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EL UTERO Fisiología y Patología

EL UTERO Fisiología y Patología

Dirigida por:

J. BOTELLA LLUSIÁ

Con Ia coIaboración de: J. A. CLAVERO NUÑEZ

M. ESCUDERO FERNÁNDEZ E. GURPIDE J. JIMENEZ COLLADO F. NOGALES FERNÁNDEZ F. NOGALES ORTIZ A. J. PUERTA FONOLLA J. SANZ ESPONERA J. A. VIDART ARAGON

© José Botella Llusiá, 1997

Reservados todos los derechos. «No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright.»

Ediciones DIaz de Santos, S.A. Juan Bravo, 3-A. 28006 MADRID España

ISBN: 978-84-7978-300-6 Depósito legal: M. 13.432-1997

Diseño de Cubierta: Angel Calvete Fotocomposición: Fer, S.A. Impresión:Fernández Ciudad, S.L. Encuademación: Felipe Méndez, S.L.

Colaboradores de la obra

BERGERON, CHRISTINE. Investigadora asociada al Departamento de AnatomIa Patológica de la Universidad de Granada. BOTELLA LLUSfA, JOSE. Profesor emérito de GinecologIa y Obstetricia de la Universidad Complutense, Madrid. CLAVERO NU1EZ, JOSE ANTONIO. Catedrático de GinecologIa y Obstetricia, Jefe del Departamento de GinecologIa y Obstetricia, Hospital General Gregorio Marañon, Madrid. CRISTOBAL GARCfA, I. Médico adjunto del Departamento de Obstetricia y GinecologIa de la Universidad Complutense de Madrid. ESCUDERO FERNANDEZ, MANUEL. Catedrático de Obstetricia y GinecologIa, Jefe del Departamento de Obstetricia y GinecologIa de la Universidad Complutense, Madrid. GUADALIX, FRANCISCO JAVIER. Profesor asociado de Obstetricia y GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid. GURPIDE, ERLIO. Profesor de Obstetricia y GinecologIa, Jefe del Departamento de GinecologIa del Mount Sinai School of Medicine, Nueva York. HERRAIZ, MIGUEL ANGEL. Profesor Asociado de Obstetricia y GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid. CLAVERO SALVADOR, PEDRO. Profesor asociado, Departamento de AnatomIa Patológica. Universidad de Granada. JIMENEZ COLLADO, JUAN. Catedrático de AnatomIa, Jefe del Departamento de Ciencias Morfológicas de la Universidad Complutense, Madrid. MARTfNEZ TEN, PILAR. Profesora asociada, Unidad de EcosonografIa del Departamento de GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid. MURILLO FERNANDEZ, J. Profesor asociado, Departamento de AnatomIa y EmbriologIa, Universidad Complutense, Madrid. NOGALES FERNANDEZ, FRANCISCO. Catedrático de AnatomIa Patológica, Universidad de Granada. NOGALES ORTIZ, FRANCISCO. Profesor emérito, antiguo Jefe de la Unidad de AnatomIa Patológica Ginecológica, Hospital ClInico de San Carlos, Madrid. VII

VIII

COLABORADORES DE LA OBRA

MARTfN SANCES, LIDIA. Investigadora asociada al Departamento de AnatomIa Patológica, Universidad de Granada. PUERTA FONOLLA, ANTONIO JAVIER. Catedrático de AnatomIa, Jefe del Departamento de AnatomIa y EmbriologIa, Universidad Complutense, Madrid. SANZ ESPONERA, JULIAN. Catedrático de AnatomIa Patológica, Jefe del Departamento de AnatomIa Patológica, Universidad Complutense, Madrid. VIDART ARAGON, JOSE ANTONIO. Profesor Titular de Obstetricia y GinecologIa, Departamento de Obstetricia y GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid.

Contenido

Colaboradores de la obra ........................................................................................

VII

Presentación ...........................................................................................................

XV

Introducción ........................................................................................................... XVII 1. EL UTERO: ANATOMfA Y RELACIONES PELVIANAS (J. Jiménez Collado) ........................................................................................ Utero.................................................................................................................... Constitución anatómica .................................................................................... Situación y medios de fijación ............................................................................ Retinacula uteri.................................................................................................... Relaciones ...........................................................................................................

1 1 4 12 14 18

2. DESARROLLO DE LAS VfAS GENITALES (A. J. Puerta Fonolla) .............. Estadio indiferente ............................................................................................. Diferenciación sexual .......................................................................................... Factores que regulan la diferenciación de las vIas genitales .............................. BibliografIa .........................................................................................................

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3. FISIOLOGfA DEL CUELLO UTERINO (J. Botella Llusiá) ............................. Origen filogenético del cuello uterino ............................................................... Significación del cuello como aparato oclusor .................................................... Estructura e histologIa ....................................................................................... El ciclo cervical ................................................................................................ Acción de las hormonas sexuales sobre el ciclo cervical ..................................... El receptaculum seminis y su comportamiento ................................................. El cuello uterino gravIdico .................................................................................. Cambios en el epitelio cervical a lo largo de la vida .......................................... La regeneración cervical y su patologIa .............................................................. BibliografIa .........................................................................................................

39 39 39 40 41 44 45 48 48 50 50

4. CAMBIOS MORFOLOGICOS DURANTE EL CICLO MENSTRUAL (J. Sanz Esponera) ............................................................................................ Fase proliferativa .............................................................................................. Fase secretora ...................................................................................................... Fase menstrual .................................................................................................. BibliografIa .........................................................................................................

53 53 56 60 61

IX

X

CONTENIDO

5. DESCAMACION Y REGENERACION DEL ENDOMETRIO (F. Nogales Ortiz y M. A. Herráiz, Martinez) ............................................................. Introducción ............................................................................ ....................................... Matetial y métodos.......................................................................................................... Resultados ........................................................................................................................ Comentario ...................................................................... ............................................... BibliografIa ......................................................................................................................

63 63 64 65 70 76

6. BIOLOGfA MOLECULAR DEL ENDOMETRIO (J. Botella Llusiá)....................

79

Introducción ................................................................................................................... Receptores hormonales.................................................................................................. Enzimas ....................................................................................................................... Inhibidores de enzimas ................................................................................................... Factores de crecimiento ................................................................................................ Inhibidores de los factores de crecimiento.................................................................. Factores vasoactivos....................................................................................................... Citoquinas........................................................................................................................ Prostaglandinas ............................................................................................................... PGE2.......................................................................................................................................................................................... ProteInas endometriales ............................................................................................... ,Forma hormonas el endometrio? ............................................................................ BibliografIa .....................................................................................................................

79 79 82 84 85 87 87 90 93 94 94 95 96

7. COMIENZO DEL PARTO Y BIOQUfMICA DE LA CONTRACCION UTERINA (J. A. Clavero Nzñez) ................................................................................. Introducción .................................................................................................................. El cuello uterino.............................................................................................................. La contracción uterina ................................................................................................ El reloj de la gestación................................................................................................... BibliografIa .....................................................................................................................

103 103 104 106 112 113

8. LAS DISTOCIAS DINAMICAS O ANOMALfAS DE LA CONTRACCION UTERINA (J. Botella Llusiá) .......................................................................................

115

Concepto de distocia ayer y hoy .................................................................................. Las distocias de la contracción uterina. Su clasificación ......................................... FisiopatologIa de la contracción uterina...................................................................... Factores endocrinos .................................................................................................... Factores tisulares ......................................................................................................... Factores moleculares .................................................................................................. Hacia una mejor comprensión de las distocias dinámicas ....................................... Sobre el tratamiento ...................................................................................................... BibliografIa .....................................................................................................................

115 116 119 120 122 123 126 129 130

9. ESTUDIOS IN VITRO SOBRE EL ENDOMETRIO HUMANO: MECANISMOS DE DECIDUALIZACION DEL ESTROMA ENDOMETRIAL (E. Gzrpide) ...................................................................................................................

133

Introducción ................................................................................................................... Separación de diferentes componentes celulares del endometrio humano .............. Aislamiento de células deciduales ............................................................................. Resultados experimentales ............................................................................................ Investigaciones futuras................................................................................................... BibliografIa ...................................................................................................... ..............

133 135 136 137 139 139

CONTENIDO

xI

10. BIOLOGfA DE LA IMPLANTACION (A. J. Puerta Fonolla y J. Murillo Fernández) ..................................................... Desarrollo del blastocisto preimplantativo........................................................... Modificaciones del endometrio preimplantativo ................................................ Union ñtero-trofoblasto .................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

141 141 148 150 157

11. LA DECIDUA Y SUS FUNCIONES (J. Botella Llusiá) ..................................

163

Como el endometrio se transforma en decidua ................................................. La decidua como placenta materna ................................................................... Hormonas deciduales .......................................................................................... Factores paracrinos deciduales ............................................................................ Citoquinas............................................................................................................ Las prostaglandinas en la decidua ...................................................................... ProteInas endometriales ..................................................................................... La decidua y la implantacion del huevo............................................................... La decidua y la inmunotolerancia al embarazo ................................................. La decidua y el parto ........................................................................................ BibliografIa..........................................................................................................

163 167 170 171 173 174 176 176 178 179 180

12. METODOS EXPLORATORIOS DEL ENDOMETRIO (M. Escudero Fernández) .................................................................................... Biopsia de endometrio ....................................................................................... CitologIa endometrial .......................................................................................... HisterografIa........................................................................................................ Histeroscopia ..................................................................................................... Diagnostico ecográfico ........................................................................................ BibliografIa .........................................................................................................

185 188 189 189 190 197

13. ENDOMETRITIS (J. A. Clavero Nzñez) .......................................................... Etiopatogenia de las endometritis ........................................................................ AnatomIa patologica de la endometritis............................................................... Formas clInicas de las endometritis ................................................................... Endometritis obstétricas ...................................................................................... BibliografIa .........................................................................................................

199 200 202 202 203 208

14. HIPERPLASIAS ENDOMETRIALES ,TODAVfA UN PROBLEMA CLfNICO PATOLOGICO? (F. Nogales-Fernández, C. Bergeron, L. Martin Sanees y P. Clavero Salvador) . . Introduccion ....................................................................................................... Valoracion de la alteracion arquitectural .......................................................... Valoracion de la atipia celular .......................................................................... Diferenciacion entre hiperplasias atIpicas complejas y adenocarcinoma .............. TopografIa de las hiperplasias .......................................................................... Carcinogénesis endometrial ................................................................................ Aportaciones de la biologIa molecular ................................................................ Conclusion ......................................................................................................... BibliografIa .........................................................................................................

211 211 211 214 215 216 218 218 219 219

185

xII

CONTENIDO

15. LESIONES BENIGNAS Y PREMALIGNAS DEL CUELLO UTERINO (J. Botella Llusiá) ................................................................................................. Erosion ................................................................................................................. Ectopia ................................................................................................................ Epidermizacion..................................................................................................... Metaplasia ............................................................................................................ Displasia ............................................................................................................... Leucoplasia .......................................................................................................... CIN....................................................................................................................... CIN I..................................................................................................................... CIN II ................................................................................................................... CIN III ............................................................................................................... Diagnostico........................................................................................................... Tratamiento........................................................................................................... BibliografIa...........................................................................................................

