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• Ivonne Espinoza Sirpa

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FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

AGRADECIMIENTOS

Primeramente agradecer a la Dr. Rodney Rivero por la paciencia y dedicación que brinda a cada uno de sus alumnos, por ser muy condescendiente con todos nosotros También agradecer a la universidad por abrirme las puertas hacia nuevos objetivos y logros, por la enseñanza atreves de sus docentes. Y lo más importante agradecer a mis padres por el apoyo incondicional que me dan no solo en mi carrera profesional sino también en todas mis actividades.

DEDICATORIA

V

El presente trabajo está dedicado a nuestros padres que siempre hicieron lo posible para darnos una buena educación, el objetivo de todos los padres es ver realizados a sus hijos tanto espiritual como intelectualmente, y ese es nuestro objetivo, al estar en esta universidad mis objetivos está en superarme como persona, obtener más conocimientos y gracias a ellos tenemos la oportunidad de tener una profesión y alcanzar nuestra meta.

INTRODUCCION.El termino neurotransmisión adrenérgica puede resultar equivoco, ya que el neurotransmisor fisiológico en todas las sinapsis neuroefectoras posganglionares simpáticas en la noradrenalina. Por ello, stricto sensu, deberis hablarse de neurotransmisión noradrenerguca. Sin embargo, aquí se estudian también otras dos catecolaminas, la dopamina y la adrenalina. Así pues, el uso ha sancionado el termino adrenérgico, y con el nos quedamos. Un fármaco simpaticomimético induce respuestas fisiológicas similares a las que se producen tras las estimulación de las fibras simpáticas posganglionares dependiendo del órgano de que se trate y del subtipo de receptor adrenérgico que domine en dicho órgano. Las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) secretadas por el sistemas nervioso simpatico o la medula suprarrenal participan en multitud de funciones, sobre todo en aquellas en q ue existe un compromiso con la integridad del individuo (reacciones de lucha o huida). La actividad del sistema nervioso simpático puede suprimirse principalmente de dos maneras: disminuyendo la síntesis o secreción del neurotransmisor noradrenalina o antagonizando sus receptores. La mayoría de los anatgonistas de los receptores adrenérgicos son antagonistas competitivos, al única excepción es la fenoxibenzamina que se une de forma covalente al receptor alfa- adrenérgico. El mejor conocimiento de la localización y las funciones de los distintos subtipos de receptores ha posibilitado el desarrollo de antagonistas que tienen mayor afinidad por un subtipo de receptor, de forma que es posible abolir selectivamente algunas respuestas simpáticas sin alterar otros efectos. Por ejemplo, los antagonistas selectivos de los receptores B, actúan sobre el corazón sin producir apenas efectos en las vías respiratorias, donde predominan los receptores Bz

OBJETIVOS A. Objetivo General Nuestro objetivo general es dar a conocer todas las características de los fármacos adrenérgicos, anti adrenérgicos, colinérgicos y anti colinérgicos B. Objetivo especifico Dar a conocer todo el desarrollo, clasificación funciones, farmacocinética, farmacodinamia, indicaciones contraindicaciones, RAM de los estimuladores e inhibidores del sistema nervioso autónomo, fármacos adrenérgicos, anti adrenérgicos, colinérgicos y anti colinérgicos

ANTECEDENTES Desde que Ahiquist planteo la existencia de los dos tipos de receptores adrenérgicos, se intento sintetizar fármacos que bloquearan estos receptores de forma selectiva, aunque se prestó más atención a los antagonistas de los receptores beta, Al final de la década 1960 se sintetizaron los primeros bloqueantes beta en el laboratorio de sir JAMES Black, que eran tóxicos en animales, pero pronto se llego al propanol, que sigue siendo el protipo de antagonista de receptora s beta no selectivos. Posteriormente, a partir del propranolol se desarrollaron otros compuestos a los que se añadieron otras propiedades, como mayor afinidad por recptores bet, actividad simpaticomimético intrínseca bloqueo de receptores alfa adrenérgicos capacidad para producir vasodilatación y diferencias en la liposolubilidad no las características farmacocinéticas

NEUTRANSMISION ADRENERGICA. SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO:

FARMACOS SIMPATICOMIMETICOS La dopamina, la adrenalina y la noradrenalina son catecolaminas endógenas y se caracterizan por contener en su estructura química un grupo aromático catecol unido a una cadena lateral etilamino con diversas modificaciones. Para sintetizar las catecolaminas se requiere la actividad de 4 enzimas. I.

SISTEMAS DE CATECOLAMINAS

RECAPTACION

E

INACTIVACION

DE

LAS

Las catecolaminas, una vez liberadas pueden desaparecer de la hendidura sináptica, bien por sistemas de recaptacion tisular, bien por metabolismo enzimático de la MAO o la COMT. La noradrenalina liberada en la unión neuroefectora simpatica sufre un procesi de recaptacion por un transportador de noradrenalina, ubicado en el plasmalema de la terminación nerviosa simpatica( sistema de recaptacion tipo 1). El transporte de noradrenalina es activo es caturable y competitivo y se realiza contra un gradiente de concentración. La importancia de este sistema de retirada del neuritransmisor se pone de manifiesto por el hecho de que su bloqueo por cocaína o desipramina potencia de forma notable los efectos fisiológicos de la estimulación sináptica. Esta potenciación se observa también cuando se administran noradrenalina o adrenalina exógenas. El transportador identifica mejor las isoformas. II.

CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

Los receptores adrenérgicos se hallan en la membrana celular donde actúan la adrenalina y la noradrenalina, tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Si se considera que son la diana de muchos fármacos de gran importancia terapéutica empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, asmaa, obesidad, dolor, se comprende su interés farmacológico. a) Receptores α-ADRENERGICOS Los receptores α comparten varias funciones en común, aunque también tienen efectos individuales. Los efectos comunes (o que aún no se han especificado) incluyen:

  

Vasoconstricción de las arterias del corazón (arteria coronaria).4 Vasoconstricción de venas.5 Disminución de la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal.6

- Receptores α1 Artículo principal: Receptor adrenérgico alfa 1 Los receptores adrenérgicos α1 son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la proteína G. Al ser activados por su ligando, una proteína heterotrimérica G, llamada Gq activa a la fosfolipasa C, que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio. Ello conduce a la iniciación de otros efectos. Las acciones específicas del receptor α1 principalmente incluyen la contracción del músculo liso. Causa vasoconstricción de muchos vasos sanguíneos incluyendo los de la piel, el riñón (arteria renal)7 y el cerebro.8 Otras regiones donde se afecta la contracción del músculo liso son:  coronarias  uréter  vasos deferentes  músculo liso  útero (embarazo)  esfínter uretral  bronquiolos (aunque no tan fuerte como el efecto del receptor β2en los bronquiolos) Otros efectos adicionales incluyen la glucógenolisis y la gluconeogénesis del tejido adiposo y el hígado, así como un aumento de la secreción por parte de glándulas salivales y la reabsorción de sodio en los riñones. Algunos antagonistas pueden ser usados en la terapia de la hipertensión. - Receptores α2 Artículo principal: Receptor adrenérgico alfa 2 Los receptores adrenérgicos α2 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. Con su activación, una proteína heterotrimérica G, llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa, que a su vez produce una disminución del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa Cβ2 que moviliza el Ácido Araquidónico y aumenta Ca++. Existen tres subtipos homólogos de los receptores α2: α2A, α2Β, y α2C. Las acciones específicas de los receptores α2 incluyen: - inhibición de la liberación de insulina del páncreas; - inducción de la liberación de glucagón del páncreas; - contracción de los esfínteres del tracto gastrointestinal; - Agregación plaquetaria; - inhibición de la descarga de noradrenalina y acetilcolina - Vasoconstricción. b ) Receptores β-adrenergicos

- Receptores β1 Receptor adrenérgico beta 1 El receptor β1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Las acciones específicas de los receptores β1 incluyen: aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección. liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. lipolisis en el tejido adiposo. - Receptores β2 Receptor adrenérgico beta 2 El receptor β2 es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico β29 y sus funciones conocidas incluyen:  relajación de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios;  relajación del esfínter urinario, gastrointestinales y del útero grávido;  relajación de la pared de la vejiga urinaria;  dilatación de las arterias del músculo esquelético;  glucogenólisis y gluconeogénesis  secreciones aumentadas de las glándulas salivales;  inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos;  aumento de la secreción de renina del riñón. - Receptores β3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos, por lo que las acciones específicas del receptor β3 incluyen, por ejemplo, la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo.

III.

CLASIFICACION DE LAS AMINAS SIMPATICOMIMETICAS

Las aminas simpaticomimeticas pueden clasificarse de diferentes maneras. Atendiendo a su mecanismo de accin, se clasifican en tres categorías 1. Aminas de acción directa.- Actuan directamente cobre los receptres adrenérgicos para inducir la liberación de neurotransmisor, estas respuestas no se modifican por reserpina y se potencian por cocaína y desnervacion quirúrgica. Estas aminas pueden clasificarse en función de su naturaleza química en: a) Catecolaminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina, isoproterenol

b) No catecolaminas: dimetrofina, orciprenalina, fenilefrina, amidefrina.

2. Aminas de acción indirecta. Aumentan la liberación del neurotransmisor, pero lo hacen por mecanismo que no implican la activación directa de los receptores adrenérgicos 3. Aminas de acción mixta. Actuan tanto sobre los receptores como sobre la terminación nerviosa adrenérgica, liberando adrenalina noradrenalina endógena.

1. AMINAS DE ACCIÓN DIRECTA -

CATECOLAMINAS

Las catecolaminas de referencia con la adrenalina, la noradrenalina y el isoproterenol. Por ello, se describieran con mayor detalle estas tres ADRENALINA. NORADRENALINA Las drogas adrenérgicas o simpaticomiméticas tienen variadas acciones farmacológicas,de acuerdo a la multiplicidad de receptores adrenérgicos que son capaces de activar y los efectos que estos generan al ser estimulados.Las acciones farmacológicas son diferentes si el agente adrenérgico es un estimulante alfa 1 o alfa 2 o si actúa sobre los receptores beta solamente. La complejidad de las acciones depende entonces del tipo de receptor que predominantemente la droga activa o bloquea y de ese conocimiento surgen las aplicaciones terapéuticas. Resulta así conveniente sistematizar una des cripción de los efectos simpaticomiméticos en general, que podría hacerse analizando las acciones farmacológicas de la adrenalina, un estimulante alfa y beta adrenérgico y jerarquizar en una segunda etapa las más importantes drogas adrenérgicas actuales de acuerdo a su utilidad terapéutica. La adrenalina (AD) se constituye así en un PROTOTIPO conveniente para la sistematización de las acciones farmacológicas, sobre todo si se comparan sus efectos con los de la noradrenalina (NA). estimulante alfa (predominante) y el isoproterenol (ISO), catecolamina sintética (estim ulante beta predominante). -EFECTOS VASCULARES: Los receptores adrenérgicos principalmente en las arteriolas y esfínteres precapilares.

