

Se administra vía endovenosa cada 8 horas en pacientes

Otras reacciones adversas

hospitalizados.

— Dosis altas de penicilina G potásica (más de 20.000.000 de unidades al día) causa un balance positivo de potasio que puede causar hiperkalemia y Farmacoterapia Antimicrobiana

9

Carbapenémicos

hidrolizado por la dehidropeptidasa renal, por lo que no

El imipenem fue el primero de los carbapenémicos.

requiere asociaciarse a cilastatina.

Tiene un extenso espectro de acción sobre la flora aero-

Su dosis mínima es de 500 mg, de forma endovenosa

bia y anaerobia Gram positiva y negativa. Es altamente

durante 15 a 30 minutos cada 8 horas.

resistente a las β-lactamasas de S. aureus. Actúa también frente a P. aeruginosa y Acinetobacter. Es hidrolizada en el riñón por una dehidropeptidasa, por lo que se da asociado a un neutralizados esta enzima, la cilastatina. Se administran 500 mg de imipe-

Se usan solo en pacientes hospitalizados con infecciones graves, causado probablemente por enterobacterias. El ertapenem es un carbapenémico de amplio espectro

nem con 500 mg de cilastatina cada 8 horas por vía in-

de acción. No solo actúa sobre Gram negativas, sino también sobre gram positivas, tanto aerobias como

tramuscular o endovenosa.

anaerobias. Es muy estable a β-lactamasas, aunque no

Tiene buena distribución en el organismo y alcanza el

cubre a Pseudomonas ni a Acinetobacter.

LCR. Sus RAM más comunes son las molestias digestivas

Se presenta en forma de polvo liofilizado para solución

tales como náuseas, vómitos, diarrea. Puede causar

inyectable, en vial de 1 gr, que usa como diluyente a lidocaína. Se administra vía intramuscular o endove-

también rash.

nosa cada 24 horas, dada su larga vida media.

Está contraindicado en pacientes con alergia a penicili-

Se usa en pacientes hospitalizados con infecciones se-

na por reacción cruzada, pues se parece más que el az-

veras resistentes a otros antibióticos. Puede ser utiliza-

treonam al anillo 6-aminopenicilánico.

do en infecciones mixtas con cocos Gram positivos y negativos, toda vez que no tenga Pseudomonas ni Acineto-

Se usa en infecciones graves por bacterias resistentes a otros antimicrobianos. El meropenem es un carbapenémico de amplio espectro, y es análogo del imipenem en cuanto a sus propiedades, espectro y aplicación. Su ventaja es que no es

bacter. No se ha comprobado su seguridad en niños, por lo que se contraindica en ellos. Tampoco debe darse en pacientes hipersensibles a lidocaína.

Cefalosporinas

SOFÍA VÁSQUEZ H.

Las cefalosporinas se extrajeron inicialmente en 1948 de

Al igual que las penicilinas, la actividad antimicrobia-

un hongo del género Cephalosporium. Años después, se

na de las cefalosporinas depende de su indemnidad

logró sintetizar cefalosporinas de forma artificial, adi-

estructural, la cual puede ser afectada por cambios en

cionando cadenas laterales.

el anillo o por acción enzimática. Actúan mediante la inhibición de la síntesis de pared celular bacteriana, al igual que el resto de los β-lactámicos, y por tanto se las considera bactericidas. Se dividen en diferentes generaciones, de acuerdo a su

Figura 1. Anillo 7-aminocefalosporánico, indicando los sitios de sustitución en los distintos tipos de cefalosporinas.

espectro de acción. Sin embargo, presentan mayor actividad frente a Gram negativos, sobre todo en las últimas generaciones, debido a que presenta mayor afinidad por las PBP (peptidasas y carboxipeptidasas) de este

Tienen en su estructura al anillo β-lactámico, al igual

tipo de bacterias. Dicho de otra forma, las cefalospori-

que las penicilinas, monobactámicos y carbapenémicos, pero a diferencia de ellos está integrado en el nú-

nas no actúan frente a bacterias que no poseen pared bacteriana.

cleo 7-aminocefalosporánico (figura 1). Las sustituciones

El efecto bactericida es dependiente de la cantidad de

en R1 le confieren las diferentes actividades antibacte-

PBPs e indirecto, debido a que la bacteria es destruida

rianas, y las de R2 alteran la farmacocinética, pues mo-

por los cambios osmóticos y la formación de enzimas

difican la capacidad del fármaco de formar sales.

autolíticas, secundarias a la no formación de pared.

10

Farmacología para Apurados

Los β-lactámicos, y en especial las cefalosporinas, son

que las penicilinas son siempre mejores frente a los

más útiles en procesos agudos con proliferación bacte-

Gram positivos.

riana activa que en otros crónicos con una carga bacteriana relativamente estable, cuyas paredes ya han sido sintetizadas.

Es destacable que actúan frente a Staphylococcus productores de β-lactamasa y sobre Gram negativos, principalmente E. coli, P. mirabillis y Klebsiella, agentes comunes

Las cefalosporinas, como todos los β-lactámicos, no se

de infección del tracto urinario. Son inactivas frente a

inactivan por las secreciones y detritus orgánicos.

enterococo (al igual que penicilina G) y anaerobios (a

La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas se

diferencia de penicilina G).

debe principalmente a que las bacterias desarrollan βlactamasas, pero también a alteraciones de las PBP por

La cefazolina se administra de forma intramuscular y endovenosa pues es lábil a los ácidos. Se excreta, como

plásmidos y mutaciones.

la mayoría de los β-lactámicos, por secreción tubular.

Se definen distintas generaciones de cefalosporinas por

Otras cefalosporinas de primera generación pueden

la adquisición de características antimicrobianas que

administrarse de forma oral. La cefalexina tiene una

son sumativas a las de la generación anterior. En Chile existen cuatro generaciones, a pesar de que ya se ha

buena absorción oral (90%). El cefadroxilo es similar a la cefalexina, pero con una vida media más larga. La

desarrollado un fármaco de la quinta.

cefradina también puede darse parenteralmente. Se

En general, si una bacteria es sensible a las cefalospo-

secretan por secreción tubular.

rinas de una generación, no hay motivos para usar las

Preferentemente se usan en ITU primarias en embara-

de la generación siguiente.

zadas, por las pocas reacciones adversas que tienen y que no son teratogénicas.

Las cefalosporinas de primera generación tienen acción mayoritariamente sobre Gram positivos, que es inferior

Además se utilizan como profilácticas antes de cirugía

a la de las penicilinas. Sin embargo, también actúan

cardiovascular u ortopédica, en las que se necesita un

frente a Gram negativos, a diferencia de las penicili-

antibiótico de amplio espectro, de forma oral como al-

nas.

ternativa a cloxacilina por su acción sobre S. aureus resistentes a meticilina.

Las cefalosporinas de segunda generación pierden un poco su actividad contra Gram positivos, pero la aumentan contra Gram negativos, siendo incluso resis-

Segunda generación

tentes a algunas β-lactamasas comunitarias.

Agregan al espectro de las de primera generación cepas

Las cefalosporinas de tercera generación son levemente menos activas frente a Gram positivos que las de primera generación, pero aumentan su acción considerablemente sobre los Gram negativos. Son también resistentes a β-lactamasas comunitarias.

Actúan también

frente a P. aeruginosa. Además pueden penetrar la BHE. Las cefalosporinas de cuarta generación conservan acciones sobre Gram positivos, pero aumenta en gran

Gram negativas importantes, como H. influenzae, N. meningitidis y N. gonorrhoeae. Tiene cierta efectividad sobre B. fragillis y anaerobios, en especial un subgrupo de ellas, las cefamicinas. Disminuyen su actividad sobre Gram positivos, pero su mayor importancia está dada por su actividad sobre cepas comunitarias productoras de β-lactamasa comunitarias. No tienen acción sobre P. aeruginosa.

manera su espectro de acción sobre Gram negativos. Es

La cefuroxima se administra solo de forma parenteral

resistente a β-lactamasas intrahospitalarias y comuni-

(intramuscular o endovenosa), pues es lábil a ácidos.

tarias. Algunas son activas frente a P. aeruginosa. Pueden atravesar la BHE.

Generalmente no atraviesa las meninges, excepto en

La cefalosporina de quinta generación, ceftobiprol, además de conservar las acciones anteriores, es activa frente a cepas resistentes a las cefalosporinas de cuarta generación. Es administrada solo de forma intravenosa.

Primera generación Las cefalosporinas de primera generación pueden ser

caso de meningitis. Sin embargo, lo haría con concentraciones insuficientes para tratarla, pese a que atraviesa pleura, pericardio y la membrana sinovial. Se elimina por secreción tubular. Al agregársele un grupo axetilo, se hace resistente a ácidos, por lo que la cefuroxima axetil puede darse de forma oral. La presencia de contenido en el estómago aumenta su biodisponibilidad. Tiene eliminación renal activa.

utilizadas en vez de una penicilina, teniendo en cuanta

Farmacoterapia Antimicrobiana

11

Las cefamicinas (la cefoxitina, el cefmetazol y el cefo-

La ceftriaxona es también el tratamiento de segunda

tetán) no están disponibles en en Chile. Son las únicas

línea para la gonorrea (tras el ciprofloxacino).

cefalosporinas con acción sobre anaerobios. Como cubren a cepas Gram negativas, principalmente H. influenzae y M. catarrhalis β-lactamasa positivas, se usan para tratar infecciones respiratorias altas y profundas (sinusitis, otitis), tanto en adultos como en niños. Su acción sobre gram negativas que se mantiene de las de primera generación permite usarlas en ITU primarias.

Tercera generación La mayoría de ellas son lábiles a ácidos, por lo que se administran de forma intramuscular o endovenosa. Algunas de ellas actúan sobre enterobacterias (E. coli, Klebsiella, P. mirabillis, Enterobacter, Citrobacter y Morganella) y P. aeruginosa. Son también activas frente a S. pneumoniae resistente a penicilinas, N. meningitidis y N. gonorrhoeae. En general, actúan frente a cepas comunitarias productoras de β-lactamasas y atraviesan en mayor o menor grado la BHE. La ceftazidima es resistente a β-lactamasas y es una de las tres cefalosporinas de tercera generación que tienen mejor llegada al SNC. Alcanza buenas concentraciones

Su principal función está dada por el tratamiento de infecciones intrahospitalarias por microorganismos Gram negativos multirresistentes. En IIH grave con P. aeruginosa se usa la ceftazidima, que actúa frente a ella mejor que piperacilina. Generalmente se asocia a un aminoglicósido para tratarla de forma sinérgica.

Cuarta generación La cefepima solo se administra intramuscular o endovenosa, pues es lábil a ácidos. Su espectro en Gram negativos es amplio. Tiene una excelente penetración en LCR y se excreta por secreción tubular. Es muy útil en casos IIH grave por bacterias Gram negativas resistentes a cefalosporinas de tercera generación.

Reacciones adversas Existe hipersensibildad cruzada a cefalosporinas en 6% a 7% de los pacientes sensibles a penicilinas, por lo que

en el tejido prostático. Se elimina de forma activa re-

el antecedente de alergia descarta su uso. Se debe tomar en cuenta que hay pacientes expuestos previamente a

nal. Su principal ventaja es su actividad frente a P. aeru-

β-lactámicos por su uso en altas cantidades en la gana-

ginosa.

dería, consumiéndola tanto por la leche como por la

La cefoperazona se elimina en forma renal en tan solo

carne.

un 30%, pues se excreta mayormente por la bilis, por lo que en insuficiencia hepática se alarga su vida media.

Cualquier antibiótico de administración parenteral dará paso a irritación local.

La ceftriaxona es la cefalosporina de tercera genera-

Las RAM más comunes son las reacciones digestivas,

ción con vida media más larga. Tiene una buena llegada sobre BHE y actúa sobre Pseudomonas. Se elimina en

como náuseas y vómitos. La ceftriaxona en particular,

un 40% por vía biliar y un 50% por vía renal. La cefixima tiene la gran ventaja de poder administrar-

tratamientos prolongados. Su uso en grandes dosis se asocia a colecistitis.

se de forma oral. Los alimentos no interfieren con su

La cefoperazona puede originar fenómenos hemorrági-

biodisponibilidad. Tiene vida media larga. Se excreta por vía renal en un 50%, a pesar de que una buena parte

cos, diarreas y disenterías. Puede potenciar el efecto del

se elimina a través de la bilis. La cefpodoxima proxetil tiene las mismas propiedades

igual que el cloranfenicol y el metronidazol. En pacientes que consumen disulfiram, una droga para el trata-

que la cefixima, incluso su resistencia a ácidos. El ali-

miento del alcoholismo, el efecto antabús se potencia.

mento aumenta su disponibilidad. Se excreta en un gran porcentaje por vía renal.

El aumento de la concentración de acetaldehído provo-

Debido a la buena penetración de la BHE de cefotaxima,

por su eliminación a nivel biliar, puede provocarlas en

alcohol por inhibición del metabolismo hepático, al

ca una gran vasodilatación de cara y cuello e intensos vómitos.

ceftriaxona y ceftazidima, pueden usarse para las me-

Otras reacciones adversas menos frecuentes son las

ningitis bacterianas.

reacciones hematológicas o sobreinfecciones, sobre todo cuando las cepas Gram negativas se hacen muy resistentes o por colonización con Candida albicans.

12

Farmacología para Apurados

Glicopéptidos

SOFÍA VÁSQUEZ H.

Los glicopéptidos son fármacos altamente bactericidas,

plasmática de la vancomicina es de 6 horas, y la de la

pues inhiben la síntesis de pared celular bacteriana, al

teicoplanina llega hasta las 100 horas en pacientes con

igual que los β-lactámicos. Sin embargo, la interven-

función renal normal. Ambas se excretan como si fue-

ción en el proceso es en una etapa previa a aquella en la que actúan las penicilinas y cefalosporinas, por lo que

ran un β-lactámico, por secreción tubular.

pueden darse de manera conjunta, logrando un efecto sinérgico. Además inhiben la síntesis de RNA, lo cual contribuye al efecto antibacteriano. La resistencia a glicopéptidos se produce debido a la modificación del sitio de enlace entre el antibiótico y la D-alanina del ácido N-acetilmurámico.

Los glicopéptidos se indican en infecciones por MRSA: osteomielitis, endocarditis, abscesos de tejidos blandos, entre otros. Puede ser usada como segunda elección en infecciones por C. difficile tras el uso de clindamicina, cuya primera indicación es metronidazol dado que se da por vía oral y es más barato. En los pacientes que presentan colitis

Son antimicrobianos que tienen una buena acción so-

pseudomembranosa puede usarse de forma local como

bre Gram positivos y se usan en casos de hipersensibili-

solución no absorbible de hidrocloruro de vancomicina,

dad a penicilinas. También son útiles en la endocarditis bacteriana por enterococo o S. viridans. Pero destacan por

por vía oral.

actuar sobre S. aureus —incluso al resistente a meticilina— y S. epidermidis, ambos sintetizadores de β-lactamasas. Todos los bacilos Gram negativos y las micobacterias son resistentes a los glicopéptidos.

Es también de segunda elección en endocarditis por S. epidermidis, detrás de la penicilina G, a menos que el paciente sea hipersensible. Se usan macrólidos frente a otras infecciones por esta bacteria.

Reacciones adversas

puede administrarse de forma endovenosa, pues causa

La hipersensibilidad a glicopéptidos (en especial vancomicina) produce el síndrome de cuello rojo, caracte-

necrosis muscular al ser dada de forma intramuscular.

rístico tras la administración endovenosa rápida.

La teicoplanina tiene la ventaja poder ser usada por ambas vías.

Pueden causar nefrotoxicidad y ototoxicidad reversi-

Tanto teicoplanina como la vancomicina tienen mal pasaje por la BHE. La teicoplanina alcanza mejores ni-

Por lo mismo se usan solo en infecciones graves. Puede haber sinergia si hay utilización concomitante de otros

veles plasmáticos que la vancomicina. La vida media

fármacos con esas mismas RAM, sobre todo con los

La vancomicina es lábil a los ácidos, por lo tanto solo

bles, tras un tratamiento prolongado con dosis altas.

aminoglicósidos.

Inhibidores de la síntesis proteica

C ARLOS SANDAÑA S.

Macrólidos

crólidos.

Los macrólidos se clasifican en dos tipos:

Actúan mediante la inhibición de la síntesis proteica

— Los macrólidos clásicos, que fueron los primeros que

bacteriana, al unirse al sitio P de las subunidades ribo-

se introdujeron al uso clínico, entre los que están la eritromicina y la espiramicina, cuyo uso es hoy excepcional. — Los macrólidos nuevos, introducidos al uso clínico hace algunos años, que son la claritromicina, la azitromicina y la telitromicina.

somales 50S de la bacteria, bloqueando el proceso de translocación del peptidil-tRNA en el ribosoma. Es, por tanto, un bacteriostático, como la mayoría de los medicamentos que actúan inhibiendo síntesis de proteínas a nivel de unidades ribosomales. No obstante, pueden ser bactericidas para las bacterias muy sensibles a su acción, sumado a concentraciones

Se utilizan principalmente como alternativa a penicilinas, en pacientes hipersensibles o de infección por mi-

elevadas del fármaco en el sitio de infección, sin llegar

croorganismos resistentes, o bien como primera elec-

los nuevos macrólidos.

a producir toxicidad. Esto es particularmente cierto en

ción en infecciones por bacterias muy sensibles a ma-

Farmacoterapia Antimicrobiana

13

La mayoría de las bacterias Gram positivas, muchos

ras, lo que permite que sea administrada solo una vez al

anaerobios y algunos bacilos Gram negativos son alta-

día.

mente sensibles a los macrólidos. — Altamente sensibles: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Campylobacter y Helicobacter. — Sensibles: Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum y Ureaplasma. Las cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina habitualmente son también resistentes a eritromicina, de tal manera que en ese caso en particular no representan una buena alternativa.

Los macrólidos se distribuyen de manera excelente en la gran mayoría de los tejidos, alcanzando concentraciones elevadas, prolongadas y mayores que en el plasma en la mayoría de los tejidos y líquidos orgánicos, incluyendo al bronquio, la próstata, el oído medio y el hueso, difíciles de alcanzar por su bajo riego. Alcanzan también buenas concentraciones intracelulares. Esta buena distribución es particularmente conveniente en el caso de la azitromicina, que alcanza niveles 50 veces superiores a los plasmáticos y que se prolongan por hasta cuatro días en próstata, el pulmón, los riño-

Cerca de un 90% de las cepas de S. aureus son hoy en día

nes y la cavidad sinusal.

resistentes a los macrólidos, a diferencia de lo que sucedía algunos años atrás.

Los macrólidos atraviesan la barrera placentaria, por lo

La telitromicina fue presentada hace pocos años como

en el embarazo. Puede concentrarse en la leche mater-

el mejor antibiótico contra S. pneumoniae, pero luego se

na.

descubrió que su efectividad contra esta bacteria era similar a la de la azitromicina.

que debe evaluar cuidadosamente antes de administrar

Su paso a través de la BHE es muy escaso. La eritromicina se une en buena parte a proteínas

Propiedades farmacocinéticas

plasmáticas (70 a 90%), porcentaje que disminuye en la

La eritromicina es inactivada por el pH ácido del estó-

claritromicina (50 a 70%) y la azitromicina (40%).

mago. Por esa razón se administra en forma de cápsulas con cubierta entérica. La presencia de alimentos en

Los macrólidos son metabolizados por el sistema micro-

el estómago disminuye de manera significativa su ab-

somal del citocromo P450, por lo que existen interacciones con otros fármacos. Se excreta en un 90% por la

sorción.

bilis y las heces; por la orina, en tan solo un 5%.

No solo se administra por la vía oral, sino que también permite su administración parenteral, particularmente

Reacciones adversas

por vía endovenosa.

Cuando se utiliza en dosis apropiadas, son antibiótico s

La absorción de la claritromicina es mucho mejor que la de eritromicina. La presencia de alimentos no interfiere en su absorción e incluso podría aumentarla. La de la

escasamente tóxicos y con amplios márgenes de seguridad. Sin embargo, pueden igualmente presentar reacciones adversas:

azitromicina se afecta hasta en un 50% por la presencia

— La eritromicina presenta frecuentemente RAM di-

de alimentos en el estómago, pero aún así es mayor que

gestivas, como dolor abdominal, dispepsia, nauseas,

la de eritromicina.

diarrea, entre otras. La eritromicina produce no tan

La biodisponibilidad de la eritromicina es relativamente baja (30%), pero aumenta cuando se administra en forma de sales, como se hace frecuentemente (estolato, estearato, etilsuccinato o propionato de eritromicina) que la hacen más resistentes al ácido del estómago. La biodisponibilidad de claritromicina y de azitromicina doblan a la de la eritromicina.

rara vez íleo, lo que implica que hasta a un 25% de los pacientes debe cambiárseles el tratamiento. La claritromicina, y en especial la azitromicina, son mucho mejor toleradas en este sentido. — Reacciones alérgicas: reacciones cutáneas, fiebre, y eosinofilia. — La eritromicina puede producir ictericia colestásica

La vida media plasmática de la eritromicina fluctúa

por hipersensibilidad, que se revierte al suspender el

entre 2 a 4 horas. Dependiendo de la dosis, puede ad-

tratamiento.

ministrarse cada 6 a 8 horas. La semivida plasmática de la claritromicina va entre las 4 y 7 horas, por lo que puede darse cada 12. La de la azi-

— Existe riesgo de sobreinfección digestiva o vaginal por Candida albicans o bacilos Gram negativos.

tromicina representa una de sus ventajas que hacen que sea el macrólido más usado: alcanza hasta 40 ho-

14

Farmacología para Apurados

Interacciones con medicamentos

Lincosaminas

La eritromicina encabeza la lista de los inhibidores del

La lincomicina se introdujo al uso clínico hace más de

sistema microsomal del citocromo P450.

25 años. Una de sus características más relevantes, era

Entre los fármacos que son particularmente afectados

su efecto muy marcado contra S. aureus. Sin embargo, el

por esta interacción, y que por tanto puede aumentar sus niveles plasmáticos, se pueden mencionar la teofi-

mal uso del fármaco determinó que esta bacteria se hiciera resistente.

lina, carbamazepina, anticonceptivos orales, ergota-

Luego apareció la clindamicina, que mostró una acti-

mina, lovastatina, anticoagulantes orales como la war-

vidad igual o superior que la de lincomicina contra el S.

farina, digitálicos como la digoxina, benzodiazepinas

aureus. Se repitió la adquisición de resistencia, aunque

como el triazolam y midazolam, y la bromocriptina.

en menor medida.

La administración concomitante de estos fármacos con

Debido a que la lincomicina se dejó de usar por una dé-

eritromicina puede determinar la acumulación de ellos

cada se ha recuperado en parte la sensibilidad, por lo

y la aparición de reacciones tóxicas. Si no es posible

que hoy se usa en cepas de S. aureus resistentes a clin-

sustituir el antibiótico por otro (la azitromicina repre-

damicina.

senta una muy buena opción) o suspender alguno de estos medicamentos, se debe ajustar las dosis de los fármacos de tal manera de reducir el efecto de la interacción. La claritromicina puede presentarlas, pero en mucha menor frecuencia.

Uso clínico Son alternativas a penicilina en pacientes hipersensibles a β-lactámicos, en: — Infecciones por Streptococcus localizadas, como faringoamigdalitis e infecciones orales, o también en las por S. pneumoniae las sensibles a penicilina.