221 221 224 224 227 228 229 231 232 233 233 234 238 239

16. PAPILOMAVIRUS Y PATOLOGfA CERVICAL (J. A. Vidart Aragón; I. Cristóbal Garcia y M. A. Herráiz Martinez) ................ Introduccion ....................................................................................................... El virus ................................................................................................................ Organizacion genomica del virus......................................................................... Historia natural .................................................................................................... Papilomavirus y neoplasia cervical intraepitelial ................................................. Lugar de accion del VPH como posible factor etiologico de la neoplasia intraepitelial del tracto genital femenino ....................................................... Evolucion de las lesiones y peligro de neoplasias. Cofactores ............................. Factores inmunologicos ..................................................................................... Tabaco................................................................................................................... Factores hormonales ............................................................................................. Otros contraceptivos ............................................................................................. Factores dietéticos ............................................................................................. Cervicitis. Cérvico-vaginitis ................................................................................ Mecanismos moleculares de la oncogénesis por VPH ......................................... Tratamiento.......................................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

253 254 255 256 256 257 257 257 257 262 265

17. DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CARCINOMA CERVICAL UTERINO (M. Escudero Fernández, M. A. Herráiz y F. J. Guadalix) ................................... Neoplasia cervical intraepitelial ........................................................................... Diagnostico precoz .............................................................................................. CitologIa .............................................................................................................. Colposcopia ...................................................................................................... Biopsia ............................................................................................................... Microcolpohisteroscopia ................................................................................... CervicografIa .................................................................................................... Tipificacion viral.................................................................................................. BibliografIa..........................................................................................................

269 269 270 271 276 280 283 284 284 285

245 245 245 246 248 249

18. EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA CERVICAL UTERINO (J. Botella Llusiá) ................................................................................................. 289 Introduccion: El problema .................................................................................. 289 Un siglo de experiencia: Breve historia .............................................................. 290

CONT ENIDO

xIII

Tratamiento quirñrgico......................................................................................... Tratamiento actinoterápico .................................................................................. Quimioterapia ...................................................................................................... Otros tratamientos ............................................................................................... Estadiaje: el tratamiento en relacion con la extension ......................................... El problema de los ganglios................................................................................. La funcion ovárica ............................................................................................. Tratamientos paliativos ........................................................................................ El CIN y su tratamiento ..................................................................................... Carcinoma cervical y embarazo........................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

291 294 297 298 299 300 302 302 302 303 304

19. PROBLEMAS ACTUALES DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO (J. Botella Llusiá)................................................................................................. Generalidades ...................................................................................................... Frecuencia ........................................................................................................... AnatomIa patologica............................................................................................ EtiologIa .............................................................................................................. ClInica ................................................................................................................. Diagnostico y diagnostico precoz ........................................................................ Pronostico ............................................................................................................ Tratamiento.......................................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

313 313 313 314 325 329 330 333 335 337

20. TUMORES MESENQUIMALES DEL UTERO (J. Botella Llusiá) ................................................................................................ Generalidades y clasificacion .............................................................................. Frecuencia ........................................................................................................... Leiomiosarcoma .................................................................................................. Sarcomas del estroma endometrial ...................................................................... Tumor mesodermal mixto.................................................................................... Tumores mesenquimales misceláneos ................................................................ Diagnostico.......................................................................................................... Tratamiento.......................................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

343 343 343 344 349 351 352 353 354 354

21. EL MIOMA UTERINO REVISITADO (J. Botella Llusiá) ................................. Un cambio de orientacion .................................................................................... Frecuencia, epidemiologIa ................................................................................... Patogenia ............................................................................................................. La clInica cambiante ............................................................................................ El diagnostico, hoy .............................................................................................. Mioma y gestacion .............................................................................................. Nuevos aspectos del tratamiento ....................................................................... Resumen .............................................................................................................. BibliografIa..........................................................................................................

357 357 358 358 362 363 364 365 367 368

22. LA ENDOMETRIOSIS (J. Botella Llusiá) ......................................................... Definicion ............................................................................................................ Frecuencia............................................................................................................ AnatomIa patologica............................................................................................

371 371 373 373

XIV

CONTENIDO

EtiologIa............................................................................................................... 375 BiologIa molecular .............................................................................................. 378 La endometriosis como enfermedad autoinmune ................................................. 380 Aspectos clInicos ............................................................................................... 382 Endometriosis y esterilidad ............................................................................... 384 Añn un enigma..................................................................................................... 387 BibliografIa .......................................................................................................... 388 Índice anailtico ......................................................................................................

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Presentación

La Real Academia de Medicina organiza cada año cursos con validez oficial para el Doctorado. Vienen ya dándose desde hace seis años y cada vez tienen más éxito y más asistencia de pñblico. Nosotros, ya desde el primer año, hemos tomado la costumbre de dar un curso de diez lecciones (1 crédito), y de enlazarlo con el del año siguiente de tal forma que con veinte lecciones se pudiese organizar una monografIa. Es asI como se han publicado La placenta, fisiologla y patologla (Madrid, DIaz de Santos, 1993) y El ovario, fisiologla y patologla (Madrid, DIaz de Santos, 1995). En el año 1995, el curso versó sobre «El endometrio» pues esta mucosa habIa sido objeto de profundas investigaciones en los ñltimos tiempos. Pero una monografIa con sólo diez capItulos nos parecIa demasiado breve, y, por otra parte, el resto del ñtero quedaba un poco abandonado. Hemos organizado asI un curso, este año de 1996, un poco heterogéneo, llamado «El ñtero», que comprende aquellas materias de fisiologIa y patologIa uterinas, que no fueron tratadas en el curso anterior, exclusivamente dedicado al endometrio. Han salido asI, no veinte, sino ventidós capItulos, y hemos aprovechado para que uno de ellos haya ido a cargo del profesor Erlio Gñrpide, ilustre investigador del Endometrio en el Mount Sinai Institute de Nueva York. Se conforma asI un tercer volumen de la serie: Junto a La placenta, fisiologla y patologla, y El ovario, con la misma designación, aparece ahora el El ztero, con lo cual los órganos genitales femeninos no se agotan, pero al menos se ven reflejados en sus más importantes aspectos. Al dar las gracias a los colaboradores por sus magnIficas lecciones, todas las cuales constituyen excelentes puestas al dIa, no quiero dejar de agradecer también muy de veras a la Editorial DIaz de Santos por el calor con que ha apoyado mi iniciativa y por la excelente edición que una vez más ha hecho. Madrid, 1 de abril de 1996 JOSE BOTELLA LLUSIA XV

Introducción JOSÉ BOTELLA LLUSIA

El ñtero, al menos en la forma en que aquI lo estudiamos, es una adquisición reproductiva de los mamIferos Eutheria. En cierto modo es un órgano paralelo a la placenta y complementario, anatómica y funcionalmente, de ésta. El ñtero es el órgano de la gestación. En la mayorIa de los mamIferos es un órgano doble, originado de los también dobles conductos de Müller. Pero en los primates superiores y en la mujer, los dos conductos se sueldan en la lInea media y constituyen por su fusión un ñtero impar y medio. Por encima del ñtero, los tubos müllerianos permanecen separados; son las trompas, que en todos los mamIferos son dobles. Por debajo del ñtero, la vagina, aunque básicamente es también un órgano de fusión mülleriana, al menos en sus dos tercios superiores, tiene ya una pared mucho menos compleja y más delgada, y su fisiologIa, aunque importante, es también mucho más sencilla. El ñtero es asI una zona fusionada y muy engrosada de los conductos paramesonefróticos que por encima y por debajo constituyen órganos menos gruesos y diferenciados. En la especie humana y en los primates superiores el ñtero se organiza como ya hemos dicho en forma de órgano impar, medio y simétrico, y contiene tres elementos fundamentales: A) Un cuello uterino, cuya función es cerrar por abajo el ñtero e impedir que el producto de la concepción sea expulsado en la bipedestación. Los antropólogos piensan que este órgano se diferenció como respuesta al acto de trepar a los árboles los prehomInidos. Este cuello actña también como receptaculum seminis y es además un elemento filtrador o seleccionador de espermios. B) Un endometrio o mucosa de tapizamiento de la cavidad uterina. Su misión es albergar al huevo implantado, nutrirle en sus primeros estadios, y practicar frente a él una inmunotolerancia, convirtiéndose en lugar privilegiado para el desarrollo fetal. Para cumplir estas funciones el endometrio crece y se prepara cada mes; y si no ha sido necesaria su presencia, se desprende en forma de hemorragia (menstruación). C) Un miometrio, que es la capa muscular lisa más potente del organismo. Su misión fundamental es el parto. XVII

XVIII

INTRODUCCION

La descripción de estos tres elementos y de sus funciones condensa toda la fisiologIa del ñtero. Importantes disfunciones dan lugar a patologIa cervical benigna, esterilidad, distocias dinámicas e importantes trastornos funcionales de la menstruación. Una patologIa benigna adicional la constituyen las displasias del cuello, las hiperplasias y los pólipos endometriales, las endocervicitis y endometritis, las endometriosis y el mioma. Pero el ñtero tiene una importante y frecuente patologIa maligna que empieza con el CIN III del cuello, y se continña con el carcinoma invasivo, tanto cervical como endometrial. Los tumores mesenquimales del ñtero son menos frecuentes, pero también son estudiados.

I El ütero: anatomIa y relaciones pelvianas Juan Jiménez Collado El ütero. Forma y constitución. Constitución anatómica. Situación y medios de fijación. Retinacula uteri. Relaciones.

UTERO El ñtero o matriz es un órgano hueco de paredes musculares gruesas, encargado de recibir el óvulo fecundado, a la vez que asegura su desarrollo durante el embarazo y ulterior expulsión una vez sobrepasado el periodo de madurez. Organo de la gestación, el ñtero adapta su morfologIa y estructura durante el embarazo y parto; las modificaciones de su morfofisiologIa condicionan patologIas que por regla general alteran el normal proceso de fecundación y consiguiente desarrollo del huevo, provocando su expulsión prematura -aborto-, e incluso modificando su normal mecanismo de evacuación. Vamos a sistematizar su estudio en tres apartados: A) Forma y constitución del ñtero. B) Situación y medios de fijación. C) Relaciones. A) Forma y constitución del Utero a) Configuración externa El ñtero tiene forma de cono aplastado de delante atrás; su base mira hacia arriba, mientras que su vértice, fuertemente truncado, se introduce en el orificio superior de la vagina. Un estrechamiento circular situado un poco por debajo de su parte media, denominado istmo, lo divide en dos porciones: • Superior, globulosa, de forma triangular o pera aplanada de delante atrás, que corresponde al cuerpo. • Inferior, cilindrica, más corta y más estrecha que el cuerpo: es el cuello. En la nulIpara, el istmo está equidistante del fondo y orificio del cuello; en la multIpara, el cuerpo se hace más largo y globuloso, el istmo aparece descendido y el cuello aplanado. El cuerpo recibe las trompas por sus ángulos supero-externos, angulosos en la nulIpara y redondeados en la multIpara. 1

