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• R. Viamonte

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FAMILIA PARVOVIRIDAE

La familia parvoviridae incluye dos subfamilias, la densovirinae, que no es importante acá porque únicamente infecta artrópodos, y la parvovirinae, compuesta de tres géneros Sus géneros representativos son:  Subfamilia Parvovirinae, infectan vertebrados 1. Género Parvovirus: de gran importancia en veterinaria, infectan a las aves y otros animales. 2. Género Erythrovirus: el único que infecta al hombre (Parvovirus B19) 3. Género Dependovirus, especie tipo: Virus adenoasociados, llamados así porque dependen de otros virus (por lo general adenovirus, aunque en ocasiones de un herpesvirus para que les ayude a replicarse).  Subfamilia Densovirinae, infectan insectos. 1. Género Densovirus: especie tipo: Densovirus de Junonia coenia (afecta a mariposas) 2. Género Iteravirus: especie tipo: Densovirus de Bombyx mori (afecta al gusano de la seda) 3. Género Brevidensovirus: especie tipo: Densovirus de Aedes aegypti (afecta al mosquito de la fiebre amarilla) 4. Género Pefudensovirus: especie fuliginosa(afecta a las cucarachas)

tipo: Densovirus

de

Periplaneta

GENERALIDADES DE LA FAMILIA PARVOVIRIDAE

Los parvoviridae son los únicos virus de ADN con ácido nucleico de cadena sencilla. Se creía que eran de cadena doble hasta que se descubrió que cada virion contenía una cadena positiva o negativa, lo cual es un caso excepcional. En el extremo de cada genoma se encuentra un “gancho” que inicia la replicación de la cadena complementaria. La longitud del ADN en estos virus es de una 5kb. Con un genoma tan pequeño resulta limitado el número de polipeptidos que puede codificar; solo dos proteínas y hasta cuatro NS proteínas, a ello se debe que los parvovirus dependan tanto de funciones externas que los asistan. La replicación se da a través de los siguientes pasos: El virus se fija a un globósido o receptor de antígeno P, ingresa por endocitosis y migra al núcleo donde se realiza la replicación del ADN viral y la transcripción a ARNm. Es posible detectar nueve especies de ARNm viral y cinco proteínas del virus.

GÉNERO: ERYTHROVIRUS (PARVOVIRUS B19)

El Parvovirus Humano B19 (P-B19) fue descubierto accidentalmente en 1974 por Cossart y colaboradores en Inglaterra mientras realizaban un tamizaje en muestras de sangre de donantes asintomático para el virus de Hepatitis B, con lo cual obtuvo un falso positivo por contrainmunoelectroforesis para este virus. Luego se demostró por microscopia electrónica que se trataba de un virus perteneciente a la familia Parvoviridae. En 1981 se le pudo relacionar primero con seis casos de anemia aplásica y dos años después con el eritema infeccioso. Finalmente y como resultado de un programa de investigación se le relacionó con los problemas de fertilidad de la mujer.

CARACTERÍSTICAS GENERALES:

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Simetría: Icosaédrico Presencia o no de envoltura: Sin envoltura (nucleocápside desnuda) 32 Capsómeros Tamaño: Mide 22nm de diámetro

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Clasificación de Baltimore: Grupo II, ADN monocaterio (se replica usando una ADN polimerasa dependiente del ADN) Posee 5.596 nucleótidos Proteinas: Tiene 60 copias de proteínas estructurales Las siglas B19 provienen del identificador del grupo de donantes donde fue hallado el virus (19 del panel B). Es estable a la inactivación por calor (56ºC durante 60 min) Similitudes: Su estructura interior es similar al parvovirus canino y al parvovirus felino. Replicación: En el núcleo celular

 REPLICACIÓN a. El virus replica en el núcleo de las células y necesita que éstas se encuentren en proliferación activa (fase S de su mitosis). Las células blanco son las eritroides (por ejemplo, células madre hematopoyéticas o fetales), localizadas en médula ósea, y las células hepáticas. b. La unión del virus a la célula se produce a través de la proteína VP2 de cápside viral que se une a un receptor denominado antígeno P. Este receptor está localizado en la membrana plasmática de precursores de eritrocitos, megacariocitos, células endoteliales, placenta, células miocárdicas fetales y hepáticas, lo que explicaría los cuadros patológicos asociados con la infección. c. La síntesis de proteínas estructurales ocurre en el citoplasma pero el montaje de las nuevas partículas virales ocurre en el núcleo, siendo la liberación de las mismas a través de la lisis celular. AI microscopio electrónico, los principales efectos citoplasmáticos causados por la infección de P-B 19 son alteraciones como vacuolización del citoplasma, migración de cromatina nuclear y presencia de corpúsculos de inclusión. d. Después se disemina mediante viremia hasta la médula ósea y otros lugares, donde se replica y mata o inhibe el crecimiento de las células precursoras eritroides.