Las lincosaminas inhiben la síntesis de proteínas actuando sobre las subunidades ribosomales 50S, en los mismos receptores que los macrólidos, por lo que no se deben asociar pues interfieren mutuamente. Son esencialmente bacteriostáticas. Actúan frente a los mismos gérmenes que los macrólidos: muy activas frente a anaerobios y activas frente a Gram negativas. — Sensibles: S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus, C. diphtheriae, Clostridium, M. pneumoniae y B. fragilis.

— Profilaxis de endocarditis bacterianas.

— Resistentes: Enterobacterias, Pseudomonas, H. influenzae y N. meningitidis.

— Infecciones por C. tracomatis.

La clindamicina es 2 a 4 veces más potente que la lin-

Además son usadas como primera elección para tratar: — La neumonía por gérmenes atípicos (Legionella, Chlamydia y Mycoplasma pneumoniae).

comicina. Ambas son consideradas alternativas a penicilina para el tratamiento de Staphylococcus aureus. También ambas, pero principalmente clindamicina que además es la más usada hoy, son de los antibióticos

— Tos ferina o coqueluche, por B. pertussis.

más activos frente a bacterias anaerobias, incluyendo a

— Difteria por C. diphtheriae.

Bacteroides fragilis. La clindamicina es uno de los tres pi-

— Gastroenteritis por Campylobacter.

lares del tratamiento contra los anaerobios, junto a metronidazol y cloranfenicol.

— Profilaxis antes de cirugía colorrectal. Se usa eritromicina o bien neomicina, un aminoglicósido. — Se usa claritromicina en infecciones por H. pylori. — Otitis media por S. pneumoniae o H. influenzae. Se prefiere azitromicina o claritromicina. — Neumonía por S. pneumoniae. Se usa azitromicina o

Propiedades farmacocinéticas La clindamicina se absorbe muy bien por vía oral (>90%), porcentaje mayor al de la lincomicina palmitato. La presencia de alimentos en el estómago no disminuye la absorción de la clindamicina, la cual permite

telitromicina, debido a su resistencia a eritromicina

además su administración por vía intramuscular o endovenosa, en caso de infecciones graves o que se necesi-

y claritromicina.

te actuar en forma rápida.

La eritromicina no es efectiva ante enfermedades respi-

La vida media de la clindamicina va entre las 2 y 4 ho-

ratorias por H. influenzae, pero sí lo son los nuevos ma-

ras, de manera que la frecuencia con que se da es de

crólidos.

cada 6 a 8 horas, dependiendo de la dosis unitaria.

Farmacoterapia Antimicrobiana

15

La distribución de clindamicina y lincomicina es muy

ción excesiva de Clostridium difficile a nivel digestivo.

buena, alcanzando concentraciones elevadas particu-

En la mayoría de los casos cede una vez que se deje de

larmente en el hueso —al ser de los antimicrobianos

dar el antibiótico. Sin embargo, hay situaciones en

que se concentran más en este tejido, son útiles para tratar osteomielitis, causadas por S. aureus— y en los

las que se debe tratar, y en tal caso se usa vancomicina por vía oral, o metronidazol como segunda op-

líquidos sinovial, pleural y peritoneal.

ción.

Su paso a LCR es muy escaso. Tiene la capacidad de pasar a través de la placenta y hacia la leche materna, de

Cloranfenicol

manera que se debe evaluar el riesgo-beneficio de administrarlo durante el embarazo y la lactancia. La clin-

El cloranfenicol es un antimicrobiano sintético. Ade-

damicina se fija a proteínas plasmáticas en 70 a 95%.

uso. Actúa alterando la síntesis proteica, al igual que los macrólidos y las lincosaminas.

Se concentran en el hígado, se metabolizan a ese nivel y

más de ser muy potente es muy tóxico, lo que limita su

se excretan en un 90% por la bilis y heces y en un 5% a

Es de los llamados antimicrobianos de amplio espectro,

través de la orina. Por esto, las lincosaminas —al igual que los macrólidos— deben ser postergados en casos de

junto con las tetraciclinas, pues actúan sobre una am-

disfunción hepática.

rickettsias, entre otros. No obstante, el cloranfenicol se usa solo sobre un grupo reducido de bacterias cuando

Usos clínicos

fracasa el tratamiento con antibióticos menos tóxicos.

— Infecciones por anaerobios. En infecciones mixtas

— Muy sensibles: H. infuenzae y anaerobios.

(sepsis, aborto séptico) siempre se incluye clindamicina o metronidazol junto a penicilina o gentamicina. — Alternativa a penicilinas en infecciones por S. aureus, tales como osteomielitis, sinusitis y artritis séptica. — Infecciones abdominales y genitourinarias graves, siendo asociadas a otros antibióticos como aminoglicósidos o gentamicina más penicilina G. — Profilaxis antes de cirugía digestiva, asociadas a aminoglicósidos.

plia gama de microorganismos, espiroquetas,

— Sensibles: Salmonella, E. coli y P. mirabilis. — Resistentes: Klebsiella, Enterobacter y P. aeruginosa.

Propiedades farmacocinéticas. El cloranfenicol es el antimicrobiano con mejor absorción, pues alcanza un 99%. Puede ser dado por vía endovenosa, lo cual se hace frecuentemente dado su uso en infecciones graves que no han respondido a otros tratamientos. Además se distribuye excelentemente en el organismo,

— Sustituto a eritromicina en pacientes alérgicos a pe-

alcanzando concentraciones elevadas y activas en casi

nicilinas puesto que algunos de los gérmenes resistentes a penicilinas también lo son a eritromicina y

todos los tejidos, incluyendo el LCR —es uno de los po-

no es posible utilizar la eritromicina para estos pa-

Tiene una vida media de entre 4 y 5 horas.

cientes en este caso.

Reacciones adversas Las RAM se presentan en 0,8 a 1,5% de los pacientes. — Las más comunes son las molestias digestivas. Tienen un perfil muy parecido a lo que ocurre con la

cos antimicrobianos que alcanza niveles altos en él—.

Se elimina a través del metabolismo hepático por medio de conjugación con ácido glucurónico, desapareciendo casi en un 100% por este mecanismo que es catalizado por la enzima glucuronil-transferasa. Su metabolito inactivo se excreta principalmente por la bilis, al igual que los macrólidos y las lincosaminas.

eritromicina, pero tienen una incidencia total baja. — Erupción cutánea, urticaria, fiebre. — Discrasias sanguíneas, neutropenia, trombocitopenia o agranulocitosis. Tienen una incidencia muy baja. — Suele causar elevación reversible de transaminasas. — Colitis pseudomembranosa: Es muy grave, pero tiene una incidencia muy baja. Es más frecuente en mujeres de edad avanzada. Se produce por prolifera-

16

Usos clínicos Su uso está limitado por su toxicidad. Suele usarse en: — Meningitis por H. influenzae. — Meningitis por S. pneumoniae y N. meningitidis en alérgicos a β-lactámicos. — Infecciones por anaerobios, como B. fragilis u otros. — Infecciones graves por Salmonella, cuando no han dado resultado otros antibióticos.

Farmacología para Apurados

— Infecciones oculares, pues ingresa al humor acuoso.

— Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.

— Abscesos cerebrales, por sus altos niveles en LCR.

— Sindrome gris del recién nacido: Los recién nacidos

— Alternativa a tetraciclinas en rickettsiosis, psitacosis, brucelosis y linfogranuloma venéreo.

Reacciones adversas — La anemia aplástica es la más grave de las RAM. Es una respuesta idiosincrásica (no depende de la dosis) y que puede ocurrir durante la administración o hasta una semana después de su uso. — Con mucha frecuencia produce depresión de la médula ósea dosis dependiente, por lo que es más fácil de manejar que la anemia aplástica. Se relaciona directamente con su efecto inhibidor de la síntesis mitocondrial de proteínas. Causa anemia, leucopenia, trombocitopenia y disminución de la síntesis de hemoglobina. Es muy frecuente cuando la dosis es superior a 4 gramos al día. Es reversible una vez que se suspende el medicamento. Debido a esta RAM, es necesario realizar hemogramas periódicos durante el tratamiento con cloranfenicol.

tienen una inmadurez enzimática que dificulta la conjugación con ácido glucurónico. Se caracteriza por cianosis, hipotensión, vómitos, distensión abdominal y shock, con coloración gris azulada y una elevada mortalidad. Por esto, cloranfenicol está contraindicado en el último trimestre del embarazo, durante el parto y durante el primer mes de vida. — Alteraciones neurológicas con dosis elevadas: Pérdida de audición, neuropatía óptica y periférica.

Interacciones El cloranfenicol, al igual que la eritromicina, también produce el mismo tipo de interacciones, pues inhibe al sistema microsomal del citocromo P450, con el consecuente aumento de niveles plasmáticos de los fármacos. Entre ellos se cuenta la tolbutamida, fenitoína, anticonceptivos orales y la ciclosporina. Asimismo, el paracetamol puede disminuir el metabolismo del cloranfenicol.

Aminoglicósidos

SOFÍA VÁSQUEZ H.

Los aminoglicósidos son de los antibióticos más anti-

La acción bactericida depende de la concentración del

guos. Tienen un grupo de hexosa —que separa a dos

antimicrobiano pero no del tiempo de exposición de la

familias, según sea éste una estreptidina o la deoxies-

bacteria. Por esto, el objetivo del tratamiento con ami-

treptamina— unido a dos aminoazúcares (tabla 1).

noglicósidos es aumentar al máximo la concentración plasmática que permite llegar al límite de la toxicidad.

El primer compuesto fue la estreptomicina (del grupo de aminoglicósidos con estreptidina), que cambió radicalmente el pronóstico de la tuberculosis, reduciendo la mortalidad de un 80% a un 10%. Luego apareció resistencia, por lo que se comenzó a asociar antibióticos para tratarla, ya que la monoterapia no era suficiente.

Farmacocinética Su peso molecular ronda los 500 Da. Son compuestos muy polares e hidrosolubles a pH fisiológico, por lo cual tienen dificultad para atravesar membranas, incluyendo al tubo digestivo. Por esto, no se dan por vía oral.

Posteriormente, aparecieron compuestos semisintéticos con el núcleo de deoxiestreptamina, como la gentamicina, la amikacina, la kanamicina y la neomicina. Son actualmente los más usados.

Mecanismo de acción Los aminoglicósidos atraviesan la pared y la membrana citoplasmática por medio de transporte activo dependiente del consumo de oxígeno. Esto implica que las bacterias anaerobias no son susceptibles a ellos. Luego se unen de forma irreversible a la proteína S12 de la subunidad ribosomal 30s. Impide la lectura normal de los codones del tRNA, alterando la traducción proteica,

El volumen de distribución es bastante bajo (0,18–0,25 L/kg), o sea solo queda en el espacio extracelular que es un 20% del peso corporal. Su pequeño volumen de distribución implica un nivel plasmático mayor. Aminoglicósido con aminociclitol —Aminociclitol estreptidina Estreptomicina —Aminociclitol deoxiestreptamina Kanamicina, amikacina, tobramicina, dibekacina, gentamicina, sisomicina, netilmicina, isepamicina, neomicina, paromomicina Aminociclitol sin aminoglicósido Espectinomicina

pero no altera el transporte del complejo de iniciación. Las proteínas defectuosas determinarán la acción bac-

Tabla 1. Clasificación de los aminoglicósidos.

tericida. Farmacoterapia Antimicrobiana

17

La vida media de la gentamicina es de 1,5 horas, pero se

Dentro de los factores de riesgo para nefrotoxicidad por

da cada 24 horas.

aminoglicósidos encontramos:

Es de los pocos medicamentos en que se monitorean los

— Dosis. Debe ajustarse la dosis según el peso del pa-

niveles plasmáticos para evitar toxicidad, junto con la digoxina, la teofilina y los anticonvulsivantes.

ciente. — Duración del tratamiento. Los tratamientos de más

El nivel peak es el máximo de concentración plasmáti-

de 10 días favorecen la toxicidad, porque el fármaco

ca, que se alcanza una hora después de la administra-

se acumula a nivel renal (se concentra mucho en la

ción intramuscular, o a media hora después de la ad-

orina). Tras 15 días no es raro tener cuadros de nefro-

ministración endovenosa; y la concentración valle, es decir, el mínimo al que llega justo antes de la dosis si-

patía secundaria.

guiente, y que es la que tiene mayor relación con la to-

— Deshidratación, lo que no es raro en infecciones.

xicidad. La variación entre el peak y el valle es muy

— Edad, representa más riesgo en mayores de 60 años.

grande.

— Asociación con otros fármacos nefrotóxicos, como la

Por ejemplo, la gentamicina, que es el que más se usa, tradicionalmente se administraba 80 mg cada 8 horas y actualmente se dan los 240 mg al día. Así alcanza grandes concentraciones plasmáticas con niveles altos por mucho tiempo. Los aminoglicósidos se concentran más en el riñón, oído interno (lugares donde se producen las reacciones tóxicas) y perilinfa, pero poco en pleura, peritoneo, cápsulas sinoviales y articulaciones. No difunden en los tejidos ni se acumula en las grasas. No pasan la BHE. Prácticamente no se metabolizan, pues se eliminan inalterados con la orina. Se excretan por filtración glomerular. Se reabsorbe rápidamente una proporción importante en el túbulo contorneado proximal. Los

anfotericina, el cisplatino y la ciclosporina. — Terapia reciente con aminoglicósidos (hasta 2 meses). — Daño renal previo. Se ajusta la dosis según función renal. La nefrotoxicidad es reversible al suspender el medicamento. Las células tubulares pueden regenerarse hasta cierto punto. Si no se detiene el tratamiento puede ser irreversible dejando secuelas, tales como nefropatías perdedoras de sodio. La ototoxicidad implica daño del oído interno, tanto vestibular como coclear. Tiene los mismos factores de riesgo que la nefrotoxicidad.

aminoglicósidos van a los lisosomas de las células tubu-

La ototoxicidad se da en varias etapas. El fármaco in-

lares, que se hinchan y se rompen liberando todas las enzimas, extinguiendo las células tubulares proxima-

gresa al oído interno y se acumula en la perilinfa (la

les por necrosis. Eso determina su toxicidad renal.

plasmática, por lo que luego de uno o 2 meses, aún queda fármaco).

Mecanismos de resistencia

vida media perilinfática es de 15 a 20 veces mayor que la

Se produce daño irreversible de las células ciliadas del

La resistencia a aminoglicósidos se da principalmente

órgano de Corti (relación directa con la audición) y

por síntesis bacteriana de enzimas inactivadoras. La

también con el daño de las células de soporte del neu-

acidificación de grupo amino, la fosforilación del grupo hidroxilo y la adenilación de grupo hidroxilo son los

roepitelio y células secretoras del aparato vestibular (relación con el equilibrio). Al ser células derivadas del

procesos clásicos de inactivación del fármaco.

SNC no se pueden reemplazar, a diferencia de lo que

Las bacterias también pueden disminuir la permeabili-

ocurre con la nefrotoxicidad.

dad de la pared celular o mutaciones de la proteína S12

Se produce más frecuentemente en el tratamiento de la

de la subunidad 30s ribosomal. El proceso de adquisición de resistencia ha sido lento en el tiempo.

tuberculosis con estreptomicina (hasta en un 20% de los casos). Se podría hacer exámenes para detectar la oto-

Reacciones adversas

toxicidad antes de que sea clínicamente significativa.

Las RAM clásicas para los aminoglicósidos, la nefroto-

Uso clínico

xicidad y la ototoxicidad, son dependientes de la dosis.

Los aminoglicósidos logran concentraciones urinarias

Existen otros de aparición más rara, como cuadros

que van entre 50 a 300 μg/ml, mientras que las plasmá-

alérgicos, erupciones cutáneas y fiebre, de aparición idiosincrática por hipersensibilidad.

ticas máximas para la gentamicina van entre 8 y 10 μg/ ml a dosis de 80 mg cada 8 horas. Por este motivo son muy buenos en infecciones de la vía urinaria.

18

Farmacología para Apurados

Se usa gentamicina y amikacina para ITU por bacilos

Son útiles en infecciones mixtas intraabdominales o

Gram negativos, como las enterobacterias, en forma

ginecológicas tras cirugía intraabdominal o por herida

sistémica. Solo se utilizan en infecciones rebeldes, re-

penetrante, con proliferación de bacilos Gram negati-

fractarias al tratamiento antibiótico con cefalosporinas.

vos y anaerobios, por lo que se debería asociar penicilina en altas dosis.

La estreptomicina y la kanamicina se usan como se-

Se usa neomicina por vía oral como profilaxis antibac-

gunda línea en el tratamiento de la tuberculosis.

teriana en cirugía de colon, porque se busca que actúe

En endocarditis bacteriana por S. viridans (el más común hasta hace un tiempo, hoy es S. aureus) se usa gentamicina junto a penicilina o ampicilina. Tienen un efecto sinérgico: los β-lactámicos inhiben la producción de la pared bacteriana, facilitando la entrada del aminoglicósido que inhibirá la síntesis proteica.

en el tubo digestivo y que no se absorba. Hay que asociarlo a antimicrobianos que actúen contra anaerobios. No mata todas las bacterias, pero sí disminuye la carga bacteriana. Todo el resto de indicaciones de aminoglicósidos son parenterales. En piel y ojo, se usa gentamicina en crema o en colirio.

Quinolonas

SOFÍA VÁSQUEZ H.

Las quinolonas fueron usadas en un principio como

Se usaban exclusivamente en pacientes con bronquitis

antisépticos urinarios. El ácido nalidíxico (un subpro-

crónica, pero lamentablemente se han usado para

ducto de la cloroquina) y después el ácido pipemídico

cualquier bronquitis. Deberían guardarse estos fárma-

han sido utilizados casi exclusivamente en ITU, ya que actúan principalmente contra bacilos Gram negativos.

cos para los casos más refractarios.

El ácido nalidíxico al poco andar desarrolló resistencia,

Mecanismo de acción

y se dejó de utilizar hace un par de décadas. El ácido

Las quinolonas atraviesan la pared bacteriana e inhiben

pipemídico, en cambio, todavía se usa en ITU como

la síntesis de los ácidos nucleicos. Inhiben a la DNA

fármaco de segunda línea.

girasa (responsable del enrollamiento del DNA, blanco

Luego se agregó flúor a las moléculas, apareciendo las

principal en Gram negativos) y la topoisomerasa

quinolonas fluoradas, como el ciprofloxacino. El espec-

que desenrolla el DNA, blanco primario en Gram positivos). Esas enzimas son necesarias para la replicación,

tro aumentó hasta incluir bacilos Gram positivos y S. aureus. Son muy importantes debido a su buena pene-

IV

(la

transcripción, reparación y recombinación.

tración en tejidos blandos. Ha sido usado en ITU, infecciones respiratorias e incluso en tuberculosis.

La modificación de los radicales altera la farmacociné-

Luego aparecieron las quinolonas fluoradas respirato-

efecto que ha disminuido con las nuevas quinolonas.

rias, como el levofloxacino, el moxifloxacino y el ga-

Propiedades farmacocinéticas

tifloxacino, que actúan preponderantemente sobre bacterias que afectan la vía respiratoria, incluyendo el Streptococcus β hemolítico y el S. pneumoniae, además de las

tica y la toxicidad. Pueden producir fotosensibilidad,

Las quinolonas pueden darse por vía oral porque se absorben muy bien.

bacterias atípicas que causan neumonía (Legionella,

Tienen una amplia distribución, a diferencia de los

Chlamydia y M. pneumoniae).

aminoglucósidos: se concentran bien en pulmón, próstata (por lo que son de elección para tratar prostatitis).

Primera Generación O: Ácidos nalixídico, oxolónico, pipemídico y piromídico, cinoxacino, rosoxacino. Segunda generación O y P: ciprofloxacino, ofloxacino, fleroxacino, pefloxacino. O: enoxacino, lomefloxacino, norfloxacino.

Tercera generación O y P: levofloxacino. O: esparfloxacino, tosufloxacino.

En orina y bilis alcanzan niveles mayores que en plas-

Cuarta generación P: clinafloxacino, sitafloxacino. O y P: gatifloxacino, moxifloxacino, pazufloxacino, trovafloxacino. O: balofloxacino, gemifloxacino.

del levofloxacino que es de 8 horas. Debido a esto se administra cada 24 horas, toda vez que en antibióticos

Tabla 1. Quinolonas. Administración: O, oral; P, parenteral.

ma. En general la vida media va entre 3 y 5 horas, excepto la

no siempre la vida media determina el intervalo de dosificación. El levofloxacino se da en ITU y también infección de la vía biliar. Hay que ajustar la dosis del ciprofloxacino, norfloxacino y ofloxacino, lo que más se usa en nuestro medio es el ciprofloxacino.

Farmacoterapia Antimicrobiana

19

Espectro de acción

Indicaciones

Las quinolonas son eficaces contra enterobacterias: (E.

— ITU.

coli, Salmonella, Shigella y Enterobacter) y Campylobacter. Por

— Prostatitis, ya que el germen es sensible y hay buena

eso, se usan en fiebre tifoidea, salmonelosis y diarreas del viajero.

penetración a los tejidos.

También actúan contra S. aureus y Staphylococcus coagula-

— En ITS pueden ser una alternativa, pese a que la resistencia a N. gonorrhoeae esté creciendo. También

sa negativo que causan en infecciones de la piel y de

para el tratamiento de tracomas y chancros por

partes blandas.

Chlamydia.

Las quinolonas respiratorias tiene actividad contra Streptococcus.

— Las fluoroquinolonas pueden usarse en cuadros dia-

Las bacterias intracelulares que producen problemas

rreicos por Shigella, infecciones gastrointestinales como E. coli enterotóxica y Salmonella.

pulmonares, como Mycobacterium, Mycoplasma, Chlamydia,

— Infecciones respiratorias por S. pneumoniae y pató-

Listeria y Brucella, son muy sensibles a fluoroquinolonas.

genos intracelulares.

La resistencia a quinolonas va en aumento para Pseudo-

— Infecciones de huesos, articulaciones y de tejidos

monas, Staphylococcus y N. gonorrhoeae. Antiguamente se usaban para tratar esta última bacteria.

blandos. Es de las mejores alternativas por su buena penetración a los tejidos.

