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• Aaron Mejía

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SISTEMA NEUROENDÓCRINO El funcionamiento conjunto del Sistema Endocrino y el Sistema Nervioso se denomina Sistema Neuroendocrino. El Sistema Neuroendocrino controla y regula funciones vitales, tendiendo a mantener el equilibrio del medio interno (homeostasis), y lo hace a través de hormonas. Todas las neuronas poseen capacidad secretora y desde la antigüedad se conocía que podían sintetizar neurotrasmisores que intervienen en la trasmisión de impulsos nerviosos, esos mismos neurotrasmisores pueden pasar a los capilares sanguíneos y actuar a distancia como auténticas hormonas en otras regiones del propio sistema nervioso o en órganos endocrinos. Asimismo, de igual forma que las neuronas del hipotálamo, las demás neuronas pueden formar péptidos (neuropeptidos) para la propia transmisión interneuronal o para acción a distancia en otras regiones del SNC o del SE. La posibilidad de función exocrina del SNC, la puede realizar secretando sus productos al líquido cefalorraquídeo (LCR), como ocurre con la hormona liberadora de corticotropina. En estas relaciones entre el SNC y el SE también intervienen como es de esperar, las clásicas conexiones a través de las fibras nerviosas mediante tractos que unen diversas regiones entre sí con dirección aferente y eferente. Muchos de estos conectan al hipotálamo con otras áreas del SNC. También los sistemas simpático y parasimpático conectan al SNC con todos los órganos del cuerpo humano: hígado, páncreas, intestinos, riñones, etc., incluyendo los órganos endocrinos. El hipotálamo se revela como el órgano central del sistema nervioso en el que confluyen la mayoría de las acciones relacionadas con el SE y la homeostasis metabólica. El hipotálamo forma con la hipófisis una unidad en la que convergen

anatómica y funcionalmente el SNC y el SE, un derivado

ectodérmico con un derivado faríngeo estrechamente ensamblados. En esta unidad hipotálamo- hipofisaria convergen las relaciones neuronales del SNC con las hormonas de procedencia gastrointestinal, del tejido adiposo, de

diferentes metabolitos y por supuesto de las diferentes glándulas periféricas dependientes de las hormonas tróficas hipofisarias, así como de los órganos y el metabolismo hidroiónico relacionado con la neurohipofisis, parte integrante de la neuroendocrinología.

HIPOTÁLAMO El hipotálamo, aunque pequeño (0,3% del encéfalo total) es una parte muy importante del sistema nervioso central. Controla el sistema autónomo y el sistema endocrino y así, indirectamente controla la homeostasis corporal. Para este propósito está ubicado en el centro del sistema límbico. En este sitio existen numerosas vías neuronales convergentes y divergentes y a través de una irrigación adecuada puede controlar la química sanguínea. El hipotálamo en la parte del encéfalo que se extiende desde la región del quiasma óptico hasta el límite caudal de los cuerpos mamilares. Se ubica por debajo del tálamo y forma el piso y la parte inferior de las paredes del cuarto ventrículo. Está dividido en varios núcleos diferentes (agregados de cuerpos neuronales).

HIPOFISIS Llamada también glándula pituitaria, es una pequeña glándula, de menos de 1 cm de diámetro y 0.5 a 1 gr de peso, que se halla dentro de la silla turca en la base del cerebro y está unida al hipotálamo por el tallo hipofisario. Desde el punto de vista fisiológico se divide en dos partes; la hipófisis anterior (adenohipofisis), y la hipófisis posterior (neurohipofisis). Entre ambas hay una pequeña zona relativamente avascular denominada parst intermedia. La hipófisis anterior secreta seis hormonas importantes y otras menos importantes. La hipófisis posterior secreta dos hormonas importantes. Las hormonas de la hipófisis anterior desempeñan papeles fundamentales en el control de las funciones metabólicas: 1) La hormona del crecimiento estimula el crecimiento del animal, modificando el metabolismo proteico y la proliferación y diferenciación celular. 2) la adrenocorticotropina o corticotropina regula la secreción de algunas hormonas corticosuprarrenales, que a su vez modulan el metabolismo de glucosa, proteínas y grasa. 3) la hormona estimulante del

tiroides o tirotropina, controla la intensidad de la secreción de tiroxina por el tiroides, y la tiroxina a su vez controla la intensidad de la mayor parte de las reacciones químicas del organismo. 4) la prolactina estimula el desarrollo de la glándula mamaria y la producción de leche. Además hay dos hormonas gonadotrofinas diferentes, 5) la hormona estimulante de los folículos y 6) la hormona leuteinizante, que controlan el crecimiento de las gónadas así como sus actividades reproductoras. Las dos hormonas secretadas por la hipófisis posterior desempeñan otros papeles: 1) la hormona antidiurética (vasopresina) regula la excreción de agua por el riñón, ayudando así a controlar la concentración de los líquidos orgánicos, y 2) la oxitocina, que a) favorece el transporte de leche desde las glándulas

mamarias

hasta

los

pezones

durante

el

embarazo

y

b)

probablemente desempeña un papel en el nacimiento en los partos normales a término. TIPOS DE CÉLULAS DE LA HIPÓFISIS: La hipófisis anterior contiene por lo menos cinco tipo de células diferentes de las células secretoras. Habitualmente hay un único tipo celular para cada una de las hormonas fundamentales que se forman en la glándula. 1. Somatotropas: producen la hormona humana del crecimiento (hGH) 2. Corticotropas : producen corticotripina (ACTH) 3. Tirotropas: producen la hormona estimulante de la tiroides (TSH) 4. Gonadotropas:

produce

hormonas

gonadotropicas,

que

son

la

leuteinizante (LH), y la hormona estimulante del folículo (FSH) 5. Lactotropas: producen prolactina (PRL). Los cuerpos de las células que secretan las hormonas de la hipófisis posterior no están localizadas en esta parte de la glándula; más bien son grandes neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Las hormonas son transportadas a continuación hacia la hipófisis posterior en el axoplasma de las fibras nerviosas de las neuronas. CONTROL DE LA SECRECION HIPOFISARIA POR EL HIPOTALAMO