 PATOGENIA

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El virus aparece en suero después de los 5-7 días de inoculación intranasal

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Permanece de10-15 días - Reticulocitopenia -Descenso de la hemoglobina

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Aparece IgM entre los 10 y 13 días

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Aparece después IgG

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En la vía respiratoria el virus se multiplica: -Primero en células del tractorespiratorio -Posteriormente en las células eritroides de la medula ósea.

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Genera lisis de las celulas infectadas

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Obstaculiza la producción de eritrocitos

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Se produce viremia a los 8 dias del contagio y se acompaña de síntomas inespecificos

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Parvovirus B19 infecta células: - Eritroides -Endoteliales -Miocárdicas -Megacaricotos -Macrofagos

 EPIDEMIOLOGIA

La infección por P-B 19 está distribuida en todo el mundo (Cosmopolitan), pudiendo surgir en forma de epidemias, brotes en escuelas y/o en el personal de salud. En países desarrollados la seroprevalencia en niños de 1 a 5 años oscila entre 5-15%; en donantes de sangre es mayor al 85%. Los brotes entre niños en edad escolar son frecuentes y se presentan generalmente, como eritema infeccioso. En climas templados, ocurren brotes en las comunidades durante el final del invierno e inicio de primavera, con una marcada variabilidad de año a año.

Parvovirus B19 •

Vía de transmisión: Secreciones respiratorias, contacto directo, fómites, en forma percutánea(contacto íntimo)

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Periodo de incubación: 4-20 días

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Periodo de transmisibilidad: A los 8 días del contagio.

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Huésped susceptible: Más común en escolares. En adultos y habitualmente subclínica.

 MANIFESTACIONES CLINICAS

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Periodo de incubación de 4-14 días

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Fase prodrómica corta e inespecífica -Inicio de manifestaciones de tipo gripal

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Enfermedad bifásica

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Primera fase. 15 días después de la inoculación -Fiebre, malestar general, mialgias

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Segunda fase: 20 días de la infección

-Exantema (Eritema de los carillos, se extiende de extremidades a tronco en forma de encaje, desaparece entre 1 y 2 semanas de su aparición, en ocasiones prevalece por meses)

- Eritema infeccioso: Es el síndrome más común producido por el P B19 aparece generalmente en edad escolar (quinta enfermedad) y consiste en la aparición de un cuadro gripal con rash de intensidad variable. Es característica su aparición en las mejillas con extensión posterior a la cara extremidades y tronco. En ocasiones pueden afectarse las palmas de las manos y las plantas de los pies. Su intensidad e incluso su reaparición puede verse influida por el calor y la luz solar. Se resuelve en 3 semanas. Si no es muy intenso el paciente suele ser diagnosticado de rubéola, alergia o enfermedad viral. En estos casos el laboratorio pude confirmar la etiología. - Artralgias y artritis: Su aparición es más frecuente en adultos y sexo femenino, (3% en la infancia, 9% entre los 10 y 19 años y 60,80% en los mayores de 30 años). Puede ir o no precedida del rash y habitualmente persiste entre 2 y 4 semanas aunque hay descritos casos de muy larga duración. Las articulaciones más frecuentemente afectadas son la de las manos y muñecas siendo, muy típica la distribución simétrica de la afectación. •

En adultos la viremia empieza de 5-7 días después de la inoculación:

- Fiebre, cefalea, mialgias, prurito, artropatías, inflamación, dolor, malestar general, cansancio. •

Infección crónica: Individuos con deficiencia inmune: - Anemia, Reticulocitopenia crónica, debilidad, letargia, síndrome purpúrico con eritema, fiebre, escalofríos, mialgias, malestar general - La infección en el paciente comprometido: Se conocen tres grupos de pacientes en los que la infección por P-B 19 puede producir enfermedad severa: Las que necesitan una sobreproducción de células rojas que pueden sufrir una crisis aplásica transitoria; las que presentan una inmunodeficiencia que pueden desarrollar una anemia crónica y la paciente embarazada que puede transmitir el virus al feto. Cuando hay manifestaciones articulares:

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Poliartropatías periféricas simétricas con afectación de las manos, muñecas, rodillas y pies. Los síntomas por lo general desaparecen a la semana pero pueden persistir por meses o años. Enfermedades más recientes asociadas con Parvovirus B19: -Síndrome purpúrico -Anemia aplasica -Eritroblastopenia transitoria en niños -Neutropenia crónica

-Hemofagocitosis -Anemia hemolítica -En pacientes con anemia hemolítica crónica puede aparecer crisis de aplasia medular. En el sistema nervioso central la infección de parvovirus B19 se ha relacionado con: Encefalopatia, anormalidades neurológicas, neuropatías periféricas, meningitis. Otras enfermedades asociadas: Conjuntivitis, edema generalizado, dermatomiositis, enfermedad pulmonar, alteraciones en musculo, muerte fetal.

 DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

La mejora progresiva de las pruebas de diagnóstico ha sido la clave para el entendimiento de las características clínicas y epidemiológicas de la infección por P-B19. La contrainmunoelectroforesis y microscopia electrónica hizo posible asociar este agente con las crisis aplásicas transitorias (CAT) y más tarde con el empleo de ELISA IgM su asociación con el eritema infeccioso (EI) o quinta enfermedad. Más adelante los ensayos de hibridación fueron muy importantes para poder hacerle responsable de algunas muertes fetales y de las anemias crónicas en enfermos con inmunodeficiencias. Las pruebas diagnósticas pueden ser divididas en las que detectan infección reciente o actual, infección pasada y lugar de la infección. La infección reciente o activa se documenta serológicamente por la positividad de una prueba para la determinación de IgM o por la presencia de antígenos, partículas virales, DNA viral o alteraciones típicas en las células. La infección reciente puede ser demostrada por la presencia de IgM y ocasionalmente por una elevación de los anticuerpos IgG. La infección aguda activa en los inmunosuprimidos solo puede establecerse mediante la hibridación “in situ” de las Mulas infectadas o por PCR. La infección en determinados tejidos puede ser documentada por la demostración de antígenos B 19 o DNA en sus Mulas.

 ALGUNOS HALLAZGOS DE LABORATORIO Hematología: -Hemoglobina Baja -Linfopenia moderada -Trombocitopenia -Reticulocitopenia -Neutropenia Inmunología -Ocasionalmente elevación de IgG -Presencia de IgM

 CONTROL Y PREVENCIÓN

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No existe tratamiento vírico especifico

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No hay vacuna

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Solo se han diseñado vacunas de parvovirus para gatos y perros.

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Se encuentra en desarrollo la vacuna recombinante de B19

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En casos severos: Inmunoglobulina intravenosa

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Manejo de artralgias: Antiinflamatorios no esteroideos

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Aislamiento para proteger a: -Pacientes con inmunocompromiso -Mujeres embarazadas

GÉNERO DEPENDOVIRUS

Los virus adeno-asociados (AAV, por sus siglas en inglés) constituyen un grupo de virus ADN de vertebrados de la familia Parvoviridae y del género Dependovirus. El AAV es un virus muy simple y no autónomo, que contiene ADN lineal de cadena sencilla. El virus requiere la coinfección con adenovirus u otros para replicarse. El AAV está extendido en la población humana pero no está asociado con ninguna enfermedad conocida.

La organización del genoma es extremadamente simple, comprendiendo sólo dos genes:  

rep, que codifica una familia de proteínas superpuestas involucradas en la replicación e integración. cap, que codifica una familia de tres proteínas estructurales víricas.

La longitud mínima aceptada para codificar en los genes "rep" y "cap" es de 1 kb y la máxima del genoma nativo es de 4.7 kb ya que este tamaño es el ideal para mantener una función óptima de empaquetamiento. Los extremos del genoma comprenden repeticiones terminales (TR) de cerca de 145 nucleótidos. Los AAV de tipo salvaje pueden integrar su ADN en el cromosoma del hospedador en ausencia del virus ayudante. Esta integración puede ocurrir con más frecuencia en regiones del cromosoma 19 y está involucrada la proteína rep. Los vectores de AAV contienen sólo las secuencias víricas TR que bordean la unidad de transcripción de interés. El único problema parece ser que la longitud del vector ADN no puede exceder mucho de la longitud del genoma viral con 4680 nucleótidos. Generalmente, el desarrollo de vectores AAV es voluminoso y lleva consigo la introducción en la célula hospedadora, no solo del propio vector, sino también de un plásmido que codifica rep y cap para proveer de las funciones de virus ayudante. La ventaja potencial del vector AAV es que parece capaz de una expresión a largo plazo en células que no se dividen. Los vectores son estructuralmente simples, y pueden de todas formas provocar menos respuesta de la célula hospedadora que del adenovirus.

 RANGO DE HOSPEDADORES: •

Estos virus son capaces de replicarse en todos los vertebrados, estando sólo limitados por los virus que deben infectarlos, los virus coadyuvantes.

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Éstos son necesarios para su replicación. En humanos es común que sea un adenovirus.

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No hay enfermedad humana conocida asociada con los Dependovirus.

 PATOLOGIA

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AAV no se considera que tiene un papel en la enfermedad conocida.

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Se ha sugerido que tiene un papel en la infertilidad masculina, como el ADN de AAV se encuentra más comúnmente en muestras de semen de hombres con esperma anormal.

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hay un vínculo causal ha sido encontrado entre la infección por AAV y la infertilidad masculina.

 TERAPIA GENICA CON VIRUS ADENOASOCIADOS (AAV)

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Los vectores virales y no virales empleados en terapia génica para patologías humanas, los vectores derivados de virus adenoasociados (AAV) han demostrado importantes beneficios clínicos y expresiones prolongadas en modelos animales de varias enfermedades neurológicas: -Enfermedad de Gaucher -La enfermedad de Fabry -La enfermedad de Pompe -La leucodistrofia metacromática

-La enfermedad de Niemann-Pick A y las mucopolisacaridosis I, II, III A, III B, IV y VII entre otras. •

Enfermedad de Morquio A: Construir vectores de expresión derivados de virus adenoasociados para corregir in vitro la deficiencia enzimática en la mucopolisacaridosis IV A