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APOSTILA DE FARMACOLOGIA BÁSICA

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Farmacologia Etapas dos estudos de novos fármacos

1 – Estudo pré-comercialização – pré-clínico 2 – Estudos pós- comercialização – clínico (mercado) 1) Pré comercialização Pré-clínico - Animais (in vivo ou in vitro) - Duração - 2 a 3 anos - Toxicidade - Efeitos Teratogênicos (Má formação do feto) - Carcinogenicidade (Desenvolver Câncer) - Mutagenicidade (Produzir Mutação) - Farmacodinâmica - Farmacocinética Clínico (Teste em Humanos) Fase I - Algumas dezenas de pessoas selecionadas - Duração - 2 a 3 anos - Testa a segurança da droga - Voluntários sadios - Farmacodinâmica - Farmacovigilância Fase II - Voluntários doentes selecionados - Algumas centenas de pessoas - Duração - 2 a 3 anos - Farmacodinâmica - Farmacovigilância - Testa a eficácia da droga Fase III - Doentes voluntários - Duração - 2 a 4 anos - Centenas a milhares de doentes - Farmacodinâmica - Farmacovigilância - Elaboração de regimes posológicos 2

2) Pós-comercialização (Farmacovigilância) Fase IV - A - Somente alguns países têm acesso à droga - Duração - 2 a 3 anos - Avaliação do impacto do uso do medicamento no período Fase IV - B - A droga já está disponível para todos os países, mas depende de vários fatores. - Lei de patentes - Duração - ± 4 anos Fase IV - C - Permanece o resto da vida - Identificação de efeitos crônicos na população que utilizou o medicamento por muito tempo. Toxicologia – Estuda os efeitos dos medicamentos em doses elevadas, não farmacológicas. Farmacovigilância – É um conjunto de procedimentos utilizados para identificar os efeitos agudo e crônicos (não esperados e não desejados) de um medicamento em uma população. - Analisar efeitos adversos que surgiram após o uso por milhões de pessoas. - Hipótese de causalidade pode ser possível, provável ou provada - Reações não descritas pela literatura. - Existem reações adversas tardias. - Notificação de suspeita de reação adversa – enviada para o centro de Farmacovigilância.

Divisão dos Medicamentos Quanto a Problemas com a Gestante e o Feto Os medicamentos dividem-se em A, B, C, D e X. A – Refere-se a medicamentos e substancias para os quais os estudos controlados não têm demonstrado risco para o feto, no 1º trimestre de gestação possibilidade remota. B – Prescrição com cautela; efeitos adversos no feto, estudo controlado. C – Prescrição com risco; efeitos tóxicos e teratogênicos em animais.

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D – Prescrição de alto risco, fetos de seres humanos já sofreram lesões. Justifica o risco caso a gestante possa morrer ou perder o bebê, depende da enfermidade. Exemplo: Diazepan, Captopril. X – Risco supera qualquer benefício. Evidência de mal formação fetal. Não deve ser usado mesmo como risco de gestação. Exemplo: Talidomida, Isotretinoína. Divisão dos medicamentos quanto ao lactante O leite pode ser uma das vias de excreção do medicamento. GRUPO I – Medicamento não passa para o leite materno. GRUPO II – passa para o leite, mas não parece afetar o lactante quando em doses terapêuticas. GRUPO III – Passa para o leite e pode afetar o lactante. GRUPO IV – Passagem para o leite materno desconhecida (evitar o uso).

FARMACODINÂMICA I – PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DAS DROGAS 1- Ligação das moléculas da droga às células; 2- Proteínas como alvo de ligação; 3- Substâncias endógenas; A ligação é fundamental para que o efeito da droga ocorra. Exceções: antiácidos, laxantes osmóticos. D+R

DR

As drogas se ligam às proteínas. Exceções: alguns agentes microbianos atuam no DNA; alguns anti-humorais também terão o DNA da célula como alvo de ação. Proteínas-alvo para ligação das drogas: Quatro tipos de proteínas reguladoras estão comumente envolvidas como alvos primários das drogas

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- Receptores (proteínas de membranas); - Enzimas; - Canais iônicos; - Moléculas transportadoras.

