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ETIOPATOGENIA Diabetes mellitus tipo 2 Sabemos que la diabetes ha alcanzado proporciones muy grandes de población. Se estima que para el 2030 alcanzara los 366 millones de diabéticos en el mundo. Sin embargo sabemos que la DMT1 esta estable, por lo que el incremento esta previsto para la DMT2. Como ya lo mencionaron la DMT2 es un trastorno metabólico y multifactorial en el que se da un hecho fundamental: la resistencia de tejidos como el musculo, el hígado y tejido adiposo, a la acción de la insulina. La DMT2 también se ve fuertemente relacionada con la obesidad, principalmente de carácter abdominal (la que se acumula en el abdomen), y ésta en coneccion con la resistencia a la insulina RI. Con excepciones. Tabla 2. Diabetes tipo 2. Etiopatogenia.  

Resistencia a la insulina: Obesidad, ꜛAGL, citocinas inflamatorias, adipocinas, disfunción mitocondrial. Disfunción de células β

OBESIDAD Se ha dado un aumento de sobrepeso tanto en adultos como en niños, relacionado con el incremento de casos de DMT2 RI ¿Qué es? Disminución de la capacidad de la insulina, para ejercer sus acciones biológicas, en tejidos como el musculo esquelético, el hígado o el tejido adiposo. Es la RI crónica la base común de una serie de trastornos como lo es la DMT2, obesidad etc. La insulina por algunas de sus características (mencionadas antes, como: anabólica, anticatabolica, capacidad antilipolitica) produce una disminución de los ácidos grasos libres (AGL). Dicha disminución aumenta la captación de glucosa por el musculo y participa en la inhibición de la producción de glucosa hepática. *Un aumento de insulina plasmática puede producir cambios en los AGL y afectar a la regulación de la glucosa* Normalmente, la glucosa induce a la liberación de insulina y esto estimula su captación en intestino, hígado e tejidos periféricos, sobre todo el musculo (80-85% de captación de glucosa se da) y en los adipocitos (únicamente 5%). Este pequeño % desempeña un papel importante en el metabolismo de la glucosa (regulando la liberación de AGL y con la producción de adipocitocinas que afecta a la sensibilidad a la insulina en musculo e hígado). La RI está presente desde el primer momento de la historia natural de la DMT2, aunque la tolerancia a la glucosa sea normal porque se produce un aumento compensatorio de la secreción de insulina, en alguna manera la célula β es capaz de adaptarse a la intensidad de

la RI, aumentando de forma adecuada la secreción de insulina, para mantener normal la tolerancia a la glucosa (esto no significa que la función de la célula β sea normal). La hiperinsulinemia (en situación basal y de cualquier origen) puede producir intensa RI y se pueden ver afectados los tejidos que tienen receptores insulinicos, incluidas las células β. (La hiperinsulinemia podría ser al mismo tiempo causa y efecto de la RI). Los niveles basales de insulina regulan de forma significativa la sensibilidad insulínica y puede haber muchas causas que conduzcan a hiperinsulinemia basal. Insulinemia: presencia de insulina en la sangre.

Los mecanismos que desencadena la RI no son bien conocidos, aunque pueden darse a nivel receptor, prerreceptor o postreceptor, y en este sentido se han descrito alteraciones en ña transmisión de señales desde la unión insulina-receptor o antagonismo a la acción de la insulina por las citocinas del tejido adiposo (como la TNF-α, leptina, adiponectina) o por los AGL elevados (en fase prediabetes y DMT2) o en relación con la obesidad abdominal (que interfiere la captación, transporte y utilización de glucosa mediadas por la insulina). Además la disfunción endotelial que acompaña la obesidad y la DMT2 ocasiona estrés oxidativo que puede inhibir la señalización del receptor de insulina y aumentar la RI. También hay una fuerte relación entre la obesidad abdominal y la RI, con gran acumulo de triglicéridos depositados en estos grandes adipocitos resistentes a la acción insulínica supresora de la lipolisis, que produce un aumento de los AGL y glicerol, que empeoran la RI a nivel muscula y hepático. El aumento de los AGL derivados de la acumulación de grasa corporal condiciona un aumento en su oxidación a nivel hepático y de la gluconeogénesis, lo que provoca hiperglucemia e intolerancia hidrocarbonatada, así como las alteraciones lipoproteícas mencionadas previamente. Fig. 2 La insulina es un gran inhibidor de la lipolisis, y por lo tanto impide la liberación de AGL al inhibir la lipasa hormono-sensible. La homeostasis glucosada se altera en la DMT2 por ese “cuarteto disarmonico” que forman la producción aumentada de glucosa por el hígado, la disminución de captación de glucosa por el musculo y la secreción de insulina por las células β y el aumento de la lipolisis con incremento de los AGL que es capaz de agravar o causar los tres fenómenos anteriores. A esto se añade que puede encontrarse depósitos de triglicéridos en el musculo y en el hígado, relacionados con la RI en estos tejidos, estos fenómenos se han conocido como lipotoxicidad que puede causar DCβ. Los AGL pueden ser transportados a las células β y por diversos mecanismos inducir a la secreción de insulina. Sin embargo esto sería un defecto agudo del aumento de los AGL plasmáticos, pero una elevación crónica de los AGL plasmáticos tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de insulina que es más evidente en las personas con predisposición genética a la DMT2. Por el contrario la disminución de AGL en paciente con DM2 mejora la secreción de insulina. (todos estos hechos motivaron a la creación del termino lipotoxicidad que se refiere a los efectos de AGL sobre la secreción de insulina por las células β).

Algunos AGL y lipoproteínas favorecen la apoptosis de las células β, y otros la protegen, en este sentido los AG saturados como el palmítico son muy tóxicos, mientras que los insaturados como oleico tienen efecto protector RANDLE, propuso su ciclo de la glucosa-AG, que quería decir que el aumento de oxidación de AGL disminuía la oxidación de la glucosa en el musculo. En todos los estados de RI, la síntesis de glucógeno estimulada por la insulina esta alterada y sabemos que la enzima glucógeno-sintasa es clave para la síntesis del glucógeno muscular. La actividad de esta enzima está muy disminuida en la DM2 y la capacidad de la insulina para activarla también está afectada y parece ser que la causa molecular del defecto se relaciona con una alteración en la transducción de la señal insulínica. Respecto a la producción de glucosa hepática, recordemos que la insulina la inhibe y el glucagón y AGL la estimulan. El aumento de AGL en DM2 induce RI hepatica ¿Pero qué pasa cuando funciona mal? Cuando los receptores celulares no “reconocen” o permiten a la insulina ejercer sus funciones, la glucosa no entra en las células, se acumula en la sangre, y, para tratar de remediarlo, el páncreas genera más y más insulina…es lo que conocemos como Resistencia a la Insulina (RI)