Antivirales Antivirales no antirretrovirales No todas las enfermedades virales requieren o tienen

RAÚL PÉREZ FLORES La transcripción es el punto central del ciclo de vida del virus. La mayoría de los antivirales actúa a este nivel.

tratamiento antiviral, el que además puede ser muy

La traducción de las proteínas virales también es fun-

caro. Por lo general, los antivirales se usan solo para

damental: IFN, ribozimas y nucleótidos antisentido.

tratar infecciones virales severas, especialmente aquellas que se dan el contexto de inmunosupresión por VIH

Las modificaciones postraduccionales permiten el en-

o transplantes.

nas que fueron traducidas. Los inhibidores de proteasa

El conocimiento del ciclo de vida de un virus es muy

actúan a este nivel.

importante en el desarrollo de los fármacos antivirales,

Se puede también inhibir el ensamblaje del virión o su liberación (ya sea por gemación o por lisis celular),

pues cualquiera de las etapas de éste es susceptible de ser intervenida.

samblaje viral debido a que modifican las megaproteí-

usando por ejemplo los inhibidores de la neuraminida-

El virus se adhiere mediante receptores a la célula, y

sa en el tratamiento de la influenza.

luego penetra en ella —ya sea el virus completo a través

El herpesvirus (figura 1-A) entra a la célula completo y

de una vacuola fagocítica o solo el material genético—.

luego se desnuda. Pasa por dos procesos: la transcripción, sintetizando el mensajero viral que luego pasará a

Se han desarrollado receptores solubles que se unen al virus y lo incapacitan para adherirse a la célula, y tam-

la síntesis proteica; y la síntesis de DNA viral, que será

bién anticuerpos anti receptores, que bloquean el re-

empaquetado y liberado. La síntesis del DNA viral se

ceptor celular y por tanto competitivamente la unión

puede inhibir con aciclovir o ganciclovir.

del virus. La posibilidad de que ocurra el englobamiento del virus ocurre solo una vez que se han reclutado las proteínas

El virus influenza (figura 1-B) entra completo por endocitosis a una vacuola. En la fusión de la membrana viral y la vacuola participa la hemaglutitina y un canal

de fusión necesarias. Al inhibirlas, se impedirá el in-

iónico viral, la proteína M2. El RNA entra al núcleo

greso del virión.

donde es replicado. Las proteínas se ensamblan y salen

La cubierta puede perderse durante la adhesión, o bien

por gemación. Existen dos puntos de acción interesantes: la proteína M2, a nivel de la denudación, y la neu-

durante la penetración. Si el material genético no puede liberarse, la transcripción y el resto del ciclo viral no

raminidasa, a nivel de la liberación del virus.

podrá ocurrir.

20

Farmacología para Apurados

virograma”). En general, los antivirales no curan, pero sí acortan la enfermedad.

Antivirales anti-herpesvirus El aciclovir es el antiviral más utilizado y vendido. Es un análogo de guanina sin el extremo 3’-OH. El fármaco es fosforilado por una timidina quinasa específica del virus, por lo que se acumula selectivamente el las células infectadas, lo que lo constituye como uno de los pocos antivirales selectivos. La carencia de extremo 3’-OH inhibe competitivamente a la DNA polimerasa viral. Una vez que esta enzima lo incorpora a la cadena se bloquea, terminando la síntesis de DNA. Esta interacción “suicida” no es irreversible. La resistencia a aciclovir se produce primordialmente porque el virus no presenta su timidina quinasa específica, por lo que el virus comienza a usar la timidina quinasa del hospedero, que no es afectada por el fármaco. Otros mecanismos de resistencia incluyen cambios en la especificidad del sustrato, y rara vez pueden producirse modificaciones en la DNA polimerasa viral. La vida media de aciclovir va entre las 2 y 3 horas, por lo

Figura 1. Ciclo replicativo de virus DNA (A, herpesvirus) y RNA (B, influenzavirus), y sitios de acción de antivirales.

que puede darse cada 4 horas por vía oral. El valaciclovir es una prodroga de aciclovir que puede ser hidrolizada en intestino e hígado, por lo que tiene

Principios generales de la terapia antiviral

una biodisponibilidad oral mucho más alta (70%). De-

Muchos antivirales implican una toxicidad excesiva en

bido a esto, puede darse cada 8 horas a dosis relativa-

el hospedero, pues generalmente no discriminan entre

mente inferiores a las de aciclovir.

las células normales y las infectadas.

Puede pasar a través de la placenta, pero no dañará al

Los antivirales efectivos tienen espectro reducido, a pesar de que se han desarrollado algunos de espectro

feto. Es de los antivirales mejor tolerados.

más amplio. Los virus tienen un material genético pequeño con alta tasa de replicación, lo que implica una alta tasa de errores, mutaciones puntuales que pueden dar origen a cepas resistentes. Todos los antivirales son virostáticos. Ningún antiviral existente hoy es viricida. La terapia antiviral además no elimina a los virus latentes. Solo el sistema inmune

Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas, solo en casos de encefalitis herpética. Se usa en las infecciones por virus herpes, en las cuales la eficacia en la primoinfección es mucho mayor que en las recurrencias. En estas últimas la terapia debe ser sistémica, por vía oral. El tratamiento debe ser precoz, dentro de las primeras 24 horas de aparición de la pri-

puede eliminar a los virus que no están replicando.

mera vesícula, pues solo ahí acorta la enfermedad y disminuir la sintomatología. La terapia tópica no sirve.

Se requiere de un sistema de transporte celular competente para lograr concentraciones inhibitorias adecua-

Antivirales anti-influenza

das en el sitio de acción, pues el ciclo de vida viral es

La amantadina y la rimantadina bloquean el canal M2

esencialmente intracelular.

de la cubierta viral, por lo que impide la denudación del

Medir la actividad antiviral no es fácil. No hay disponi-

material genético, y también bloquea ensamblaje de la

bles en la actualidad pruebas de susceptibilidad (“anti-

Farmacoterapia Antimicrobiana

21

hemaglutinina, por lo que podría interferir en la libe-

afectar cualquiera de las otras etapas del ciclo viral en

ración viral.

menor grado. Es de los pocos antivirales de amplio es-

Se usan por vía oral y presentan pocas RAM. Al igual que el aciclovir, debe darse en las etapas más tempranas de la enfermedad para que sea efectiva. El oseltamivir y el zanamivir son inhibidores de neuraminidasa de influenza A y B, por lo que actúan a nivel

pectro. Tiene una vida media corta, pero puede prolongarse asociándolo en polietilenglicol, pudiendo así ser administrado cada una semana. Este complejo no llega al LCR ni a otros fluidos.

de la liberación del virión. Se dice que tienen un efecto

Presenta muchas RAM: el síndrome tipo influenza —

profiláctico, pues al inhibir la gemación disminuye la cantidad de partículas en el aire espirado. De esta ma-

que puede ser manejado con antipiréticos—, mielosupresión, neurotoxicidad, tiroiditis y alopecia en niños.

nera, el paciente será poco infectante.

Además interfiere con el citocromo P450.

La resistencia es provocada por alteraciones en la neu-

Hoy se usa en el tratamiento de la hepatitis B crónica,

raminidasa. En Estados Unidos, 30% de las cepas de

la hepatitis C, el condiloma acuminado por virus papi-

influenza A(H1N1) son resistentes a oseltamivir. No se sabe la tasa de resistencia actual en Chile.

loma refractario a otra terapia, el sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV y la esclerosis múltiple, entre otras enfermedades.

Antivirales de amplio espectro El interferón (IFN) es una señal de emergencia ante infección viral, RNA o citoquinas proinflamatorias, que es producido por cualquier célula del cuerpo. Tiene actividad citotóxica —pues media muchos procesos inflamatorios—, antiproliferativa —en células con características similares a aquellas que lo sintetizaron— y también antiviral. El IFN-γ es sintetizado por el sistema inmune, y tiene

La ribavirina es un antiviral análogo de purina, y junto con el interferón es de amplio espectro. Modifica la síntesis de RNA viral, por lo que es capaz de inhibir todos los procesos replicativos asociados. También es un análogo de GTP, por lo que altera el metabolismo energético del hospedero. En general se usa para tratar la infección por virus respiratorio sincicial en forma de aerosol. Tanto el paciente como el operador pueden presentar irritación con-

actividad inmunoreguladora. El IFN-α se utiliza para tratar el virus hepatitis A.

juntival, erupción cutánea y sibilancias transitorias

El interferón principalmente disminuye la traducción

Al ser dado por vía sistémica, puede causar alteraciones

del material genético viral RNA y DNA mediante la

hematológicas como anemia y supresión de la médula ósea.

transcipción de proteínas que inhiben el proceso. Puede

como reacciones adversas.

Figura 2. Ciclo replicativo del VIH. Se destacan los procesos que pueden ser inhibidos por la terapia antirretroviral.

22

Farmacología para Apurados

La ribavirina es teratogénica, embriotóxica, oncogénica y gonadotóxica, por lo que no puede ser administrado por o en embarazadas o mujeres que planean estarlo dentro de los 6 siguientes meses. Se ha utilizado además para tratar el virus Hanta, pero no se ha comprobado su eficacia. El fomivirsen se usa en infecciones por CMV con complicaciones asociadas a inmunosupresión. Se da de forma parenteral.

Antirretrovirales El ciclo de vida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, figura 2) se conoce muy bien, y puede afec-

Inhibidores de la transcriptasa reversa

Inhibidor de la adhesión Receptores CD4 solubles.

—Nucleosídicos: Zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, tenofovir, emtricitabina.

Inhibidor de correceptores Maraviroc.

—No nucleosídicos: Nevirapina, delavirdina, efavirenz.

Inhibidor de la fusión Enfuvirtida. Inhibidor de la integrasa Raltegravir.

Inhibidores de proteasa Saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir.

tarse cualquier punto de éste. El VIH tiene una membrana con proteínas específicas (gp120 y gp41) que se unen a los receptores celulares CD4. De esta forma el virus se adhiere y denuda su

Tabla 1. Antirretrovirales. Los de uso más común en clínica son los inhibidores nucleosídicos (INTR) y no nucleosídicos (INNTR) de la transcriptasa reversa y los de la proteasa (IP).

RNA. La transcriptasa reversa genera un DNA de doble

La monoterapia con estos medicamentos puede selec-

hebra a partir del material genético viral primitivo y la

cionar a virus resistentes, ya sea porque no son incor-

integrasa lo integra al DNA celular. Desde allí comanda

porados al DNA al ser reconocidos como extraños, o bien porque la enzima adquiere la capacidad de añadir

la síntesis de proteínas estructurales y reguladoras del virus, que una vez ensambladas gemarán y formarán

un nuevo nucleótido a la cadena tras el fármaco al aña-

una nueva partícula viral.

dir un ATP adicional, induciendo de esta forma una

Se puede bloquear la fusión y adhesión mediante re-

mutación puntual.

ceptores CD4 solubles. También hay disponibles inhi-

Los INTR son aptos para ser dados por vía oral. No son sustratos del sistema microsomal del citocromo P450,

bidores de la transcriptasa reversa, de la integrasa, de la tat (una proteína reguladora responsable de la trans-

por lo que no provocan interacciones medicamentosas

cripción) y de la proteasa (tabla 1).

importantes.

El objetivo de la terapia de VIH es suprimir la presencia

La zidovudina (AZT) es el único INTR que se elimina

viral en el plasma de forma lo más completa y duradera

por metabolismo hepático, no relacionado con el citocromo P450. El resto lo hace principalmente por vía

posible, junto con evitar al máximo la toxicidad secundaria a los antirretrovirales.

renal.

La transcriptasa reversa tiene una altísima tasa de erro-

Los INTR pueden dañar el funcionamiento de la mito-

res. A la vez que surgen nuevas terapias, se produce

condria al alteran la transcripción de su DNA, produ-

resistencia por selección. Por eso, el tratamiento debe ser combinado.

ciendo graves RAM: acidosis láctica, pancreatitis, neuropatía periférica, lipoatrofia y esteatosis hepática.

El principal problema de la terapia contra el HIV es la

No todos los INTR las producen en la misma magnitud,

adherencia al tratamiento, debido al número de com-

siendo el tenofovir y el abacavir los más seguros en

primidos que deben tomarse al día, las RAM asociadas y

este sentido. Sin embargo, la mayoría de los fármacos

a la sensación de seguridad que da la baja viremia.

en el mercado las producen en mayor o menor grado.

Inhibidores de la transcriptasa reversa

Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa

Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INTR) pueden prevenir la infección aguda, pero no

fosforilación. Se unen en un sitio diferente de la RT, en

reversa (INNTR) no requieren ser activados mediante

pueden desinfectar una célula que ya porta al HIV. Son

la subunidad p66, y por tanto provocan una inhibición

activos contra HIV-1 y HIV-2.

irreversible de la enzima. Actúan solo contra el HIV-1.

Deben ser activados a nucleótidos mediante fosforila-

Inhibidores de la proteasa

ción. Al igual que el aciclovir, carecen del extremo 3’OH, por lo que bloquean la transcriptasa reversa.

Los inhibidores de la proteasa (IP) distinguen entre las

Farmacoterapia Antimicrobiana

proteasas del HIV (diméricas) y las del hospedero (mo-

23

noméricas, como las de los sitemas de la coagulación y

Para revertir la autoinducción del metabolismo, se usa

del complemento). Estos fármacos se unen reversible-

la terapia reforzada o boosted therapy: se refuerza la dosis

mente al sitio activo de la enzima: gran posibilidad de

normal del IP con dosis bajas de ritonavir, un IP que

que aparezca resistencia. Actúan contra HIV-1 y HIV-2.

inhibe al citocromo P450.

Se han visto mutaciones del virus en las que se genera

Entre sus RAM se encuentran: náuseas, vómitos, dia-

resistencia a IP y simultáneamente la proteasa mejora

rrea, parestesias, hepatotoxicidad, intolerancia a la

su desempeño viral.

glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-

Son sustratos de la glicoproteína transportadora P, el

demia y gran acumulación centrípeta de grasa.

cual es una bomba de eflujo presente en el intestino y la BHE, por lo que no tienen buena biodisponibilidad oral

Terapia antirretroviral

ni llegan al LCR.

En Chile, la terapia contra el VIH es garantizada por el GES: dos INTR más un INNTR o bien un IP.

Su eficacia tiene una alta variabilidad interindividual, por lo que el tratamiento debe ser monitoreado.

En un principio, el tratamiento consistía en hasta 20 comprimidos diarios. Hoy existen combinaciones en

Se metabolizan principalmente por el citocromo P450, del cual son inductores, por lo que puede haber variabi-

que el paciente solo debe tomar una.

lidad intraindividual al inducir su propio metabolismo:

El HIV se ha transformado en una enfermedad crónica, en que el paciente tiene buenas condiciones vitales si se

sus niveles plasmáticos se ven reducidos tras 2 a 3 semanas de tratamiento. Puede además interaccionar con otros fármacos, lo que es especialmente crítico en los pacientes con VIH, pues tienen en general otras pa-

controla la viremia y el nivel de células CD4+, pero el tratamiento tiene RAM difíciles de sobrellevar para el paciente, por lo que la terapia es complicada.

tologías infecciosas que requieren tratamiento.

Antifúngicos

C ARLOS SANDAÑA S.

Se han descrito aproximadamente 100.000 especies de hongos, lo cual representa solo un 5 a 6% de los hongos existentes. De éstas, solo alrededor de 300 especies están involucradas en las micosis que afectan a los animales y al hombre. Chile es un país bastante bajo en frecuencia de micosis si lo comparamos con otros países latinoamericanos en los que hay una mayor cantidad de gérmenes de este tipo por geografía y clima. Hay un aumento global en infecciones producidas por Candida, siendo C. albicans la especie más frecuentemente aislada. Sin embargo, hay otras especies que están aumentando en Europa y Sudamérica (C. parapsilosis), EEUU (C. glabrata). A pesar de todo, se observa que las infecciones fúngicas son menores en número que las infecciones bacterianas. Los factores de riesgo para desarrollar una infección fúngica graves son: — El uso prolongado de antibióticos, por ejemplo las superinfecciones por antibióticos de amplio espectro.

Figura 1. Blancos de acción de los antifúngicos. — La estancia prolongada en unidades de cuidados intensivos. — Los esteroides y otros inmunosupresores. — La presencia de catéteres centrales, arteriales, drenajes, SNG y sondas urinarias.

— La colonización múltiple por Candida.

— La comorbilidad asociada: VIH, transplantes, cáncer, DM, EPOC, HTA, pancreatitis aguda grave, etc.

— Las cirugías, especialmente gastrointestinales.

— El número de granulocitos, inversamente relacionado con la gravedad. Con menos de 500/mL el aumen-

24

Farmacología para Apurados

to de infecciones fúngicas es notable. Incluso se ha evaluado como factor pronóstico de una micosis. Las micosis pueden dividirse en superficiales y profundas. Entre las micosis superficiales, se encuentran: — Dermatofitosis: de piel (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), de cuero cabelludo (Microsporum, Tri-

Antifúngicos para infecciones sistémicas Anfotericina B, azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), flucitosina, caspofungina.

Antifúngicos para infecciones superficiales Terbinafina, nistatina, griseofulvina, azoles (clotrimazol, miconazol, tioconazol).

chophyton) y de uñas (Trichophyton, Epidermophyton). — Candidiasis por C. albicans: algorra, intértrigo, candidiasis del pañal, vulvovaginitis y candidiasis orofaríngea Dentro de las micosis profundas o sistémicas se encuentra nuevamente la candidiasis, pero también otros hongos de frecuente aparición: — Candidiasis (C. albicans y otras especies).

Tabla 1. Antifúngicos clasificados según el tipo de micosis que pueden tratar.

Polienos Los polienos tienen muchos anillos, son moléculas rígidas que solo pueden darse por vía endovenosa. La molécula está dispuesta de tal manera que al unirse al ergosterol (un esteroide de la membrana del hongo,

— Aspergilosis (Aspergillus fumigatus).

sutilmente diferente a los esteroides humanos, por lo

— Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum).

que puede haber toxicidad a dosis farmacológicas) for-

— Blastomicosis (Blastomyces dermatitidis).

ma un poro en la membrana del hongo, aumenta la permeabilidad con lo que comienzan a salir moléculas

— Criptococosis (Cryptococcus neoformans).

pequeñas como iones y azúcares, vitales para la vida del

Lo óptimo sería realizar una profilaxis antifúngica en todos los pacientes de alto riesgo, que ya fueron caracterizados. Sin embargo, esto trae más problemas que ventajas, pues aumentan las cepas resistentes, aumentan las cepas no-albicans (debido a especificidad de los fármacos) y pueden producirse reacciones tóxicas o interacciones con otros medicamentos. Debe evaluarse además el costo-beneficio y el riesgo-beneficio de la profilaxis. El éxito de la terapia antifúngica depende del diagnóstico precoz, la inmunidad del huésped, la eficacia de los fármacos, el drenaje de los focos de infección (abcesos), y del retiro de cuerpos extraños, como catéteres, válvulas cardíacas o prótesis. En la medida que existan fármacos más potentes, el resultado de una terapia antifúngica va a depender principalmente del fármaco. Sin embargo, los fármacos antifúngicos disponibles en este momento no son tan eficaces ni tan seguros como los antimicrobianos. El primer antifúngico que apareció en la historia fue la anfotericina B, que solamente permitía la administración endovenosa. Varios años después aparece la flucitosina, muy importante porque fue capaz de combatir infecciones fúngicas sistémicas, pero principalmente porque fue la primera droga antifúngica que se pudo dar vía oral. Posteriormente, durante la década de 1980, aparecen los azoles, donde está el ketoconazol y

hongo, por lo que a la larga se mueren (estos tratamientos duran meses), por lo que son fungicidas.

Anfotericina B La anfotericina B es un fármaco de administración endovenosa de espectro de acción amplio, pues solo requiere que el hongo presente membrana. Se usa para tratar infecciones sistémicas. Tiene mayor afinidad por el ergosterol que por el colesterol. No se absorbe por vía oral. Se administra por vía endovenosa lenta (2 a 4 horas). La terapia se inicia con la infusión lenta de dosis bajas, controlando los signos vitales del paciente, pues antes de evaluar la eficacia hay que evaluar la seguridad. Se continúa aumentando la dosis gradualmente día a día. La dosis diaria se puede fragmentar en dos o tres dosis o se puede dar en bomba de infusión continua. Lo importante en mantener niveles bajos y que no hayan peaks. La eficacia se mantiene, pero se vela por la seguridad. Su vida media es de 24 a 48 horas al inicio y hasta 15 días por redistribución, pues se almacena en algunos territorios, pero no en la BHE ni el humor vítreo. Hay algunos estudios que dicen que hay retorno a la sangre hasta 6 meses después. Logra buena concentración a nivel pleural, peritoneal y articular, y existe la posibilidad de darlo por vía intratecal (es decir, mediante punción lumbar para que pase directo al LCR).

luego los triazólicos. La toxicidad de la anfotericina B

Las RAM pueden ser tan importantes que pueden limi-

motivó el surgimiento de los otros grupos de fármacos,

tar el uso, y por eso se comienza con dosis muy bajas.

que mantienen la eficacia pero aumentan la seguridad. Farmacoterapia Antimicrobiana

25

Existen RAM agudas (30 a 45 minutos tras infusión), que constituyen un índice de cuál será el comportamiento posterior de este paciente: escalofríos, fiebre,

Imidazoles (dos átomos de N) Miconazol, ketoconazol, cotrimazol.

Triazoles (tres átomos de N) Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol.

temblor, cefalea y vómitos. Estas reacciones pueden tratase sintomáticamente,

Tabla 2. Antifúngicos azoles.

pero el problema seguirá pues el paciente podría presentar RAM más tardías y graves: anemia, trombocito-

Los efectos adversos son infrecuentes, salvo su sabor

penia, reacción a nafiláctica y nefrotoxicidad.

amargo y algunos problemas ocasionales como náuseas. Si bien es más nefrotóxica que la anfotericina B,

La nefrotoxicidad reversible es la RAM más importante, y se presenta en más del 80% de los pacientes, necesi-

como no existe administración endovenosa, solo tópica

tando evaluación de la función renal antes, durante y después del tratamiento, que usualmente es largo. Se

y oral sin absorción, no suele verse esta RAM.

observa:

Flucitosina

— Disminución de la filtración glomerular proporcional a la dosis.

un átomo de fluor que altera la síntesis de los ácidos nucleicos del hongo.

La flucitosina es una pirimidina cuya molécula tiene

— Disminución del flujo sanguíneo renal.

Es un profármaco que entra activamente a la célula

— Hipokalemia en el 25% de los pacientes.

fúngica y se activa con la enzima citosina deaminasa,

— Efecto sobre la permeabilidad de la membrana con destrucción de las células tubulares renales, pues al reabsorberse agua en el riñón se concentra el medi-

pasando de 5-fluorocitosina a 5-fluorouracilo (antimetabolito), enzima que no está presente en la célula de los mamíferos, permitiendo selectividad.

camento, lo que ocurre en general con las sustancias

Debido a que requiere activación, hay un desarrollo

excretadas. Por lo tanto, en lo posible se debe hidra-

muy rápido de resistencia, por lo que se usa muy espo-

tar previamente al paciente, para lograr que esa con-

rádicamente.

centración no sea tan alta. Para disminuir los efectos adversos renales se han crea-

La selectividad es relativa a la dosis, no al tipo de acción. Actúa sobre levaduras, Candida y Cryptococcus.

do formulaciones liposomales o emulsiones lipídicas

Es un agente sintético de administración oral, pero que

dentro de las cuales va la anfotericina B. Estos produc-

suele indicarse asociado a anfotericina B para dismi-

tos solo mejoran la tolerancia, porque la eficacia es muy

nuir las dosis de ésta. Tiene excreción renal (60 a 80%)

similar a la de la anfotericina B deoxicolato. Hay tres tipos (anfotericina B complejo lipídico, liposómica y de

de forma inalterada. Al asociar esta molécula que necesita del riñón para excretarse a la anfotericina, que

dispersión coloidal). En todos los casos estamos consti-

disminuye la función renal, habrá una acumulación

tuyendo un depósito de fármaco que se va entregando

del fármaco.

lentamente. Todas causan menos nefrotoxicidad y reacciones febriles.

Nistatina Su mecanismo de acción es semejante al de la anfotericina B, pero debido a que es más nefrotóxica no se le utiliza por vía sistémica. No se absorbe a través de la piel, mucosas ni del tracto digestivo. Se excreta casi totalmente en las heces.