A droga não cria nenhuma função no organismo, ela modifica ou ativa uma função já existente.

Substância endógena: São substâncias que o próprio corpo produz Exemplo: Hormônios, Neurotransmissores, Mediadores químicos. • Hormônios: Substâncias excretadas por glândulas e caem na corrente sanguínea e é levado até o órgão ou tecido alvo. • Neurotransmissores: Transmitem os impulsos nervosos para um nervo, neurônio, tecido muscular. São secretados pelos nervos e chegam às sinapses. • Mediadores Químicos: São produzidos nas células e participam de diversas respostas no organismo.

Existem diversos fatores que irão influenciar na ligação da droga ao receptor • Afinidade: É medida através do KD (constante de dissociação). O KD e afinidade são inversamente proporcionais. O KD é medido em nM (nano molar). Maioria dos medicamentos liga-se de forma reversível. O AAS liga-se de forma irreversível. • Especificidade: É a tendência que a droga tem de se ligar a uma estrutura específica. A falta de especificidade de uma droga resulta em efeitos colaterais indesejáveis, pois se ela não é específica, ela pode interagir com um local não desejado. O efeito colateral é um tipo de reação adversa (reação não esperada). • Reação Adversa: Conceito da OMS: é qualquer efeito não esperado, não desejado de um medicamento utilizado em doses habituais para fim de diagnóstico, para fins terapêuticos e de profilaxia. • Eficácia: É a capacidade de produzir o efeito terapêutico desejado. • Potência: Quantidade da droga necessária para produzir um determinado efeito terapêutico.

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TEORIA DOS EFEITOS DOS FÁRMACOS SOBRE O RECEPTOR Teoria da ocupação: O efeito de uma droga é proporcional ao número de receptores ocupados. Quanto maior o número de receptores, maior o efeito. Existem, porém, algumas drogas que se ligam aos receptores e não produzem efeito algum. Então, a partir dessa teoria introduziu-se o conceito de atividade intrínseca (α). Atividade Intrínseca: Medida da capacidade de uma droga de uma vez ligada a um receptor produzir o efeito. 0 ≤ α ≤ 100%. O efeito de um fármaco, portanto, é proporcional ao número de receptores e à atividade intrínseca. Efeito: [DR] . α

A partir do conceito de atividade intrínseca, classificou-se as drogas em 2 grupos: • Drogas Agonistas: São fármacos que se ligam aos receptores farmacológicos e simulam o efeito de substâncias endógenas. Agem α > 0 - Agonista total: α = 1 - Agonista parcial: 0 idoso (menos hidratado) Adulto< idoso (dose) Albumina – desnutrição grave = diminuição [ ] albumina (sintetizada no fígado) – cirrose hepática/ alcoolismo/ hipoalbuminemia Interação entre drogas competindo pela mesma proteína plasmática – paciente que faz uso de várias drogas pode haver competição pelos sítios de ligação de proteínas. Entretanto, a quantidade de proteína plasmática é grande não tendo necessidade de competição. Deve-se analisar a afinidade dos medicamentos à proteína. Se ambos ligam muitos, uma droga vai ficar mais livre e mais medicamento vai passar para o tecido.

BIOTRANSFORMAÇÃO OU METABOLISMO DAS DROGAS É a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos pulmões e no tecido nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos fármacos estão as características da espécie animal, a idade, a raça e fatores genéticos, além da indução e da inibição enzimáticas. Metabolismo é a modificação enzimática das moléculas de um fármaco que, geralmente, abole sua atividade farmacológica. A alteração metabólica das moléculas de um fármaco envolve dois tipos de reação bioquímica, que costumam ocorrer em seqüência e são conhecidas como reações de fase I e de fase II, ambas as etapas diminuem normalmente a lipossolubilidade da substância, aumentando a taxa de eliminação renal. Ocorrem principalmente no fígado, embora alguns fármacos sejam metabolizados no plasma.