El hipotálamo está conectado con la hipófisis por dos vías: 1) fibras nerviosas que viajan desde los núcleos supraoptico y paraventricular hasta el lóbulo posterior de la hipófisis, y 2) vasos sanguíneos portales largos y cortos que conectan sinusoides en la eminencia media y el infundíbulo con plexos capilares en el lóbulo anterior de la hipófisis. Las neuronas del hipotálamo responsables de la producción de hormonas liberadoras y hormonas inhibidoras son influidas por las fibras aferentes que pasan hacia el hipotálamo. También están influidas por el nivel de hormona producido por el órgano blanco controlado por la hipófisis. Por ejemplo: si el nivel de la tiroxina en la sangre disminuye, se produce una cantidad mayor de factor liberador de tirotrofina.

HORMONAS HIPOTALÁMICAS HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROFINA O CORTICOLIBERINA (CRH) La

CRH

es

el

principal

secretagogo

fisiológico

para

la

hormona

adrenocorticotropina (ACTH), ya que estimula su secreción y liberación en las células corticotrofas de la adenohipofisis, que luego estimulará la secreción de esteroides adrenales, especialmente cortisol. Además interviene en diversas funciones cerebrales y particularmente en la reacción ante el estrés. También la arginina-vasopresina (AVP) estimula la secreción de ACTH, potencia la acción de la CRH y colabora en la reacción ante el estrés junto con las catecolaminas y otras hormonas. Su biosíntesis tiene lugar en la zona parvicelular del nucleo paraventricular. Pero neuronas secretoras de CRH existen también en el sistema límbico y fuera del cerebro en la placenta, los linfocitos y el tracto gastrointestinal. La CRH se une a una proteína transportadora (CRHBP) que parece modular su acción. Se detecta en el hipotálamo, el cerebro y fuera de él. Aumenta en el embarazo procedente de la placenta sin que se conozca bien su papel.

Su mecanismo de acción implica a receptores específicos de membrana (CRHR1 y 2) acoplados a la proteína G, y luego interviene el adenosin monofosfato cíclico (AMPc) en las células corticotrofas predomina el CRH-R1, pero en otras áreas cerebrales y extracerebrales (linfocitos, tracto gastrointestinal, placenta) predomina el CRH-R2 En la regulación de la secreción de CRH interviene el SNC desde regiones como el hipocampo y otras, a través de conexiones internas y externas. Su regulación nerviosa es fundamental para el ritmo circadiano. Como se mencionó anteriormente, la CRH es fundamental en la respuesta al estrés y además interviene en la respuesta inmunitaria. La interleucina 6 (IL-6) es un potente estimulante del eje adrenal que actúa sobre la CRH y la ACTH. La principal acción biológica de la CRH consiste en estimular la síntesis y la secreción de ACTH y en consecuencia del cortisol adrenal (y otros esteroides). Además interviene sobre áreas del SNC en el control de las emociones, la ansiedad y el apetito. También posee efectos cardiovasculares, ya que disminuye la tensión arterial (TA) y aumenta la frecuencia cardiaca, disminuye la respuesta a la inflamación y posee actividad anorexigena. Su actividad aumentada provoca insomnio. Su medición no es habitual en los laboratorios clínicos. Además la contribución de CRH hipotalámica al plasma en menor que la de origen periférico. Su concentración plasmática matutina es de 6,2 ± 2,4 pg/mL, aunque esta disminuida en el hipopituitarismo hipotalámico, Cushing por adenoma adrenal o hipofisiario y en los pacientes tratados con corticoides. Aumenta con la prueba de la hipoglucemia y el estrés, seguramente por procedencia hipotalámica. El aumento durante el embarazo es de origen placentario. Se utiliza como prueba de estímulo para la ACTH en la patología hipofisaria y adrenal. Se inyectan 100ug(iv) (o bien 1ug/kg) y se mide la ACTH a los 0,5,10,15,30 y 60 minutos. Normalmente la ACTH responde 2-4 veces la basal. Suele utilizarse en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing y la localización del microadenoma hipofisario simultáneamente al cateterismo de los senos petrosos.

HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROFINAS (GnRH o FSH/LH-RH o LRH) La hormona liberadora de gonadatrofinas (GnRH) es la hormona hipotalámica que controla la función gonadal a través del estímulo de la síntesis y la secreción de las gonadotrofina hipofisarias de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Su biosíntesis tiene lugar en pequeñas neuronas bipolares y fusiformes, diseminadas por el hipotálamo, pero más concentradas en el área dorsal del hipotálamo medio-basal, el infundíbulo y la región periventriclar. El gen que controla su síntesis hipotalámica (GnRH-1) se localiza en el brazo corto del cromosoma 8 y forma primero una pre-hormona de 92aa, sobre la que actúan dos enzimas convertasas hasta conseguir la GnRH de 10aa y otros péptidos inactivos. Un segundo gen (GnRH-2) codifica otro decapeptido con 3aa diferentes, en neuronas del cerebro medio y extracerebrales, que actúa como neurotransmisor. La GnRH liberada en la eminencia media llega a la adenohipofisis y estimula la síntesis y la secreción de FSH y LH en las células gonadotrofas, uniéndose a receptores de membrana acoplados a la proteína G, activándose el receptor e interviniendo el calcio y la proteína quinasa C. Es importante que la secreción de GnRH sea pulsátil (60-90 minutos), a que si es continua se produce una infrarregulacion de los receptores que acaba inhibiendo la secreción de FSH y LH con anovulación y amenorrea. En la regulación de la secreción de GnRH intervienen fibras aferentes del propio hipotálamo, el tallo cerebral y el sistema límbico que liberan neurotransmisores

o

péptidos

estimulantes

(glutamato,

norepinefrina,

nueropeptido Y) o inhibidores (GABA, péptidos opiodes). Las secreciones de prostaglandinas E2, factor de crecimiento transformador y otras sustancias por algunas neuroglias actúan de moduladores.