Presenta RAM con poca frecuencia, y las que causa son de mucho mejor manejo que las de la anfotericina B: molestias gastrointestinales, además leucopenia y trombocitopenia dependientes de la dosis y reversibles.

Azoles Los azoles son la familia más numerosa de antifúngicos (tabla 2). Bloquean la síntesis de ergosterol a partir de

Se usa en el tratamiento de la candidiasis mucocutánea

lanosterol en la membrana celular al inhibir la enzima 14-α-desmetilasa, alterando la fluidez de la membrana,

y vulvovaginal por vía tópica, y en el de la candidiasis

lo que aumenta la permeabilidad e inhibe el crecimien-

orofaríngea por vía oral (por eso existía en tabletas), por

to celular y la replicación. Son fungistáticos.

lo que es bueno que no se absorba. Se encuentra en suspensión oral, comprimidos, ungüentos y óvulos vaginales. Hay compuestos que la incluyen.

La enzima está acoplada al citocromo P450, siendo la inhibición de éste la responsable de los efectos adversos que los imidazoles pueden causar en humanos (inhiben al

CYP3A4

y al CYP2C9, produciendo interacción con otros

fármacos, sobre todo por la primera microenzima que 26

Farmacología para Apurados

es la responsable de la metabolización de la mayoría de ellos). La afinidad por el P450 de los mamíferos es menor en el caso de los triazoles, siendo mejor tolerados. Son agentes sintéticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azólico de 5 átomos, unido

Fluco

Itraco

Vorico

Posaco

C. albicans

+++

++

+++

+++

C. glabrata

+

+

++

++

C. krusei

–

+

+++

++

a otros anillos aromáticos por enlaces C–N. Estos fár-

C. tropicalis

+++

++

+++

+++

macos constituyeron un importante avance en el tra-

C. parapsilosis

+++

++

+++

+++

C. lusitanae

+++

++

+++

+++

Aspergillus

–

++

+++

+++

tamiento de micosis sistémicas oportunistas. La aparición del ketoconazol después de la anfotericina B, permitió disminuir la toxicidad de los tratamientos antimicóticos.

Cryptococcus

+++

+++

+++

+++

Los imidazoles son muy tóxicos, pero los triazoles son

Coccidioides

+++

+++

+++

+++

útiles para tratar algunas micosis sistémicas que antes

Blastomyces

++

+++

++

+++

no tenían tratamiento y tienen muy buena tolerancia por parte de los pacientes. Todos los azoles son iguales

Histoplasma

+

+++

++

+++

Fusarium

–

–

++

+++

Scedosporium

–

±

+

±

Zygomycetes

–

–

–

+++

en eficacia, pero hay diferencias en la seguridad.

Ketoconazol El ketoconazol fue el primer azol que se pudo administrar por vía oral para tratar infecciones sistémicas. Su espectro de acción es amplio y comprende hongos que pueden producir infecciones profundas, Candida y dermatofitos, como los que causan la tiña.

Tabla 3. Espectro de acción de los triazoles. Se destacan algunos resultados particulares.

Fluconazol El fluconazol posee mejor solubilidad que el ketocona-

Su absorción por vía oral es buena y facilitada por el ambiente ácido, por lo que puede haber interacción con

zol, por lo que tiene una buena absorción por vía oral, con una biodisponiblidad mayor al 90%. Puede admi-

antiácidos u otros fármacos que alteren el pH ácido. Puede administrarse con alimentos para disminuir las

nistrarse con alimentos para evitar problemas gastrointestinales.

náuseas y vómitos, a pesar de que se absorbe un poco menos por alteración del pH. Se puede encontrar en

También puede darse por vía endovenosa, a diferencia

comprimidos (oral), cremas y champús (tópica). No

del ketoconazol. Su vida media es de aproximadamente 30 horas.

alcanza el LCR. Se metaboliza en el hígado por el sistema microsomal

Se distribuye con facilidad por todo el organismo. Al-

del citocromo P450 y se elimina principalmente por vía

canza concentraciones elevadas en el LCR, a diferencia

biliar. Por esto, puede haber interacción con otros fár-

del ketoconazol y de la anfotericina B. Por esto puede

macos que tengan acción a nivel hepático y en pacien-

utilizarse en el tratamiento de la mayor parte de las meningitis fúngicas.

tes que ya tengan una disfunción hepática previa. También se excreta por leche materna.

Un 80% de la dosis se excreta inalterada por el riñón,

Se usa para tratar tiñas, candidiasis mucocutáneas

por lo que puede requerir ajuste según función renal.

crónicas (vulvovaginitis, algorra y candidiasis esofági-

Al ser un antimicótico de amplio espectro, puede usarse

ca) y micosis profundas.

en infecciones superficiales, sistémicas y en prevención.

Entre sus reacciones adversas se encuentran alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), ma-

— Candidiasis de mucosas superficiales (orofaringeas,

reos, somnolencia, inhibición de la esteroidogénesis

esofágicas o vaginales), infecciones urinarias y sis-

(síntesis de testosterona) y hepatotoxicidad.

témicas.

La hepatotoxicidad causada por ketoconazol es idiosin-

— Dermatofitosis.

crática (no tiene relación con las dosis). Se caracteriza por la aparición de coluria, acolia, ictericia y debilidad.

— Meningitis criptocócica.

Generalmente es reversible al suspender el tratamien-

— Prevención de infecciones micóticas, como la histo-

to, aunque puede llegar a ser letal. Por esto, al tratar

plasmosis y la blastomicosis en pacientes con cáncer

debe evaluarse la relación riesgo-beneficio. Farmacoterapia Antimicrobiana

27

que reciben tratamiento de quimioterapia o radiote-

Su absorción oral es casi nula. Se utiliza únicamente

rapia y en pacientes inmunodepremidos.

para aplicación local.

Entre sus RAM encontramos náuseas, cefaleas y dolor

Existe solo para darse por vía tópica, con diferentes

abdominal. Debe tenerse precaución a la presentación de signos de enfermedad hepática. Ante un aumento de

formas de presentación: crema, solución, polvo, óvulos vaginales, crema vaginal y tabletas vaginales.

transaminasas (1,5% de los pacientes), debe suspenderse el tratamiento.

Sus RAM son ardor leve, eritema, prurito y urticaria. Puede usarse el econazol o el tioconazol como alterna-

Voriconazol

tivas terapéuticas.

Es un antifúngico triazólico de amplio espectro. Además de actuar sobre la 14-α-desmetilasa, inhibe tam-

Griseofulvina

bién a la 24-metileno-dihidrolanosterol desmetilasa, logrando una mayor eficacia que el ketoconazol porque

La griseofulvina paraliza la metafase de los hongos, alterando la estabilidad de los microtúbulos al unirse a

ambas enzimas inhiben la síntesis del ergosterol.

la tubulina y así inhibir la formación del huso mitóti-

Tiene una alta biodisponibilidad oral (95%). Se administra por vía oral y endovenosa. Se usa en aspergilosis invasiva como primera indicación en pacientes que no pueden recibir anfotericina B e infecciones invasivas graves por Candida resistentes a fluconazol. Debe reservarse para estos casos particulares para evitar la aparición de resistencia. Se administra principalmente a pacientes con infecciones fúngicas progresivas y con posible amenaza para la vida. Entre sus RAM se encuentran alteraciones visuales (percepción alterada, visión borrosa), fiebre, vómitos, náuseas, exantema cutáneo, nefrotoxicidad (puede causar insuficiencia renal), alteraciones hematológicas (anemia, trombocitopenia, leucopenia) y alteraciones hepáticas (ictericia, hepatitis e incluso falla hepática fulminante; debe vigilarse el perfil hepático durante todo el tratamiento).

co. A través de eso podría inhibir la síntesis de ácidos nucleicos. Este fármaco se utiliza para tratar micosis superficiales causadas exclusivamente por dermatofitos. Es el inverso a la nistatina, se da por vía oral y se distribuye, pero para tratar infecciones superficiales. Tiene una absorción oral variable que aumenta en presencia de grasas. Se da por vía oral, y tiene presentación como cristales micronizados y ultramicronizados para mejorar la absorción que normalmente es irregular. Cuando se disuelve la tableta quedan a disposición en su forma más pequeña que no tiene problemas para absorberse. La griseofulvina se deposita en células precursoras de queratina, como las uñas, la piel y el pelo. Tiene una alta excreción renal. Se usa en dermatofitosis de piel (1 mes de tratamiento),

A pesar de estas RAMs, no hay que olvidar que se usa en

cabello y uñas (4 a 6 meses de tratamiento) cuando han fracasado tratamientos tópicos con antimicóticos.

casos que hay riesgo de la vida del paciente, por lo que

Se usa más tiempo en cabello y uñas para esperar el

muchas veces va a ser la opción a pesar de los posibles efectos adversos que hay que ir controlando.

crecimiento, que es más lento que el de la piel.

No se ha establecido su seguridad y eficacia en pacien-

En general es bien tolerada.

tes menores de 2 años.

Induce las enzimas microsonales hepáticas que metabolizan los anticonceptivos orales, por lo que disminu-

Todos pertenecen a la misma familia, pero ha habido

yen su eficacia.

avances en su espectro de acción. Hay ciertos tipos de candida que son sensibles y otras resistentes según el triazol (resistencia natural, no inducida). Por ejemplo, el voriconazol, sirve prácticamente para todo. En cambio el fluconazol, hay varios en que no me sirve.

Cotrimazol El cotrimazol es un imidazol tópico que actúa sobre Candida y dermatofitos. Es fungistático igual que el resto de los azoles.

28

Alilaminas La terbinafina es un fármaco reciente, por lo que mantiene su eficacia pero tiene alta toxicidad. Tiene amplio espectro. En la práctica es muy activo frente a Candida y Epidermophytum. Bloquean la formación ergosterol en la membrana celular en una etapa más temprana por la inhibición de la escualeno epoxidasa, a diferencia de los azoles en que

Farmacología para Apurados

estos inhiben la formación de lanosterol. Tiene escasa afinidad por citocromo P450.

do a Candida y Aspergillus. Se emplea solo por vía intravenosa. Debido a su estruc-

Tiene una buena absorción. Se puede administrar en

tura no puede emplearse por vía oral. Se debe adminis-

forma oral y tópica. Al ser lipofílica tiene una muy buena distribución. Se metaboliza en el hígado y los

trar una dosis de carga para obtener buenos niveles en las primeras 24 horas. Tiene una amplia distribución a

metabolitos inactivos se eliminan por riñón.

tejidos. Se elimina por vía renal sin metabolizarse.

Tiene una escasa toxicidad. Las RAM más frecuentes son molestias digestivas. Interacciona con el CYP2D6, es decir con el metabolismo de codeína, metoprolol y antidepresivos. Se usa clínicamente en las dermatofitosis: tiñas, principalmente la ungueal, pero también la corporal y de pies.

La resistencia a antifúngicos es multifactorial, pues depende del huésped, del hongo y del fármaco. — Factores del huésped: inmunidad (si se usa un fungistático, de ella depende el resultado final), sitio de la infección (una micosis restringida a la piel es distinta a una micosis pulmonar o del SNC), gravedad de la infección, presencia de cuerpos extraños (caté-

Equinocandinas Las equinocandinas inhiben irreversiblemente la 1,3-βglucano-sintasa, complejo enzimático que forma los polímeros de β(1,3)

Resistencia a antifúngicos

D-glucano

en la pared del hongo.

Estos polímeros proporcionan rigidez a la pared. Su rotura reduce la integridad de la pared, provocando la muerte celular. Debe afectar al hongo cuando se está multiplicando. Si ya está formado, no lo afecta. La caspofungina fue la primera equinocandina que se introdujo al mercado. Tiene amplio espectro, abarcan-

teres, válvulas cardíacas, prótesis) y adhesión del paciente a tratamiento. — Factores del hongo: CIM inicial, tipo celular (algunos tipos de levadura son más sensibles)y la estabilidad genómica (la resistencia de un hongo puede ir cambiando con la exposición a distintos antifúngicos). — Factores del fármaco: Función principal (los fungicidas le dan menos tiempo al hongo para defenderse que los fungistáticos), dosis administrada, la farmacocinética y la interacción con otros fármacos.

Anfotericina B

Itraconazol

Fluconazol

Voriconazol

Caspofungina

Candida

+++

+++

+++

+++

+++

Candida glabrata

+++

+

–

++

+++

Candida krusei

+++

+

–

++

+++

Aspergillus

+++

+++

–

+++

+++

Mucor

+++

–

–

–

–

Cryptococcus

+++

++

+++

+++

–

HFE

+/++

±

–

++

–

Tabla 4. Resumen de los espectros antifúngicos. HFE, hongos filamentosos emergentes (hongos filamentosos distintos de Aspergillus: Fusarium, Scedosporium, Penicillium, etc); –, sin actividad; +, actividad frente a algunas cepas; ++, actividad frente a gran parte de las cepas; +++, actividad frente a todas las cepas.

Terapia de la tuberculosis En esta sección se incluyen drogas de diferentes grupos químicos que comparten como hecho común su actividad contra Mycobacterium tuberculosis u otras micobacterias (en el caso de la rifampicina y la estreptomicina).

Farmacoterapia Antimicrobiana

DR. ALBERTO FIC A C.

Rifampicina La rifampicina inhibe la RNA polimerasa, aunque ésta no es la única enzima humana susceptible a este antimicrobiano.

29

Insuf. hepática

Insuf. renal

Rifampicina

Reducir dosis

No

Isoniazida

Reducir dosis

No

Pirazinamida

Reducir dosis

Reducir dosis

Etambutol

No

Reducir dosis

Estreptomicina

No

Reducir dosis

Tabla 1. Necesidad de ajuste de dosis de drogas antituberculosas en insuficiencia renal y hepática.

Debido a que la excreción es principalmente biliar y sólo una fracción se elimina por la orina (30%), no requiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal. Sin embargo, es necesario reducir sus dosis en falla hepática o bien utilizar un esquema alternativo (tabla 1).

Reacciones adversas En general, la rifampicina es una droga bien tolerada que infrecuentemente debe ser suspendida. Sin embargo, puede presentarse:

Su efecto primario, por tanto, es bloquear la transcrip-

— Hepatitis. Es infrecuente. Puede progresar a cuadros graves con una letalidad de 16/500000 tratamientos.

ción del mensaje genético. Es un compuesto bactericida

Se expresa como un cuadro colestásico con aumento

sobre M. tuberculosis en replicación activa. Las concentraciones inhibitorias están en el rango de 0,005 a 0,2 µg/

de la bilirrubina y fosfatasas alcalinas y leve aumen-

mL. Es activa contra bacterias intracelulares lentamente replicantes y también sobre micobacterias en estado latente.

to transitorio de las transaminasas. Hay mayor riesgo en pacientes con hepatopatía alcohólica. — Reacciones alérgicas. Rara vez se presenta fiebre, prurito, urticaria, eosinofilia, trombocitopenia,

La rifampicina también es activa sobre una diversidad de agentes como cocos o bacilos Gram negativos: Brucella, Legionella pneumophila, N. meningitidis y H. influenzae; agentes Gram positivos tales como S. pneumoniae, S. viridans, S.

hemólisis o falla renal por nefritis intersticial. La rifampicina se asocia a cuadros gripales con mialgias y artralgias, especialmente a dosis altas en fase bisemanal

aureus y Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a meticilina (MRSA) y sobre algunos bacilos Gram positivos como Listeria monocytogenes. También es activa sobre M. leprae. No toda esta actividad se utiliza clínicamente debido a la rápida aparición de resistencia cuando es utilizada en forma aislada. La resistencia emerge rápidamente si se administra en forma aislada y por lo tanto siempre debe formar parte de un esquema combinado para prevenir la emergencia de resistencia. La resistencia ocurre por mutaciones puntuales o una deleción en el gen que codifica la RNA polimerasa (rpoB).

Farmacocinética La rifampicina se absorbe bien por vía oral, logrando una concentración plasmática peak de 7 µg/mL con una dosis de 600 mg. La penetración al LCR alcanza el 50% del valor plasmático con meninges inflamadas. Su liposolubilidad facilita una alta penetración tisular y en los fagosomas.

Interacciones medicamentosas Como se mencionó, rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y tiene interacciones con numerosas drogas metabolizadas en este sistema. El efecto es la reducción de las concentraciones de esas drogas y la pérdida del efecto terapéutico. — Antimicrobianos: Cloranfenicol, macrólidos, triazoles, ketoconazol, inhibidores de proteasa viral. — Fármacos cardiovasculares: Digitálicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos, anticoagulantes. — Hormonas:Estrógenos, anticonceptivos, corticoides. — Otros: Ciclosporina, haloperidol, fenitoína, hipoglicemiantes, benzodiazepinas.

Indicaciones Por su espectro, rifampicina se utiliza en varias condiciones clínicas. Debe destacarse que como tratamiento

Parte de la droga se desacetila, se elimina por la vía

nunca debe ser utilizado en forma aislada por la rápida

biliar y está sujeta a una circulación enterohepática. La

emergencia de resistencia. En profilaxis puede ser indi-

droga actúa como un inductor de su propio metabolis-

cada por cortos períodos como monodroga.

mo y de otras drogas metabolizadas bajo el sistema del citocromo P450. El efecto es la disminución de la vida media de esas drogas y el riesgo de un subtratamiento con ellas. La inducción de su propio metabolismo se estabiliza al cabo de 6 dosis.

30

— Tratamiento de la tuberculosis, en fase diaria o bisemanal, acompañada de otras drogas. — Endocarditis de válvula nativa por MRSA, con vancomicina y gentamicina.

Farmacología para Apurados

— Osteomielitis por MRSA, asociado a tetraciclina o trimetoprim-sulfametoxazol. — Infecciones por bacilos Gram negativos no fermentadores multirresistentes, asociada a polimixina E (colistina), amikacina o carbapenémicos. — Infecciones por Legionella, junto a macrólidos o quinolonas. — Brucelosis, junto a cotrimoxazol, en especial en niños menores de 8 años pues ellos tienen contraindicadas las tetraciclinas. — Lepra, junto a otras drogas. — Profilaxis en meningitis meningocócica, 600 mg cada 12 horas por vía oral por 48 horas. — Profilaxis de meningitis por H. influenzae, igual esquema que el anterior pero por cuatro días.

Isoniazida Este compuesto es también conocido como hidrazida del ácido nicotínico (HIN). Es un agente sintético cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis del acido micólico, un componente fundamental de la pared de M. tuberculosis y también probablemente inhibe la enzima catalasa peroxidasa. Tiene un efecto bactericida sobre organismos en replicación o bacteriostático, sobre

mo es amplia y logra concentraciones en el LCR en casos de meningitis, equivalentes al 20% de su valor plasmático. Se metaboliza en el hígado mediante acetilación, existiendo una fracción de la población que efectúa este proceso en forma más lenta (acetiladores lentos). Las concentraciones plasmáticas en este grupo decaen en forma más lenta, aunque en general esta característica no altera el resultado del tratamiento. Una fracción de la droga también se elimina por vía renal pero no se requieren ajustes de dosis en pacientes con falla renal. En contraste, en casos con insuficiencia hepática debe reducirse la dosis a la mitad (100-200 mg/ día, tabla 1).

Reacciones adversas Cerca del 95% de los pacientes tratados no manifestará efectos adversos con las drogas antituberculosas. En el caso de la isoniazida, los efectos adversos más frecuentes incluyen: — Hepatitis. Elevación de transaminasas menor a cinco veces que no requiere descontinuar el tratamiento. Se dan casos graves en el 0,8%, de los cuales 10% resultan en fallecimiento. Suele ocurrir tras 4 a 8 semanas de tratamiento. El riesgo aumenta con la

microorganismos latentes.

edad, desnutrición, alcoholismo, daño hepático previo, embarazo y administración conjunta de parace-

El efecto inhibitorio se obtiene con concentraciones de 0,025 a 0,05 µg/mL y el efecto bactericida con dosis ma-

tamol. Se manifiesta con dolor en el hipocondrio

yores siempre y cuando exista replicación activa.

cuente. La mayor parte de las veces es reversible.

La resistencia a ésta molécula es explicada por dos mecanismos: por mutaciones en el gen que codifica la en-

derecho, náuseas y vómitos. La ictericia es infre— Polineuropatía periférica. Es proporcional a la dosis, pero infrecuente a la dosis habitual de 300 mg/día.

zima catalasa-peroxidasa (katG), en cuyo caso la resistencia es de bajo nivel cuando aún existe una síntesis

El riesgo aumenta con la edad, alcoholismo, desnu-

residual de la enzima, y definitiva cuando la síntesis

acetiladores lentos. Se produce por deficiencia de

cesa por completo; y por mutaciones en la zona regula-

vitamina B6 por el aumento de su excreción renal. Se previene dando viamina B6, 10 a 50 mg/día.

toria de un segundo gen también involucrado en la síntesis de ácido micólico (inhA).

trición, diabetes mellitus, insuficiencia renal y en

— Reacciones autoinmunes. Se manifiestan como fie-

La aparición de mutantes espontáneos resistentes a

bre, rash o la presencia de anticuerpos antinucleares

isoniazida ocurre cada un millón de organismos (10⁻⁶).

(ANA). Rara vez cursa como un síndrome similar a

En pacientes con una alta población bacilar (1o⁹) y que

lupus.

se tratan solo con este compuesto, existe la oportunidad para que estas mutantes sean seleccionadas con el tratamiento. Esto conduce al principio de que la tuberculosis activa siempre debe ser tratada con varias drogas para prevenir la emergencia de resistencia.

Farmacocinética Esta droga se absorbe bien por vía oral pero debe administrada sin alimentos y sin vitamina C porque se reduce su biodisponibilidad. La distribución en el organis-

Farmacoterapia Antimicrobiana

— Otros efectos. Raros casos de toxicidad del SNC que cursan con amnesia, psicosis, convulsiones o neuritis óptica. En otros casos, artralgias o anemia.

Interacciones medicamentosas La isoniazida inhibe el sistema del citocromo P450 y por lo tanto puede aumentar la concentración de drogas metabolizadas bajo éste sistema, como por ejemplo fenitoína o teofilina.

31

Indicaciones HIN es parte integral del tratamiento de primera línea de la tuberculosis y es la única droga que se indica en los esquemas profilácticos contra esta enfermedad. La dosis habitual es 300 mg al día para pacientes adultos en profilaxis o en la fase diaria del tratamiento para la

La dosis habitual es 15 a 25 mg/kg/día y generalmente se utiliza sólo en la fase diaria.

Pirazinamida La pirazinamida tiene un mecanismo de acción desco-

tuberculosis. En la fase bisemanal se utilizan dosis más

nocido y actúa como droga bactericida a concentraciones de 12,5 µg/mL. Es especialmente activa sobre bacte-

altas (Ver tablas sobre tratamiento al final del docu-

rias intracelulares latentes. La resistencia aparece rápi-

mento)

damente si se utiliza en forma aislada y es explicada porque la enzima pirazinamidasa muta (gen pncA) y no

Etambutol Este compuesto inhibe arabinosil transferasas, enzimas involucradas en la biosíntesis de arabinolactano y

permite la transformación de la pirazinamida a su forma activa, el ácido pirazinoico.

lipoarabinomanano, constituyentes de la pared celular

Farmacocinética

de M. tuberculosis. En una droga bacteriostática extra o

Este compuesto se distribuye ampliamente en el orga-

intracelular con una CIM de 1 µg/mL. La resistencia es

nismo. Las concentraciones peak logradas llegan a los

explicada por mutaciones puntuales en una de éstas enzimas (EmbB), codificada por embB que disminuye el

50 µg/mL. También atraviesa la barrera hematoencefá-

efecto de la droga.