están

localizados

a.En piel y mucosas: existen receptores alfa, principalmente alfa1. Su activación por adrenalina o estimulantes de dichos recept ores provoca vasoconstricción y disminución de la circulación en extremidades. En mucosas: acción descongestiva inicial, aunque es de esperar un efecto rebote, sobre todo en aplicaciones locales (gotas nasales usadas

repetidamente por ej.) ya que la hipoxia tisular subsiguiente a la disminución del flujo sanguíneo por la intensa vasoconstricción puede cambiar la reactividad vascular debido en partea la aparición de metabolitos, con un efecto nuevamente congestivo, vasodilatador, posterior. b.La resistencia periférica: es controlada por los músculos lisos de la arteriolas. La NA produce un claro incremento de la resistencia periférica por su acción alfa predominante, vasoconstrictora. La AD que activa en forma similar los receptores beta (dilatadores) y los alfa (constrictores) causan pocos cambios en la resistencia periférica con una tendencia a la disminución. .Las arteriolas del músculo esquelético: sufren una acción vasodilatadora por acción beta 2 de la AD que puede ser contrarrestada por el efecto vasoconstrictor dosis -dependiente de la activación alfa adrenérgica (Dosis altas de AD). El ISO provoca vasodilatación. .La circulación cerebral: acompaña en general a los cambios en la resistencia periférica (efecto alfa), sin embargo mecanismos autorreguladoras centrales tienden a limitar el aumento de la resistencia cerebro-vascular. Los vasos arteriolares predominantemente

renales:

Sufren

importantes

acciones

al

activarse

los receptores alfa por la AD. La resistencia vascular renal aumenta, el flujo sanguíneo renal disminuye significativamente, hasta en un 40% y la excreción de Na+, K+ y CLdisminuye. Paralelamente la AD activa los receptores ß1 del aparato y yuxtaglomerular, incrementando la secreción de renina y pone en marcha el sistema renina-angiotensina IIaldosterona. La circulación coronaria: aumenta por la estimulación adrenérgica. Ello ocurre por mayor duración de la diástole y aumento de la presión aórtica por AD por ej. Además están los receptores ß2 (dilatadores) y alfa (constrictores), pero tal vez el más importante factor del incremento de la circulación coronaria es la presencia de metabolitos como la adenosina, que se producen localmente por el aumento de la fuerza de contracción miocárdica y la hipoxia relativa que ocurre luego de la estimulación simpática. EFECTOS CARDIACOS: a. Frecuencia cardíaca: Todas las catecolaminas incrementan la frecuencia cardíaca, activando los receptores ß1 del marcapaso SA que son predominantes aunque también existen receptores ß2 y _. La AD produce claramente los efectos aunque el ISO es en tal sentido el de mayor potencia. b.Reflejos compensatorios: Los agentes adrenérgicos que activan los receptores alfa adrenérgicos, básicamente la NA elevan la presión arterial, vía aumento de la resistencia periférica principalmente. El incremento de la presión arterial estimula los baroreceptores del seno carotídeo y del arco aórtico, que de esta manera activa el centro vagal en el

SNC. Se incrementa el tono vagal y disminuye el tono simpático. Es decir que en forma refleja disminuye el tono cardioacelerador simpático y se incrementa el tono cardiomoderador parasimpático como consecuencia se desarrolla una bradicardia buscando compensar el efecto hipertensor. Este reflejo puede ser de valor en el tratamiento de ciertas taquiaarritmias y taquicardias paroxísticas. Farmacología- Adrenalina Es una catecolamina endógena que activa tanto receptores alfa como beta adrenérgicos. Sus principales efectos a dosis terapéuticas iv son sobre los receptores beta adrenérgicos aumentando la contractilidad cardiaca y la frecuencia, relajando las fibras musculares lisas del árbol bronquial, produciendo vasodilatación en las fibras musculares estriadas y disminuyendo en general las resistencias periféricas. A altas dosis, predomina su efecto alfa adrenérgico y hay un aumento de las resistencias periféricas. La Adrenalina aumenta la actividad uterina, produce vasoconstricción uterina y disminuye el flujo sanguíneo uterino. Disminuye la absorción de los anestésicos locales prolongando la duración de la anestesia y disminuyendo el riesgo de toxicidad sistémica. También acorta el tiempo de inicio de acción y mejora la calidad de la anestesia regional, los efectos analgésicos de la adrenalina sobre el cordón espinal parece que se deben parte a los efectos sobre los receptores alfa2 y parte porque suspende la actividad de una cadena de reacciones neuronales que desencadenan el dolor. Propiedades cardíacas funda mentales. Contractilidad: La estimulación ß1 incrementa la contractilidad. La sístole cardíaca es más corta, la diástole se alarga, el gasto cardíaco, el consumo de O2 y el trabajo miocárdico aumentan marcadamente. La eficiencia cardíaca (relación trabajo-consumo de O2) disminuye. No son por ende, agentes cardiotónicos. Conductibilidad: La velocidad de conducción aumenta en el haz de Hiss, fibras de purkinge y ventrículos. Automatismo: También se incrementa por el estímulo beta, pudiendo desarrollarse ciertas arritmias, extrasístoles (a veces ventriculares) y aparición de marcapasos ectópicos, por acción de agentes simpaticomiméticos a dosis prolongada

altas. Una estimulación intensa y

de los receptores cardíacos puede resultar peligrosa por los mencionados efectos sobre el automatismo, siendo factible producir una fibrilación ventricular como respuesta máxima. Indicaciones     

Soporte inotrópico. Hipotensión, shock. Broncodilatador. Prolongación del efecto de los anestésicos locales. Reacciones alérgicas. Anafilaxia. Laringospasmo, broncospasmo.