El nivel plasmático de GnRH no se mide habitualmente en la clínica. Se supone que esta elevado en la menopausia en los hipogonadismo primarios femeninos y masculinos, así como en los hipogonadismo por lesiones hipofisarias. También se considera elevado en la pubertad precoz verdadera. Por el contrario, estará disminuido en los hipogonadismos por lesiones hipotalámicas, anorxia nerviosa y administración de esteroides sexuales.

FACTORES REGULADORES DE PROLACTINA: DOPAMINA Y PRL-RF Mientras las demás hormonas de la adenohipofisis están reguladas principalmente por una hormona hipotalámica estimulante, en la prolactina (PRL) domina la regulación inhibitoria de la dopamina (DA) y tienen menor importancia otros factores estimulantes (factor de liberación de prolactina (PRF). La DA es el auténtico factor inhibidor de la PRL. La DA se sintetiza en las neuronas del hipotálamo medio-basal que, a diferencia de otras neuronas, carecen de receptores D2 para la DA, pero si poseen receptores para la PRL. Al llegar la DA a los receptores D2 de las células lactotrofas los activa y se inhibe la adenilciclasa y el AMPc, disminuye el Ca y se inhibe la liberación de PRL. Las neuronas dopaminergicas reciben impulsos estimuladores de glutamato y acetilcolina e inhibidores de la histamina, estrógenos y opiodes. El estrés es un estimulante natural de la secreción de PRL. Los estrógenos estimulan la secreción de PRL en las células lactotrofas, pero también actúan sobre las neuronas dopaminergicas del hipotálamo y la región infundibular. En el control de la secreción de PRL en la adenohipofisis también desempeñan un papel modulador factores autocrinos y paracrinos, unos estimulantes como la IL-6, la galanina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), la GnRH y otros inhibidores como la calcitonina, la acetilcolina, TGF-B y la propia PRL.

HORMONA

LIBERADORA

DE

LA

HORMONA

DEL

CRECIMIENTO (GHRH) La GHRH estimula la secreción, el tropismo y la división de las células somatotrofas adenohipofisarias. El gen que codifica la prohormona de la GHRH antua atraves de su tercer exón para formar dos GHRH de 40 y 44 aa y también un tercer péptido activo de 29 aa, mientras que en fragmento 1-27 carece de actividad. La síntesis de GHRH se localiza en las neuronas que rodean el núcleo infundibular, que envían sus fibras secretoras hacia la eminencia media, pero también establecen sinapsis bidireccionales con los núcleos hipotálamos secretores de SST. Su receptor en las células somatotrofas pertenece al grupo de la proteína G y actúa posteriormente a través del AMPc y del CA para estimular la síntesis y la liberación de GH. Un segundo tipo de receptor es el receptor secretagogo de la GH. Este receptor se corresponde con el de la ghrelina, péptido gástrico, que estimula también la secreción de ACTH y PRL. La ghrelina es un estimulador más potente que la GHRH, y su respuesta es mayor a ambas juntas. La regulación de la secreción de GHRH se realiza por impulsos positivos e inhibidores desde diversas áreas del SNC junto con la inhibición por SST y el servomecanismo corto de la GH. Desde áreas amigdalares, hipotalámicas y de la estría terminal se envían impulsos gabaergicos inhibidores, mientras que de otras zonas reciben impulsos dopaminergicos estimuladores. Los a2-adrenergicos estimulan la GHRH directamente e inhiben la SST; los b2-agonista la inhiben estimulando la SST. Muchos neuropeptidos modulan la secreción de GHRH en uno u otro sentido, como el NPY, y la galanina, el TRH, la CRH. El estrés, el sueño, el ayuno y otros factores actúan mediante impulsos del SNC.

La hipoglucemia, el ejercicio y los aminoácidos estimulan la GHRH desactivando la inhibición de la SST, mientras que la hiperglicemia y los ácidos grasos libres no esterificados hacen el efecto contrario.

HORMONA INHIBIDORA DE LA LIBERACIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO O SOMATOSTATINA (SST) Es un potente inhibidor de la secreción de GH. Pero también de la TSH y la PRL hipofisarias. En el tracto gastrointestinal inhibe la gastrina, la secretina, el VIP y la motilina y en el páncreas la insulina y el glucagón. También inhibe la secreción salivar, el jugo gástrico, el duodenal, el biliar, el pancreático y la circulación sanguínea gastroduodenal. Según sus localizaciones puede actuar como una autentica hormona, con acciones paracrinas e incluso autocrinas. No actúa sobre la ACTH. Las neuronas hipotalámicas productoras de SST se localizan en el núcleo medial periventricular y en la zona parvocelular del núcleo arcuato o del paraventricular anterior. Su biosíntesis tiene lugar a partir de la pre-prohormona sobre la que actúan las prohormona-convertasas para originar moléculas activas de 28 (SST-28) Y 14 aa (SST-14). La primera predomina en el tracto gastrointestinal y la segunda en el hipotálamo el cerebro. Se conocen 5 tipos de receptores de SST (SSTR) codificados por genes diferentes, que difieren según los órganos, por su mecanismo de acción intracelular y por su afinidad. Los SSTR-1 y 2 predominan en el hipotálamo, el cerebro y el sistema límbico; el SSTR-4 abunda en el hipocampo; el SST-28 solo tiene afinidad por el SSTR-5. La SST además de su fundamental acción en el control inhibitorio de la GH, posee numerosas acciones en el SNC comprensibles por su amplia distribución.

Su deficiencia se relaciona con la epilepsia temporal, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, y otros desordenes neuropsiquiatricos.