2

EL UTERO

Los bordes laterales, convexos y gruesos, se relacionan Intimamente con las formaciones vasculo-nerviosas. El cuello presenta forma de cilindro discretamente irregular al presentar un mayor volumen en su parte media. La vagina se inserta en su porción distal, en una superficie de 6-8 milImetros; en dependencia de esta inserción se distinguen tres segmentos: • Supravaginal, de 15-20 mm. • Vaginal, que corresponde al area de fijación del cuello con vagina, y en la que las fibras musculares de ambas formaciones presentan areas de continuidad. El area circular de fijación vaginal es oblicua, extendiéndose mas por la cara dorsal del cuerpo. • Intravaginal, que constituye el denominado hocico de Tenca; de 8-12 mm de longitud, esta bordeado por un fondo de saco anular, mas profundo por detras. El vértice o porción distal de este segmento presenta un pequeño orificio de 4-8 mm de diametro, orificio inferior del cuello o cervical externo, que lo divide en dos planos o labios: anterior y posterior; el primero mas grueso, prominente y corto que el segundo. En la multIpara, el hocico de Tenca adquiere por regla general forma de maza, perdiendo a la vez la firme consistencia que le caracteriza en la nulIpara. Conjuntamente, los diametros transversal y antero-posterior estan aumentados y el orificio inferior del cuello adquiere forma de hendidura transversal, disposición ésta que condiciona la morfologIa de los bordes que lo limitan, ahora transformados en labios. Las malformaciones congénitas del ñtero son relativamente frecuentes, siendo por regla general el resultado de alteraciones en la evolución de los canales de Müller, o conductos paramesonefróticos, formaciones cordonales, primero densas y obliteradas, que adquieren cavitación secundariamente. Los canales de Müller conservan su independencia primitiva en su mitad superior, formando las dos trompas, uniéndose en su porción inferior y sobre la lInea media, dando asI origen al ñtero y parte de la vagina, de tal forma que, en la secuencia morfogenética, a los dos órganos pares sucede un órgano impar y medio. En el curso del desarrollo los dos conductos se fusionan pero persisten y no se reabsorben las superficies mediales de contacto, que se mantienen separadas por un tabique antero-posterior mediano; en esta fase, el ñtero es ñnico pero tabicado; sólo la reabsorción de este tabique dara lugar a la formación de una cavidad ñnica, impar y media, que ocupa toda la estructura uterina. La reabsorción del tabique medio se hace siempre de abajo arriba, es decir, de vulva hacia el fondo del ñtero, de tal suerte que secuencialmente pueden establecerse tres disposiciones: 1. Vagina tabicada y ñtero tabicado. 2. Vagina ñnica y ñtero tabicado. 3. Vagina ñnica y ñtero ñnico. La cara posterior del ñtero, generalmente con un mayor grado de convexidad que la anterior, aunque cubierta al igual que ésta por la serosa peritoneal en toda su extensión, en ocasiones presenta en la lInea media una discreta cresta roma: es la cresta fusoria de Meckel, vestigio del proceso de fusión de los conductos de Müller. El desarrollo embrionario de los canales de Müller permite comprender las malformaciones que se pueden encontrar a nivel del ñtero y la vagina. La ausencia total o parcial de ambas formaciones se explicarIa por la atrofia completa o incompleta de los dos conductos de Müller, el ñtero unicornio por detención del desarrollo de uno

EL UTERO: ANATOMIA Y RELACIONES PELVIANAS

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de estos dos canales, mientras que la existencia de vagina y ñtero bilocular lo serIa por la persistencia del tabique ñtero-vaginal; el ñtero bicorne y sus variedades estarIan en dependencia de la fusión incompleta de los canales de Müller a la vez que la estenosis o imperforación del ñtero o de la vagina estan en dependencia de la reabsorción incompleta en un punto localizado del cordón denso que primitivamente constituye el canal de Müller. b) La configuración interior El ñtero posee una cavidad central, cavidad uterina, aplanada de delante atras y estrechada a nivel del istmo, que en la nulIpara es extremadamente estrecha, continuandose hacia arriba con las trompas y hacia abajo con la vagina. La cavidad del cuerpo presenta en un plano de sección frontal forma de triangulo de base superior y vértice inferior; sus paredes convexas hacia adentro son regularmente lisas; sus dos angulos superiores, mas redondeados en las multIparas que en las nulIparas, corresponden al abocamiento de las trompas. Su angulo inferior se continña con la cavidad del cuello por una porción estrechada designada orificio cervical interno. La cavidad del cuello forma con la cavidad del cuerpo, con la que se continña, un angulo ligeramente abierto hacia adelante, encontrandose dilatada en su porción media, mientras que sus dos extremos de menor diametro y amplitud se abren respectivamente en la cavidad del cuerpo -orificio cervical interno- y en la vagina -orificio cervical externo. Mientras que las paredes de la cavidad del cuerpo son lisas, las paredes anterior y posterior de la cavidad del cuello presentan surcos verticales sobre los que se implantan surcos secundarios oblicuos hacia afuera y arriba; estos surcos en ocasiones engrosados pueden impedir la introducción de un histerómetro: constituyen el denominado arbol de la vida. La cavidad uterina, fuera de la fase gestacional, tiene una capacidad de 3-4 cm3 en la mujer virgen y nulIpara, y 5-6 cm en las multIparas; sus dimensiones por término medio son:

De estas cifras resulta que la cavidad del ñtero, relativamente larga en la región del cuerpo, es estrecha a nivel del cuello y mas añn a nivel de su orificio interno.

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EL UTERO

La cavidad uterina puede verse modificada en su forma y dimensiones; los catéteres graduados o histerómetros permiten en clInica apreciar sus alteraciones. La cavidad uterina fuera del embarazo es practicamente virtual, conteniendo escaso moco; las contracciones del ñtero mas o menos dolorosas -cólicos uterinos- tienen por finalidad expulsar elementos extraños que en él penetran o se desarrollan en su cavidad; es por ello por lo que los fibromiomas submucosos son observados en la vagina, asI como los denominados pólipos uterinos. La expulsión de estas formaciones pueden tener como resultado la inversión del ñtero al traccionar la tumoración expulsada de la pared uterina sobre la que se inserta. c) Volumen y consistencia del ztero Las dimensiones exteriores del ñtero varIan, dependiendo entre otros parametros, de la edad, ausencia o frecuencia de embarazos, estados patológicos, etc. El ñtero no adquiere su completo desarrollo hasta próxima la pubertad, atrofiandose lentamente después de la menopausia. En la mujer adulta nulIpara sus dimensiones medias son: eje longitudinal: 6-7 cm; eje transversal (ancho): 4 cm; en la mujer adulta multIpara serIan: 7-8 cm y 5 cm, respectivamente, manteniendo un grosor en estado de vacuidad de 25-30 mm. Mientras que en la adolescente el cuello esta mas desarrollado que el cuerpo, en la mujer adulta, y sobre todo en la multIpara, el cuerpo es mas largo que el cuello, representando aproximadamente los 3/5 de la longitud total del órgano. Durante la menstruación el ñtero es mas globuloso y largo; en el embarazo sufre considerables modificaciones, por lo que a partir del tercer mes el aumento de su diametro, forma y volumen, no le permiten ocupar ñnicamente la pelvis menor, desplazandose para asI situarse en la cavidad abdominal. Hacia el final del quinto mes, el fondo uterino se localiza discretamente caudal al ombligo, al que alcanza en el sexto mes y sobrepasa en 4 cm hacia el final del séptimo. Próximo al alumbramiento el fondo uterino se sitña a media distancia entre ombligo y apéndice xifoides. En estados patológicos, el ñtero puede igualmente alcanzar un considerable volumen, pudiendo en ocasiones ocupar toda la excavación pélvica, determinando procesos obstructivos intestinales e incluso de los uréteres. El ñtero es mas consistente en el cadaver que en vivo. En este ñltimo presenta, no obstante, una dureza suficiente para que podamos apreciarlo en la palpación o exploración con el histerómetro o cucharilla de legrado, con la que produce un caracterIstico sonido: el grito uterino. La resistencia del ñtero es menor a nivel de los angulos que del cuello; de ahI la necesidad de actuar prudentemente a este nivel durante el legrado. Su resistencia disminuye considerablemente después del alumbramiento, por lo que un legrado ahora aplicado, de forma no correcta, presenta el riesgo de perforación uterina. CONSTITUCION ANATOMICA Practicado un corte transversal, la pared uterina se estructura en tres capas (Fig. 1.1): 1. Tñnica muscular o miometrio. 2. Tñnica mucosa o endometrio. 3. Tñnica serosa o perimetrio. Tznica muscular. Esta formada por fibras musculares lisas repartidas en tres capas que forman el mñsculo uterino, que a su vez ocupa la casi totalidad del espesor

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Figura I.I. Estructura.

de la pared del órgano. De coloración gris blanquecino, presenta una caracterIstica densidad y resistencia que le hace crepitar en el acto de la sección quirñrgica. Mientras que las capas musculares externa e interna las forman fibras longitudinales y transversales, la capa media, capa plexiforme o neomiometrio, la más gruesa, está construida por fibras y sistemas de fascIculos orientados en todos los sentidos. • Capa externa, formada por dos tipos de fibras: longitudinales y transversales. Las primeras forman un fascIculo aplanado que se distribuye por la cara anterior, fondo y cara posterior uterina, a modo de asa o herradura; en su conjunto constituyen el fascIculo ansiforme de Hélice. Las fibras transversales, situadas profundas a las longitudinales, forman un plano continuo y regular; a nivel del cuello, fascIculos aislados e independientes establecen continuidad con las fibras vesicales y ligamentos ñtero-sacros, a los que refuerzan. • Capa media, que representa prácticamente la mitad del grosor total de la tñnica muscular uterina. La forman sistemas de fascIculos de amplitud y grosor variable orientados en todas las direcciones que delimitan multitud de mallas que encierran y circunscriben a los senos venosos. Estos anillos musculares, a los que se adhiere el endotelio vascular, constituyen las ligaduras vivientes de Finará. • Capa interna, formada por fibras agrupadas en fascIculos longitudinales y horizontales; los primeros se extienden de una a otra trompa relacionándose con el fondo del ñtero, mientras que superficialmente se sitñan las fibras horizontales a modo de anillos concéntricos, dispositivo éste por el que errónea-