Paro cardíaco, reanimación cardiopulmonar.

Farmacocinética        

Incio de acción IV 30-60seg, SC 6-15min, intratraqueal 5-15 seg, inh 3-5 min. Efecto máximo. IV 3 min. Duración IV 5-10min, intratraqueal 15-25min, inh/SC 1-3h. Metabolismo Degradación enzimática (hepática, renal y tracto gastrointestinal)

Interacciones Aumenta el riesgo de arritmia supraventriculares y ventriculares con el uso de anestésicos volátiles; reduce el flujo sanguíneo renal y el ritmo de diuresis; aumenta su efecto con antidepresivos triciclicos y Bretilio; disminuye el tiempo de inicio de acción y mejora la calidad de la anestesia espinal y epidural. Efectos Secundarios      

Cardiovascular. Taquiarritmias, hipertensión, angina. Pulmonar. Edema de pulmón. SNC. Cefalea, ansiedad, hemorragia cerebral. GI. Nauseas y vómitos. Dermatológico. Flebitis en el lugar de inyección y necrosis. Metabólico. Hiperglucemia, hiperkaliemia transitoria, hipokaliemia.

Contraindicaciones Está contraindicada para anestesia perivenosa y anestesia local de partes acras (dedos, nariz, orejas). ISOPROTERENOL Antiarrítmico
 de
 efecto
 beta
 adrenérgico.
 EI ISOPROTERENOL
 actúa
 primariamente
 en
 el
corazón,
músculos
blandos
de
los
bronquios,
músculos
de
la
vasculatura
y
tracto
 alimentario. Indicaciones
de
uso:
 En
el
tratamiento
de
bradicardia
y
en: ‐Episodios
moderados
y
transitorios
de
bloqueo
cardíaco
que
no
requieran
electrosho ck
o
marca
paso.


‐En
episodios
serios
de
bloqueo
cardíaco
y
síndrome
de
Adams‐Stockes,
excepto
en 
el
caso
de
ser
causados
por taquicardia
ventricular
o
fibrilación. ‐En
caso
de
ataque
cardíaco:
por
asistolia
o
bloqueo
completo,
hasta
la
aplicación
d el
tratamiento
de
elección
(electroshock
o
marcapaso). ‐Adyuvante
en
la
terapia
de
reemplazo
de
fluidos
y
electrolitos,
y
en
el
uso
de
otras 
drogas
y
tratamientos
del
shock
hipovolémico
y
séptico,
hipoperfusión,
falla
cardíac a
congestiva,
shock
cardíaco. ‐ El
ISOPROTERENOL
también
se
indica
en
broncoespasmo
durante
la
anestesia. ACCION
 FARMACOLÓGICA: Amina
 simpaticomimética
 sintética.
 Actúa
 casi
 exclusivamente
 sobre
 receptores
 b eta. FARMACOCINETICA:
Mecanismo
de
Acción: Como
Broncodilatador:
Estimula
los
receptores
beta
2
adrenérgicos
en
los
pulmones,
r elaja
el
músculo
bronquial,
aliviando
 el
 broncoespasmo,
 aumentando
 la
 capacidad
 vital,
 disminuyendo
el
volumen
residual
y
reduciendo
la
resistencia
al
paso
del
aire.
Esto
se 
debe
a
un
aumento
en
la
producción
de
C‐AMP,
por
activación
de
la
enzima
adenil‐c iclasa.
También
inhibe
la
liberación
de
mediadores
de
los
mastocitos. Como
estimulante
cardíaco:
Actúa
sobre
receptores
adrenérgicos
beta
1
en
el
corazón, 
aumenta
el
ritmo
cardíaco
por
efecto
cronotrópico
y
la
fuerza
de
contracción
por
efe cto
inotrópico
en
miocardio.
Aumenta
la
velocidad
de
conducción
y
disminuye
el
perío do
refractario
del
nódulo
atrioventricular.
Dilata
los
vasos
sanguíneos
periféricos
 (actúa
sobre
receptores
beta
2
adrenérgicos). Absorción:
Tanto
por
vía
parenteral
como
por
inhalación
el
ISOPROTERENOL
se
absor be
rápidamente. Tiempo
de
acción:
Por
las
vías
de
administración
indicadas,
su
acción
se
manifiesta
en 
menos
de
cinco
minutos,
y
su
efecto
se
prolonga
por
10
minutos.
En
ese
lapso
se
m anifiesta
su
efecto
máximo. Transformación:
 El
 ISOPROTERENOL se
 metaboliza
 principalmente
 en
 el
 hígado
 y
 pulmones.
 Entre
 40
 a
 50%
 se
excreta
sin
metabolizar.