Se metaboliza en el hígado y los metabolitos son elimi-

Por su efecto bacteriostático, se usa como una droga

nados por vía renal. Se requiere ajuste de dosis tanto en

acompañante para prevenir la resistencia.

casos de insuficiencia hepática o renal.

Farmacocinética

Reacciones adversas

Es una droga que se absorbe bien, con >75% de biodisponibilidad. Logra concentraciones peak de 5 µg/mL y

La intolerancia digestiva es el problema más frecuente.

los alimentos no interfieren en su absorción.

lica con meninges inflamadas.

Con dosis altas no utilizadas actualmente se presentaba una alta frecuencia de hepatotoxicidad (15%), un fenómeno ocasional con las dosis moderadas utilizadas hoy

Se distribuye ampliamente por el organismo, incluyen-

en día (20 a 35 mg/kg/día).

do el SNC y con inflamación meníngea se obtiene una concentración cercana al 50% de la respectiva concentración plasmática.

Otras manifestaciones infrecuentes incluyen nefritis

La principal vía de eliminación es renal (80%) y una

indicada en casos de crisis de gota.

intersticial, rabdomiolisis con falla renal por mioglobinuria, polimialgia, rash e hiperuricemia. Está contra-

fracción de la droga (25%) es metabolizada y también eliminada en la orina. En pacientes con falla renal es necesario ajustar las dosis.

La dosis habitual es 20 a 35 mg/kg/día.

Estreptomicina

Reacciones adversas

La estreptomicina es un aminoglucósido que como tal

Es una droga bien tolerada que ocasionalmente presenta problemas. El afecto adverso más importante es la

inhibe la síntesis proteica y altera la permeabilidad celular con un efecto bactericida, fundamentalmente

neuropatía óptica, debido a una neuritis retrobulbar.

extracelular en ambientes con pH neutro o alcalino. Se

Se manifiesta por visión borrosa bilateral y disminu-

utiliza como inyecciones intramusculares y no penetra

ción de la agudeza visual. Aparece asociada a altas dosis (50 mg/kg/día) o con dosis estándar en pacientes con

al SNC.

falla renal en quienes no se han efectuado correcciones

Ejerce un efecto antibacteriano en el rango de 4-10 µg/ mL. La resistencia emerge especialmente en casos de

en la dosificación. Es raro que ocurra con dosis de 15

monoterapia y por mutaciones en el sitio de unión a los

mg/kg/día. La neuropatía generalmente es reversible

ribosomas, disminuyendo la afinidad de esta droga y su

pero de lenta recuperación. Los pacientes deben ser advertidos de señalar oportunamente este problema.

efecto. Este mecanismo no genera resistencia cruzada a amikacina o kanamicina.

Otros efectos incluyen la intolerancia digestiva, hiperuricemia por interferencia con la excreción de ácido

Farmacocinética

úrico y reacciones alérgicas.

La distribución después de la inyección intramuscular es completa y la distribución amplia. Como todos los

32

Farmacología para Apurados

aminoglucósidos, no atraviesa hacia el LCR y se elimina por vía renal sin metabolización.

Tratamiento de la TBC con patologías concomitantes — Pacientes con VIH/SIDA: Se decide según terapia antirretroviral previa y nivel de CD4 del paciente. Pre-

Reacciones adversas

ferir dos análogos nucleósidos más un análogo no

El efecto adverso más importante es el daño coclear caracterizado por hipoacusia, tema revisado en el capítulo de aminoglucósidos. Con las dosis utilizadas, la ne-

nucleósido (efavirenz, 800 mg); o bien dos INTR más saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg cada 12 horas con las comidas); o bien tres INTR (Trizivir®) si la

frotoxicidad es ocasional. Los pacientes deben ser ad-

carga viral es menor de 100.000 copias, no puede

vertidos de señalar oportunamente cambios auditivos,

administrarse sin alimentos ni tampoco a personas

en el equilibrio o la presencia de tinnitus.

de menos de 40 kg, además puede causar reacciones fatales de hipersensibilidad.

Esquemas de tratamiento El tratamiento de la tuberculosis debe ser efectuado en forma combinada, controlada y por períodos prolongados. Este triple enfoque permite controlar la emergencia de resistencia, asegurar la curación individual, la disminución de una población bacilífera y evitar la re-

En pacientes sin TAR previa, se trata la TBC por dos semanas si CD4 < 100. Si CD4 > 100, se trata la TBC en fase diaria sin iniciar TAR. — Pacientes transplantados: Esquema normado con o sin rifampicina. No puede suspenderse la terapia inmunosupresora.

caída. El esquema primario para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar o extrapulmonar con bacteriología posi-

— Meningitis tuberculosa: Esquema normado más corticoides.

tiva para pacientes vírgenes al tratamiento es:

— Embarazo: Esquema normado.

— Fase diaria: 50 dosis en 10 semanas: isoniazida 300

— Pesos extremos: Ajuste de dosis según peso (tabla 2).

mg, rifampicina 600 mg, pirazinamida 1500 mg y etambutol 1200 mg; es decir, cuatro drogas. — Fase bisemanal: 32 dosis en 16 semanas: isoniazida 800 mg, rifampicina 600 mg. En el caso de pacientes vírgenes al tratamiento con bac-

— Silicotuberculosis: Esquema primario con una segunda fase prolongada a 10 meses, con una duración total de 12 meses. — Insuficiencia hepática descompensada: Esquema especial sin rifampicina ni pirazinamida de 18 meses

teriología negativa, el esquema es:

de duración total: dos meses de estreptomicina, iso-

— Fase diaria: isoniazida 300 mg, rifampicina 600 mg,

niazida y etambutol (50 dosis), más 16 meses de es-

pirazinamida 1500 mg; es decir, tres drogas. — Fase bisemanal: isoniazida 800 mg, rifampicina 600 mg. Si el paciente pesa menos de 40 kg o más de 60 kg, las dosis deben ajustarse según la tabla 2.

treptomicina e isoniazida bisemanales (128 dosis). — Insuficiencia renal: Esquema primario o secundario según corresponda, con ajuste de dosis según VFG, especialmente al usar estreptomicina y etambutol. Consultar al especialista. Se justifica el uso de corticoides (prednisona, 1 mg/kg/

Diario

Bisemanal

Presentación

Rifampicina

10

10

Cápsulas rojas, 150 mg

Isoniazida

5

15*

Comprimidos blancos ranurados, 100 mg

Pirazinamida

25 †

50

Comp. blancos, 500 mg

Etambutol

20 ‡

50 §

Grageas naranja, 200 mg

Estreptomicina

15 #

15 #

Frascos de 1000 mg

día en adultos durante dos semanas, y luego bajar 10 mg semanalmente) en pacientes con meningitis, peritonitis o pericarditis tuberculosas, o bien con tuberculosis pulmonar diseminada, endobronquial o con atelectasias.

Tabla 2. Dosis (mg/kg) y presentación de las drogas antituberculosas. * Dosis máxima de 900 mg. † Dosis máxima de 2000 mg. ‡ 15 mg/kg/día después de los primeros dos meses si aún se está en fase diaria. § Dosis máxima bisemanal de 3500 mg. # Dosis máxima de 1000 mg.

Farmacoterapia Antimicrobiana

33

Farmacología del sistema endocrino Glucocorticoides

C ARLOS SANDAÑA S.

La corteza suprarrenal secreta importantes hormonas:

Esto es importante desde el punto de vista clínico, pues

Los mineralocorticoides los glucocorticoides y los an-

al ser sometido un paciente a terapia con corticoides

drógenos suprarrenales. Los glucocorticoides, representa-

durante largo tiempo, se puede producir una insufi-

dos por el cortisol, se forman en la en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. Los mineralocorticoides, re-

ciencia adrenal aguda si no se toman medidas.

presentados por la corticoesterona y la aldosterona, se forman en la zona glomerulosa. El andrógeno suprarrenal, la dehidroepiandrosterona (DHEA), se forma en la zona reticular. El punto de partida de todos estas hormonas es el colesterol, siendo esta una de sus funciones ade-

Una medida que puede tomarse es nunca suspender bruscamente el tratamiento con corticoides, ya sea ésta con cortisol o con sus análogos sintéticos. Otra opción es dar altas dosis por la mañana, coinci-

más de formar las membranas celulares, formar parte

diendo con los niveles máximos fisiológicos de cortisol. Si durante la noche van a bajar los niveles tanto del

de lipoproteínas, entre otras.

fármaco como del cortisol fisiológico, este último estímulo persistirá y así no se pierde el funcionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal. El cortisol se secreta en una cantidad de 20 mg al día, teniendo un ritmo circadiano: los más altos niveles ocurren a las primeras horas de la mañana y los niveles más bajos durante la noche. Fisiológicamente, los glucocorticoides: — Incrementan la gluconeogénesis hepática. — Aumentan la degradación de aminoácidos, por lo que su uso prolongado provoca una pérdida de masa muscular. — Estimulan la lipolisis, lo que libera ácidos grasos y glicerol. — Regulan el crecimiento y el desarrollo fetal: inducen síntesis del surfactante pulmonar antes del naci-

Figura 1. Eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal y su relación con el sistema inmune.

miento, entre otros efectos. En los niños prematuros, se podría administrar corticoides para tratar la falta de surfactante a su nacimiento.

Existe un mecanismo de control que está dado por el eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal porque es estimulada por la adrenocorticotropina (ACTH) que proviene de la hipófisis anterior, que a su ves es estimulada por el hipotálamo mediante la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH). Esto funciona mediante un mecanismo de feedback para controlar el funcionamiento de este eje. Es así como bajos niveles de cortisol durante la noche son el estímulo para el hipotálamo secrete CRH, el cual incita la liberación de ACTH, que a su vez estimula la síntesis de cortisol. Por el contrario, los altos niveles de cortisol en la sangre ejercen un efecto inhibitorio (figura 1).

34

Acciones farmacológicas Los glucocorticoides tienen un efecto antiinflamatorio, el que es mucho mayor que el de los AINES. Los mecanismos de acción de estos últimos son mucho más complejos. Los AINES solo inhiben la síntesis de prostaglandinas, mientras que los corticoides actúan sobre este proceso y también sobre la producción de leucotrienos, entre otros muchos efectos. Además inhiben todas las manifestaciones clínicas de la inflamación, tanto las manifestaciones precoces (los signos clásicos del inflamación: rubor, tumor, calor, dolor y disfunción) como las tardías (la cicatrización).

Farmacología para Apurados

Esta inhibición ocurre por: — Efecto permisivo sobre las catecolaminas. Las catecolaminas producen una acción vaso constrictora en respuesta a estímulos. Este efecto depende de los niveles de cortisol en la sangre. La administración exógena de un corticoide natural o sintético potencia ese efecto permisivo. De esta forma habrá más vasoconstricción, y con ello se actúa en la primera etapa de la respuesta inflamatoria: la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad. — Estabilización de la membrana de los lisosomas. Esto reduce la liberación de histamina en los basófilos, además de otros mediadores inflamatorios. — Bloqueo en la síntesis del factor de activación plaquetaria (PAF), un poderoso agente inflamatorio que no sólo actúa la fase vascular sino también en la fase

— Reducción de la síntesis y liberación de las citoquinas IL-1 e IL-6. — Inhibición de la síntesis de IL-2, lo que a su vez bloquea la activación de linfocitos citotóxicos. — Inducción de la apoptosis de los linfocitos B en proceso de maduración, como también de los linfocitos T inmaduros y maduros que están activados. Este efecto inmunosupresor de las respuestas humoral y celular es tan completo que explica que estos fármacos que se empleen para frenar la respuesta inmune en las enfermedades autoinmunitarias o en los pacientes sometidos a transplante de órganos o tejidos, asociados a otros agentes.

Mecanismos de acción molecular

celular de la inflamación. Los únicos medicamentos

En los últimos años sea dilucidado cómo es posible obtener los efectos de los corticoides, y se han encontrado

disponibles que pueden bloquear los efectos de este

efectos genómicos (comienzan en algunas horas, pues

agente son los corticoides.

requieren de síntesis de nuevas proteínas) y no genómi-

— Inducción de la síntesis de lipocortina. Ésta a su vez

cos (de acción en minutos).

inhibe a la fosfolipasa A2, enzima que actúa sobre los fosfolípidos de las membranas celulares para liberar

Efectos genómicos

el ácido araquidónico, precursor en la síntesis de las

Se sabe que los receptores de glucocorticoides son citoplasmáticos y no superficiales. Están unidos a una pro-

prostaglandinas y de los leucotrienos. De esta forma, inhibiendo su síntesis. De esta forma, superan a los AINES en su función bloqueadora de COX, pues además detienen la síntesis de leucotrienos. Los leucotrienos son agentes inflamatorios más completos pues participan tanto la fase vascular como celular de la inflamación, mientras que las pros-

teína inhibitoria o chaperona, la heat shock protein (HSP)90, la HSP-70 y la inmunofilina, que mantienen al receptor inactivo. Los glucocorticoides pueden unirse al receptor ya que pueden atravesar la membrana dada su naturaleza liposoluble. Al juntarse se liberan las proteínas inhibitorias y se forma un complejo GR (glucocorticoide–receptor).

taglandinas sólo participan en la fase vascular. Esta

Este complejo es capaz de ingresar al núcleo, ya sea

última tiene que ver con la permeabilidad pero tam-

formando dímeros o en forma aislada. Se fijan allí a segmentos específicos del DNA, conocidos como ele-

bién en el dolor, al sensibilizar los receptores. — Inhibición de la síntesis de citoquinas IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-α, afectando la migración celular leucocitaria. Éstas son poderosos agentes inflamatorios. — Inhibición de la generación de óxido nítrico. — Reducción de la expresión de las moléculas de adhesión celular (ICAM, VCAM), que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio. Así inhibe esta etapa temprana de la migración de los polimorfonucleares desde el interior de los vasos hacia el compartimento extravascular. Los glucocorticoides tienen además un efecto inmunosupresor, el cual ocurre gracias a: — Interrupción del procesamiento de antígenos al inhibir la producción y acción del IFN-γ.

Farmacología del sistema endocrino

mentos de respuesta a los glucocorticoides (glucocorticoid response elements, GRE), lo que produce un aumento o una reducción en la síntesis de proteínas (tabla 1). Transactivación Lipocortina, anexina-1, Iκ-B (inhibidor del NFκ-B), IL-10. Cisrepresión Proopiomelanocortina (POMC), CRH, osteocalcina, IL-1, IL-2. Transrepresión Colagenasas (importantes en enfermedades asociadas al colágeno), citoquinas, quimioquinas.

Tabla 1. Genes transactivados, cisreprimidos (por unión a GRE negativos) y transreprimidos (unión a factores de transcripción negativos como NFκ-B, STAT5 y la proteína activa 1, AP-1),

35

Cortisona. Fue el primer corticoide sintetizado. Para

Efectos no genómicos A diferencia de los anteriores, no aparecen en horas

poder actuar después de su biotransformación hepáti-

sino que en algunos minutos.

ca, la cortisona debe transformarse en cortisol. Tiene

— Acción sobre las reacciones de hipersensibilidad in-

una acción anti inflamatoria inferior, así como también una menor capacidad de retener sodio. La dosis de

mediata. Se usan como alternativa a adrenalina, porque disminuyen la dificultad respiratoria, alivian

cortisona equivalente a 20 mg de cortisol son 25 mg, un

el edema laríngeo y bloquean la síntesis de los leu-

da, salvo en algunos preparados oftalmológicos, pues

trienos, que son los mediadores más importantes en

hay corticoides que son más activos que esta molécula endógena.

una reacción inmediata.

poco mayor. En verdad no es un corticoide muy utiliza-

— Inhiben la actividad fagocitaria de los macrófagos.

Prednisona. Es uno de los más utilizados, porque es

No se conoce con precisión cómo ocurren estos meca-

activo y bastante económico. Es cinco veces más poten-

nismos, pero lo más probable es que se deban a accio-

te y solo retiene un tercio de sodio en comparación con

nes en receptores ubicados en la membrana celular, ya

el cortisol. No tiene acción tópica. La dosis equivalente a 20 mg de cortisol son 5 mg, que es lo que viene en ca-

sea en canales ionicos (muy rápidos, en milisegundos), receptores asociados a proteína G (en algunos segundos) o receptores asociados a proteína quinasa (en al-

da comprimido.

gunos minutos).

mediante su metabolito, la prednisolona. Por este mo-

Glucocorticoides de uso clínico

tivo, sus efectos son equivalentes a los de su precursora pero a dosis más bajas (5 mg). Además tiene acción tó-

De acuerdo con su vida media, los glucocorticoides se

pica.

diferencian según su acción corta, intermedia o larga. El patrón de referencia es el cortisol o hidrocortisona, que se secreta endógenamente en cantidades de 20 mg

Prednisolona. La prednisona actúa en el organismo

Metilprednisolona. Es un muy buen antiinflamatorio, cinco veces más potente que el cortisol, y fue el primer

al día. Si se busca efecto antiinflamatorio, deben adi-

glucocorticoide sin acción mineralocorticoide. La acción tópica es algo superior a la de la prednisolona. La

cionarse exógenamente más de 20 mg. Se comparan:

dosis equivalente son 4 mg.

— La acción antiinflamatoria. El cortisol tiene arbitra-

Triamcinolona. Es el primero de estos fármacos que

riamente un valor 1. Este valor va aumentando con las moléculas sintéticas, y por lo tanto la dosis re-

tiene una vida media más larga, lo cual es lo único que

querida es menor. — Retención de sodio. A pesar de que el cortisol es un glucocorticoide, tiene algo de acción mineralocorticoide pues los receptores donde actúan estos dos grupos son muy parecidos. Así, el cortisol puede retener sodio y agua, igual que la aldosterona.

la diferencia de la metilprednisolona. Tiene una acción antiinflamatoria bastante potente y no retiene sodio al igual que la metilprednisolona. Tiene acción tópica y una dosis equivalente de 4 mg. Dexametasona. Es 30 veces más potente que el cortisol. No retiene sodio y agua en el riñón. Tiene una muy buena acción tópica de manera que existen muchas presentaciones para usar en procesos inflamatorios a

— Acción tópica y dosis diaria.

nivel de piel y mucosas. La dosis equivalente es de 0,75 miligramos.

Ac. Antiinf.

Ret. Na+

Ac. Tópica

Dosis

1

1

0

20

0,8

0,8

0

25

Prednisona

5

0,3

0

5

es entre 25 y 40. Es tan o más potente como la dexame-

Prednisolona

5

0,3

4

5

tasona. No retiene sodio ni agua en el riñón. Tiene una

Metilprednisolona

5

0

5

4

Triamcinolona

5

0

5

4

muy buena acción tópica. Las tabletas y los preparados inyectables son de 0,6 o incluso 0,5 mg, con un efecto

Dexametasona

30

0

10

0,75

Betametasona

25-40

0

10

0,6

Cortisol Cortisona

Tabla 2. Comparación de glucocorticoides naturales y exógenos. Las dosis son equivalentes y están en mg/día.

36

Betametasona. Es uno de los compuestos más activos. Nadie se atreve a decir con precisión cuántas veces más potente que el cortisol es, aunque en los textos dice que

antiinflamatorio muy potente.

Vías de administración Estos fármacos pueden administrarse por cualquier vía (tabla 3).

Farmacología para Apurados

Vía oral, en comprimidos Vía parenteral de acción rápida Hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona y dexametasona. Vía parenteral de absorción lenta y acción sostenida Prednisolona, metilprednisolona y dexametasona.

Vía respiratoria Beclometasona dipropionato. Vía tópica Triamcinolona, dexametasona y betametasona. Vía intraarticular Triamcinolona y dexametasona.

Tabla 3. Vías de administración de los glucocorticoides.

— Enfermedades respiratorias: Asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. — Síndrome de distrés respiratorio del recién nacido prematuro, causado por la falta de surfactante que es suplida por corticoides. Se puede administrar a la madre antes del parto. — Enfermedades neurológicas: Edema cerebral en pacientes con TEC severo, uso precoz en traumatismo medular (no se ha demostrado su eficacia) y mieloesclerosis. — Neoplasias: Tienen un efecto linfolítico y por eso se asocia a fármacos antineoplásicos. Brindan una res-

A los preparados parenterales se les agregan sales de fosfato sódico o succinato sódico, que permiten una absorción rápida. Existen también preparados parenterales de absorción lenta ya acción sostenida, que se usan cuando o que importa es tener mayor duración y administrar menos dosis en el paciente. Se agregan sales de acetato o acetónido. Pueden darse por vía respiratoria en aerosoles, para

puesta positiva en leucemia linfocitica y linfomas. — Enfermedades oculares: Uveítis, coroiditis, neuritis óptica (uso tópico o sistémico). — Enfermedades renales: Síndrome nefrótico, algunas glomerulonefritis, esclerosis focal. — Enfermedades hepáticas: Hepatitis crónica autoinmune.

tratar el asma bronquial o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en conjunto con agonistas β2-adre-

Consideraciones clínicas

nérgicos y anticolinérgicos.

Los corticoides deben usarse tópicamente mientras sea

Como ya se dijo, existen muchas cremas o ungüentos tópicos en forma de éster lipofílico disponible como

posible para evitar reacciones adversas. Si se usa por vía sistémica, las dosis deben ser las más bajas posible du-

acetónido, para mantenerlos durante largo tiempo en

rante no más que el tiempo necesario.

el sitio donde se aplica.

Debe administrarse por la mañana, para coincidir con los altos niveles de cortisol fisiológicos. Se espera que

Existen además suspensiones microcristalinas de hexacetónido inyectables por vía intraarticular. Estas preparaciones permiten que el fármaco se mantenga ahí por

en el transcurso del día los niveles del fármaco decaigan, lo que es necesario para el correcto funcionamien-

un tiempo prolongado.

to del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal.

Indicaciones clínicas

En pacientes con terapias prolongadas con glucocorticoides, se observó que no disminuía la eficacia terapéu-

— Terapia de sustitución en enfermedad de Addison (el

tica si se dan cada 48 horas, y se afecta menos el fun-

paciente no puede vivir si no recibe dosis diarias de

cionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal.

cortisol y de aldosterona) e insuficiencia adrenal aguda o crónica.

El tratamiento debe suspenderse de forma gradual. En

— Alergias. — Enfermedades dermatológicas, tópicamente primero o secundariamente en forma sistémica. — Enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea y síndromes vasculíticos como la poliarteritis nodosa, síndrome de Sjögren, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis autoinmune. — Enfermedades gastrointestinales autoinmunitarias, como la colitis ulcerativa crónica y la enfermedad de Crohn.

un paciente tratado por más de dos a tres semanas, no conviene hacer una suspensión brusca del tratamiento, a pesar de haber tomado todas estas medidas anteriores, pues siempre existe el riesgo de que exista algún deterioro del eje. No existe consenso acerca de cómo realizar el retiro, pero se recomienda que las dosis diarias del fármaco se reduzcan gradualmente semana a semana. El tratamiento de hasta dos semanas no afecta el funcionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal, mientras se tomen las medidas mencionadas.

Reacciones adversas — Supresión de la respuesta a las infecciones.