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mente a las situadas a nivel del istmo se les ha considerado como esfInter. A nivel del cuello se establecen uniones fibromusculares entre las capas media e interna en el espesor del abundante substratum de colágeno aquI existente. Recientemente se viene en considerar (Kamina, 1979), sobre todo en el ñtero grávido, que la arquitectura del miometrio queda establecida en: • Capa superficial, integrada por fascIculos longitudinales en la lInea media y oblicuos en las porciones laterales, de los que algunos se orientan e integran en la musculatura de la trompa y ligamentos redondo y ñtero-ováricos. • Capa profunda, subdividida por el estrato vascular en dos: a) Externa, formada por fascIculos transversales. b) Interna, constituida por fascIculos concéntricos al orificio tubárico interno. A) TUnica mucosa La mucosa recubre toda la superficie interna de este órgano, continuándose, a nivel del orificio externo del cuello, con la mucosa de la vagina. Mientras que esta ñltima está constituida por epitelio pavimentoso, la mucosa uterina está formada por epitelio cilindrico de cilios vibratorios; de ahI la estructura y evolución diferente de los tumores del cuello. La tñnica mucosa del ñtero no mide más de 1 a 2 mm de espesor. Blanca, rosada, lisa, poco sensible en estado normal, es, en estado patológico, de color rojo intenso, edematosa, dolorosa y sanguinolenta y en ciertas inflamaciones da lugar a hemorragias más o menos abundantes: metrorragias. La mucosa uterina está fuertemente adherida a la capa muscular subyacente. Constituye una barrera para la propagación de las infecciones a las formaciones vasculares y linfáticas situadas en el espesor de la capa muscular. El ñtero encierra numerosas glándulas en tubo, sobre todo abundantes en la región del cuello; de ahI su transformación quIstica en procesos patológicos, que dan lugar a pequeños tumores designados como huevos de Naboth. En estado normal estas glándulas, sobre todo las del cuello, segregan una mucosidad poco abundante, muy viscosa, que forma un verdadero tapón, tapón mucoso, que obstruye la cavidad del cuello. B) TUnica serosa o perimetrio (Fig. 1.2) Corresponde al peritoneo pélvico que tapiza al ñtero. El peritoneo, que recubre la cara posterior de la vejiga, se desliza y desde el nivel del istmo al que se fija se extiende de abajo arriba por la cara anterior del ñtero a la que cubre en toda su extensión. Entre vejiga y ñtero se delimita el fondo de saco anterior o vesico-uterino. A nivel del fondo uterino, el peritoneo se desliza y desciende por su cara posterior hasta la inserción de la vagina, prolongándose sobre la superficie antero-lateral del recto, con el que define el fondo de saco posterior o recto vaginal o fondo de saco de Douglas. Al encontrarse en la porción más declive del fondo de saco recto-vaginal los ligamentos ñtero-sacros (Fig. 1.3), el peritoneo forma a este nivel un pequeño relieve a escalón, que en su conjunto dan origen a los repliegues falciformes de Douglas. Lateralmente, el peritoneo que recubre los bordes uterinos se une y orienta

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Figura 1.2. Ligamentos anchos. Peritoneo pélvico. Forma y constitución. (Visión posterior).

Figura 1.3. Peritoneo pélvico. Forma. Constitución. (Visión postero-izquierda, ütero elevado).

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Figura 1.4. Relaciones peritoneales.

transversalmente a modo de repliegues, continuándose con el peritoneo pelviano, constituyendo los ligamentos anchos. La adherencia de la serosa peritoneal a ñtero es variable; a nivel de fondo y dos tercios superiores es Intima (Fig. 1.4), al contrario que en las proximidades de los bordes laterales y tercio inferior, donde incluso se interpone entre capa muscular y serosa peritoneal una abundante y organizada capa de tejido celular que constituye el parametrio de Virchow. C) Vascularizaciôn La vascularización arterial procede de tres vIas: 1. Arteria uterina. 2. Arteria ovárica o espermática interna. 3. Arteria del ligamento redondo. D) Arteria uterina (Fig. 1.5) Rama del tronco anterior de la arteria hipogástrica, generalmente comñn con la arteria umbilical. Su caracterIstica más marcada es la existencia de gran nñmero de flexuosidades que la diferencian del resto de las ramas de la hipogástrica. Topográficamente se distinguen tres segmentos: parietal, transversal y laterouterino. • Parietal. La arteria uterina rodeada de tejido fibroso de la vaina de la hipogástrica discurre por la pared lateral de la pelvis, nivel de la fosita ovárica. El uréter se sitña primero por dentro, medial a la arteria, cruza su cara interna para situarse finalmente por detrás y debajo de ella. • Transversal o infraligamentaria, comprendida en la base del ligamento ancho. A este nivel, el uréter se dirige hacia adelante y medial, mientras que la arteria lo hace transversalmente, por lo que ambas formaciones se entrecruzan en X, pasando la arteria por delante del uréter. Este entrecruzamiento se realiza normalmente a 20 mm del borde lateral del cuello y a 10-15 mm craneal al fondo de saco lateral de la vagina. La arteria, a la que acompañan volumino-

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Figura 1.5. Arteria uterina (trayecto).

sas formaciones venosas, previo a su cambio de orientación, sufre un acodamiento de convexidad caudal, cayado de la uterina, situado a 15 mm por encima y lateral al fondo de saco lateral, orientándose más o menos vertical, ascendente. • Latero-uterina. La arteria de dirección ascendente se sitña a lo largo del borde lateral del ñtero y a 15 mm aproximadamente de la desembocadura de las trompas. Se divide en sus dos ramas terminales: arteria del fondo o rama uterina y arteria tubárica interna o rama anexial. Durante su recorrido da numerosas ramas colaterales: • Ramas peritoneales. Arteria uretérica inferior, en ocasiones doble. • Arterias vesicales inferiores, generalmente 5-6. • Arteria cérvico-vaginal. • Arterias cervicales, numerosas y largas, ya que se originan a distancia del borde uterino; la primera de ellas o arteria ácigos de la vagina es de mayor volumen. • Arterias del cuerpo también denominadas arterias propias del ñtero o arterias transversales. Se originan fundamentalmente a partir del segmento ascendente latero-uterino. Numerosas y de calibre variable, suelen emitir una o dos colaterales antes de introducirse en el ñtero que anastomosandose entre sI forman una arcada marginal arterial periuterina; es la denominada arcada arterial o cIrculo de Huguier. • Rama accesoria o anastomótica con la arteria del ligamento redondo.

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E) Arteria ovárica o espermática interna Procede de la aorta abdominal, de la que se orgina a nivel de L2. Por regla general no interviene directamente en la vascularización uterina sino a través de sus anastomosis con la arteria uterina: • Anastomosis directa de su rama ovárica. • Anastomosis entre las arterias tubáricas externa e interna. Ocasionalmente irriga el fondo uterino: arteria ñtero-ovárica. F) Arteria del ligamento redondo Rama de la arteria epigástrica, de una rama ascendente que se anastomosa con la arteria uterina o con una de sus ramas a nivel del cuello. De escaso calibre, su ligadura no condiciona alteraciones en el patrón vascular. G) Venas Las voluminosas venas uterinas forman la capa vascular marginal que desemboca y confluye en dos gruesos troncos, situados en los bordes uterinos (Fig. 1.6). En su conjunto, son afluentes, unas de la vena epigástrica, otras venas ñtero-ováricas,

Figura 1.6. Venas.

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Figura 1.7. Linfáticos del cuerpo uterino.

que a su vez desembocan las derechas en la vena cava caudal mientras que las izquierdas lo hacen en la vena renal de este lado, y finalmente otras que lo hacen en la vena hipogástrica.

H) Linfáticos Los linfáticos uterinos forman redes de amplias mallas en las tres tñnicas o capas -mucosa, muscular y serosa-, agrupándose bajo la serosa en colectores que esquemáticamente se distribuyen asI: • Linfáticos del cuerpo (Fig. 1.7). Forman tres pedIculos: - PedIculo principal ñtero-ovárico, satélite del segmento terminal de la arteria uterina. Drena en los ganglios yuxta-aórticos pre y latero-aórticos, próximos al origen de la arteria mesentérica inferior los del lado izquierdo, mientras que los procedentes del derecho lo hacen en los ganglios precavos situados a nivel del origen de la vena cava inferior. - PedIculo accesorio iliaco externo. Drena en los ganglios de la cadena iliaca externa. - PedIculo inconstante que, siguiendo al ligamento redondo, confluye en el grupo ganglionar inguinal superficial supero-interno. • Linfáticos del cuello. Forma de igual modo tres pedIculos: - PedIculo principal iliaco externo, que drena en los ganglios medio y superior de la cadena de la iliaca externa. El ganglio medio más voluminoso,

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ganglio obturador de Leveuf, está situado por detrás y debajo del uréter y por dentro del nervio obturador. - PedIculo accesorio iliaco interno que confluye en los ganglios hipogástricos, en especial en el ganglio de Cuneo situado en la bifurcación iliaca, próximo al uréter. - PedIculo inconstante aunque frecuente, que siguiendo al ligamento ñterosacro finaliza en los ganglios del promontorio y grupo interno de la cadena ganglionar de las iliacas. Existen numerosas anastomosis entre cuello y cuerpo uterino: a nivel de las redes de origen, por anastomosis tronculares a nivel del itsmo, por redes latero-uterinas satélites de la arteria uterina, asI como con las redes linfáticas vaginal y anexial. SITUACION Y MEDIOS DE FIJACION A) Situaciôn El ñtero ocupa la parte media de la excavación pélvica prolongándose por sus bordes laterales por los ligamentos anchos, repliegues peritoneales de dirección transversal que se fijan en la pared de la excavación pélvica y en los que se disponen trompa y ovarios. Forma un tabique frontal que divide la cavidad pelviana en dos porciones: cavum anterior, que encierra a la vejiga, y cavum posterior, ocupado por el recto (Fig. 1.8). El ñtero se encuentra, pues, situado por detrás de la vejiga, por delante del recto, medial a los ovarios y trompas, continuándose caudalmente con la vagina. Mientras

Figura 1.8. Situación.

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que el cuerpo uterino tapizado por peritoneo hace relieve en la cavidad peritoneal, el cuello está enclavado en el tejido celular pelvi-subperitoneal que le separa por delante de la vejiga y por detrás del recto; este tejido celular -conjuntivo elásticoconstituye el espacio pericervical de Maisonnet, que se continña sin lImite preciso de demarcación con la base de los ligamentos anchos, caracterIstica que explica la dispersión o propagación de colecciones patológicas. Organo de gran movilidad, en la estática uterina es preciso establecer dos parámetros posicionales: dirección del ñtero considerado como órgano aislado y situación o posicionamiento uterino en relación con la pelvis ósea. • Dirección del ztero como órgano aislado. El punto central del ñtero queda establecido en la porción inferior del istmo y corresponde al punto de reunión de cuerpo y cuello. En relación con este punto, el eje cuerpo y el eje del cuello forman un ángulo abierto hacia adelante -anteflexión- de 1200 a 1700. • Situación del ztero en relación con la pelvis ósea. El eje de la pelvis corresponde a la lInea umbIlico-coccIgea; el punto central del ñtero en relación con esta lInea está situado por delante -anteversión. Este posicionamiento fisiológico en anteflexión y anteversión o posición primaria del ñtero presenta pequeñas aunque frecuentes modificaciones, ya que los estadios de vacuidad o repleción de las visceras vecinas condicionan pequeños desplazamientos. Es además frecuente que en la mujer joven y sobre todo nulIpara la anteversión se acompañe de un desplazamiento paramedial derecho; por el contrario, en la multIpara, si bien se mantiene la anteversión, la anteflexión disminuye de modo evidente. Estas caracterIsticas explican por qué cuando el fondo del ñtero se desplaza en un sentido el cuello lo realiza en dirección opuesta; es asI por lo que, en retroversión, el cuello es desplazado hacia adelante cuando el fondo uterino se inclina hacia atrás.

B) Medios de fijación Pueden ser clasificados en: a) ligamentos y conexiones peritoneales; b) sistema de fijación del cuello y cñpula vaginal por condensación del tejido conjuntivo pelvisubperitoneal y Retinacula uteri; c) sistema de sostén de la musculatura del periné y mñsculo elevador del ano. • Ligamentos y conexiones peritoneales. Los ligamentos dispuestos sistemáticamente son: ligamentos ligamentos ligamentos ligamentos ligamentos

anchos, redondos, ñtero-sacros, ñtero-lumbares de Hugier, vesico-uterino y pubo-uterino.