POSOLOGIA
/
DOSIFICACION
/

MODO
DE
ADMINISTRACION: Comenzar
 con
 la
 mínima
 dosis
 recomendada,
 si
 es
 necesario,
 incrementarla
 gradualmente,
 monitorear
cuidadosamente
 al
 paciente.
 La
 vía
 de
 administración
 es
 infusión
 intravenosa
 o
 inyección
 bolo
 intravenosa.
 En
casos
de
emergencia
la
droga
deberá
administrarse
por
medio
de
una
inyección
intrac ardíaca.
Si
el
tiempo
no
es
de
 extrema
 importancia,
 es
 preferible
 iniciar
 la
 terapia
 administrando
 la
 droga
 en
 forma
 subcutánea
 o
intramuscular. CONTRAINDICACIONES: Está
 contraindicado
 su
 uso
 en
 pacientes
 con
 taquiarritmias,
 taquicardias
 u
 obstrucción
 cardíaca
 causada
 por
intoxicaciones
 con
 digitálicos,
 enfermedades
 en
 arteria
 coronaria;
 insuficiencia
 coronaria,
 arritmias
 ventriculares
que
 requieran
 terapia
 inotrópica
 y
 angina
 de
 pecho.
 Hipertensión. Diabetes
 mellitus.
 Hipertiroidismo,
 feocromocitoma.
Hipersensibilidad
a
cualquiera
de
los
componentes
de
la
fórmula: REACCIONES
ADVERSAS: Sistema
Nervioso
Central:
nerviosismo,
cefalea,
vértigo. Cardiovascular:
 Taquicardia,
 palpitaciones,
 angina,
 síndrome
 de
 Adams‐Stokes,
 edema
 pulmonar,
 hipertensión,
hipotensión,
arritmias
ventriculares,
taquiarritmias. Debilidad.
Enrojecimiento
de
la
piel.
Transpiración.
Temblores
moderados,
náuseas,
vómitos ,
sequedad
bucal. -

AGONISTA ADRENÉRGICO

Para otros usos de este término, véase Adrenérgico. Un agonista adrenérgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomiméticos. Sus acciones son opuestas a las de los antagonistas adrenérgicos, es decir, los beta bloqueantes y los alfa bloqueantes Clasificación.- Existen dos tipos fundamentales de agonistas adrenérgicos, los agonistas de los receptores alfa y de los receptores beta. En total, son cinco las categorías de los receptores adrenérgicos: α1, α2, β1, β2, y β3 y los agonistas varían en su especificidad entre los receptores. Sin embargo, también existen otros mecanismos de lograr agonismo adrenérgico. Debido a que la epinefrina y la norepinefrina son sustancias de amplio espectro, los agonistas adrenérgicos tienden a ser más selectivos y, por ende, útiles en la farmacología.

-

Agonistas α1

Los agonistas α1 estimulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen:    

Metoxamina Metilnorepinefrina Oximetazolina Fenilefrina -

Agonistas α2

Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor y opios. Algunos receptores α2 incluyen:     

Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenérgico e imidazolina-I1) Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo alfa2A) Guanabenz (el agonista más selectivo por el alfa2-adrenérgico, a diferencia de la imidazolina-I1) Guanoxabenz (metabolito del guanabenz) Guanetidina (agonista del receptor alfa2-periférico) -

Agonista β1

Los agonistas β1 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulación cardíaca. Son usados en el tratamiento del shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen:  

Dobutamina Isoproterenol (tanto β1 como β2) -

Agonista β2

Los agonistas β2 estimula la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen:       

Salbutamol (albuterol en los Estados Unidos) Fenoterol Formoterol Isoproterenol (β1 y β2) Metaproterenol Salmeterol Terbutalina



Clenbuterol

2. AMINAS SIMPATICOMIMETICAS DE ACCION INDIRECTA Las principales son la tiramina y anfetamina aunque esta última tiene cierto efecto sobre los receptores adrenérgicos por lo que podría considerarse dentro del grupo de las de acción mixta El descubrimiento de este mecanismo de acción indirecto se llevo a cabo al comprobar que el efecto de la tiramina y otras no catecolaminas desaparecería al tratar con cocaína o reserpina o tras una desnervacion posganglionar crónica Estas aminas son suficientemente parecidas a las noradrenalina para ser transportadas al inferior de la terminación adrenérgica mediante el mecanismo de recaptacion. Estos fármacos no son muy específicos y deben su acción a carios factores, entre ellos cierto efecto sobre los receptores adrenérgicos y la inhibición de la MAO y del sistema de recaptacion puesto que su acción es indirecta esta se modifica por la presencia de otros fármacos por ejm la cocaína inhibe el funcionamiento del transportador de monoaminas, con lo cual la tiramina y otras aminas similares no pueden entrar en la terminación nerviosa y su efecto es inhibido La tiramina no activa directamente los receptores adrenérgicos, pero puede servir como sustrato para los sistemas de recaptación adrenérgicos y de la monoaminoxidasa, prolongando así la acción de los transmisores adrenérgicos. También provoca la liberación de transmisores de las terminales adrenérgicas. IV.