HORMONA LIBERADORA DE TIROTROFINA (TRH) La TRH es la hormona hipotalámica que controla positivamente la TSH hipofisaria, pero a la vez es un neurotransmisor presente en numerosas áreas del SNC; también regula la secreción de PRL junto a otros PRF y posee acciones extracerebrales. Lo sintetizan neuronas del núcleo paraventicular. Fuera del cerebro se libera numerosas terminaciones nerviosas del tracto gastrointestinal. Su estructura química es muy sencilla, un tripeptido derivado de una preprohormona sobre la que actúan varias enzimas. La TRH estimula la formación del mARN de la TSH y la PRL. Posee acción estimulante de la secreción, tropismo y mitogenesis de las células tirotrofas. Para su acción la TRH se una a receptores específicos de membrana (TRHR). La TRH se metaboliza a TRH-acido, dipeptido que también tiene otros orígenes y que posee ciertas acciones neuronales sobre la conducta, la temperatura corporal y el apetito. La TRH es un neurotransmisor en muchas áreas del SNC, localizable en muchas terminaciones nerviosas y por sus receptores específicos. Posee acciones estimulantes e interviene en la termorregulación. Además está presente en el tracto gastrointestinal y el páncreas, donde actúa como neurotransmisor o neuromodulador. En su regulación interviene el hipotálamo, el SNC, la TSH y las hormonas tiroideas. Los

impulsos

hipotalámicos

y

neuronales

provienen

de

sensaciones

relacionadas con la temperatura corporal y el metabolismo energético. La exposición al frio aumenta la TRH y el aumento de temperatura la disminuye.

El estrés inhibe la TRH y la TSH mediante el aumento de corticoides, como ocurre con el síndrome eutiroideo-enfermo con T3 y T4 bajas. Pero en la inhibición que acompaña a la infección y a la inflamación el mecanismo parece actuar a través del factor de necrosis tumoral a (TNF-a), interlucina 1 (IL-1) e IL-6 via directa sobre la TSH. También se inhibe en la desnutrición, como para ahorrar energía gastando poca.

HORMONAS HIPOFISARIAS ADRENOCORTICOTROPINA (ACTH) La ACTH es la hormona estimulante de la corteza suprarrenal. Estimula la síntesis

de

esteroides

suprarrenales

especialmente

glucocorticoides

y

andrógenos y en menor medida mineralocorticoides. Por contener en su molécula la secuencia de aminoácidos de la MSH estimula la pigmentación cutánea. Tiene además un efecto trófico sobre el tejido de la corteza adrenal. Su biosíntesis tiene lugar a partir de un precursor la proopiomelanocortina (POMC) es el nombre de un polipéptido precursor de otras proteínas, fundamentalmente hormonas. Su control genético radica en el gen del cromosoma 2. Las mutaciones en este gen se han asociado a la obesidad de inicio temprano, insuficiencia suprarrenal, y la pigmentación rojiza del cabello. Su secreción está regulada por el eje SNC- CRH- ACTH- Cortisol Una de las características de la secreción de ACTH es su ritmo circadiano, regulado por los ciclos luz-oscuridad. La concentración de ACTH está en su punto más bajo alrededor de medianoche y aumenta progresivamente hasta alcanzar un peak matinal declinando después lentamente. Tiene un ritmo relativamente inverso al de secreción de GH. El estrés inducido por el dolor, temor, fiebre e hipoglicemia también son estimulantes de la secreción de ACTH y pueden usados desde el punto de vista clínico para evaluar reserva de ACTH. Su vida media es de 10 minutos.

La patología hiperfuncional ocurre en la enfermedad de Cushing por adenoma hipofisiario, en la secreción ectópica de ACTH en situaciones de estrés en algunas depresiones y en el etilismo. Secundariamente se eleva ACTH siempre que fallen las suprarrenales (addison, defectos enzimáticos), también aumenta por alteración de receptores. La patología hipofuncional

se presenta en las lesiones

hipotalámicas e

hipofisarias como parte de un panhipopituitarismo o por deficiencia aislada de ACTH. La inhibición de la ACTH ocurre en la clínica por el uso de corticosteroides en enfermedades tales como asma, colagenosis, trasplantes, enfermedades reumáticas.

GONADOTROFINAS:

HORMONA

LUTEINIZANTE

(LH)

HORMONA FOLICULOESTIMULANTE (FSH) Son hormonas estimulantes de la secreción y trofismo de las gónadas femeninas y masculinas, tanto en el aspecto hormonal como la formación de las células germinales, óvulos o espermatozoides. Son hormona glicoproteicas compuestas también de dos subunidades alfa y beta, subiosintesis se realiza en las células gonadotrofas de la adenohipofisis. Producen FSH, LH, activina y filostatina. La acción biológica del folículo estimulante consiste en estimular el crecimiento folicular y la secreción del estradiol ovárico, mientras que en el varón estimula el tropismo de los túbulos y la espermatogénesis. La LH provoca ovulación y desarrollo del cuerpo lúteo con secreción de progesterona en la mujer, en el hombre estimula las células de Leydig y la secreción de testosterona. Su regulación se efectúa dentro del eje SNC- hipotálamo- hipófisis- gónadas a través de una sola hormona hipotalámica estimuladora de gonadotrifina conocida por sus siglas GnRH,LH/FSH u hormona liberadora de hormona luteinizante (LRH) que controla ambas hormonas: LH/FSH