Reações de fase I

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É a principal alteração da atividade farmacológica do medicamento, aquela reação que vai ativa, inativar ou formar produto ativo. Essa codificação que altera atividade farmacológica do medicamento acontece principalmente na reação do plasmídio. Introduz freqüentemente um grupo relativamente reativo na molécula, como o grupo hidroxila. Este grupo funcional serve como um ponto de ataque para o sistema conjugador, que fixa a ele um substituto maior (ex.: grupo glicorunil). As reações oxidativas, que incluem a hidroxilação de átomos de nitrogênio e carbono, N- e O- desalquilação e a desaminação oxidativa, são catalisadas por um complexo sistema enzimático designado como sistema de oxigenase de função mista, situado no retículo endoplasmático liso. Há diversas enzimas envolvidas, sendo a mais importante delas o citocromo-P450, uma proteína do heme que liga tanto o oxigênio molecular como a molécula substrato e faz parte da cadeia de transferência de elétrons. Reações de fase II Quando um fármaco apresentar um grupo que serve como um ponto de ataque para o sistema conjugador, que pode ser proveniente da reação de fase I ou que a molécula já possuía, a molécula do fármaco fica susceptível à conjugação, isto é, fixação de um grupo substitutivo, quase sempre farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel que seu precursor, capaz de ser excretado na urina ou bile.

Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico) Alguns fármacos são removidos da circulação porta com grande eficiência pelo fígado e metabolizados, de modo que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que aquela absorvida pela veia porta. Um número menor deles é metabolizado na parede do intestino. Isto é conhecido como efeito da primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico.

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O metabolismo de primeira passagem geralmente é um inconveniente na prática, pois: • É necessária uma dose muito maior do fármaco quando dado oralmente que quando administrado por outras vias; • Há acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de primeira passagem de um dado fármaco, que podem produzir um grau problemático de imprevisibilidade quando esses fármacos são usados oralmente. Metabólitos farmacologicamente ativos de fármacos O fármaco administrado torna-se, em alguns casos, farmacologicamente ativo somente após ter sido metabolizado, são às pró-drogas. O metabolismo também pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas de um fármaco. A aspirina, por exemplo, tem ação antiinflamatória e antiplaquetária, quando hidrolisada a salicilato, apresenta somente função antiinflamatória. Em outros casos, os metabólitos podem ter função farmacológica semelhante ao do composto original e há alguns casos onde o metabólito é responsável por alguns efeitos colaterais. Biodisponibilidade (F): Indica a quantidade de drogas que atinge seu local de ação ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de ação. É uma fração da droga que chega à circulação sistêmica. Mede as transformações sofridas pela droga na biotransformação. Varia de o a 100%, ou de 0 a 1. Existem medicamentos que são eliminados sem sofrer nenhuma modificação, F = 100%, ou seja, o medicamento chegou à corrente sanguínea ser biotransformado. Medicamento por via endovenosa tem F = 100%. 0 < F < 100%

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O tempo gasto pelo medicamento para atingir o pico máximo da concentração plasmática influencia no efeito máximo do medicamento e na elaboração dos esquemas posológicos. A forma farmacêutica influência na biodisponibilidade do medicamento. Lei dos genéricos (9787/99) – mesma eficácia biodisponibilidade e bioequivalência (mesma biodisponibilidade, eficácia e segurança em relação ao produto de referência é que o primeiro medicamento registrado) Medicamentos similares – mesma composição dos produtos de referência, mas não possui testes de biodisponibilidade e bioequivalência. Bioequivalência: É a equivalência farmacêutica entre dois produtos, ou seja, dois produtos são bioequivalentes quando possui os mesmos princípios ativos, dose e via de administração, e apresentam estatisticamente à mesma potência. Aspectos clinicamente importantes • Disfunção hepática – pode comprometer a biotransformação, já que este é o principal local; • Desnutrição – pode comprometer proteínas que são enzimas e cofatores; • Debito cardíaco – diminuído pode comprometer a biotransformação, já que o sangue leva oxigênio e nutrientes para o fígado; • Interação entre drogas – existem drogas que são inibidoras ou indutoras de enzimas hepáticas.