INDICACIONES TERAPEUTICAS SIMPATICOMIMETICOS

DE

LOS

FARMACOS

El empleo de fármacos simpaticomiméticos para tratar diversos procesos patológicos   

 

Reacciones anafilácticas agudas.- La adrenalina por vía subcutánea es el tratamiento de afección en las reacciones agudas o graves de hipersensibilidad. Estados de shock.- Se pueden emplear agonistas adrenérgicos para incrementar la contractilidad cardiaca y la resistencia vascular periférica Hipotensión.- Los agonistas alfa adrenérgicos pueden aumentar la presión arterial cuando están disminuidas las resistencias periféricas. El tratamiento oral con efedrina o cloridia puede ser eficaz en pacientes que presentan hipotensión postural crónica por destrucción del SNA. Hipertensión.- Pueden emplearse agonistas alfa2 adrenérgicos como la cloridina monoxidina Descongestión nasal.- Las gotas que contienen agonistas alfa1 como la oximetazolina, son efectivas en la congestión nasal de las rinitis alérgicas, la fiebre la sinusitis o catarros agudos





 





Asma.- Los agonistas beta2 adrenérgicos por efecto broncodilatador como su capacidad para inhibir la liberación de histamina y otros mediadores de la inflamación Efecto vasoconstrictor local.-La acción vasoconstrictora de los agonistas alfa es útil en muchas intervenciones quirúrgicas de nariz, garganta y laringe ya que mejoran la visibilidad al limitar la hemorragia. Midriáticos Inhibición de las contracciones uterinas.- Se emplean agonistas beta2 adrenérgicos como la ritodrina para relajar el útero grávido en la amenaza de aborto. Tratamiento de obesidad.- Los fármacos adrenérgicos del tipo anfetamina o derivados pueden emplearse en el tratamiento de la obesidad por su efecto anorexigeno Tratamiento de déficit de atención con hiperactividad

Fármacos Antiadrenérgicos Carmine Pascuzzo - Lima Al igual que en el caso de los fármacos simpaticomiméticos, los agentes antiadrenérgicos pueden presentar dos tipos distintos de mecanismo de acción, es decir, pueden mostrar acción directa o acción indirecta. Aunque los fármacos de acción indirecta fueron los primeros de utilidad clínica, los mismos han caído casi en desuso por la disponibilidad de agentes directos de gran eficacia y selectividad.

I. 1.

ANTIADRENÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA Bloqueantes de los Receptores α - Adrenérgicos

Estos agentes actúan en forma selectiva ocupando los receptores alfa sin estimularlos, logrando su efecto al impedir la acción de las catecolaminas endógenas. Los agentes más importantes son los bloqueantes de los receptores alfa 1, un grupo que incluye a representantes como el prazosín (prototipo,duración de acción relativamente corta), terazosín, el doxazosín y el trimazosín, todos con similaresefectos farmacológicos, sobre todo a nivel vascular. Estos fármacos causan vasodilatación importante, con caída de la resistencia periférica y disminución de la presión arterial (sobre todo diastólica). Ya que esta disminución puede ser importante, es común que se generen respuestas reflejas simpáticas, con taquicardia, aumento del volumen latido y retención hidrosalina (� posibles edemas), por lo que estos agentes han de asociarse con diuréticos. Los alfa - bloqueantes también reducen la presión venosa pulmonar por venodilatación. Estos fármacos, a diferencia de otros antihipertensivos, tienen efectos positivos sobre el perfil lipídico, pues disminuyen los niveles de LDL - colesterol y de los triglicéridos, con aumento simultáneo del del HDL colesterol. Usos Clínicos - Hipertensión Arterial: Aunque hubo una época de auge para estos fármacos, hoy no se consideran de primera elección, pues no se asocian a una mejor sobrevida de los hipertensos, habiendo ciertas evidencias que sugieren que incluso podrían empeorarla. Generalmente, su uso se decide en ciertos casos en los que haya concomitancia de trastornos del perfil lipídico, aunque aún en estos casos la asociación con diuréticos es muy importante. - Insuficiencia cardíaca congestiva severa: Solo en ciertos casos, asociados a digitálicos y diuréticos. Farmacocinética Estos agentes tienen buena absorción oral, aunque la misma puede dificultarse por alimentos. Tienen distribución a múltiples tejidos y suele obtenerse un buen efecto antihipertensivo con dosis únicas al día, aunque con el prazosín esto es menos frecuente. Básicamente la eliminación es hepática, en otras palabras, por metabolismo. Reacciones Adversas

- Estos agentes (sobre todo el prazosín) pueden asociarse a lo que se conoce como el “fenómeno de primera dosis”, consistente en repentina y potencialmente grave hipotensión ortostática, que puede llegara a generar la pérdida de la conciencia. - Otras Reacciones: Mareos, palpitaciones, fatiga, náuseas, cefalea, incontinencia urinaria, impotencia, congestión nasal, xerostomía, etc. Otros Bloqueadores Alfa Aparte de los representantes ya mencionados, se cuenta con otros agentes de menor selectividad, entrelos que pueden destacarse los siguientes. 1. Bloqueadores alfa 1 y alfa 2, como la Fentolamina, la Fenoxibenzamina (irreversible), los Alcaloides del Ergot (Dihidroergotoxina), el urapidilo y la indoramina. Naturalmente, el efecto de estos agentes es el de bloquear la acción de las catecolaminas endógenas sobre los receptores alfa, aunque algunos representantes tienen también la capacidad de afectar a otros receptores, como por ejemplo los de serotonina o los de acetilcolina. Estos agentes son de poco uso clínico, estando entre sus indicaciones más valiosas las del tratamiento paliativo o preoperatorio del feocromocitoma (fenoxibenzamina). Estrictamente hablando, los alcaloides del Ergot no deben ser considerados como antagonistas propiamente dichos, pues son agonistas parciales de los receptores alfa. 2. Bloqueadores adrenérgicos α2: El prototipo es la Yohimbina, que además puede bloquear receptores de serotonina. La yohimbina llegó a usarse con cierta frecuencia para tratar la impotencia y otras disfunciones sexuales, pero ni esa ni otras indicaciones son actualmente frecuentes. 3. Bloqueadores alfa - adrenérgicos con efecto bloqueador concomitante de receptores beta adrenérgicos.