Las concentraciones plasmáticas basales varían según la edad, el sexo y las etapas de la vida. El niño/a presenta niveles basales de FSH y LH de 12mUl/ml, que van elevándose en la adolescencia hasta los niveles en el adulto: FSH de 5- 10 mUl/ml y Lh de 6-12 mUl/ml. En la niña con la adolescencia se inica el ciclo ovárico, con variaciones cíclicas y picos ovulatorios

de LH

inducido por un pico previo de estradiol; en la segunda mitad del ciclo se eleva la progesterona si ha habido ovulación. En la premenopuaisia

se elevan

ambas gonadotropinas: FSH:30 Mul/ml y LH 40mUl/ml En el varón el crecimiento testicular durante la adolescencia se relaciona con el desarrollo tubular por acción predominante de FSH, a la vez que también aumenta la testosterona por la acción de la LH sobre las células de leyig. Pasando los 60-65 años se elevan más levemente dichas hormonas FSH Aumentado: En mujeres: hipofunción ovárica primaria (síndrome de Turner y meno-pausia); hiperfunción ovárica secundaria (pubertad precoz). En hombres: hipogonadismo primario (desarrollo anormal de testículos: síndromes de Reifenstein, Turner o Klinefelter) FSH Disminuido: En mujeres con: hipogonadismo secundario (por causas hipotalámicas: síndromes de Lawrence. Por causas hipofisarias: tumores.) Hipergonadismo primario (por tumores secretores de estrógenos). En hombres con: hipogonadismo secundario (por hipopituitarismo primario o por falla hipotalámica en la liberación de GnRH: síndrome de Kallman). Hipergonadismo primario (por tumores testiculares de células de Leydig)

HORMONA TIROESTIMULANTE (TSH) La TSH es una glicoproteína formada de dos cadenas de aminoácidos la subunidad alfa y la subunidad beta. La subunidad alfa es igual a la de otras hormonas glicoprotéicas hipofisiarias como la FSH y LH, siendo la cadena beta la encargada de dar la especificidad de acción a cada una de ellas. La TSH es el principal regulador fisiológico de la glándula tiroides. Estimula la captación de yodo, la síntesis protéica y la replicación celular en el tejido

tiroideo. Regula así la formación de las hormonas tiroideas. SU PRODUCCION DIARIA ES DE 100-400mUl y su vida media es de 50 minutos La regulación de TSH ocurre a diferentes niveles. El TRH estimula la síntesis y liberación de TSH. A su vez, la TSH estimula la hormonogénesis en la glándula tiroides y la liberación de las hormonas tiroidea T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina). T4 ejerce un efecto de feed-back negativo a nivel hipofisario e hipotalámico. Hipertiroidismo, se caracteriza por excesiva secreción de hormonas tiroideas; en su mayoría de casos esta inhibida la TSH pero se encuentra aumentada en hipertiroidismo por adenoma hipofisarios productores de TSH. También se eleva la TSH en el hipotiroidismo primario. Hipotiroidismo, se produce ante un déficit en la secreción de hormonas tiroideas a causa de la disminución de la TSH tanto en el hipotiroidismo secundarios y terciarios

HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH) O SOMATOTROFINA (STH) Se sintetiza en las células somatotrofas de la adenohipofisis a partir de precursores mayores y es regulada por un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 17q22-24. La hormona de crecimiento es una hormona peptídica que tiene una amplia variedad de actividades biológicas, siendo la principal la promoción del crecimiento. Sus efectos biológicos se producen de forma directa o indirecta mediada por factores de crecimiento especialmente los factores de crecimiento insulino-símiles (IGFs) producidos en el hígado y otros tejidos. El factor de crecimiento más importante es el IGF1. Efectos directos de la hormona de crecimiento 

Disminuye el transporte de glucosa y su metabolismo a través de una reducción de los receptores de insulina.



Aumenta la lipólisis disminuyendo el tejido adiposo en forma localizada por liberación de ácidos grasos libres para servir de sustrato en los músculos.



Aumento del transporte de aminoácidos hacia el músculo, hígado y células adiposas.



Aumenta la síntesis de proteínas a nivel de diferentes órganos.



Aumenta la producción de IGF a nivel hepático y en otros tejidos como el hueso y otros tejidos conectivos donde tienen una acción local.



Aumenta la diferenciación fibroblástica favoreciendo la formación de tejido adiposo y cartilaginoso.

La GH posee funciones biológicas anabólicas, diabetogenas y lipoliticas. Su acción es directa en el hígado, los músculos, el tejido adiposo y sobre todo el metabolismo hidrocarbonado. Pero su acción estimulante del crecimiento es mediada por la somatomedina C. 

La acción anabólica la ejerce estimulando el transporte de aminoácidos al interior de la célula , así como la síntesis de ARN y ARNm ; retiene NA,P,Ca,Na,Cl y K ; disminuye la urea y el nitrógeno urinario; aumenta el desarrollo muscular, el tejido conectivo y el hueso; también favorece el crecimiento de la mama y de tejidos patológicos.



La acción diabetogena consiste en disminuir la ccion intracelular de la insulina y el sonsumo de glucosa, a pesar de aumentar la síntesis de insulinica y participa en la defensa contra la hipoglucemia.



La acción lipolitica aumenta el nivel de acidos grasos libres no esterificados circulantes y de consumo muscular, lo que contribuye a disminuir el consumo de glucosa y la degradación de los aminoácidos.

La liberación de la GH se hace fundamentalmente por 2 hormonas hipotalámicas, una estimulante (GHRH) y otra inhibidora (somastostatina (sst). La secreción de GH es máxima en la pubertad, junto con mayores pulsos y amplitud, pero no frecuencia; es menor en el adulto y declina notablemente con

la edad, disminuye con la obesidad y aumenta en la malnutrición, la deprivacion emocional frena la secreción de GH. Su concentración en plasma es menor de 1,0 ng/ y se segrega en pulsos (ritmo ultradiano) con picos mayores por la noche, en forma paralela a los pulsos de SST. El número de pulsos es mayor en la mujer, unos 20 por dia , y menor en el varón.