Farmacología del sistema endocrino

37

— Insuficiencia suprarrenal aguda, por bloqueo del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal. Se caracteriza por náuseas, vómitos, dolor abdominal, deshidratación, hiponatremia, hipokalemia, debilidad, somnolencia e hipotensión. Es importante prevenirla con las medidas nombradas anteriormente, pues pone en riesgo la vida del paciente.

Contraindicaciones — Diabetes. Los corticoides tienen efectos opuestos a los de la insulina, agravando la diabetes. — Úlcera gástrica y duodenal. — Hipertensión arterial. Más marcada de aquellos que retienen sodio en el riñón.

— Síndrome de Cushing iatrogénico.

— Embarazo, pues son teratogénicos.

— Hipertensión arterial, por retención de sodio y agua.

— Estados psicóticos, pues agravan la sintomatología.

— Estimulante del sistema nervioso central, por esti-

— Infecciones, sobre todo en los pacientes que cursan

mulación directa de receptores. — Teratogénesis. Los corticoides están contraindicados

una infección activa. Si aún así es necesario usarlos, se debe asociar al mejor antibiótico disponible.

durante el embarazo. Pueden causar fisura palatina y labial, entre otras alteraciones. Este efecto es principalmente durante el primer trimestre gestacional. — Osteoporosis. Los pacientes con mayor riesgo son los

Antagonistas de los glucocorticoides Metopirona. Inhibe la 11-β-hidroxilasa, interfiriendo la síntesis de cortisol.

niños y las mujeres postmenopáusicas. Ocurre debi-

Aminoglutetimida. Inhibe la hidroxilación del coles-

do a que inhiben la absorción intestinal de calcio

terol en el C 20, por lo que reduce la síntesis de todos los corticosteroides.

mediada por la vitamina D, bloquean la actividad osteoblástica y estimulan la osteoclástica. — Efecto irritante gástrico. Inhiben la síntesis de la capa protectora que reviste la mucosa gástrica y la secreción ácida. Ambos efectos son mediado por las prostaglandinas y por lo tanto cualquier fármaco que inhiba su acción producirá estos efectos.

Ketoconazol. Inhibe la síntesis de enzimas del citocromo P450 que participan en la síntesis del colesterol y de diversas hormonas, entre ellas glucocorticoides. Mifepristona. estabiliza el complejo receptor glucocorticoides-proteínas inhibitorias en el citoplasma de la célula. Por lo tanto impide que el complejo fármaco-receptor entre el núcleo. Provoca abortos.

Metabolismo óseo y osteoporosis

SOFÍA VÁSQUEZ H.

La osteoporosis es una reducción de la masa ósea y de

En condiciones normales, ésta se alcanza a los 25 años,

su resistencia, lo que incrementa la susceptibilidad a

y esa es la cantidad de hueso con que se enfrentan las

fracturas, que presentan alta morbimortalidad. Por lo

pérdidas que le van a ocurrir durante el resto de la vida.

tanto, todo su tratamiento está encaminado a mejorar la resistencia del hueso.

Se ha visto una asociación entre la osteoporosis y algunas condiciones, como la cirugía bariátrica, el síndro-

La fractura de cadera es una de las complicaciones más

me malabsorción y otras enfermedades digestivas, la

graves que ocurren después de los 70 años y tiene una

insuficiencia hepática, las enfermedades reumatológi-

mortalidad altísima. En el primer mes el 15% de las mu-

cas, el uso de medicamentos, principalmente los corti-

jeres se muere, y en los hombres muere el 30%. Si bien la osteoporosis en ellos es menos frecuente, es más gra-

coides.

ve cuando se ha instalado.

Se puede realizar un screening con ultrasonido en el calcáneo. El diagnóstico de osteoporosis se hace con

Tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis las per-

densitometría ósea. No es una medición directa, sino

sonas de mayor edad, de raza blanca, las mujeres,

que una estimación por cálculo. Las zonas que se miden

quienes consumen poco calcio, mucho café y tienen hábito tabáquico o una vida sedentaria. Además exis-

habitualmente son columna lumbar y cadera, pues no hay partes blandas. No se usa la radiografía.

ten factores genéticos importantes, pues hijos e hijas de mujeres con osteoporosis, no alcanzan la masa ósea máxima.

38

Para el cálculo de la densidad se usa el T-score, es decir cuántas desviaciones estándar tiene el paciente respecto a la población normal de 25 años de edad. Fue defini-

Farmacología para Apurados

do para mujeres menopáusicas mayores de 50 años, pero se ha extrapolado para hombres y personas mayores. Lo normal es una densidad entre +1 y –1 desviaciones estándares. Entre –1 y –2,5 desviaciones estándares se diagnostica osteopenia, y bajo –2,5 desviaciones estándares se habla de osteoporosis. El tratamiento se plantea en pacientes con osteopenias menores a –1,5 desviaciones estándares, o bien con factores de riesgo. Es importante iniciar la terapia en este punto, pues la fractura de cadera tiene, además de una elevada morbimortalidad, un tratamiento muy caro. En edades extremas, menores de 20 años o mayores de 75 años, el T-score es menos aplicable y se usan otros sistemas o el Z-score, que compara al paciente contra los de la misma edad.

Ciclo de remodelación ósea Una vez que el adulto joven se detiene el crecimiento longitudinal óseo, comienza el ciclo de la remodelación, en que el hueso está en un continuo recambio en el que median factores hormonales y locales, tales como factores de crecimiento e interleuquinas. Los osteoclastos son células multinucleadas que reabsorben tejido óseo viejo. Vienen de células precursoras, los preosteoclastos, que maduran por mecanismos de interacción entre el receptor activador del NF-κB (RANK) y su ligando (RANKL).

Figura 1. Metabolismo del calcio regulado por la hormona paratiroidea. Las líneas discontínuas representan retroalimentación negativa, mientras que las contínuas una positiva. En líneas celestes están las acciones del calcitriol. En la mujer mayor 45 años, comienza a declinar la producción de vitamina D (esteroidal), que ocurre de forma normal en la piel estimulada por la luz del sol. En el hígado, la vitamina es deshidroxilada a 25-OH-colecalciferol y en el riñón luego a 1,25-(OH)₂-colecalciferol o

Los osteoblastos rellenan el espacio que los osteoclastos

calcitriol, que es la forma activa que eleva la absorción

reabsorbieron. Cuando estas células quedan encerradas

intestinal del calcio (figura 1).

por nuevo tejido óseo, pasan a llamarse osteocitos. Estas células son importantes pues detectan las microfracturas que se producen todos los días. Los osteocitos emiten señales hacia la superficie que a su vez estimula la señalización osteoblástica para la diferenciación de osteoclastos, su migración y reabsorción de tejido óseo.

La calcemia de estas pacientes suele ser normal, pero la PTH está elevada de forma suficiente para indicar que hay un déficit de este ión. La vitamina D tiene además efectos extraóseos: mejora el tono muscular y efectos inmunitarios en cáncer de colon o próstata.

En la osteoporosis, el proceso de síntesis de hueso pue-

Dinámica del calcio

de estar enlentecido, acelerada la resorción o ambas. De cualquier forma, se produce un desequilibrio que lleva a

La absorción del calcio disminuye cuando la relación entre el fosfato y el calcio es de 3:1, lo que se presenta en

la pérdida de la densidad.

pacientes con enfermedad renal crónica, pues estos pacientes no pueden activar la vitamina D y así aumen-

Metabolismo del calcio

tar su absorción. Estos pacientes, por tanto, son refrac-

El calcio es absorbido en el intestino en un proceso modulado por la vitamina D (calcitriol). La baja en los ni-

tarios a la administración oral de calcio.

veles de calcio son detectados por la glándula paratiroides, que libera la hormona paratiroidea (PTH) que reabsorbe calcio de los huesos para que normalizar la calcemia (figura 1), entre otros efectos. Esto se denomina hiperparatiroidismo secundario, el que es muy frecuente en la menopausia.

Farmacología del sistema endocrino

Los oxalatos, el fierro, los fitatos, la cafeína y la deficiencia de vitamina D también disminuyen la absorción de calcio. En cambio, la absorción de calcio aumenta si éste se administra junto con lactosa —por ejemplo, en las leches reforzadas— y también con la vitamina D.

39

La excreción urinaria de calcio aumenta con la meno-

La calcitonina tiene como acción fundamental es que

pausia y el exceso de ingesta proteica y de sodio.

produce una parálisis del osteoclasto. Al retirar su efec-

En el metabolismo de la vitamina D influyen otros factores, como los cuadros de malabsorción, las enfermedades hepáticas que impiden la hidroxilación y algunos medicamentos anticonvulsivantes como la hidantoína

to, el osteoclasto recupera su capacidad de reabsorber hueso. Tiene un efecto analgésico extra que calma el dolor, pues actúa en receptores dopaminérgicos centrales, y por eso se usa cuando hay fracturas de columna.

o el fenobarbital. También se afecta con la insuficiencia

En general las fracturas de columna o aplastamientos

renal y la edad, pues se sintetiza menos.

de cuerpos vertebrales son asintomáticos (70%). En el 30% restantes, presentan dolor.

Tratamiento de la osteoporosis Se recomiendan medidas de prevención primaria en niños hasta adultos jóvenes para alcanzar una masa ósea adecuada que evite el desarrollo de osteoporosis: — Ingesta de leche, tres vasos diarios. No existen alimentos no lácteos que sean gran fuente de calcio. — Ejercicio, pues estimula la formación de hueso. — Aporte de calcio y vitamina D. Existen en el comercio comprimidos de 500 mg de calcio elemental con 400 unidades de vitamina D, que se toman una vez cada noche, debido a que el proceso de remodelación es más activo a esta hora (si son dos dosis, se recomienda que sean después de almuerzo y la cena). Esa es una dosis básica que permite un buen aporte, pero las recomendaciones actuales indican 800 unidades

Se obtiene del salmón y se administra por vía nasal, principalmente por la noche. Actualmente hay muchos mejores tratamientos de la osteoporosis y del dolor. Además la calcitonina no reduce el riesgo de fracturas. Se dejó de usar con la introducción de los bifosfonatos.

Bifosfonatos Los bifosfonatos son los medicamentos más importantes actualmente en el tratamiento de la osteoporosis. Derivan del pirofosfato, esencial en la síntesis ósea. Mejoran la densidad del hueso porque producen una barrera entre el osteoclasto y la superficie del hueso o bien puede llevarlo a apoptosis, favoreciendo la acción del osteoblasto.

de vitamina D. Se recomiendan en caso de intoleran-

El medicamento queda adherido al hueso de por vida, y

cia a lactosa.

está permanentemente desprendiéndose y volviendo al hueso, y así tiene un efecto más prolongado. El grado

Existe otro preparado de colecalciferol (un análogo de vitamina D) en ampolla bebible de 600.000 unidades, que se da cada 3 meses y así solo queda por aportar 500 mg de calcio al día.

Antirreabsortivos

de adherencia al tejido es variable entre los fármacos de este grupo. Existen distintas generaciones de bifosfonatos. El primero de ellos es el etidronato, pero su uso se abandonó pues se vio que luego de dos años de tratamiento se co-

Se usan fármacos antirreabsortivos de distintos grupos: proestrógenos, bifosfonatos, calcitonina y los modula-

rría el riesgo de desarrollar osteomalacia. Hoy se usa

dores selectivos de los receptores de estrógenos.

nato, ibandronato, pamidronato y zoledronato. To-

Los estrógenos modulan la acción de los osteoclastos a

alendronato principalmente, pero también risedrodos están disponibles en nuestro país.

través de los osteoblastos, que tienen receptores para

Los bifosfonatos tienen una biodisponibilidad oral muy

ellos. Así bloquean o disminuyen los niveles de algunas interleuquinas o bien actúa a través de RANK-ligandos.

baja, de entre el 1 y 2%. Existen recomendaciones para su uso con el fin de maximizar este porcentaje.

En la menopausia, los osteoclastos son desreprimidos.

— El alendronato y el risedronato se usan una vez a la

Así el proceso de resorción ósea es más acelerado y se

semana. Se toman sólo con agua. Si se da con leche o con té o jugo baja la biodisponibilidad. Se indican 30

predispone a la osteoporosis.

minutos a 1 hora antes del desayuno para evitar inLos moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) tienen un efecto muy similar en los huesos que los estrógenos. El raloxifeno mejora la densidad del hueso tanto en la columna como a nivel femoral, en igual proporción que lo hacen los estrógenos que es un 3% al año. Es por tanto protector de la producción de fracturas de cadera.

terferencias. Aumenta la densidad del hueso a todos los niveles y disminuye importantemente el riesgo de fracturas de cadera, columna y de otros huesos. — El ibandronato se administra 1 vez al mes, 1 hora antes del desayuno u otro medicamento. Aumenta la densidad ósea a nivel de la columna, pero no de la cadera.

40

Farmacología para Apurados

— El zoledronato y el pamidronato se administran por

cadera ni del brazo distal. Se reserva en paciente con

vía endovenosa, aunque se está probando con éxito

severo año en columna con aplastamientos vertebrales,

también dar el ibandronato por esta vía. Incluso hay

que pueden ocasionar una cifosis severa y graves pro-

preparados endovenosos de zoledronato (5 mg) que se dan una vez al año, lo cual mejora la adherencia a la

blemas respiratorios. Es muy caro. Se usa de forma subcutánea diariamente por 6 a 8 meses.

terapia que es en general mala.

El ralenato de estroncio tiene un mecanismo de ac-

El zoledronato de 4 mg se usa más en oncología,

ción bivalente similar al del teriparatide. Se incorpora

cuando hay hipercalcemia, mieloma, metástasis

al hueso de forma similar al calcio y queda adherido al

ósea o cáncer de mama. Se da mensual (4 mg) o cuatro veces al año, pero es un tratamiento caro. Actúa

hueso, aumentando su densidad a todo nivel. Estimula la proliferación y actividad de los osteoblastos. Se ad-

aumentando la masa ósea a todo nivel.

ministran 2 g por la noche, y no debe juntarse con otros

El tratamiento promedio con bifosfonatos dura entre 3 y 5 años. En un paciente al que se le dan bifosfonatos por vía oral que tiene reflujo, pueden producirse úlceras esofágicas. Se contraindican en pacientes con RGE, gastritis o úlcera péptica. El zoledronato además tiene dos RAM características: — Síndrome flu-like, que se presenta hasta en 30% de los pacientes tras la priemra inyección. Se caracteriza por un cuadro similar a la gripe, con mialgias, artralgias y fiebre de hasta 38°. Se piensa que ocurre

medicamentos, en especial con el calcio porque disminuye la absorción. Tiene efectos adversos hematológicos, produce cefalea (es su RAM más frecuente) y otros efectos neurológicos que pueden llevar a grave compromiso. Se ha preconizado su uso especialmente en pacientes mayores, en los que disminuye el riesgo de fractura especialmente a nivel de columna. Como se adhiere al hueso, da un falso aumento de la densidad a la densitometría. Existen estimaciones matemáticas para conocer la real calidad del hueso.

por mediación inflamatoria. Cede con paracetamol.

La hormona de crecimiento se usa más en los niños

Es muy común pero no tiene mayor trascendencia.

con enfermedades articulares, como artritis. Se les da tanto para mejorar el crecimiento y la calidad del hueso

— Osteonecrosis de mandíbula. Se ve en pacientes oncológicos sometidos a una dosis alta mensual (4 mg),

e impedir que siga la desmineralización.

que además están inmunodeprimidos y usando cor-

El factor de crecimiento similar a insulina tipo 1

ticoides. Es causado por cuadros infecciosos gingiva-

(IGF-1) es un factor de crecimiento que se ha usado para

les o cirugía odontológica. No se ve en el tratamiento de la osteoporosis.

tratar la osteoporosis. Sin embargo, no hay estudios que respalden su indicación.

Los bifosfonatos no deben ser administrados a pacien-

El denosumab es un anticuerpo monoclonal que actúa

tes con una VFG menor a 30 ml/min.

a nivel de los RANK-ligandos, es decir, en los precurso-

Hay pacientes que tienen osteoporosis de bajo recambio; es decir, que el proceso de aumento de la resorción no es preponderante. Si se les dan bifosfonatos, se blo-

res de los osteoclastos modulando su acción. Debería llegar a Chile durante 2011. Los bifosfonatos, la PTH, el ralenato de estroncio no

queará todo el proceso de remodelación y se producirá

deben usarse en mujeres premenopáusicas. No se sabe

un hueso osteomalácico que predispone a fracturas.

si el medicamento cruza la barrera placentaria, por lo que se usa solo en postmenopausia y en hombres.

Otros fármacos contra la osteoporosis El teriparatide, un análogo recombinante de PTH, en

En mujeres premenopáusicas debe buscarse la causa de una osteoporosis. Puede haber un hiperparatirodismo

dosis pequeñas y secuenciales contribuye a aumentar la formación y disminuir la resorción de hueso.

primario en una mujer joven, o bien una anorexia ner-

Tiene efecto fundamentalmente en la formación del

que tratamiento con calcio, vitamina D y ejercicio.

vios. En este último caso no se usan bifosfonatos, sino

hueso a nivel de columna, pero no ocurre así a nivel de

Farmacología del sistema endocrino

41

Terapia de las patologías tiroideas

SOFÍA VÁSQUEZ H.

Las hormonas tiroideas son importantísimos para el

La enfermedad de Basedow-Graves es una enfermedad

desarrollo normal de los seres humanos, en especial del

trasmitida genéticamente. La expresión del gen se ga-

SNC. Además están encargadas de conservar la hemos-

tilla en situaciones de estrés, tal como muchas otras

tasia metabólica, pues afectan las funciones de casi todos los sistemas. Son los únicos compuestos yodados

enfermedades autoinmunes.

con actividad biológica conocidos hasta ahora.

El paciente típico con enfermedad de Basedow-Graves tiene una glándula tiroides grande, exoftalmo y retrac-

Del hipotálamo sale la hormona liberadora de tirotro-

ción palpebral, piel brillante y sudorosa, con todo el

pina (TRH) que estimula la liberación de tirotropina

sistema metabólico acelerado por el exceso de hormona

(TSH) por la adenohipófisis. Esto a su vez estimula a la glándula tiroides a sintetizar las hormonas tiroideas.

tiroidea, además de taquicardia y aumento de la sensación de calor.

Existen mecanismos de feedback que regulan el proceso (figura 1).

Las tiroiditis producen captación de yodo-131 disminuida. La tiroiditis subaguda se caracteriza por ocurrir después de infecciones respiratorias virales. Se produce una liberación de todas las hormonas que tiene el stock de la tiroides, produciéndose un hipertiroidismo transitorio, seguido de una fase eutiroidea en la medida que la hormona tiroidea va disminuyendo sus niveles plasmáticos; y termina con una fase de hipotiroidismo en que el stock se depletó y no hay síntesis suficiente. La característica clínica de la tiroiditis subaguda es dolor en el cuello, astenia, cefalea y disfagia; incluso puede haber dolor referido a los oídos, por el que pueden ser tratados con antibióticos por error. La mayoría de los casos recuperan la actividad de la tiroides, pero

Figura 1. Regulación de la secreción de hormonas tiroideas.

hay un pequeño porcentaje que queda aneutiroideo y hay que tratar.

El yoduro es incorporado a tiroides para fabricar hor-

La tiroiditis aguda es un absceso de la tiroides de origen

monas tiroideas, en un proceso medidado por enzimas

bacteriano. No modifica los niveles circulantes de hormona, pero es muy grave. La piel sobre la tiroides se ve

como la peroxidasa (TPO).

eritematosa. Necesitan drenaje del absceso.

Las hormonas tiroideas se guardan como un stock dentro de la tiroides, y se liberan a la circulación en la me-

La tiroiditis silente habitualmente ocurre después del em-

dida que se requieren. Hay conversión periférica de T4 a

barazo. Es muy parecida a la subaguda, pero no hay

T3, que es la hormona activa.

dolor. Las pacientes se sienten muy decaídas, pudiendo confundirse con una depresión postparto.

Hay fármacos que actúan a nivel de la incorporación del yodo, otros en la conversión periférica y otros en la acción local.

La tirotoxicosis facticia ocurre cuando los pacientes, intencional o accidentalmente, consumen grandes cantidades de hormona tiroidea. Presentan características clí-

Hipertiroidismo El hipertiroidismo con captación de yodo-131 aumentada puede corresponder a la enfermedad de Basedow-Graves (hipertiroidismo autoinmune), al bocio multinodular tóxico (varios nódulos en el tiroides, en que uno de ellos comienza a producir un exceso de hormonas tiroideas) y al adenoma tóxico (nódulo único que produce un exceso de hormonas tiroideas).

42

nicas similares a las del hipertiroidismo, pero tienen una baja captación de yodo-131.

Tratamiento del hipertiroidismo con captación elevada de yodo-131 Se usan las tionamidas. Inhiben la formación de las hormonas tiroideas pues intervienen con la oxidación e incorporación de yodo a los residuos aminoacídicos de la tiroglobulina al unirse a la TPO. Estos son:

Farmacología para Apurados

— Propiltiouracilo (PTU). Su dosis inicial es de 150 mg cada 8 horas. Las tabletas son de 50 mg, así que no es raro que el paciente esté tomando entre hasta 9 comprimidos al día. Algunos no lo toleran bien desde el punto de vista digestivo, pues puede producir náuseas.Es lo más frecuente para el tratamiento de estas enfermedades. Actúa también a nivel extratiroideo, pues inhibe la conversión periférica de T4 a T3 y podría tener un posible efecto inmunosupresor aún no muy claro. — Metinazol. Se usa una a dos veces diarias, comenzando con 10 a 15 mg. Es más potente y mejor tolerado que el PTU. Las tionamidas pueden provocar rash cutáneo, fiebre y leucopenia transitoria (por eso es necesario mantener el

Hipotiroidismo El hipotiroidismo es más frecuente que el hipertirodismo. Las causas más comunes son: — Tiroditis crónica autoinmune o tiroditis de Hashimoto. Es una enfemedad genética autoinmune (anticuerpos antiperoxidasa) y es una de las causas más frecuente de hipotiroidismo. Es más común en mujeres. La patología tiroidea autoinmune tiene cierta agregación familiar. Se caracteriza por una tiroides heterogénea, llena de microgránulos que pueden predisponer a la formación de nódulos. Termina habitualmente el tiroides destruido y fibroso. Es asintomática. — Tratamiento con radioyodo a dosis altas. La idea es no darle

Menos comúnmente, agranulocitosis, hepatitis aguda,

una dosis para que quede eutiroídeo, sino hipotiroídeo. Es más fácil tratar un hipotiroidismo que una

colestasia y vasculitis. Se presentan en mayor medida

recurrencia de hipertiroidismo, que tiene más com-

con el PTU que con el metinazol.

plicaciones.

control con hemograma al paciente en tratamiento).

Debe darse una dosis alta en un inicio para bajar la pro-

— Tiroidectomías totales o parciales.

ducción de hormonas tiroideas. Una vez que ya se ha

— Tiroiditis subagudas, que rara vez podrían provocar hipotiroidismo.

estabilizado al paciente, se hace el tratamiento definitivo: yodo radioactivo (a dosis pequeñas, pues las grandes se reservan para el cáncer de tiroides) o bien quirúrgico. En hipertiroidismo con nódulos tiroideos, el tratamiento de elección es quirúrgico porque se ha visto que la probabilidad de que alguno de esos nódulos sea un cáncer es alta.