2.

Bloqueantes de los Receptores β - Adrenérgicos

Como antagonistas β - adrenérgicos, bloqueadores beta o simplemente beta bloqueantes, estos fármacos se unen selectivamente a los receptores β de manera competitiva y reversible, explicándose sus efectos farmacológicos por la ausencia de las respuestas que estos receptores deberían inducir al activarse. Los beta - bloqueantes pueden no selectivos, cuando se produce un bloqueo competitivo semejante tanto de los receptores adrenérgicos β1 como de los β2, y “cardio - selectivos” o β1 - selectivos, que a dosis convencionales no presentan casi ningún efecto β2 (o en todo caso, efecto β2 muy limitado). Además, los beta - bloqueantes pueden presentar las siguientes propiedades adicionales:

- Bloqueo α agregado: Son capaces de antagonizar también a los receptores α (labetalol, carvedilol). - Acción Simpáticomimética Intrínseca (ASI): Facultad de activar en parte a los receptores ocupados, actuando como agonistas parciales (también llamados antagonistas parciales). Esta acción puede ser útil cuando no se desea eliminar por completo la acción mediada por el receptor bloqueado y puede darse de manera inespecífica (pindolol) o relativamente específica (celiprolol � β2). Estrictamente hablando, hasta la fecha ni se ha determinado que los agentes que tengan esta propiedad sean particularmente superiores a aquellos que carecen de la misma, aunque hay reportes de que el uso de celiprolol sería ventajoso en pacientes hipertensos con asma concurrente. - Acción Estabilizante de Membrana (AEM): Implica una menor sensibilidad a la activación por parte de las células excitables, sea espontánea o mediada por estímulos externos (propranolol). - Hidrofobicicidad: Aunque no sería una característica particular propiamente dicha, existen agentes con gran liposolubilidad, lo cual puede contribuir a sus reacciones adversas, - Cardioselectividad: Ya se explicó que ciertos agentes se unen preferencialmente a los receptores cardíacos, esto es a los receptores β2. aunque en algunas condiciones clínicas pueden ser de elección (cardiopatía isquémica), en el tratamiento de otras entidades, como la hipertensión arterial, no parecen mostrar una clara superioridad. Adicionalmente, pueden ser considerados como los agentes de elección en los asmáticos, ya que los agentes no - selectivos pueden inducir y/o exacerbar las crisis. Farmacocinética La farmacocinética depende mucho de la hidrofobicidad. Los agentes hidrofóbicos (propranolol, metoprolol, timolol) se absorben rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, pero sufren gran efecto de primer paso hepático (baja biodisponibilidad oral � 10 - 30%); su eliminación es sobre todo hepática. Los agentes hidrofílicos (atenolol, esmolol) se absorben incompletamente y se eliminan por el riñón sin modificación o como metabolitos activos. Algunos beta - bloqueantes, como el bisoprolol, son eliminados sustancialmente tanto por la vía hepática como por la vía renal. Reacciones Adversas Estos agentes suelen ser bien tolerados por lo que las reacciones adversas son poco frecuentes y tienden a manifestarse en grado leve o moderado. - Cardiovasculares: Reducción de la frecuencia cardíaca, con aumento del período refractario del nodo AV (posibilidad de bradicardia extrema, bloqueo AV); disminución del flujo sanguíneo tisular por bloqueo β2 (posibilidad de fenómeno de Raynaud). Por lo anterior, es desaconsejable su uso en pacientes con bradiarritmias o claudicación intermitente, excepto en pacientes seleccionados.

Aunque pueden usarse en el tratamiento crónico de la insuficiencia cardíaca, su uso es riesgoso en pacientes si hay descompensación de la misma, sobre todo si es severa. - Metabólicas: Posible enmascaramiento de manifestaciones en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (menos temblor y taquicardia), hipertrigliceridemia con descenso del HDL Colesterol. - Pulmonares: Aumento de la resistencia de las vías aéreas � Contraindicados en asmáticos o en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). - Neurológicas: Efectos inespecíficos del bloqueo beta (fatiga, trastornos del sueño, depresión, cefalea), que ocurren más con los agentes hidrofóbicos. - Otras: Manifestaciones alérgicas, trastornos gastrointestinales inespecíficos. - Interacciones: Ciertos fármacos, como la colestiramina y el colestipol pueden disminuir su absorción, mientras que otros pueden causar modificación del metabolismo, con consiguiente alteración de las concentraciones plasmáticas � disminución por inducción hepática (fenitoína, fenobarbital) o aumento por inhibición hepátca (cimetidina). Puede haber adición con otros depresores de la función eléctrica cardíaca u otros antihipertensivos. Algunos Antiinflamatorios no Esteroideos son capaces de antagonizar los efectos antihipertensivos beta - bloqueantes. Usos Clínicos Se ha probado utilidad clínica de los beta - bloqueantes en las siguientes entidades: - Enfermedad Isquémica del Miocardio: Tanto en el tratamiento agudo como en el crónico, ya que disminuyen el consumo miocárdico de oxígeno del miocardio al reducir el ritmo cardíaco, la contractilidad cardíaca y la presión arterial sistólica. Naturalmente, cuando la enfermedad isquémica se asocia secundariamente a Insuficiencia Cardíaca, esta mejora también. - Hipertensión Arterial: Junto con los diuréticos, son fármacos de primera elección para tratar la hipertensión arterial primaria no complicada o asociada a ciertos procesos como la enfermedad isquémica. El efecto antihipertensivo estaría dado sobre todo por la inhibición de la producción de renina, angiotensina II y aldosterona por bloqueo de receptores β1 yuxtaglomerulares, con una menor contribución dada por la disminución directa del gasto cardíaco (dependiente de una menor frecuencia cardíaca y una menor contractilidad). Otros mecanismos implicados son: Aumento de los niveles plasmáticos y excreción urinaria de prostaglandinas, reducción de la síntesis y liberación de endotelina 1 en células endoteliales, disminución de los niveles de calcio a nivel del citosol, ciertos efectos centrales y bloqueo de receptores beta - 2 presinápticos (usualmente facilitan la liberación de noradrenalina por la terminal nerviosa simpática, por lo que su bloqueo reduciría el tono alfa - adrenérgico vascular). Los beta - bloqueantes también resultan de gran utilidad para el tratamiento paliativo de muy diversos tipos de hipertensión secundaria (feocromocitoma, hipertiroidismo, etc.).