PROLACTINA (PRL) Es la hormona estimulante de la secreción láctea y prepara las mamas durante la gestación (junto con los estrógenos y la progesterona) y facilita la lactancia después del parto. Se produce en las células lactotrofas de la adenohipofisis, bajo el control de un gen específico ubicado en el cromosoma 6. También existe el gen Pit-1, del cromosoma 3, que regula la expresión de GH ,PRL y TSH. Posee un ritmo circadiano con pico nocturno sobre las 05.00h. en la circulación predomina la forma monomerica de 23kDa, pero también circula otra dimerica y polimerica ; en parte circula a una proteína transportadora correspondiente al dominio externo de su receptor. Su acción biológica principales son estimulación del sistema inmunitario. Su regulación la realiza el hipotálamo de forma predominante por la acción inhibidora de la dopamina que se produce en las células tuberoinfundibulares y actúa a través de receptores D2 de las células lactotrofas. Además intervienen hormonas

estimulantes

,

especialmente

la

hormona

liberadora

de

tirotrofina(TRH) , pero también el VIP, la vasopresina(ADH), el factor de crecimiento epidérmico(EFG), el factor de crecimiento de fibroblastos(FGF), la galanina, la oxitocina. La serotonina influye en el pico nocturno y en la secreción del lactante. Su exploración se realiza midiéndola en plasma, por la mañana y sus valores son de 5-10ng/ml en varones y de 5-15 ng/ml en mujeres.

Su concentración aumenta con el estrés, por lo que suele realizarce tres tomas con intervalos de 15 minutos. En el embarazo sube hasta 200ng/ml y durante la lactancia presenta picos de 150 a 400ng/ml. No varía con el ciclo ovárico. Su estimulo se suele realizar con TRH con lo que sube en los varones a 1530ng/ml y en las mujeres a 20-40ng/ml..

OXITOCINA Tiene

una

estructura

química

Ambas son nonapéptidos cíclicos

muy

debido

a

un

similar

a la

ADH.

enlace disulfuro entre

los

residuos de cisteína en la posición N-terminal y la posición seis. La diferencia entre ambas radica en dos posiciones. El aminoácido de la posición 3, fenilalanina para la ADH e isoleucina para la OT. Y el aminoácido de la posición 8, arginina para la ADH y leucina para la OT. Esta hormona se sintetiza y almacena en las células magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico, diferentes a las implicadas en la secreción de ADH. También se sintetiza en testículos, ovarios, útero y placenta. La síntesis se realiza a partir de un gen que origina una preprohormona. En el aparato de Golgi es empaquetada la hormona junto con su neurofisina y así viajan por el axón hacia el terminal axónico con una velocidad de 2 a 3 mm/hora. Estas vesículas son almacenadas (cuerpos de Herring) en las terminales nerviosas en botones axónicos terminales y no terminales. Cuando llega el potencial de acción se produce despolarización de la membrana del terminal e influjo de sodio con la consiguiente apertura de canales de calcio voltaje

dependientes.

Esta

entrada

de

calcio

es

el

estímulo

para

la exocitosis vesicular. Una vez liberado el contenido vesicular, la membrana vesicular es reutilizada, restaurándose a la vez el potencial de membrana de la terminal. En el proceso de exocitosis normalmente se produce la separación de la hormona de su neurofisina. La vida media en sangre para la OT es de unos 3 a 5 minutos. Los niveles en sangre son de muy pocos picogramos/ml. Se metabolizan en hígado, riñón y cerebro.

Receptores

periféricos para

esta

hormona

se

han

encontrado

en

el miometrio humano, glándulas mamarias y ovario. Las acciones periféricas son:

-

Una acción muy importante de esta hormona es provocar la eyección de leche durante la lactancia: Esta acción es consecuencia de un reflejo neuroendocrino, cuyo estímulo comienza en los receptores al tacto localizados en la mama y sobre todo en los alrededores del pezón (es el lugar de la piel con mayor densidad de terminaciones nerviosas). El principal estímulo es la succión mamaria. Los receptores táctiles del pecho y pezón al activarse, mandan sus impulsos a través del fascículo de Schüzt y

del

pedúnculo

mamilar

hacia

los

núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo que sintetizan y secretan la OT. El transmisor implicado en esta vía es la acetilcolina como estimulador y la NA como inhibidor. En mujeres lactantes la excitación genital y emocional puede determinar incremento en la secreción de esta hormona -

Acción uterotónica. Consiste en la disminución del umbral de excitación de las fibras musculares lisas del miometrio, provocando la aparición de contracciones rítmicas del mismo y disminuyendo posibles hemorragias de esta zona por la alta presión generada. Este efecto sobre el miometrio supone la liberación de PGF2a a través de la acción de la OT-Receptor sobre los fosfolípidos de membrana liberándose ácido araquidónico y de aquí las prostaglandinas. Por otra parte el incremento de estrógenos favorece en este tejido el incremento de receptores para la OT . A medida que avanza la gestación el músculo liso del útero se va haciendo más sensible a la OT.

-

Otras actividades asociadas a la OT , son su actividad antidiurética y vasopresora. También induce contracciones en el ovario (sobre todo el izquierdo) en el periodo preovulatorio, y es posible que intervenga en el transporte de espermatozoides hacia la trompa de Falopio, durante el coito y después de él. También estimula los genitales y la distensión del cuello uterino (reflejo de Ferguson).

ADH La

hormona

antidiurética

o ADH (también

conocida

como argipresina,

arginina-vasopresina (AVP) o vasopresina). Esta

hormona

se

sintetiza

y

almacena

en

neuronas magnocelulares

osmorreceptoras, principalmente del núcleo supraóptico hipotalámico y núcleo paraventricular, cuyas terminales pasan el infundíbulo y tallo hipofisario para secretar en la neurohipófisis. La vida media en sangre para la ADH es de unos 10 minutos. Los niveles en sangre son de muy pocos picogramos/ml. Se metabolizan en hígado, riñón y cerebro. Se excreta a razón de 34±10 ng/día en hembras y de 71±46 ng/día para varones. El mecanismo de acción de esta hormona es mediado por receptores de membrana que son distintos según los tejidos diana, por cuanto son dos los segundos mensajeros que se activan. La principal acción periférica que se le atribuye a esta hormona es la de preservar el agua corporal. Por ello el principal órgano diana es el riñón y dentro de él actúa en diferentes sitios. 