— Fármacos, como el litio y la amiodarona. — Tumores del hipotálamo o la hipófisis pueden causar un panhipopituitarismo. — Lesiones infiltrativas de tiroides, como los linfomas. Los pacientes tienen retención de líquidos, están bradicárdicos, su piel se pone seca y amarillenta, el pelo

Pueden usarse también bloqueadores β-adrenérgicos para

quebradizo, la cara edematosa o untuosa, pierden la

disminuir la sintomatología y la taquicardia; también

cola de las cejas (cejas ralas) y están bradipsiquícos. Con

tienen algún efecto reductor de la conversión periférica

tratamiento hormonal se le pasan todos los síntomas.

de T4 a T3.

El coma mixedematoso es gravísimo. Un paciente hipo-

La amiodarona, los glucocorticoides y el yoduro (medio de contraste yodado) se usan excepcionalmente en la

tiroideo grave no controla la temperatura, por lo que

tirotoxicosis para que bloquee de forma aguda la tiroi-

pone de T4 endovenosa para poder recuperar a esos pa-

des.

cientes, porque tienen una mortalidad muy alta.

Tratamiento del hipertiroidismo sin elevación de la captación de yodo-131

Tratamiento sustitutivo en el hipotiroidismo

En la tiroiditis subaguda el tratamiento consiste en

mero de T4. También existían en el mercado la liotiro-

antiinflamatorios y corticoides para tratar el dolor, bloqueadores β-adrenérgicos durante la fase hipertiroidea

nina (T3 sódica) y la combinación de T4 y T3, liotrix.

y luego se observa el curso natural de la enfermedad.

desarrollan hipotermia grave y mueren por eso. Se dis-

Se usa la levotiroxina, que es una sal sódica de un isó-

Se absorbe en un 80% por el duodeno. Tiene una unión

El PTU no se usa en tiroiditis, porque no está aumenta-

elevada a proteínas plasmáticas. Su vida media es de 7 días. Debe ser ingerida 30 minutos antes de los alime-

da la producción de la hormona y el efecto de la inhibi-

tos. El calcio, los antiácidos o el fierro pueden inhibir

ción de la conversión periférica de T3 a T4 es muy bajo.

su absorción. Su dosis es acumulativa, por lo que si un paciente olvida tomarse su dosis, sus niveles plasmáticos se man-

Farmacología del sistema endocrino

43

tendrán relativamente estables. La declinación de los

Otra condición que aumenta los requerimientos de le-

niveles plasmáticos de hormonas tiroideas ocurre luego

votiroxina es el síndrome de malabsorción, pues el

de una suspensión de más de 15 días.

fármaco se absorbe en el duodeno. Algunos adultos ma-

El comprimido de levotiroxina es de 100 μg, siendo ésta la dosis habitual promedio. Sin embargo, la dosis adecuada es absolutamente personal y se va titulando con los niveles de TSH. La dosis se aumenta progresiva y semanalmente. Algunos pacientes pueden quejarse por taquicardia. En pacientes con insuficiencia cardíaca, se debe partir con dosis de 12,5 μg.

yores también pueden requerir dosis menores, pero esto es muy variable.

Tratamiento supresivo en el cáncer de tiroides En pacientes con cáncer de tiroides se trata de mantener un TSH inferior a lo normal pero con una T4 libre normal; es decir, es una forma de hipertirodismo subclínico.

Se puede dar levotiroxina a embarazadas. De hecho, sería grave que el tiroides del feto respondiera con un hipertirodismo o un gran bocio en respuesta a una TSH materna elevada. Este nivel se mantiene monitoreado mensualmente, el que debe ser menor a 2 μUI/mL (en

Se intenta este tratamiento supresivo para que la TSH no ejerza estímulo sobre ninguna célula de tiroides que pueda proliferar más de la cuenta. Por eso se usan dosis más altas que en la terapia sustitutiva del hipotirodis-

personas no embarazadas, se aceptan hasta 4 μUI/mL),

mo.

pues existe riesgo de aborto en mujeres con hipotiro-

En los pacientes que están usando altas dosis de hor-

dismo en que su TSH está en 10 a 12 μUI/mL.

mona tiroidea aumenta el proceso de remodelación del

Habitualmente, en el último trimestre del embarazo aumentan los requerimientos de levotiroxina, por lo que se debe aumentar la dosis, la que debe arreglarse

hueso, pudiendo favorecer la desmineralización y la osteoporosis. Por esta razón, hay que protegerlos dándoles calcio y vitamina D.

nuevamente postparto.

Estrógenos y progestinas

SOFÍA VÁSQUEZ H.

Las hormonas femeninas se producen en las gónadas, con una regulación muy fina (figura 1). El hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que estimula a la adenohipófisis para que libere en pulsos horarios las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH), que regularán la síntesis ovárica de hormonas sexuales femeninas. Las hormonas femeninas provienen, como todas las otras hormonas esteroidales, de la corteza suprarrenal. A partir de la DHEA se producen andrógenos en las células de la teca interna y transformadas en el folículo ovárico. Entonces, todas las hormonas ováricas tienen como origen un precursor androgénico. Los esteroides se dividen en tres grupos principales, dados por la diferencia en el número de carbonos, pero todos están basados en el colesterol, que tiene 27 carbonos y 4 anillos fenólicos: — Los corticoides y progestágenos (con su núcleo pregnano) tienen 21 carbonos. Una antiprogestina es la mifepristona, que se usa en otros países para efectuar abortos.

44

Figura 1 (a la derecha). Control neuroendocrino de la secreción de gonadotropinas en mujeres. FSH y LH regulan la síntesis de hormonas ováricas que a su vez reprimen el eje.

Farmacología para Apurados

— Los andrógenos (con su núcleo androstano) tienen 19

nidad a receptores nucleares tejido específicos. Interac-

carbonos. Los principales andrógenos son el dana-

túan con secuencias de nucleótidos específicas deno-

zol, la nandrolona y el cipionato de testosterona

minadas elementos de reacción a estrógenos (ERE),

—que se utiliza como anabólico—, pero también existen la fluoximesterona y el estanozolol.

presentes en genes precondicionados.

Los antiandrógenos son el acetato de ciproterona

— α, que promueve la acción transcriptora de los estró-

que es sintético y se usa en anticoncepción. Otros menos utilizados son el finasteride, que se usa en la caída del cabello, flutamida, nilutamina y bicalutamida. — Los estrógenos (con su núcleo estrano) tienen 18 carbonos.

Estrógenos Son compuestos que tienen actividad biológica común, manifestada por la estimulación, desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios.

Existen dos subtipos de receptores estrogénicos.

genos. Están en útero, vagina, ovario, glándula mamaria, hipotálamo, células endoteliales y músculo liso vascular. — β, que contiene el dominio represor, inhibe la expresión de genes. Están principalmente en próstata y ovario, y en menor medida en pulmón, cerebro y vasculatura. Para la unión del receptor existe una afinidad variable de acuerdo al estrógeno particular. Por eso es que en base a los efectos clínicos deseados es que se elige el estrógeno a usar.

Los principales estrógenos naturales en una mujer son el estradiol (es el más potente y más activo, producido en el ovario), la estrona (que es producido en el tejido adiposo periférico) y el estriol (que es la forma de excreción urinaria). Los estrógenos naturales tienen interconversión entre sí mediante carboxilación e hidroxilación. Los estrógenos esteroidales se forman a partir de la aromatización de precursores androgénicos, la androstenediona y testosterona. El ovario produce estos precursores, los que son biotransformados en las células de la granulosa que rodean al folículo. Estas células contienen la aromatasa, que permite la biotrasformación de androstenediona a estrona, de testosterona a estradiol y de androstenediona a estriol. Los hombres tienen aromatasa en tejido adiposo, cerebro, en las células de Sertoli y de Leydig y en el hueso. El tejido adiposo es el principal fuente de estrógeno en mujeres postmenopáusicas, pero la forma predominante en ellas es la estrona gracias a la aromatasa, que tiene menos de un 10% de la potencia biológica del estradiol. Por eso, muchas veces terminan recibiendo productos sintéticos. La aromatasa es estimulada por FSH. La LH estimula a la teca del ovario para que produzcan primariamente andrógenos. Una mujer con el eje hipotálamo-hipófisis-gonada cortado estará amenorreica y sin producción de hormonas sexuales.

Mecanismo de acción de los estrógenos El efecto de los estrógenos es mediado por la regulación de expresión de genes. Involucra la unión con alta afi-

Farmacología del sistema endocrino

Figura 2. Ciclo menstrual: sus fases, niveles plasmáticos de FSH, LH, estradiol (E2), progesterona y estado endometrial.

45

Otros mecanismos secundarios de acción de los estró-

El etinilestradiol es un derivado con un grupo etinilo

genos son:

en el carbono 17 del estradiol. Su potencia biológica es

— La unión a receptores de membrana acoplado a pro-

muy alta al ser dado por vía oral, pues esa modificación

teína G y ahí se activa el segundo mensajero. Esto ocurre en el endometro y el hipotálamo. — Son vasodilatadores arteriales directos por antago-

inhibe el metabolismo hepático del primer paso. Tiene una vida media muy larga de 20 a 26 horas. Es la molécula más importante en anticoncepción.

nismo del flujo intracelular de calcio en las células

Tiene elevada actividad en la síntesis hepática de pro-

endoteliales; además incrementa la formación de

teínas y provoca la proliferación de algunos tejidos.

NO y prostaglandinas. Eso es lo que le daría a los estrógenos la capacidad de ser hormonas protectoras del riesgo cardiovascular.

A nivel hepático activa la expresión de muchos genes relacionados con factores de coagulación de la sangre, enzimas o proteínas que tienen relación con la presión

El estrógeno más potente es el estradiol; tiene un 90%

arterial, y por lo mismo pueden tener efectos adversos

más de acción que la estrona. El estriol es por lejos el

importantes ante falla hepática.

más débil. Circulan ligados a la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, la más importante, pues lleva el 80-82% del transporte de estrógenos, mientras que el resto es transportado por albúmina. Una disminución de los niveles de SHBG puede verse traducida en patología. En general, la potencia de un estrógeno va a depender de la afinidad del receptor por la hormona o fármaco y de la eficiencia del complejo hormona/fármaco-receptor activado para regular la transcripción. En cuanto a las propiedades del estradiol: — Tiene una vida media corta, de 60 a 90 minutos. — Durante la fase folicular precoz (los primeros 7 días

Tan solo 5 μg al día de etinilestradiol tienen impacto metabólico hepático. Los anticonceptivos orales combinados tienen entre 15 y 35 μg, muy por debajo de los 50 o 100 μg que se daban en la década de 1960, cuando comenzó a usarse. Esas dosis suprimen la secreción ovárica, lo cual es útil cuando hay quistes ováricos funcionales. Los efectos adversos son dosis dependientes, y hay mujeres en las que éstos son tan molestos que no pueden administrárseles estrógenos. El etinilestradiol se excreta por vía renal y hepática.

Propiedades farmacocinéticas — Por vía oral, tienen una rápida absorción. Su desven-

del ciclo, figura 2) se alcanzan concentraciones de 35 a

taja es que el metabolismo hepático es extenso, lo

70 pg/mL. En la fase folicular tardía (preovulatoria),

cual aumenta la trigliceridemia. Deben darse con

en tanto, alcanza los 200 – 600 pg/mL, pues la FSH ha reclutado a muchas células de la granulosa que,

precaución con pacientes con estados de hipercoagu-

como hemos dicho, tienen aromatasa. — En el hígado sufre un proceso de oxidación muy precoz a estrona y estriol. — No tiene utilidad clínica pues, al igual que los otros estrógenos naturales, tiene una vida media corta por su biodegradación rápida. Existen también análogos sintéticos de estrógenos, que han sido modificados para permitir el aumento de su

labilidad, hipertensos severos o cualquier patología hepática. Se han preparado compuestos sintéticos que evitan el efecto primer paso hepático. — Por vía transdérmica, la liberación del fármaco es lenta y sostenida. Tienen distribución sistémica con concentraciones plasmáticas constantes. Además, el efecto primer paso hepático es bajo, por lo que casi no hay impacto en el perfil lipídico. — Para dar un estrógeno por vía intramuscular se nece-

vida media.

sita un vehículo oleoso. La absorción es variable se-

Por vía oral, a través de micronización, esterificación

gún el compuesto, pero en general es una muy buena vía de administración.

con ácidos grasos y etinilización permiten mejorar sus propiedades farmacocinéticas y la potencia. También tienen buena absorción por mucosa vaginal y piel (parches transdérmicos, gel cutáneo, cremas vaginales, anillos vaginales).

— Se pueden usar por vía tópica, la cual se refiere básicamente al uso vaginal. Hay cremas y óvulos con algún derivado estrofénico como el succinato de estriol, que es importante en mujeres postmenopáusicas con atrofia genital (sequedad vaginal, prurito,

Estos fármacos son almacenados y liberados lentamen-

dispareunia e incluso hemorragia genital). El uso de

te del tejido adiposo. Por todas estas razones se favorece

estrógenos mejora su trofismo genital y su vida se-

su utilidad clínica, especialmente en anticoncepción.

xual.

46

Farmacología para Apurados

Efectos biológicos de los estrógenos

Efectos adversos

Son esenciales para el desarrollo normal del tracto geni-

Los efectos adversos de los estrógenos son dosis depen-

tal femenino y los caracteres sexuales secundarios.

dientes. Entre ellos se cuentan:

Participan también en el control neuroendocrino del

— Aumento leve de la trigliceridemia y aumento de la

ciclo menstrual. Reducen la resorción ósea, por lo que los huesos son

concentración de colesterol en la bilis, con mayor riesgo de litiasis biliar.

más firmes en la premenopausia que en la postmeno-

— Cierre prematuro de las epífisis óseas, lo que es im-

pausia. Las mujeres menopáusicas tienen terapias de

portante en niñas con hipogonadismo primario. Por

reemplazo hormonal para evitar la resorción ósea, los

esta misma razón, cuando las niñas tienen menar-

bochornos y los malestares generales. El metabolismo óseo de los hombres es independiente de estrógenos.

quia generalmente dejan de crecer. — Aumento del riesgo de cáncer de mamas y endome-

Los estrógenos además incrementan discretamente los

trio. Si a una mujer que tiene útero se le administra

triglicéridos plasmáticos, especialmente si son dados

un derivado estrogénico solo muy probablemente

por vía oral. Una paciente con hipertrigliceridemia u

desarrollará un cáncer de endometrio a largo plazo.

otra dislipidemia ya tiene un riesgo cardiovascular basal que debe tenerse en cuenta al indicarlos. Además

Por este motivo, la terapia se combina con progestágenos, porque éstos bloquean el efecto mitótico de

aumentan los factores de la coagulación. Como efecto

los estrógenos sobre el endometrio. Además podrían

positivo, aumentan el HDL y disminuyen el LDL.

tener un rol en la génesis del cáncer de testículos,

Aumentan la secreción del colesterol en la bilis y disminuyen la secreción de ácidos biliares; por lo tanto, favorecen el desarrollo de colelitiasis. Aumentan los niveles plasmáticos de las proteínas transportadoras de corticoides (CBG), de hormonas tiroídeas (TBG) y de hormonas sexuales (SHBG), todas las cuales se producen a nivel hepático. Producen un feedback negativo sobre FSH y LH, lo cual tiene que ver con la anticoncepción, ya que se bloquea la producción de gonadotrofinas.

Uso clínico

huesos, riñones y otros tejidos. Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos, como el tamoxifeno, el raloxifeno y el clomifeno, actúan como proestrogénicos en el endometrio y como antiestrogénicos en la mama. — Más frecuentemente se presentan náuseas, vómitos, hipersensibilidad y tensión mamaria (estas dos últimas por retención de líquido en dosis muy altas), tromboembolismo venoso, accidente cerebrovascular, migraña intensa, endometriosis (que puede producir infertilidad), ginecomastia, feminización en hombres y anovulación.

Los estrógenos se usan en el hipogonadismo primario

El riesgo más importante es el neurológico. Una mujer

femenino (niñas con retraso puberal), en anticoncepción femenina y para prevenir la pérdida de masa ósea

que usa terapia estrogénica aumenta hasta 3 veces el

y osteoporosis, pero su principal indicación es como

jer embarazada, en la que aumenta la progesterona y

terapia de reemplazo hormonal (TRH). Se indica en:

los estrógenos, el riesgo aumenta 12 veces.

— Falla ovárica prematura, antes de los 30 años, lo que

Si la paciente es migrañosa, debe ponerse en duda el

conlleva aumento en el riesgo de osteoporosis. — Mujeres que han sido sometidas a ooferectomía bilateral por tumores malignos bilaterales o benignos que destruyen sus ovarios, las que pueden ser muy jóvenes.

riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. Una mu-

tratamiento, a pesar de que la migraña se logra corregir disminuyendo dosis de estrógeno. Una contraindicación absoluta es la migraña acompañada de focalidad. En la endometriosis, la mujer tiene tejido endometrial ectópico. Los estrógenos actúan sobre éste de igual for-

— Mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas sintomáticas. Toda mujer que llega a la menopausia es

ma que en aquél que está en el útero, por lo que puede

candidata a TRH si no tiene contraindicaciones. Se

Los hombres que presentan ginecomastia tienen en el

deben evaluar bien los riesgos, entre los que está el

tejido mamario mayor cantidad de aromatasa. Lo mismo sucede en los alcohólicos.

cáncer de mamas, el que puede acelerarse si hay predisposición. Es más importante el control anual con mamografía en mujeres en TRH.

Farmacología del sistema endocrino

reactivarla o exacerbarla.

Si una mujer sigue bien su terapia estrogénica, tendrá anovulación. Hay mujeres cuyo perfil hormona es pre-

47

dominantemente estrogénico, otras más balanceadas y otras que son más progestagénicas o androgénicas. Si a una mujer que es más estrogénica se le administra una dosis muy baja de estrógenos, tendrá los efectos físicos de una disminución de los estrógenos a los que su cuerpo está acostumbrada. Si además contiene progestágenos, le puede aparecer vello y más espinillas.

Efectos biológicos — El efecto más importante de las progestinas es la maduración del endometrio. — Desarrollo de los acinos glandulares de la mama. — Incremento del glucógeno hepático, probablemente mediante un mecanismo mediado por la insulina. — Disminución de la reabsorción tubular de sodio,

Interacciones medicamentosas El uso simultáneo de estrógenos y glucocorticoides puede alterar el metabolismo y la unión a proteínas de estos últimos, dando lugar a una disminución de su depuración y a un aumento de la vida media, y con ello, de sus efectos terapéuticos y tóxicos. Los anticonvulsivantes podrían aumentar sus niveles plasmáticos y los estrógenos perder efectividad si son administrados concomitantemente. Así, una terapia

pues compite con aldosterona en la unión a receptor. — Incremento de la temperatura corporal, mediante un mecanismo desconocido. Se presume que hay un efecto directo en el hipotálamo. — Altas dosis suprimen la liberación de FSH. En general en ACO podría usarse progestágenos puros, no así estrógenos puros pues no alcanzan. Generalmente todos los ACO que se usan son una combinación.

anticonceptiva podría no ser útil en este contexto.

Uso clínico

Los estrógenos disminuyen la acción de los anticoagu-

— Anticoncepción.

lantes orales debido a su efecto inductor hepático.

— Terapia de reemplazo hormonal.

No se recomienda fumar durante la terapia con estrógenos, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios

— Terapia alternativa en patología ginecológica especí-

cardiovasculares graves, en especial en mujeres obesas, mayores de 35 años, que han tenido antecedentes de trombosis venosa profunda, TEP o AVE.

Progestinas

fica, como endometriosis, dismenorrea, metrorragia disfuncional, hiperplasia endometrial, cáncer de endometrio estrógeno dependiente.

Tipos de progestinas La progesterona natural tiene buena absorción y una corta

Son esteroides sexuales que junto a los estrógenos preparan al organismo para el embarazo, para la anidación

vida media, que es lo que no permite que sea usada en

del huevo fecundado y para el mantenimiento del em-

hidroxilación y conjugación, y se elimina por la orina. Se puede administrar por vía parenteral en altas dosis.

barazo hasta el parto. Tienen el efecto contrario a los estrógenos en general.

la práctica. Se metaboliza en hígado extensamente con

En cambio, la progesterona natural micronizada sí se puede

En el ciclo menstrual la mujer tiene una fase folicular, mediada por FSH y LH, en que se producen los estróge-

administrar por vía oral o tópica vaginal. Tiene una

nos, y después de la ovulación se forma el cuerpo lúteo, que es quien produce la progesterona (figura 2). Ésta

usa en mujeres embarazadas con insuficiencia del cuerpo lúteo (debe estar funcional a los tres meses de

hace que el endometrio proliferado por los estrógenos

gestación), que son abortadoras recurrentes. También

madure y se haga receptivo al huevo fecundado.

es útil en fertilización in vitro y en climaterio.

Mecanismo de acción

También existen progestinas sintéticas relacionadas con la tes-

Su efecto es mediado por la regulación de expresión de genes, en un proceso dependiente de estrógenos. La unión de la progestina a su receptor es inducida por ellos. El receptor tiene dos formas, llamadas A y B. Ellas son activas como factores de transcripción y están asociadas con una respuesta distinta a los estrógenos. Hay mujeres amenorreicas o con ciclos irregulares pues no hay niveles suficientes de progesterona. Pueden pre-

gran absorción oral y su vida media es más larga. Se

tosterona (19-norderivados). Tienen 19 carbonos, igual que los andrógenos. En ellos, se suprimió el radical metilo C19 del carbono 10. Maduran el endometrio potentemente y tienen alta actividad progestacional. Existen cuatro generaciones; a mayor generación, más antiandrogénico es el fármaco. La primera progestina de este grupo fue la noretindrona (noretisterona), creada a fines de los años ’50. Este

sentar metrorragia de carácter disfuncional. 48

Farmacología para Apurados

fármaco deriva de la etisterona, que a su vez viene de la testosterona.

— Tener actividad muy similar a la progesterona endógena.

Hoy existen otros fármacos, que son los más usados en

— No tener actividad androgénica.

anticoncepción combinada con estrógenos, en especial el levonorgestrel (que sí tiene actividad androgénica) y

— Ser menos potentes en su capacidad supresora de gonadotrofinas. Por lo tanto, no se pueden usar solos

el gestodeno (que no tiene actividad androgénica, al igual que el desogestrel, el norgestimato y la drospirenona). En mujeres embarazadas, no puede usarse anticoncepción con estrógenos, por lo que se usan progestinas solas. En este caso, se usa el levonorgestrel solo. En relación con este fármaco: — Es el más potente de su grupo. — Tiene acción androgénica. Todos los anticonceptivos orales que dan en los consultorios (Anulette®, etinilestradiol con levonorgestrel) lo tienen. En mujeres sin un perfil hormonal adecuado, puede provocar mayor grasitud de la piel o aumento del vello. — Tiene un importante efecto de primer paso hepático en la síntesis de lipoproteínas. Por eso no se utiliza en mujeres perimenopáusicas o postmenopáusicas. — Es un potente inhibidor de las gonadotrofinas, por lo que es un eficaz anticonceptivo. La drospirenona es una progestina de última generación, análoga de la espironolactona (antagonista de la aldosterona).

para anticoncepción, sino que requieren combinarse con estrógenos. — Tener utilidad clínica en el climaterio y ciclaje de pacientes anovulatorias (que tienen reglas abundantes, con coágulos). Especialmente en la segundo parte del ciclo se les da progestinas, porque se les da lo que el cuerpo lúteo no produce en esa fase. De este grupo de progestinas, se destaca el acetato de medroxiprogesterona pues es la más utilizada. — Tiene una potente actividad progestagénica en el endometrio, tanto por vía oral como parenteral. — Tiene actividad androgénica mínima. — Es la más usada en TRH del climaterio. — Tiene gran utilidad en pacientes anovulatorias. — En altas dosis intramusculares, es un eficaz anticonceptivo; hay preparados que permiten administrarla cada tres meses. Ahora existe un producto que se implanta en el brazo y que puede durar hasta 3 años (Implanon®). No todas las pacientes son buenas candidatas a este tratamiento.