Las conexiones o adherencias Intimas del peritoneo al cuerpo uterino no pueden ser consideradas como elemento suspensor o estabilizador, ya que la delgadez de la serosa peritoneal, asI como la laxitud de esta hoja, no fijan al ñtero a las paredes pélvicas ni a los órganos vecinos sobre los que se refleja (Fig. 1.9).

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• Sistema de fijación del cuello y cñpula vaginal por condensación del tejido conjuntivo pelvi-subperitoneal, formado por dos tractos a modo de cuerdas que anclan a distancia ñtero y cñpula vaginal a las paredes pélvicas. - Tracto o sistema transversal: parametrio de Virchow o ligamento transversal de Mackenrodt. - Tracto o sistema longitudinal: aponeurosis o láminas sacro-recto-genitovesico-pubianas de Delbet. RETINACULA UTERI (Fig. 1.10) El espacio comprendido entre el peritoneo y los órganos pelvianos está ocupado por tejido conjuntivo, que en parte sirve para vehicular vasos y nervios, y en parte actña de aparato de fijación y anclaje de órganos, aparato de fijación que sin embargo no es esencial en su mecanismo unitario. Como el volumen de las visceras pelvianas varIa dependiendo de su fisiologismo a la vez que sufren desplazamientos o cambios posicionales de mayor o menor amplitud, porciones de este tejido conjuntivo son distendidas formando zonas de engrosamiento o condensaciones denominadas por algunos autores ligamentos. Esta denominación está tanto más justificada por cuanto muchos de estos ligamentos contienen haces de fibras musculares lisas que desde las diferentes estructuras o porciones de éstas se continñan con elementos

Figura 1.9. Relaciones inferiores. (Parametrios).

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Figura 1.10. Retinacula uteri.

vecinos; como consecuencia de esta adaptación los elementos conjuntivos de la pelvis presentan aspecto y disposición harto complicada. AsI, se describen engrasamientos en forma de membrana alrededor de los órganos -tejido conjuntivo perivesical y tejido conjuntivo perirrectal- o, por el contrario, zonas especIficas de engrosamiento que dan lugar a los ligamentos e incluso a tractos conjuntivos laxos y delgados que forman láminas o tabiques. Desde el punto de vista embriológico, los elementos conjuntivos de la pelvis presentan relación y dependencia con el desarrollo del sistema urogenital, ya que en las primeras fases el tejido conjuntivo se extiende desde el metanefros, riñon definitivo, por detrás del peritoneo parietal posterior, formando la llamada aponeurosis reno-pélvica, en Intima relación con las gónadas y pared anterior abdominal sobre la que se extiende hasta el ombligo constituyendo la aponeurosis umbIlico-prevesical o aponeurosis de Delbet. La hoja urogenital se encuentra separada de la aponeurosis superior del elevador del ano por una zona limitante engrosada, de la que se separa en el arco tendinoso de su base para dirigirse hacia la lInea media a la que alcanza, dando origen al tejido conjuntivo perivesical y perivaginal. Esta zona limitante engrosada se ha denominado también aponeurosis endopélvica; entre su cara inferior y la aponeurosis pélvica existe tejido conjuntivo laxo asI como grasa, que en su conjunto ocupa la cavidad subaponeurótica. El tejido conjuntivo perivesical, cuya porción anterior se extiende por encima de la vejiga urinaria hasta el ombligo, se continña en el fondo de la vejiga con la zona de engrosamiento basal, aponeurosis endopélvica, extendiéndose a lo largo de los bordes de la vejiga hasta la sInfisis. En su espesor se localizan haces de fibras musculares que, procedentes de la vagina y vejiga, se extienden y anclan en el pubis, formando asI el ligamento pubo-vesico-vaginal. A este nivel, debido a la interposición del ñtero y de sus anexos asI como de la vagina, la aponeurosis endopélvica, además

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Figura 1.11. Parametrio.

de relacionarse con vejiga y recto lo hace con vagina, y junto con las cubiertas de otros órganos forma un conjunto de tractos dispuestos a modo de tabique: son los tabiques vesico-vaginal y recto-vaginal, reforzados y engrosados por musculatura procedente de los elementos vecinos o de las paredes de los propios órganos. Sobre la zona basal de la aponeurosis endopélvica, siguiendo el curso del mesometrio, se aplica una capa conjuntiva que en los cortes sagitales presenta su base de forma triangular o en tienda de campaña (Fig. 1.11). Por su base y rodeados por fibras musculares lisas se deslizan las formaciones vasculares del ñtero; en su conjunto contribuye a la formación del tejido conjuntivo del parametrio, cuya porción engrosada constituye el ligamento transverso o ligamento cardinal. Parte de este tejido conjuntivo se extiende por detrás del parametrio y envuelve al recto, estando reforzado en este punto por haces conectivo-ñbrosos, que dan al ligamento sacro-uterino y por la ulterior invasión de musculatura lisa al mñsculo sacro-uterino. El tejido conjuntivo del parametrio, a este nivel tapizado por las hojas anterior y posterior del ligamento ancho, se extiende y continña hasta la lInea en que el mesosálpinx está provisto de escasa cantidad de tejido conjuntivo. Se levanta desde el ligamento ancho hasta el borde de la trompa. Del borde del ligamento redondo se aisla un delgado haz de tejido conjuntivo que se introduce y fija a las áreas fibrilares de engrasamiento, entre las que se localiza abundante tejido conjuntivo laxo, de amplias mallas, fácil de separar en las disecciones; estos elementos conjuntivos forman un todo comñn, que integra a la vez que refuerza a la lámina uro-genital. Aun cuando hoy en dIa no se atribuye el significado ontogénico ni de constitución que Marti le diera a este retinaculum uteri, el conjunto de estas formaciones miofribrilares y conectivo-adiposas desempeña una función primordial en el amarre y sostén del ñtero. Recientemente Domenech Mateu sistematiza el sistema conectivo fibroso del parametrio, describiendo cómo a partir de la zona yuxtauterina y partes laterales de la porción supravaginal del cuello se aisla e independiza el pilar del cuello uterino, en directa conexión con el centro ligamentario, auténtica encrucijada fibrosa del retinaculum, que dorsalmente se continña con los ligamentos ñterosacros, ventralmente con los pilares de la vejiga, medial con el pilar del cuello uterino, mientras que lateralmente se abre en abanico para formar la pars nuda del ligamento transverso. Siguiendo este criterio, el centro ligamento representarIa el

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área o nudo de confluencia del parametrio a partir del cual el tejido conjuntivo o conectivo-fibroso se abre a modo de alas extendidas para fijarse periféricamente en la pared de la endopelvis y vaina de la hipogástrica; dentro de este conjunto de tractos, los ligamentos ñtero-sacros forman junto con los pilares de la vajiga el sistema sagital del retináculo: el ligamento pubo-vesico-genito-recto-sacro de Mallory. • Sistema de sostén de la musculatura del periné y mñsculo elevador del ano. En la actualidad Cuilleret interpreta que este sistema de fijación puede esquematizarse asI: • Por una cincha de sostén constituida por el conducto vaginal sólidamente fijo al piso pelviano. El cuerpo uterino descansa asI normalmente sobre la vejiga, sostenida ésta por la vagina, mientras que el cuello se apoya sobre la cara posterior de la vagina y por su intermedio sobre el nñcleo fibroso central del perineo, el piso pelviano y la cara anterior del recto. • Un verdadero sistema de suspensión de disposición cruciforme -cruz de Ricard- fija sólidamente el istmo y el cuello a las paredes pelvianas. Este sistema está formado: - En el sentido transversal, por el parametrio, masa de tejido celular denso, correspondiente al tabique de la arteria uterina y al de la arteria vaginal larga; se extiende transversalmente en la base del ligamento ancho por arriba del elevador, desde la cñpula vaginal y el cuello, por dentro, hasta la pared pelviana lateral, por fuera; a veces se le da el nombre de ligamento de Mackenrodt. - En el sentido longitudinal este sistema de suspensión está constituido por las láminas sacro-recto-genito-vesico-pubianas que comprenden en la mujer dos segmentos muy diferentes: ♦ Por detrás los ligamentos ñtero-sacros, insertos por detrás sobre la cara anterior del sacro, por dentro del 2.0, 3.0 y 4.0 agujero sacro; se dirigen hacia abajo y adelante, cruzan las caras laterales del recto, elevan por sus bordes superiores el fondo del fondo de saco de Douglas y van a perderse en la cara superior del cuello y de la cñpula vaginal. ♦ Por delante los ligamentos pubo-vesico-uterinos, mucho menos diferenciados, comprenden: a) El ligamento pubouterino que se extiende desde el pubis hasta la cara anterior del cuello. b) Los ligamentos vesico-uterinos formados por fibras musculares lisas que unen la base vesical al istmo uterino. • Un sistema de orientación, por ñltimo, que está constituido: - Accesoriamente, por la parte superior del ligamento ancho o mesometrio. - Sobre todo por los dos ligamentos redondos. Estos son dos cordones fibromusculares que se desprenden de cada cuerno uterino por delante de la inserción de la trompa. Cada ligamento, acompañado por una arteriola, rama de la arteria uterina, se dirige oblicuamente hacia arriba, adelante y afuera, en el alerón superior del ligamento ancho al cual levanta para llegar al orificio profundo del conducto inguinal, donde penetra. Siguen el trayecto del

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conducto inguinal, emergen a nivel del orificio externo y van a terminar en el tejido celular del monte de Venus y en el labio mayor, donde se abren en numerosos tractos fibrosos. Los ligamentos redondos no desempeñan papel alguno en la fijación propiamente dicha del ñtero; sirven sólo de orientación del cuerpo uterino, al que mantienen en anteversión. Su acortamiento o aplicación se utilizan para tratar ciertas retroversiones uterinas. RELACIONES A) Relaciones del cuerpo uterino (Fig. 1.12) La cara anterior mira hacia abajo y adelante. Corresponde a la cñpula vesical por intermedio del peritoneo y del fondo de saco vesico-uterino. La cara posterior, totalmente peritonizada, corresponde a la cara anterior del recto por intermedio del fondo de saco de Douglas. El fondo uterino corresponde a las asas delgadas y al colon sigmoideo. Los bordes laterales entran en relación con la parte superior del ligamento ancho o mesometrio, en el cual transcurre, en contacto con el ñtero, el segmento ascendente de la arteria uterina.

Figura 1.12. Ligamentos. Relaciones del cuerpo uterino.

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Figura 1.13. Relaciones del cuello. Relaciones de la porción intravaginal con el uréter.

B) Relaciones del istmo y del segmento supravaginal del cuello (Fig. 1.13) Totalmente subperitoneales, corresponde: Por delante, a la base vesical, de la cual están separados por la fascia vesieo-cervical y por los ligamentos vesico-uterinos. Por detrás, la cara posterior del istmo corresponde a la cara anterior del rector. Lateralmente las relaciones se establecen con el parametrio, en el que corren, en el tejido celular denso: el uréter, que alcanza la base vesical; la arteria uterina, que cruza aquI el uréter, por encima, de atrás hacia adelante y de afuera hacia adentro; las venas uterinas, distribuidas en dos corrientes, una pre y otra retroureteral; linfáticos,

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que forman un rico plexo que drena el cuello y el cuerpo uterino; la parte inferior del plexo hipogástrico.