Afecta a la resistencia de los vasos rectos, por lo que disminuye el flujo sanguíneo medular; por otro lado contrae las células mesangiales por lo que reduce la tasa de filtración glomerular: estimula el transporte activo del sodio desde el asa ascendente gruesa de Henle e incrementa la permeabilidad a la urea en el túbulo colector, efecto mediado por la fosfolipasa C, por lo que favorece el gradiente hiperosmolar córticomedula.



En el túbulo distal del riñón, donde a través de receptores AVPR2 (acoplados a la proteína G) y por tanto del AMPc incrementa la permeabilidad tubular al agua, urea y otros solutos (en el túbulo contorneado distal y conducto colector), pasando al parénquima renal gracias a un gradiente favorable. Este efecto se consigue por la presencia

de endosomas cargados

Estos endosomas bajo

la

acción

de

del AMPc se

permeasas. fusionan

con

la

membrana luminal incrementando la superficie permeable. Una vez terminado el efecto de la ADH se vuelven a producir endosomas, por lo

que la superficie de la membrana vuelve a su superficie original. Además produce una disminución del flujo sanguíneo en la medula renal y estimula la liberación renal de Prostaglandinas E2 que frenan su acción renal. 

En los glomérulos renales se ultrafiltran 180 l/día de plasma, de los que se

reabsorben 178,5

l

en

los túbulos renales

y

se

excretan

aproximadamente 1,5 L . Del total reabsorbido sólo de 1/6 a 1/8 se ve afectado por la ADH (reabsorción facultativa), mientras que el resto no se ve afectado por dicha hormona, conociéndose como la reabsorción obligatoria. 

En el sistema circulatorio, produce elevación de la presión arterial y constricción de las arterias coronarias y pulmonares a través de receptores AVPR1A, pero no de las cerebrales y renales.



A través de receptores V1a estimula la agregación plaquetaria y la liberación del factor VIII y von Willebrand



En

el

sistema

gástrico disminuye

el

volumen

de

secreción

(posiblemente por su efecto vasoconstrictor) e incrementa la motilidad gástrica y del colon. 

En el hígado también tiene efectos, estimulando la liberación de glucosa por activación de la glucogenólisis, y la captación de potasio.



En el sistema nervioso central la ADH como neurotransmisor o neuromodulador, lo hace siguiendo un ritmo circadiano (sobre todo la procedente del núcleo supraóptico).



Está implicada en la consolidación de la memoria y el aprendizaje mediado por AVPR1A. También en la regulación de la presión y regulación de la temperatura.

Regulación: La misión principal de la ADH periférica es preservar el volumen hídrico corporal, en consecuencia los estímulos que regulan su secreción son por orden de importancia:

- la osmolalidad del plasma - el volumen sanguíneo

- la presión arterial media

El primer estímulo es la osmolalidad del plasma. Los osmorreceptores se encuentran en el hipotálamo anterior y órganos de la pared anterior del tercer ventrículo (órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT) y el órgano subfornical (OSF)) y mandan sus señales a través de vías colinérgicas que activan a las neuronas ADH. Un incremento en un 1% de la osmolalidad normal del plasma (287 mOsmol/Kg) es suficiente para activar la secreción de ADH. El segundo estímulo importante es el cambio de volumen plasmático, sensible a disminuciones mayores de un 5%. El tercer estímulo es la disminución de la presión arterial media (cambios mayores del 10%), cuyos receptores se ubican en el denominado sistema de presión, es decir, receptores carotídeos, aórticos y ventriculares, los cuales mandan su información a través de las ramas sensoriales del glosofaríngeo y el vago, de forma análoga a la comentada anteriormente.

EJE HIPOTALAMO-HIPOFISARIO El hipotálamo es una estructura nerviosa situada en la base del cerebro, por debajo del tálamo y tercer ventrículo. En él se localizan numerosos núcleos nerviosos que regulan múltiples funciones vegetativas. Justo debajo del hipotálamo se localiza la hipófisis, una pequeña glándula asentada en una depresión del hueso esfenoides del cráneo conocida como silla turca. La hipófisis se encuentra unida al hipotálamo a través de un tallo, y en ella se distinguen dos porciones o lóbulos:  Una porción anterior o adenohipófisis, más voluminosa.  Una porción posterior o neurohipófisis. El eje hipotálamo hipofisario juega un rol central en el sistema endocrino. Organiza las respuestas hormonales apropiadas a estímulos provenientes de centros neurológicos superiores.

La neurohipófisis libera a la circulación sanguínea dos hormonas de naturaleza peptídica: la oxitocina y la vasopresina u hormona antidiurética. Ambas hormonas son sintetizadas en los núcleos hipotalámicos, y se almacenan en la neurohipófisis, desde donde son liberadas a la circulación en virtud de estímulos específicos. Por su parte, la adenohipófisis sintetiza y libera a la circulación sanguínea seis hormonas, todas ellas de naturaleza peptídica. La regulación de su secreción viene determinada en buena medida por el propio hipotálamo. A tal fin, el hipotálamo sintetiza diversas hormonas que actúan sobre la adenohipófisis, modulando su función. Dentro de ellas, las hay que son estimuladoras de la secreción de hormonas hipofisarias y las hay que son inhibidoras. De esta forma, el hipotálamo juega un papel clave en el control de la secreción adenohipofisaria. La regulación del eje hipotálamo-hipofisario viene determinada principalmente por mecanismos de retroalimentación (feed-back), que son habitualmente. Las hormonas trópicas de la adenohipófisis aumentan las concentraciones de hormonas secretadas por el tiroides, las suprarrenales y las gónadas, de factores de crecimiento producidos por órganos periféricos, o de sustratos metabólicos tales como glucosa o ácidos grasos libres. Estas moléculas regulan la secreción hipofisaria de hormonas (feed-back largo), e incluso la secreción hipotalámica de hormonas liberadoras (feed-back ultralargo). Las propias hormonas adenohipofisarias pueden regular la secreción de hormonas liberadoras hipotalámicas

(feed-back corto).