ELIMINAÇÃO DAS DROGAS Vias de eliminação A principal via de eliminação é a renal, mas também pode ser eliminada nas fezes como bile. As drogas podem ser eliminadas por outras vias como leite, suor, ar.

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Há três processos básicos responsáveis por uma grande diferença na excreção renal: • Filtração glomerular; • Reabsorção ou secreção tubular ativa; • Difusão passiva através do epitélio tubular. A filtração glomerular constitui no máximo cerca de 20% do fluxo plasmático renal (fluxo plasmático renal – 600mL/ filtração – 120mL em média). Pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passam para os capilares peritubulares do túbulo proximal e pode ser levado, por transportadores, para a luz tubular, sendo, a secreção, o mecanismo mais eficaz para a eliminação do fármaco pelo rim. Diferentemente da filtração glomerular, o transporte mediado por transportadores pode obter uma depuração máxima do fármaco mesmo que a maior parte dele esteja ligada a proteínas plasmáticas. À medida que o filtrado glomerular passa através do túbulo renal, a água é progressivamente reabsorvida, sendo o volume de urina cerca de 1% do plasma filtrado. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, a concentração do fármaco filtrado vai permanecer próxima daquela no plasma, e cerca de 99% do fármaco filtrado vão ser reabsorvidos progressivamente. Fármacos com elevada lipossolubilidade e, portanto, alta permeabilidade tubular são, assim, lentamente excretados. Se o fármaco for altamente polar e, por conseguinte, de baixa permeabilidade tubular será mais rapidamente eliminado na urina. Clearance ou Depuração: É a medida da capacidade do organismo em eliminar um fármaco. Esta medida é dada pela soma da capacidade de biotransformação de todos os órgãos metabolizados. Assim, se um fármaco é biotransformado nos rins, fígado e pulmòes, o clearance total é a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses órgãos, isto é, é a soma do clearance hepático com o clearance renal com o clearance pulmonar, ou seja, clearance é o volume de plasma livre da droga (depurado) por minuto. Cl = Constante de eliminação (Kel) x Volume de distribuição(Vd) Devido à partição do pH, ácidos fracos são excretados mais rapidamente em urina alcalina e bases fracas são melhor eliminadas em urina ácida. Excreção biliar e circulação êntero-hepática Os conjugados de diversos fármacos hidrofílicos (especialmente glicuronídios) concentram-se na bile e são levados ao intestino, no qual o glicuronídio é geralmente hidrolisado, liberando novamente o fármaco ativo; o fármaco livre

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pode então ser reabsorvido, repetindo o ciclo. O medicamento fica, portanto, mais tempo na circulação sanguínea. Intestino - circulação mesentérica - veia porta hepática - fígado - veia hepática vasos sanguíneos - veia cava - circulação - coração – tecidos.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E ELABORAÇÃO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOS

• Tempo de meia vida (T ½): É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade,ou seja, chegue a 50%. Supondo então que a concentração plasmática atingida por certo fármaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessários 45 minutos para que esta concentração chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos. Drogas com alto Vd, grande afinidade com proteína plasmática ou pequena Kel, tem maior T ½.. A biodisponibilidade também influencia no tempo de meia vida de um fármaco. T ½ = 0,693/Kel • Concentração no estado estacionário ou equilíbrio dinâmico – Doses repetidas do medicamento (perfusão contínua) faz com que a concentração plasmática deste aumente até ser atingida uma concentração de estado de equilíbrio estável, onde a taxa de perfusão é igual à taxa de eliminação. No tratamento das doenças procura-se manter a concentração no estado estacionário em valores da concentração terapêutica para obter a resposta esperada. A concentração no estado estacionário equivale a mais ou menos 5 ou 6 meia vidas do medicamento. • Faixa terapêutica – valores de concentração onde o medicamento tem seu efeito terapêutico. Varia entre a concentração terapêutica mínima e a máxima. Após a conc. terapêutica máxima, tem-se toxicologia.