C) Segmento intravaginal del cuello Está situado en la cavidad vaginal y corresponde a los fondos de saco vaginales. Por intermedio de éstos, corresponde: Por delante, al fondo vesical, del cual la vagina está separada por medio de la fascia de Halban. Por detrás, al recto, del cual está separada por la fascia recta-vaginal. Lateralmente, por intermedio del fondo de saco lateral de la vagina, se halla el paracolpos, en el que corren la arteria vaginal larga, las ramas arteriales cérvico y vesico-vaginales y los plexos venosos del fondo de la pelvis.

2 Desarrollo de las vIas genitales A. J. Puerta Fonolla Estadio indiferente. Diferenciación sexual. Factores que regulan la diferenciación de las vIas genitales.

Los elementos básicos constitutivos de las vIas genitales se forman igual en ambos sexos y es a partir de esa estructuración comñn cuando se produce la diferenciación sexual de los genitales hacia un sexo u otro. Ello implica que, al igual que ocurre con la gónaf‟.a, las vIas genitales pasen por una fase comñn o indiferente en la cual no existen diferencias morfológicas entre ambos sexos y otra fase de diferenciación sexual en la que intervendrán factores de muy diversa Indole. ESTADIO INDIFERENTE El estadio indiferente es aquel periodo embrionario durante el que se desarrollan en ambos sexos, independientemente de su genotipo, las estructuras básicas de las vIas genitales necesarias para su ulterior transformación en la vIa genital adecuada a cada sexo. Los elementos integrantes son el conducto mesonéfrico o de Wolf y el conducto paramesonéfrico o de Muller; también formarán parte los conductos mesonefrIticos que unen el mesonefros al conducto de Wolf. A) Desarrollo del conducto mesonéfrico o de Wolf La formación del riñon definitivo implica la formación de tres generaciones distintas de estas estructuras por homologIa con el desarrollo evolutivo que ocurre en la escala filogenética. Estas tres generaciones serIan el pronefros, mesonefros y metanefros. En los embriones humanos se discute la existencia del pronefros, y la primera evidencia de la formación del aparato urinario consiste en la transformación segmentaria de la masa intermedia, estructura simétrica y bilateral del embrión trilaminar en unas formaciones vesiculares epiteliales que constituyen los nefrotomos; esto ocurre alrededor de los 22± 2 dIas postfecundación (Fig. 2.1 A). Cada nefrotomo 21

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Figura 2.1. Desarrollo del mesonefros: A) Corte horizontal de un embrión humano de 4 mm vértexCoccis (VC). Colección del Departamento de Ciencias Morfológicas I (CCMMI). lOx. B) Corte horizontal de un embrión humano de 5 mm VC, CCMMI. 4x. C) Corte horizontal de un embrión humano de 6 mm VC. Colección Orts Liorca (CORLL). 2x. D) Corte horizontal de un embrión humano de lO mm VC, CORLL lOx. Las flechas señalan células germinales. El tejido mesonéfrico participa en la formación del estroma gonadal. E) Corte horizontal de un embrión humano de l3 mm VC. CCMMI.4x.

conecta lateralmente, en cada segmento, a través de un tñbulo, tñbulo nefrItico, con un conducto, el conducto néfrico, que se dirige en dirección caudal hacia la cloaca. Conforme los dos conductos néfricos descienden hacia la cloaca inducen la formación de nuevas vesIculas nefrotómicas en cada una de las masas intermedias, que conectan con cada conducto néfrico a través de sus conductillos nefrIticos (Fig. 2. IB). Estas formaciones iniciales son similares a las formaciones nefricas que existen en los peces y anfibios, y reciben el nombre de mesonefros. Cada mesonefros consiste en una formación vascular, el glomérulo, que está parcialmente rodeado por una formación epitelial, la cápsula glomerular, que se continña con un tñbulo contorneado mesonefrItico rodeado por una red capilar. Cada tñbulo mesonefrItico desemboca aisladamente en el conducto néfrico primario, que recibe el nombre de conducto mesonéfrico de Wolf o conducto wolfiano (Figs. 2.1C, D y E). La formación de los pares de tñbulos mesonéfricos ocurre segñn un gradiente cráneo caudal, de tal forma que la formación de segmentos caudales implican la regresión de los craneales. Es regresión y no desaparición, pues componentes de las vesIculas mesonéfricas participan en la formación y diferenciación de las gónadas ( 3 1 , 3 2 , 3 4 ) (Figs. 2. ID y E). El proceso de regresión afecta hasta el 8.° segmento torácico.

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Figura 2.2. Desarrollo del conducto de Muller I. A) Corte horizontal de un embrión humano de 13 mm VC. CCMMI. 4x. La flecha señala el engrasamiento del epitelio celómico. B) Corte horizontal de un embrión humano de 14 mm VC, CORLL 2x. La flecha señala la invaginación del conducto de Muller. C) Corte horizontal de un embrión humano de 15 mm VC. CCMMI 4x. La flecha señala la invaginación del conducto de Muller. D) Corte horizontal de un embrión humano de 15 mm VC, a nivel de repliegue urogenital. Obsérvese cómo la yema de crecimiento es maciza. CORLL 20x. E) Corte horizontal de un embrión humano de 18 mm VC. CORLL 20x. La flecha señala células que unen el conducto de Wolf y de Muller.

No existe evidencia clara de la función del riñon mesonéfrico en la especie humana, y éste es un campo donde prácticamente no existe ningñn dato sobre su fisiologIa. La orina mesonéfrica es un filtrado de la sangre que fluye en la porción tubular, donde ocurre una reabsorción de iones y sustancias que pasarIan al torrente circulatorio a través del denso plexo capilar que rodea a los tñbulos; lo que no es recuperado, normalmente elementos de desecho, pasarIa al conducto de Wolf. Se forman vesIculas mesonéfricas desde el nivel torácico hasta el nivel lumbar. Se forman en total unas 30; al final quedan unas 20-22. El mesonefros adquiere un gran desarrollo y hace un gran relieve en la cavidad celómica, formando el denominado cuerpo de Wolf (Figs. 2.1C-E). El conducto mesonéfrico desciende hacia la cloaca alcanzándola al final de la cuarta semana. La progresión se efectña progresando en el mesénquima subyacente al epitelio celómico gracias a la composición de la matriz extracelular del mismo. En su parte caudal dará lugar a una evaginación que constituirá la yema ureteral que, interaccionando con la parte más caudal, no segmentada, de la masa intermedia, el metanefros conducirá a la formación del riñon definitivo.

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Cuando se produce la división de la cloaca la desembocadura del conducto raesonéfrico queda ubicada en la región dorsal y lateral del seno urogenital.

B) Formaciôn del conducto paramesonéfrico de Muller La formación del conducto paramesonéfrico tiene lugar a la altura de la parte más craneal del conducto de Wolf y se forma en fechas posteriores a éste (11, 22). A este nivel, al final de la sexta semana, se produce un engrosamiento del epitelio celómico lateral al conducto mesonéfrico (Fig. 2.2A), engrosamiento que no es puntual, sino que ocurre en varios lugares. Estas zonas engrosadas se invaginan y confluyen en un punto. Este punto de confluencia constituirá en un futuro, en el sexo femenino, el ostium abdominal de la trompa (Figs. 2.2B y C). Las distintas invaginaciones modificarán sus paredes transformándose en las franjas tubáricas del pabellón uterino. A partir del orificio infundibular el conducto de Muller crece, como una invaginación de vértice ciego, entre el final de la 7.a y 8.a semana, paralelo, lateral y a lo largo del conducto mesonéfrico (Figs. 2.2D y E, Figs. 2.3A, B y C y Figs. 2.4A, C y D). Al final de este periodo ha alcanzado el seno urogenital (22, 29). A este nivel forma un relieve en la cara posterior del seno urogenital el tubérculo de Muller (Figura 2.4F). Es conocida la influencia que el conducto de Wolf tiene en la formación y desarrollo del conducto de Muller (27). La yema de crecimiento del conducto de Muller presenta gran cantidad de mitosis. En esta zona ambos conductos, de Wolf y de Muller, presentan una membrana basal comñn e incluso se puede observar cómo hay células que es dificil de discernir a qué conducto pertenecen, dando la impresión que células del conducto mesonéfrico se incorporan a la zona del crecimiento del paramesonéfrico; craneal a la zona de progresión del Muller ambos conductos están separados y presentan membranas básales independientes (Figs. 2.2D y E, y Figs. 2.3A, B y C). En dirección caudal los conductos de Muller cruzan la cara ventral de los de Wolf y se disponen mediales a éstos discurriendo ambos conductos mullerianos de forma paralela hasta alcanzar el seno urogenital (Figs. 2.4A, C y D). Este cruce tiene lugar a la altura del ligamento inferior de la gónada, ligamento inguinal, estructura que fija la cresta genital a la pared anteroinferior de la cavidad celómica (Figs. 2.4C y D). Los trabajos de Didier (6 - 8 ) han demostrado que en la formación inicial de los conductos mullerianos desempeña un papel primordial la diferenciación de dos estructuras: la cresta y placa mulleriana. La cresta corresponde a las áreas donde el epitelio celómico se condensa; posteriormente el epitelio prolifera y se engruesa mucho, formando una placa que es la que se invagina. Si se irradia el conducto de Wolf en la fase inicial de formación de la cresta, ésta no prolifera y no se transforma en placa, y por tanto no se invagina y no se forma el Muller. El mesénquima subyacente a la placa mulleriana en condiciones normales prolifera y rodea al conducto de Muller formándose un manguito mesenquimal denso Didier (6-8) ha demostrado que cuando no se forma la placa si se produce la condensación del mesénquima, pero ésta al no formarse el Muller se sitña rodeando al conducto de Wolf.