Tiene un perfil farmacológico similar a la progesterona,

En cuanto a otro fármaco de este grupo, el acetato de

especialmente en cuanto a las actividades antiminera-

ciproterona:

locorticoidea y antiandrogénica.

— Tiene una alta potencia como progestina.

Tiene interacción con receptores hormonales de proges-

— Es mil veces más activa que la progesterona oral, y 250 veces más activa que la intramuscular.

terona, andrógenos, glucocorticoides, mineralocorticoides y estrógenos. Actúa en todos esos receptores de manera equilibrada. Puede causar menos edema que otros fármacos con efectos mineralocorticoideos, y eso podría ser que explique la baja de peso que se ven en pacientes que usan drospirenona. Otras progestinas sintéticas son relacionadas con la progesterona: lo que más se usa son los 17-α-hidroxiésteres de progesterona y el acetato de hidroxiprogesterona. El megestrol ya no se utiliza por su efecto adverso del perfil de lo hidratos de carbono. Estos fármacos se caracteri-

— Es un potente antiandrogénco, por lo que es útil en mujeres con acné o hirsutismo. — Tiene utilidad clínica en anticoncepción y en el tratamiento del hirsutismo. — Es de segunda línea en el climaterio, por tener efectos negativos discretos en el perfil lipídico. Por eso en general no se utiliza, aunque hay en dosis bajas.

Efectos adversos — Edema y síntomas depresivos. Esto es similar al sín-

zan por:

drome premenstrual, en que los niveles de progesterona son altos debido a la ovulación. Típicamente

— Tener 21 carbonos.

tienen tensión mamaria, edema y ánimo irritable.

— Ser altamente selectivos a receptores de progesterona

Si la paciente tiene el síndrome premenstrual muy

en el endometrio.

marcado, habitualmente en ellas no se usan progestinas.

Farmacología del sistema endocrino

49

— Disminución de la líbido. Puede ocurrir con cualquier anticonceptivo oral en hasta 10% de las usuarias, aunque es más marcado con progestinas puras.

Se usa en clínica para tratar el cáncer de mama dependiente de estrógenos y para inducir la ovulación. Sus RAM incluyen bochornos, náuseas, vómitos, me-

— Las progestinas sintéticas provocan un aumento de HDL.

trorragia y trombosis venosa, siendo este último el más importante.

— Ganancia de peso. Es típico, entre 4 a 6 kilos. La ma-

El raloxifeno es un agonista parcial en hueso, dismi-

yoría es porque les dan más ganas de comer. Pueden

nuyendo la resorción ósea e incrementando la densidad

ser por los síntomas depresivos que dan más ansie-

mineral ósea y antagonista en mama y endometrio, por

dad y terminan comiendo más. Hay que recomendar más actividad física. También se debe al edema. Al

lo que las pacientes no tiene reglas, sino un flujo rojo.

bajar la escalera les molestan incluso las mamas por el dolor y el edema. — Incremento de la presión arterial. Puede haber retención hidrosalina. — Disminución de la densidad mineral ósea, al usar progestinas solas. Esto se debe a que no está el estrógeno.

Se usa en clínica para prevenir la osteoporosis en la mujer postmenopáusica. Sus RAM son los bochornos, trombosis venosa. El clomifeno se une y ocupa prolongadamente el receptor de estrógeno durante varias semanas. Actúa en el hipotálamo como agonista del estrógeno, produciendo un aumento de la liberación del GnRH y por consiguiente, de las gonadotropinas.

Moduladores selectivos de receptores estrogénicos

Por otra parte, bloquea el receptor de estrógenos, y por

Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos

lante y aumenta la secreción de FSH. En el ovario, sen-

(SERM) pueden ser agonistas completos, parciales o antagonistas dependiendo del tejido en el que actúan.

sibiliza a las células de la granulosa a la FSH, por lo tan-

El tamoxifeno es antagonista en mama (por lo que es útil en cánceres de mama), pero es agonista en endo-

Tiene un pequeño efecto antagonista estrogénico en el endometrio y moco cervical, por lo que hace que el en-

metrio y hueso. Hay que controlar a las pacientes que lo

dometrio no se desarrolle bien en el ciclo, se vuelve me-

toman una vez al año con ecografía transvaginal, por su riesgo de desarrollar cáncer de endometrio, así como

nos receptivo o muy delgado.

también biopsiar a las pacientes con metrorragia. En el hueso impide la resorción ósea.

tanto en el hipotálamo se produce un feedback negativo pues el hipotálamo sensa que no hay estrógeno circu-

to, libera más estrógenos.

Se usa en mujeres con infertilidad con anovulación crónica, como las pacientes con ovario poliquístico. Sus RAM son los bochornos y la hiperestimulación ovárica.

Anticoncepción hormonal En la anticoncepción hormonal, usualmente se usa la terapia combinada de estrógenos y progestinas, pero también pueden usarse de forma aislada. Entre los métodos combinados, se encuentran: — Píldoras monofásicas (todas las píldoras contienen la misma cantidad de estrógenos y progesterona), bifá-

SOFÍA VÁSQUEZ H. — Anillos vaginales. En la terapia aislada se usan progestinas puras, debido a su mayor potencia sobre la inhibición de la secreción de gonadotrofina. Se pueden presentar en: — Píldoras.

sicas (aumenta la dosis de progestinas durante la se-

— Inyectables, progestinas parenterales.

gunda mitad del ciclo, figura 2 del capítulo anterior) y

— Implantes subdérmicos, como el Implanon®.

trifásicas (tienen más estrógeno en la mitad y después en el tercio final un poco menos).

— Anillos vaginales de progesterona. No se usa para

— Inyectables.

anticoncepción, sino que para suplementar la fase lútea o pacientes con insuficiencia de fase lútea.

— Parches transdérmicos.

50

Farmacología para Apurados

— DIU medicados con progestinas (levonorgestrel). Pueden atrofiar el endometrio porque tienen un efecto opositor al estrógeno. Dura 5 años, en los cuales la paciente está amenorreica. Existen también métodos anticonceptivos de emergencia, como la “píldora del día después” (Postinor-2®, levonorgestrel) y píldoras combinadas (método de Yuzpe), simulando el perfil hormonal de lo que ocurriría en la

— Metrorragia de causa no precisada, pues la terapia podría enmascarar un cáncer. — Antecedente de enfermedad tromboembólica o enfermedad coronaria, porque favorecen factores procoagulantes e hipertensores. — Migraña con síntomas neurológicos focales. — Fumadoras mayores de 35 años. Deberían usar otros

menstruación.

métodos, porque la anticoncepción hormonal au-

Mecanismos de acción

menta su riesgo cardiovascular. Con mayor razón se contraindica si es obesa. Si se suspende el tabaco, en

Provocan supresión de las gonadotrofinas y con ello

2 a 3 meses ya habría recuperado el riesgo cardiovas-

también de la secreción ovárica. También provoca im-

cular promedio.

permeabilidad del moco cervical.

— Disfunción hepática.

En la mitad del ciclo (días 11 a 12), las mujeres secretan

— Diabetes mellitus con compromiso vascular (especialmente las microangiopatías), debido al alto ries-

un moco filante, transparente, que es un marcador de días fértiles. Con las progestinas se forma un mucus seco, un tapón mucoso que dificulta el ascenso de los espermios. Este efecto se potencia por la alteración de la peristalsis y de la secreción tubaria que producen los

go cardiovascular que ya tienen. — Presencia o antecedente de tumores hepáticos, pues hay algunos que son dependientes de estrógenos.

anticonceptivos hormonales.

Contraindicaciones relativas

Por último, hacen del endometrio poco selectivo, porque la progesterona le da firmeza o sostén al endome-

Entre las contraindicaciones relativas se encuentran la HTA, DM. También la colelitiasis, epilepsia y migraña,

trio y con los anticonceptivos hormonales tienen estró-

por los motivos explicados en el capítulo anterior.

genos y progesterona desde un principio. Por eso, las mujeres pierden la regla. Los anticonceptivos dan una regularidad tal que al suspenderlos la mujer continúa con su ciclo normal.

También se contraindican en los miomas uterinos, pues crecen por estimulación con progestinas y estrógenos. Las cirugías electivas se deben suspender por el riesgo

Un desbalance hormonal puede hacer que el ciclo

trombótico que implica, sobre todo en pacientes mayo-

menstrual dure desde la mitad hasta el doble de lo

res.

normal (24 a 34 días), y ocurre por disfunción del eje. Las mujeres que tienen ciclos menores de 21 días o ma-

Interacciones farmacológicas

yores de 35 días no están ovulando. El 15% de las parejas

— Los fármacos inductores del sistema del citocromo

puede llegar a tener infertilidad conyugal (cuando se tienen tres relaciones sexuales semanales durante un

P450 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina) aumentan la depuración de las hormonas sexuales.

año sin métodos anticonceptivos y no existe embarazo).

— Las penicilinas, tetraciclinas y macrólidos disminu-

Contraindicaciones absolutas — Embarazo. — Cáncer de mama o de endometrio, por ser en su mayoría dependiente de estrógenos.

Uterotónicos y tocolíticos Al intervenir en la fisiología uterina, pueden existir dos objetivos: inducir una contracción o una relajación. Es así como existen fármacos ocitósicos y fármacos tocoliticos dependiendo de lo que se busque.

Farmacología del sistema endocrino

yen la circulación enterohepática, y por lo tanto pueden disminuir las concentraciones del etinilestradiol. Los antibióticos además pueden eliminar bacterias que impidan la conjugación de los anticonceptivos, reduciendo el efecto de los estrógenos.

FERNANDO QUIROGA C. Y SOFÍA VÁSQUEZ H.

Uterotónicos Este grupo de fármacos, también llamados oxitócicos (aunque no todos tengan que ver con la oxitocina), produce la contracción de la fibra muscular uterina. 51

Oxitocina

se expresa como una taquicardia refleja.

La oxitocina tiene en su estructura un enlace peptídico

La contracción intensa de la musculatura uterina puede

impide la administración por vía oral. El paso del crá-

ser abortiva por hipertonía y ruptura uterina. Además

neo fetal por el canal vaginal provoca la liberación cen-

puede causar intoxicación hídrica ya que tiene similitud estructural con la ADH, por lo que puede ocupar sus

tral de oxitocina y así colabora en un parto adecuado. Esta liberación así como también es producida por la estimulación sensitiva del cuello uterino, la vagina o el pezón. Su vida media es de 10 a 15 minutos. Se puede administrar de forma endovenosa o intramuscular (en la cual presenta una latencia de 2 minutos). Existen ampollas

receptores y causar hipertensión arterial. Se contraindica en casos de sufrimiento fetal, desproporción fetopelviana, mala posición fetal, placenta previa, desprendimiento previo de placenta e hipersensibilidad del fármaco.

de 5 y 10 UI/mL.

Alcaloides del cornezuelo del centeno

Clínicamente se usa en:

La ergometrina o ergonovina es un uterotónico que no

— Inducción o aceleración del trabajo de parto en pa-

reemplaza a la oxitocina. Pertenece a un grupo de fármacos derivados del hongo del género Claviceps, llama-

cientes seleccionadas, como en embarazos post-término, ruptura prematura de membranas, hiperten-

dos también alcaloides del cornezuelo del centeno o ergots. Los fármacos de este grupo son agonistas par-

sión por embarazo e inercia uterina.

ciales de los receptores α₁₋adrenérgicos que median la

En administración endovenosa, la infusión continua

contracción.

permite una dosificación controlada. No hay dosis

Al ser agonistas de este receptor, actúa en todos los te-

preestablecida, aunque se inicia con dosis de 0,5–2 mUI/minuto y se llega como máximo a los 20–40

rritorios donde exista, principalmente en vasos sanguíneos. Esto aumenta la resistencia vascular periféri-

mUI/minuto. El estándar son 5 mUI/minuto. La in-

ca y a su vez la presión arterial.

dicación del fármaco en este contexto es un mero suplemento de la oxitocina endógena.

A nivel uterino provoca contracciones tónicas, intensas e irregulares por aumento del tono basal. Por esto pro-

El aumento de la velocidad de infusión debe ser gradual hasta establecer un patrón fisiológico de con-

duce abortos.

tracciones intensas, de fondo a cuello, seguidas de

Su vida media va entre los 60 y los 90 minutos. Su ad-

relajación completa sin evidencias de sufrimiento

ministración endovenosa debe ser lenta. La formula-

fetal. Una vez alcanzado el máximo, no se debe con-

ción oral no se encuentra en Chile por el mal uso que se

tinuar la infusión.

le ha dado. También hay preparados intramusculares.

No existen uterotónicos que puedan reemplazar a la

Se indica para tratar la atonía uterina y la hemorragia del útero post-parto o post-aborto. Siempre debe usarse

oxitocina en este caso. — Atonía y hemorragia post-parto (10 UI: 20–40 mUI/

en pacientes con el útero vacío.

minuto e.v.; o bien 3–10 UI i.m.). El control hemo-

Dosis elevadas de ergometrina antes del parto pueden

rrágico es por contracción uterina, no por acción vascular directa.

producir tetania uterina, lo que conlleva hipoxia y he-

— Hemorragia post-aborto. La dosis a usar puede ser

morragia intracraneana en el feto. Si la mujer está recibiendo un goteo de oxitocina, es

mayor (10 UI: 20–100 mUI/minuto), ya que la reacti-

poco probable que llegue a requerir ergometrina.

vidad uterina aumenta medida que aumenta la edad

A dosis terapéuticas, puede provocar dolor uterino de-

gestacional. Por lo tanto, si el aborto ocurre precozmente la respuesta del útero no será adecuada aún, y

bido a la contracción intensa, náuseas, vómitos, dia-

por ello se requerirá mayor cantidad de oxitocina que

rrea, mareo, tinnitus, sudoración, confusión, hipertensión severa por vasoespasmo (puede llevar a la

en etapas de término.

muerte en dosis altas) y cefalea súbita y severa.

— Aborto retenido, incompleto e inevitable (20 UI: 20– 40 mUI/minuto). A dosis terapéuticas no provoca RAM, más allá de nauseas y vómitos. Sin embargo, si se administra una ma-

Se han descrito además accidentes vasculares cerebrales, infartos del miocardio y edema pulmonar. Se contraindica en pacientes hipertensas y que estén dando lactancia, pues puede producir ergotismo en el

yor dosis, o bien la terapéutica pero más rápidamente provoca hipotensión ya que genera vasodilatación. Esto 52

Farmacología para Apurados

bebé: vómitos, diarrea, pulso débil, inestabilidad de la

Una falla en la secreción o acción de la progesterona

PA y crisis convulsivas.

(estabilizadora de la motilidad uterina, evita las con-

Emparentada con la ergometrina está la ergotamina. Está descrita como una molécula de acción preferentemente vascular que también afecta la musculatura uterina. Produce vasoconstricción intensa, lo que la con-

tracciones fuera de tiempo), podría predominar la actividad de los estrógenos, produciendo una contracción. Esto asociado con el estiramiento de la fibra a lo largo de la gestación, actumula energía para contraerse.

traindica en mujeres embarazadas por sus propiedades

Ante una supuesta amenaza de parto prematuro el 50%

uterotónicas.

de las pacientes responde al reposo en cama y al uso de

A mayor edad gestacional hay mayor reactividad uterina, por lo que las dosis necesarias para inducir contrac-

antiespasmódicos. El resto son candidatas al uso de un tocolítico.

ciones son menores. En una gestación de término, las

Se parte con una tocolisis en fase de ataque para inhibir

dosis habituales pueden desencadenar trabajo de parto.

la dinámica uterina establecida. Para que la terapia

Esta molécula se encuentra en medicamentos antijaquecosos, asociadas con cafeína, AINE y otros. La ergotamina se excreta en la leche materna, aumentando el riesgo de ergotismo en el lactante. Se debe aconsejar la suspensión del medicamento y reemplazarlo por un AINE.

tenga éxito hay que cumplir una serie de requisitos, como por ejemplo que la dilatación cervical sea menos de 3 cm. Luego viene la tocolisis de mantención, para preventir que reaparezca la dinámica uterina luego de que ha cedido, con la finalidad de conseguir un retraso mínimo de 48 horas.

Análogos de prostaglandinas

Puede ser que después de usar el tocolítico el embarazo

El misoprostol o Misotrol® es un análogo de la PGE₁. Se comercializa para usarlo antiulceroso gástrico durante

continue, pero eso ya no se debe a su acción, sino a que

la indicación de AINEs por tiempo prolongado. Actualmente se vende con receta retenida porque se ha usado con fines abortivos. En los servicios gineco-obstétricos se usan dosis mínimas (hasta 1/4 de tableta) para inducir maduración del cuello uterino y la contracción de su musculatura en trabajos de parto prolongados.

se aplicó el fármaco en un momento adecuado. Si el trabajo de parto comenzó, las contracciones continuarán. De no ser así, podría ser debido a la acción del tocolítico o bien porque nunca se inició realmente el trabajo de parto. También podría servir para deprimir las contracciones uterinas en caso de sufrimiento fetal de forma previa a

La dinoprostona es un análogo de la PGE₂ que o está a

la cesárea. Por ejemplo, si se está dando oxitocina para forzar el trabajo de parto y de pronto se decide que hay

la venta en Chile.

que hacer cesárea por sufrimiento fetal, entonces se administra un tocolítico.

Tocolíticos

Se usa también cuando debe trasladarse a la paciente a

Son útiles cuando se quiere evitar la contracción uteri-

un centro especializado en caso de parto prematuro.

na. Se usan frente a una amenaza de parto prematuro. Sin embargo, existe dificultad para diagnosticar un real inicio de parto. Se ha descrito en la literatura que un parto prematuro ya instalado no es posible de detener. Se deben evaluar el riesgo/beneficio que implica pro-

Se ha visto que lo mejor en caso de parto prematuro inminente es administrar, 48 horas previas al parto, un tocolítico junto con un corticoide (betametasona, dos dosis de 12 mg cada 24 horas por vía intramuscular; o

longar el desarrollo intrauterino, tanto para la madre

dexametasona, más rara vez, cuatro dosis de 6 mg cada 12 horas por vía intramuscular). Tratar con corticoides a

como para el feto. En la actualidad niños de corta edad

la madre en vez de al bebé mejora su sobrevida, sea cual

gestacional con muy bajo peso pueden sobrevivir si es-

sea la vía de administración.

tán en centros aptos para recibirlos. Por otra parte, se deben evaluar también los riesgos que

Los tocolíticos se contraindican en caso de sufrimiento

implica un tratamiento farmacológico. Durante el em-

fetal (debido a que en este caso se practica cesárea inmediatamente), muerte fetal in útero, hemorragia ute-

barazo se debe evitar usar cualquier tipo de fármaco,

rina, desprendimiento prematuro de placenta o enfer-

pues podría influir en el desarrollo del feto.

medad grave de la madre (eclampsia, preeclampsia o

El tratamiento del parto prematuro es inespecífico, porque se desconoce la fisiopatología subyacente.

infección grave).

Farmacología del sistema endocrino

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Se han utilizado gran cantidad de fármacos pero nin-

go cada 2 a 6 horas. Como atraviesan la barrera placen-

guno ha demostrado ser eficaz por completo y estar

taria, se debe controlar también la FC fetal.

exento de potenciales complicaciones maternas, pues como ya se dijo, la fisiopatología se desconoce. Su punto en común es el bloqueo de la acción del calcio en la contracción muscular.

Agonistas β2-adrenérgicos El fenoterol se une al receptor β₂-adrenérgico, aumenta el AMPc, disminuye el calcio y relaja la musculatura lisa uterina y de otros puntos con tal receptor, incluso con los β₁-adrenérgicos, pues se pierde la selectividad a las dosis usadas. Entre sus RAM se encuentran: — Por acción sobre receptores β₁-adrenérgicos del nodo sinusal, produce taquicardia (aumento de entre 10 y 40 latidos/minuto sobre la frecuencia normal de la mujer), palpitaciones o arritmias. Esto puede llevar a edema pulmonar, debido al acortamiento de la diástole en taquicardia. — Produce hiperglicemia. Aumenta la glicogenólisis a nivel hepático y muscular y disminuye la secreción de insulina. — Causa taquicardia fetal, pues atraviesa la placenta. — Aumenta la secreción de renina, por lo que se reab-

Se contraindican en insuficiencia cardíaca, diabetes descompensada e hipertensión severa no controlada. En el último caso, se prefieren los bloqueadores de canales de calcio.

Bloqueadores de canales de calcio En el endometrio hay canales de calcio L (también en el músculo liso vascular) y T (exclusivos del miometrio). El nifedipino causa relajación del músculo en todos los territorios, pues bloquea los canales L. Como RAM causa vasodilatación periférica, la que lleva a hipotensión, y eso a taquicardia refleja y a disminución de la perfusión uteroplacentaria, hiperemia facial, náuseas, vértigo y vómitos. Se contraindica en caso de hipotensión materna.

Antagonistas de receptores de oxitocina El atosibán es el tocolítico más selectivo. Como todo antagonista no tiene actividad intrínseca. Esto provoca inhibición de la contractibilidad uterina específicamente. No tiene efectos cardiovasculares. En eficacia es similar a los agonistas β-adrenérgicos. Se administra endovenoso por no más de 48 horas.

sorbe el sodio y agua en los riñones y puede aumentar la presión arterial. Hay que controlar la hidrata-

Sales de magnesio

ción. Se debe restringir la ingesta de agua por riesgo

cio para ingresar a la célula, pero no lo reemplaza en la

de contribuir al edema pulmonar. Se recomienda la fleboclisis, por lo tanto tiene que dar-

contracción. Las sales de magnesio disminuyen la excitabilidad y la transmisión nerviosa del músculo

se el fármaco lo más concentrado que se pueda.

uterino, pero también las de músculos lisos y estriados.

Se debe evitar el suero salino, así que se da con suero

Se usa en preeclampsia para evitar contracciones y co-

con dextrosa.

mo relajante uterino en tetania uterina.

Hay que aumentar gradualmente la dosis cada 10 a 20

Sus RAM son las náuseas y vómitos, debilidad muscular, vasodilatación periférica que puede producir hipo-

minutos hasta el cese de las contracciones o la aparición de RAM. Se mantiene la infusión por 1 hora antes de comenzar a disminuir la dosis cada 20 minutos has-

Cuando hay mucho magnesio, éste compite con el cal-

tensión, hipotensión e hipotonía en el feto. En caso de toxicidad, se usa gluconato de calcio.

ta la dosis mínima eficaz. Se continúa por 8 a 12 horas. Se ha descrito que se podría cambiar a vía oral, sin em-

Después de siete días de uso, causa una desmineraliza-

bargo no se usa.

ción de huesos largos en la mitad de los fetos, la que es reversible hasta cierto punto.

Debe controlarse la presión arterial y la frecuencia cardíaca de la madre precozmente, cada 15 minutos y lue-

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Farmacología para Apurados