Finalmente,

una hormona

liberadora hipotalámica puede frenar su propia secreción o estimular la liberación de una hormona inhibidora hipotalámica (feed-back ultracorto). HORMONAS HIPOTALÁMICAS Y SU ACCIÓN EN LA HIPÓFISIS. Hormona hipotalámica TRH

Función estimula

liberación

de

TSH

y

prolactina GnRH

estimula liberación de LH y FSH

CRH

estimula liberación de ACTH

GHRH

estimula liberación de GH.

Somatostatina

inhibe la liberación de GH (y TSH, prolactina)

EJE CORTICOTROPICO Su regulación se efectua dentro del eje SNC- CRH- ACTH- cortisol. Eje formado por la hormona liberadora corticotropina (CRH), del hipotálamo; la hormona adrenocorticotropa hipofisaria (ACTH) y el cortisol de la glándula suprarrenal la ACTH

es una hormona hipofisaria que regula una glándula

periférical, péptido producido por células corticotropas, cuya función es estimular la corteza suprarrenal para la producción de hormonas esteroides, principalmente cortisol. La reacción de estrés va a originar un aumento del cortisol plasmático. La CRH hipotalámica va a estimular su síntesis y secreción, mientras que el cortisosl la inhibe en parte directamente y también atraves de la inhibición de la CRH. otros factores hipotalamicos estimulantes son el factor de necrosis tubular (TNF), la interleucina I (IL-1), la colecistoquinina (CCK), la arginina-vasopresina (AVP), el peptido intestinal vasoactivo (VIP) catecolaminas y otras citoquinas. El exceso de CRH va a originar la enfermedad de Cushing y la insuficiencia de la glándula adrenal va a originar la enfermedad de Addison. Se ha señalado que los pacientes con melancolía presentan una disfunción de este eje.

EJE GONADROTROPO Su regulación se efectua dentro del eje SNC- hIpotalamo- Hipofisis- Gonadas

Eje gonadotrópico implica la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la hormona liberadora de hormona

luteinizante (LHRH) que se

secreta de manera pulsátil por el hipotálamo. La GnRH estimula la producción hipofisiaria de gonadotropinas: Hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). La regulación de la hormona liberadora de gonadotropina está bajo la infl uencia de: factores

inhibidores (como las endorfinas, la

dopamina, la CRH, el GABA y la progesterona) y factores estimulantes (el glutamato, la noradrenalina, la leptina, la melatonina). La vida media de la GnRH es del orden de dos a cuatro minutos. El receptor GnRH sólo conserva su actividad si está ocupado de manera intermitente. Al contrario, si el receptor está ocupado de una manera continua como cuando se administran superagonistas de la GnRH, hay una desensibilización que se acompaña de una inhibición de la secreción de gonadotropinas así como también de una caída de esteroides sexuales periféricos. El ritmo cíclico (menstrual) de la secreción de gonadotrofinas está asegurado por los efectos de feedback ejercidos por la inhibina, la activina y el estradiol (que es inhibidor en fase folicular y estimulador en fase preovulatoria). La LH y la FSH tienen receptores específicos gonádicos. A nivel ovárico: la FSH estimula la síntesis de estrógenos y el desarrollo folicular; la LH estimula la progesterona, sintetizada por el cuerpo lúteo. A lo largo del embarazo, el papel de la LH es retomado rápidamente por su equivalente placentario (la hormona coriónica gonadotrófica-HCG). Generalmente, se admite que la secreción de gonadotrofinas en el adulto no presenta una ritmicidad circadiana aunque ciertos estudios hayan mencionado una tendencia al aumento nocturno (más claro en la mujer al inicio de la fase folicular)

EJE LACTOTROPO Única hormona hipofisaria sometida a un control negativo por el hipotálamo por la cual la interrupción del flujo sanguíneo en el tallo hipofisiario ya sea por compresión o por sección; aumenta sus niveles séricos. Su secreción se produce en brotes o pulsos durante el día y de forma más acausada durante la noche,

Está regulada por variaciones en la secreción hipotalámica de dopamina, que actuando sobre receptores específicos inhibe tónicamente la liberación hipofisaria de PRL. Otros factores estimulantes son el estrés inespecífico que genera una respuesta que varía de unos sujetos a otros; y los estrógenos que ejercen su acción sobre las células lactotropas estimulando la liberación de PRL y causando una hipreplasia celular siendo esta la razón dcel aumento del volumen hipofisario durante la gestación. La secreción de PRL es estimulada por la succion del pezón que genera un impulso nervioso que trasmitido por la via espinal llega al hipotálamo produciendo una descarga de PRL . Fomentara la producción láctea y a continuación la oxitocina estimulara la contracción de las células mioepiteliales de la glándula mamaria para provocar la liberación de leche por el alveolo.

EJE SOMATOTROPO Hormona más importante durante la noche en el sueño profundo siendo la duración aproximada de cada pulso de una a dos horas. Tiene 3 niveles: Hipotalámico, hipofisario, tisular periférico. A nivel hipotalámico la regulación depende del balance entre la acción estimuladora de la GRHR y la inhibidora de la somatostatina. A diferencia de otras hormonas hipofisarias, la GH no ejerce efecto sobre una glándula diana sino en varios tejidos. En el nivel hipofisario depende de estímulos hipotalámicos como la clonidina, ejercicio físico, hipoglucemia insulinica, la respuesta de la administración GHRH es una producción de GH en los primeros quince a treinta minutos. El funcionalismo de la GH a nivel de tejidos periféricos se realiza mediante la determinación de niveles circulantes de IGF-1,

BIBLIOGRAFIA  Libro de endocrinología clínica de Jara Albarrán  Endocrinología clínica de Casanueva Freijo, J. A. Vasquez Garcia  http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/integradotercero/ApFisi opSist/endocrino/HipotHipof.html  http://www.biocancer.com/journal/1059/2-eje-hipotalamo-hipofisario}  Libro de neuroanatomía de Snell  Libro de fisiología de Guyton