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Por tanto en esta fase indiferente van a coexistir ambos conductos (Figs. 2.3A y B y Figs. 2.4A, C y D). En su descenso hacia el seno urogenital discurren en una pequeña elongación o prolongación mesenquimatosa recubierta por el epitelio celómico, dando asi lugar a un meso que lo fija a la región anterolateral del mesonefros. Este meso se ha denominado repliegue urogenital, ya que en su base está el conducto de Wolf y en su vértice está el conducto de Müller. Este meso pasa de estar situado lateral al mesonefros a situarse en una disposición medial, cuando los conductos de Müller se disponen mediales a los de Wolf, y se fusiona en la linea media con el del otro lado, constituyendo lo que Koff (22) denominó cordón genital. De esta forma se constituye un tabique de disposición frontal, entre la vejiga y el recto, conteniendo en su interior los conductos de Wolf en situación lateral y los de Müller en disposición media (Figs. 2.3 y 2.4). A nivel de la zona de contacto de los conductos de Müller con la pared posterior del seno urogenital, al final de la 8.a semana, se produce una proliferación del epitelio de ambos conos de crecimiento constituyendo una lamina epitelial mülleriana que hace impronta zona media de la cara posterior del seno urogenital es el tubérculo mülleriano (Figs. 4E y F). DIFERENCIACION SEXUAL La diferenciación de las vias genitales está supeditada a la diferenciación de las gónadas. La diferenciación embrionaria de la gónada en testiculo implica una serie de modificaciones que conducen a la involución de los conductos de Müller y diferenciación de los conductos de Wolf. En caso de diferenciación de ovario sucede al contrario. En la 7.a semana se observan los primeros datos morfológicos de diferenciación en testiculo de una gónada indiferente, mientras que las gónadas que se van a diferenciar en ovario no ofrecen modificaciones morfológicas significativas con respecto a la gónada indiferente, ni tampoco existen diferencias en la via genital (Figs. 2.3A y B). A) Diferenciaciôn de la via genital masculina La diferenciación en sentido masculino se produce hipertrofiando los derivados de la via excretora del mesonefros e inhibiendo el desarrollo del conducto de Müller. La regresión de los conductos de Müller se debe a la acción de una sustancia, la hormona antimülleriana (AMH). Esta regresión se evidencia en una alteración del manguito mesenquimatoso que rodea al conducto. Posteriormente se produce la desintegración de la membrana basal del epitelio del conducto, produciéndose un entremezclamiento entre ambas estirpes celulares que se incorporan al mesénquima circundante(39), desapareciendo el conducto. La porción craneal del conducto de Müller, incluyendo la parte infundibular, no desaparece, sino que sufre una involución conservándose como la hidátide sésil o superior del testiculo que está incluida dentro de la cavidad serosa del testiculo. Lo mismo ocurre con la zona distal del conducto, incluyendo la lámina epitelial mülleriana, que tras tunelizarse

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Figura 2.3. Desarrollo del conducto de Muller II. A) Corte horizontal de un embrión humano masculino de 16 mm VC. CORLL. La flecha señala el conducto de Muller 2x. B) Corte horizontal de un embrión humano femenino de 18 mm VC, CORLL. La flecha señala el conducto de Muller 2x. C) Corte horizontal de un embrión humano de 18 mm VC a nivel del repliegue urogenital. CORLL, 10x. D) Detalle de la figura anterior para observar las caracterIsticas del epitelio del conducto de Muller, 20x.

permite la desembocadura del conducto en el seno urogenital. Esta zona está situada en la uretra prostática, y los restos müllerianos constituyen el utriculo prostático (Figs. 2.5A, B y C). La diferenciacion de la via excretora mesonéfrica depende de la secrecion de testosterona por las células de Leydig del testiculo embrionario. Los diez primeros tñbulos mesonéfricos y el segmento craneal del conducto de Wolf se transforman en los conductillos eferentes, y en el epididimo, la porcion caudal del conducto de Wolf se elonga e hipertrofia y da lugar al conducto deferente, al eyaculador, y como colateral de él a las vesiculas seminales.

B) Diferenciaciôn de Ia via genitaI femenina Del epitelio de los conductos de Müller y del tejido mesenquimal (estroma) que los rodea se diferencian las distintas partes de las vias genitales femeninas. De las partes de los conductos müllerianos dispuestas laterales a los conductos mesonéfricos y situadas cranealmente al ligamento inguinal se diferenciará la trompa, y de las situadas caudales a él, aquellas que discurren paralelas y mediales al conducto de Wolf, se formará el ñtero (Figs. 2.5D, E, F). Los conductos de Müller caudales al ligamento inguinal se fusionan al final de la 8/ semana. La fusion se produce desde la zona que contacta con el seno urogenital en direccion craneal, pero esta fusion solo es en superficie para dar lugar al

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Figura 2.4. Desarrollo del conduto de Muller III. A) Corte horizontal a nivel del fondo de saco rectogenital de un embrión humano de 18 mm VC. CORLL. 10x. B) Detalle de la figura anterior. Las flechas señalan el paso de células entre el conducto de Wolf y de Muller. 20x. C) Corte horizontal de un embrión humano de 20 mm VC a nivel de la incurvación en dirección medial de los conductos de Muller (flechas) CCMMI 4x. D) Corte horizontal a nivel del pliegue genital de un embrión humano de 23 mm VC. Los conductos de Muller (flecha) se sitüan mediales a los de Wolf (puntas de flecha) CCMMI 4x. E) Corte horizontal a nivel del seno urogenital de un embrión humano de 23 mm VC. CCMMI 10x. El asterisco señala el canal uterovaginal. F) Corte sagital del seno urogenital de un embrión humano de 20 mm VC, CCMMI 4x. Se puede apreciar el relieve del tubérculo de Muller (flecha).

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ligamento ancho, ya que su luz permanece con un tabique medio que separa ambos conductos y que empieza a desaparecer a las 11 semanas. La desaparición comienza en la zona media y progresa hacia los extremos (Fig. 2.5D). La zona caudal de fusión, y por tanto más próxima al seno urogenital, recibe el nombre de canal uterovaginal, si bien se forma en ambos sexos (Fig. 2.4E). El ñtero puede ser identificado como un órgano diferenciado en la pelvis alrededor de la 9.a semana (Fig. 2.5E). En la 10.a semana se puede notar una pequeña constricción entre el cuerpo y el cuello; esto es debido a que el estroma que rodea la porción distal del ñtero se hipertrofia. Durante el periodo de diferenciación cambian las porciones de los distintos segmentos de los conductos de Müller que van a dar lugar al ñtero. Al principio lo que más crece es el canal uterovaginal, mientras que lo que en el futuro será el cuerpo del ñtero es de tamaño reducido pero de un diámetro mayor que el de las futuras trompas. El aspecto externo del ñtero, al inicio del periodo fetal, muestra un cuerpo pequeño con un fondo arcuato y, al contrario que en el feto a término y en el adulto, dos porciones cornuales proporcionalmente más desarrolladas que el propio cuerpo uterino. Esta proporción se va inviniendo conforme avanza el desarrollo fetal. En nuestro material (33, 35, 36) el ñtero pierde su carácter arcuato a partir de la 36.a semana de edad gestacional y no como opinan otros autores que ocurriria hacia la 26.a semana (15, 29). La diferenciación del epitelio tubárico se inicia alrededor de la 12.a semana. La luz adquiere una morfologia estrellada, debido al plegamiento del epitelio, y los pliegues epiteliales se ramifican progresivamente. Al mismo tiempo prolifera el estroma que le rodea constituyendo una capa gruesa: es el esbozo de la lámina propia y de la tñnica muscular. El estroma interacciona con el epitelio, produciéndose la diferenciación de éste (3) (Fig. 2.6A). En el segmento de los conductos que va a dar lugar al ñtero no se produce ningñn plegamiento del epitelio y si una gran diferenciación del estroma que se engruesa, constituyendo el esbozo del miometrio (Fig. 2.6B). La forma de la cavidad uterina ha sido descrita clásicamente por Hunter (l 5 ) como la de una «W». Otros autores la han comparado a otras letras del alfabeto (28, 29, 33, 35, 36, 37) (Fig-2.6B). Nuestro grupo (33, 35, 36) ha estudiado este problema, y en nuestra opinión la forma de cavidad uterina se debe en gran parte a los pliegues de la capa mucosa de los conductos de Müller. Antes de completarse la desaparición del septo medial, cada hemiñtero presenta, en su zona craneal, un mamelón anterior, otro posterior y uno lateral, todos ellos prolongación de los pliegues de la mucosa de la porción que va a dar lugar a las trompas. Cuando se produce la desaparición del septo existen ocho mamelones: tres procedentes de cada conducto de Müller, antes de fusionarse, y dos mediales, uno anterior y otro posterior, procedentes de la desaparición del tabique de separación de ambos hemiñteros y que adoptan la forma de una «T» (Figs. 2.6B y C). En el curso del desarrollo los mamelones laterales tienden a confluir en dirección medial y caudal hasta fundirse. Esto trae como consecuencia que la luz de la cavidad uterina se va aplanando progresivamente y a partir de la 25.a semana el ñtero aumenta de tamaño, fundamentalmente a expensas de la zona que corresponderá al futuro cuerpo. Los mamelones pierden su relieve y se subdividen, y en la 35.a semana se experimenta un aumento de tamaño del diámetro transversal y en la 36.a semana desaparecen los dos mamelones mediales (Figs. 2.6D).

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Figura 2.5. A) Corte horizontal de un feto masculino de 32 mm VC. CORLL. 4x. B) Corte horizontal de un feto masculino de 38 mm VC. CORLL. 10x. C) Corte horizontal a nivel del pliegue genital del feto masculino de la figura anterior. En A, B y C se puede observar la involución de los conductos de Muller y cómo esta involución afecta inicialmente al mesénquima que los rodea. D) Corte horizontal a nivel del pliegue genital de un feto femenino de 44 mm VC. CCMMI 4x. Los conductos de Muller (asterisco). E) Corte horizontal a nivel del fondo recto-genital de un feto femenino de 67 mm VC. CORLL, en el que se puede apreciar el ütero. F) Detalle de la figura anterior en el que se puede apreciar la estructura del epitelio del ütero y del mesénquima que los rodea.

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Uno de los hechos que sorprende, ya que no lo hemos visto descrito en la literatura, es la existencia de un conducto transversal que une cranealmente ambas trompas uterinas fetales. Este conducto discurre paralelo al fondo uterino y está limitado caudalmente por las ramas horizontales de la de los mamelones mediales y está unido al resto de la cavidad por un conducto situado en la zona de fusión de ambos conductos de Müller (Figs. 2.6B, C, D y E). Si admitimos que en el adulto el lImite entre trompas y ñtero viene fijado por la presencia del punto de inserción del ligamento redondo, la porción de los conductos de Müller situada medial al ligamento redondo en los ñteros fetales dará lugar a los cuernos uterinos y deriva de una porción no fusionada de ambos conductos de Müller embrionarios unidas por un conducto situado al resto de la cavidad uterina. La integración de ambos conductos en la cavidad uterina ocurre en la 36.a semana, precisamente cuando el ñtero fetal pierde su morfologIa arcuata y aparece definido el fondo uterino (Figs. 2.6C, D y E). Que esto es asI lo demuestran los fetos pretérmino de bajo peso para la edad gestacional asI como los neonatos de nuestro material que presentaban un ñtero arcuato y en el que se comprobó la existencia de ambos conductos. Esto nos induce a pensar que la formación del fondo uterino procede de una remodelación de estas estructuras y que es posible que las hipoplasias uterinas no sean producto de un defecto precoz en la fusión de ambos conductos de Müller, sino que se originarIan en el periodo fetal tardIo. El conducto de Wolf va a involucionar por falta del estImulo necesario, pero a lo largo de todo el tracto genital femenino van a persistir unos restos rudimentarios, el epophoro y paroophoro y el conducto de Gardner. FACTORES QUE REGULAN LA DIFERENCIACION DE LAS VIAS GENITALES Desde los primeros trabajos de Lillie (23, 24) sobre el freemartinismo, numerosos investigadores han afirmado que la diferenciación de las vIas genitales se halla bajo la acción de factores hormonales que condicionan su diferenciación hacia uno u otro sexo. Los trabajos de José (20) demostraron que en el macho la diferenciación del conducto de Wolf y de los genitales externos masculinos se hallan bajo la dependencia de la testosterona y de su metabolito activo, la 5 a -dihidrotestoterona (DHT), mientras que la involución de los conductos de Müller se halla bajo la acción de otra sustancia, , que es de origen testicular. La secreción de testosterona va ligada a la diferenciación de las células intersticiales de Leydig del testIculo fetal. Esto ocurre hacia la 8.a semana antes de que se produzca la diferenciación de la vIa genital masculina. En el testIculo fetal se demuestra el incremento de 3 β -ol dehidrogenasa que permite el paso de la DHA y pregnenolona hacia progesterona, androstendiona y testosterona, hecho que no ocurre en el ovario fetal, hacia la 7.J semana. Con posterioridad, 8.a semana, se produce un aumento de la 17 β -ol dehidrogenasa que favorece el paso de androstendiona hacia testosterona (34). La acción de la testosterona sobre el conducto de Wolf se realiza de dos formas distintas: una por acción local, intracanalicular, en la que serIa directamente la testosterona la que actuarIa favoreciendo la diferenciación de los conductos por vIa in-