• Índice terapêutico (IT) – é a razão entre a concentração tóxica (CTOX) e a concentração terapêutica mínima (CEF min). Quando a faixa terapêutica é larga, o medicamento é seguro, quando a faixa é estreita, o medicamento deve ser usado com cautela. A segurança e a comodidade são fundamentais na elaboração de esquemas posológicos. (IT) = CTOX /CEF min

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• Dose de ataque ou Inicial (DA): É a dose de determinado fármaco que deve ser administrada no início do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva (concentração-alvo). uma obtenção mais rápida do estado de equilíbrio dinâmico através da utilização de uma dose inicial maior, como por exemplo, ao iniciar-se o tratamento de um paciente com fibrilação atrial rápida com digoxina. DA = CTerapêutica x Vd / biodisponibilidade (F)

• Dose manutenção (DM): É a dose necessária para que se mantenha uma concentração plasmática efetiva. Utilizada na terapia de dose múltipla, para que se mantenha a concentração no estado de equilíbrio estável (steady state), ou seja, são doses pequenas para manter o nível de medicamento do sangue na faixa terapêutica. DM = = CTerapêutica x Cl x tempo (T)/ F

EXERCÍCIOS 1. Digoxina, dados: F = 70% Cl = 7L/h (Clr = 4L/h) Cter = 1ng/mL comprimido = 0,25mg Situação 1: Sendo a concentração terapêutica da digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) igual a 1ng/mL e sabendo que a formulação farmacêutica da digoxina existe em comprimidos de 0,25mg pergunta-se: Qual o intervalo posológico este paciente deverá tomar o medicamento? R.: F = 70% = 0,7 31

Cter = ng/mL = 1 x 10-6mg/mL Clt = 7L/h = 7000mL/h

DM = Cter x Cl X T/F 0,25 = 10-6 x 7000 x T/ 0,7 T = 25h 1 comprimido/dia Situação 2: Pacientes com ICC poderiam ter o Cl renal (=Cl hepático) diminuído devido a uma congestão hepática e hipóxia e o Cl esperado poderia ser por exemplo 5,5L/h. Pergunta-se: Qual será então a Cp esperada da digoxina se o paciente tomar 1 comp/dia? R.: 1 comp/dia = 24h Cl = 5,5 L/h = 5500mL/h DM = Cter x Cl x 24/0,7 Cter = 1,32 x 10-6mg/mL = 1,32 ng/mL = Cp Se a concentração plasmática estiver em 2ng/ml, a diminuição da função renal pode ser uma complicação da ICC. 2. A infusão contínua da lidocaína é indicada para pacientes em que a arritmia cardíaca tende a recidiva e para os quais não pode ser administrada medicação via oral. Pergunta-se: Qual a dose de ataque que se deve administrar a este paciente e qual deverá ser a taxa de infusão (DM) da lidocaína? Dados da lidocaína: Cter = 2mg/mL T ½ = 80 min Vd = 0,71/Kg Considerando 1 indivíduo de 70Kg. Vd = 0,71 x 70Kg = 49,70 DA = Cter x Vd/F DA = 2mg x 49,70 DA = 99,40mg DM = Cter x Cl x T/F Cl = Kel x Vd Cl = 8,66 x 10-3 x 49L Cl = 0,42L DM = 2mg/L x 0,42L x 1min DM = 0,84 mg/min 32

3. Administra-se por via intravenosa 500mg de um fármaco com T ½ de 7h. a) Calcule a quantidade deste fármaco 18h após a injeção: R.: 500mg – (7h) 250mg – (7h) 125mg – (7h) 62,5mg

62,5mg – 7h x – 4h x = 35,67mg 125mg (14h) – 35,67 (4h) = 89,3 mg 18hs b) Calcule quanto tempo levará para este medicamento atingir a Css se administrou-se a mesma dose em intervalos iguais a meia vida. R.: Css são 5 a 6 T ½ 7h – 1T ½ x–5T½ x = 35h Pergunta: Para analisar a Cp (concentração plasmática) coleta-se o sangue após a absorção ou no momento da eliminação? Eliminação.

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