- Arritmias Cardíacas: Sobre todo taquicardias supraventriculares y ventriculares, como resultado de sus efectos electrofisiológicos (disminución de cronotropismo, de la conducción y del automatismo). - Insuficiencia Cardíaca: Su uso crónico mejora la estructura y función ventricular izquierda, con reducción del tamaño ventricular y aumento de la fracción de eyección. Aparte de las ventajes que pueden obtenerse en los casos de pacientes cuya patología se relacione con isquemia, hipertensión y/o arritmias, puede haber beneficios adicionales relacionados con la mejoría del uso miocárdico de energía, por inhibición de la producción de ácidos grasos y disminución del estrés oxidativo. Otro mecanismo que explicaría la utilidad de estos fármacos en el tratamiento crónico de la Insuficiencia Cardíaca sería la sensibilización de receptores, que implicaría un efecto opuesto al producido agudamente por el fármaco (“Farmacología Paradójica” � sometimiento de un órgano blanco a condiciones de estrés, con adaptaciones favorables a largo plazo). Como ya se indicó, no es conveniente usar beta - bloqueantes en pacientes con Insuficiencia Cardíaca agudamente descompensada. - Indicaciones No Cardiovasculares: Glaucoma, Migraña, Ansiedad, Trastornos de Pánico. En el siguiente esquema se resumen las características farmacológicas de Bloqueantes de los II.

ANTIADRENÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA

Fármacos que interfieren con la síntesis de catecolaminas En general se trata de agentes reconocidos por enzimas de la vía biosintética de catecolaminas, cusando depleción de las mismas por falta de síntesis; además, la inserción de estos agentes en la vía síntetica de catecolaminas genera falsos neurotransmisores, que presentan afinidad mínima por los adrenoceptores. El uso clínico de estos fármacos es muy limitado, estando circunscrito a ciertos casos de hipertensión primaria o secundaria (metildopa, metiltirosina) o como coadyuvantes de la terapia de la Enfermedad de Parkinson (carbidopa o benzerazida, que inhiben la conversión periférica de levodopa a dopamina). -

Bloqueo del sistema de transporte de las vesículas de almacenamiento

La reserpina y la tetrabenazina impiden que las vesículas sinápticas almacenen el neurotransmisor, que es metabolizado por la monoamina oxidasa intracelular. Este proceso es irreversible, por lo que la restauración funcional depende de la síntesis de nuevas vesículas. La acción antiadrenérgica está dada por la depleción y carencia de neurotransmisor cuando se requiere del mismo. La reserpina fue de los primeros agentes eficaces para tratar la hipertensión, pero ya prácticamente ha caído en desuso, pues se asocia a trastornos incompatibles con una buena calidad de vida para el paciente, como la depresión. La reserpina no solamente depleta los depósitos de catecolaminas, sino también los de serotonina.

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Bloqueo de liberación del Neurotransmisor

La liberación de catecolaminas ocurre por exocitosis y podría inhibirse con drogas como la guanetidina o el bretilio. La guanetidina es una droga que luego de entrar a la sinapsis gracias al sistema de captación de noradrenalina, es capaz de inhibir la liberación de este neurotransmisor, puesto que se liga a la membrana de las vesículas ya va reemplazando gradualmente al transmisor.De hecho, la guanetidina puede ser liberada a través de los mecanismos habituales de liberación de catecolaminas, actuando entonces como un falso neurotransmisor. El guanadrel es una droga similar que actúa solo de manera periférica (no entra al SNC). Estos fármacos son muy raramente utilizados en la actualidad. El tosilato de bretilio es un antiarrítmico de la clase funcional III y por ende es capaz de prolongar el potencial de acción en las células miocárdicas, posiblemente a través del bloqueo de los canales de potasio. Sin embargo, esta droga tiene otro mecanismo que puede ser relevante para su acción antiarrítmica, que consiste en la inhibición de la liberación sináptica de noradrenalina. -

Otros Mecanismos

Aunque no se conoce con certeza el mecanismo de acción, la amiodarona (antiarrítmico de la misma clase funcional que el bretilio) también es capaz de generar un efecto antiadrenérgico no competitivo, quizás por una disminución de la producción de AMPc por interacción en un sitio no relacionado directamente con el receptor.