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Figura 2.6. A y B) Montajes fotográficos de cortes horizontales a distinto nivel del ütero de un feto femenino de 22 semanas de gestacion y 132 mm VC. CCMMi 2x. En A el corte pasa a nivel del fondo uterino, en el que todavIa existe tabique (asterisco). Las flechas señalan el conducto de union craneal entre ambos conductos de Muller. Se pueden observar los repliegues tubáricos. En B el corte pasa a nivel de la zona más craneal de fusion de ambos conductos de Muller. C) Vision ventral de la cara posterior de la cavidad del ütero de un feto de 34 semanas. La flecha indica la zona de apertura del conducto de union craneal de ambos conductos de Muller. El asterisco señala el mamelon ventral existente en la cara anterior de la cavidad. CCMMI 1,5x. D) Vision ventral de la cara posterior de la cavidad del ütero de un feto de 39,5 semanas de gestacion. El conducto de union craneal se ha incorporado al fondo de la cavidad (flechas) y han desaparecido los mamelones de las caras endocavitarias. CCMMI 1,5x E) Corte horizontal del ütero de un feto de 39 semanas a nivel del fondo uterino en la zona del conducto de union craneal entre los conductos de Muller. CCMMI 1,5x.

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tracanalicular, y otra a distancia que irIa mediada por la testosterona plasmática, lo que implica la aparición de la proteIna transportadora (rABP). Los trabajos de Gunsalus (13, 14) han demostrado que la rABP es sintetizada por las células de Sertoli y que su expulsión al medio extracelular se realiza de dos formas distintas: una hacia el polo luminal de los cordones testiculares, que es la que primero aparece, y la otra hacia el polo basal de los cordones testiculares que aparece más tardIamente. El primer tipo representa el 80 por 100 del total de la secreción. Además de la secreción de testosterona y de su hormona transportadora debe formarse el ligando citoplasmático especIfico de la testosterona que permita su actuación en las células diana y ése es la 5 a -reductasa que permite la transformación de la testosterona en DHT que es el metabolito activo. La 5 a -reductasa tiene dos patrones de actuación: uno a pH básico (5 a -reductasa 1) y otro a pH ácido (5 a -reductasa 2) cuyos genes asientan en distintos cromosomas; la 1 se localiza en el cromosoma 8 y la 2 en el cromosoma 5, pero además la presencia de estas enzimas es distinta en los tejidos y asI solo la 2 es la que está presente en el tracto genital masculino y su expresión está afectada en los casos de deficiencia de 5 a -reductasa, lo que provoca que el conducto deferente y vesIculas seminales terminen en una vagina ciega sin existir derivados müllerianos (43). Las mutaciones que afecten al receptor androgénico pueden traer como consecuencia la persistencia, en mayor o menor grado, de los derivados wolfianos en individuos con cariotipo XY, fenotipo femenino y con ausencia de derivados müllerianos. El gen que codifica al receptor está situado en el cromosoma X (l0) . Como vemos, el fallo de la secreción de testosterona, de su ligando citoplasmático, o de su receptor no implica alteraciones en la involución de los conductos de Mü11er, lo que ya fue intuido por Jost con su sustancia X o antimülleriana (AMH/MIS). El grupo de Josso (l6, l7) logró aislar esta sustancia. Se trata de una glicoproteIna que pertenece a la familia de los factores de crecimiento y transformación β . Se segrega por las células de Sertoli y el gen que la codifica está situado en el brazo corto del cromosoma 19 (2, 9). Su época de acción parece preceder a la de la testosterona, y su actuación sobre los conductos de Müller deberIa actuar como mInimo 48 horas para inhibir una zona de los mismos (2 1 ) . En los fetos humanos esta sustancia alcanza un nivel detectable en el lIquido amniótico a partir de la semana 19.a y que se mantiene en niveles altos hasta la semana 30.a en la que desciende prácticamente a la mitad (l8). ,Cómo actñan testosterona y la AMH a nivel de las vIas genitales? Los datos morfológicos de la embriologIa descriptiva han sido confirmados por la experimental. En el proceso embrionario de diferenciación de las vIas genitales, en sentido de hipertrofia o de atrofia, lo primero que indica que se está produciendo una modificación de la vIa genital es la modificación que sufre el mesénquima que rodea al epitelio de los conductos de Wolf y Müller. Es decir, parece haber modificaciones en la interacción epitelio-mesénquima (Fig. 2.5). En el curso de la ontogénesis la interacción del mesénquima sobre el epitelio es de dos tipos: a) Permisiva, que es aquella en las cuales el mesénquima provee el estImulo para que el epitelio realice su programa especIfico de desarrollo, b) Directora, que es aquella en la que el mesénquima induce especIficamente a un epitelio heterotópico a realizar un programa distinto del suyo (34).

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Los trabajos de Cunha (4, 5) demuestran que la morfogénesis de las vIas genitales es dependiente de la interaccion entre el epitelio y el mesenquima. Cuando se disocian o se separan el epitelio del aparato genital de su mesenquima, tanto in vitro como in vivo, el epitelio degenera y el mesenquima sufre alteraciones en su desarrollo que le impiden alcanzar la capacidad para formar estructuras organotIpicas complejas. Cuando una vez disociados se reasocian, con los nutrientes y factores hormonales adecuados, se produce un desarrollo casi normal, y éste es casi perfecto si tanto el epitelio como el mesenquima son coincidentes en su etapa de desarrollo y los factores hormonales (testosterona y AMH) son los propios de su fase de desarrollo. AsI el mesenquima del ñtero postnatal es capaz de interaccionar con el epitelio del aparato genital femenino fetal transformándose éste en endometrio; por el contrario si el mesenquima procede del tracto genital de un feto masculino su asociacion con epitelio de tracto femenino o masculino fetal siempre da lugar a epitelios de conductos deferentes. Lo expuesto implica que el mesenquima del conducto de Müller tiene una accion permisiva sobre los epitelios y que la hormona antimülleriana debe actuar sobre el mesenquima bloqueando la interaccion de éste sobre su epitelio y provocando su degeneracion. Por el contrario el mesenquima de los conductos de Wolf debe realizar una accion directora sobre los epitelios de los conductos genitales induciéndoles a realizar un programa especIfico. ,Qué es lo que hace que el mesenquima de los conductos de Wolf adquiera esa accion directora? Posiblemente la testosterona, como lo demuestra el hecho de que las cepas de rata con feminizacion testicular presenta escasez o ausencia de receptores androgénicos en el mesenquima de los conductos de Wolf (34). No todas las hormonas esteroideas parecen estar asI y los estrogenos parecen actuar tanto a nivel del epitelio como del mesenquima. Parece ser que los receptores estrogénicos aparecen primero en el mesenquima y en las fases fetales tardIas en el epitelio. Ello puede explicar las distintas alteraciones, del miometrio o del endometrio, que pueden aparecer en el aparato genital femenino por accion de sustancias que bloqueen o compitan con los estrogenos. Todo lo expuesto implica un hecho: que para la diferenciacion de la vIa genital masculina es necesario el desarrollo de un testIculo normal y esto está bajo la dependencia del TDF (factor de diferenciacion testicular). Palmer (30) demostro que éste está localizado en una zona de unas 60 kb del fragmento 1 Al del brazo corto del Y. La clonacion y secuencia de esta zona, en 1990, por el grupo de Sinclair (38) han demostrado que este factor está situado en una zona de 35 kb lindante con la region seudoautosomica del brazo corto del Y y dentro de éste solo una pequeña zona, SRY (region determinante del sexo del cromosoma Y), codifica una pequeña protema (80 aminoácidos en la especie humana) presente en casi todos los seres vivos y que guarda ciertas homologIas con las proteInas nucleares no-histonas del tipo HMG y con algunas proteInas que aparecen en las levaduras durante los procesos de apareamiento y reproduccion sexual de estos organismos. En el raton ha sido descrito un factor homologo del TDF que ha sido denominado Tdy y un gen análogo al SRY humano, el Sry, que guarda el 80 por 100 de homologIa con la secuencia de 237 pares de bases del humano. Por tanto parece existir una secuencia de 80 aminoácidos estable a lo largo de la escala filogenética que está relacionada con los procesos de determinacion sexual, por lo menos en los ma-

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mIferos. En el raton se han detectado 4 genes más que también codifican esta secuencia de 80 aminoácidos, pero a diferencia del Sry no están situados en el cromosoma Y (12). Estos genes se expresan en el embrion de 8,5 dIas postcoito, mientras que el Sry es expresado el dIa 11,5 solo en las células somáticas (futuras células de Sertoli) del aparato urogenital embrionario del macho, poco antes de la determinacion de la gonada (25). Los datos experimentales en el raton (26) y clInicos en el humano (1 ) permiten aventurar que el Sry y el SRY pudieran estar incluidos dentro de una secuencia compleja de genes que participarIan en la determinacion y diferenciacion sexual, ya que en el humano se han descrito cuatro individuos XX con fenotipo masculino que tenIan solo las 35 kb del SRY. Estos individuos habIan desarrollado un tejido testicular pobre pero tenIan un buen desarrollo de los genitales masculinos. La fase de actuacion de estos otros genes, si preceden o van a continuacion de la expresion del SRY (Sry), no ha sido establecida; lo que sI parece es que puedan ser de naturaleza autonomica (42) o bien estén ligados al cromosoma X (26). Basándonos en estos datos es muy posible que estos genes se expresen antes que el SRY (32). De todo ello se puede deducir que el SRY (Sry) es verdaderamente el TDF (Tdf), y que es el gen del cromosoma Y el factor determinante de la diferenciacion testicular. Su nivel de actuacion se harIa a nivel de las células no germinales de la gonada indiferente facilitando su transformacion en células de Sertoli. Estas células serIan las responsables de la organizacion estructural del testIculo, permitiendo la normal diferenciacion de las células de Leydig y la secrecion por éstas de la testosterona, y la secrecion por las de Sertoli de la AMH y el rABP. La secrecion de estrogenos es necesaria en las fases fetales para el desarrollo del ñtero fetal tal y como se demuestra al extirpar la gonada en fetos hembras de estadios indiferenciados en los que no se halla ninguna anomalIa de las vIas genitales pero la vagina y el ñtero es de menor talla y peso que los fetos control (l9 40 , 41) . Por tanto es necesario el desarrollo de un ovario normal, y éste viene condicionado por las células germinales del ovario, ya que son éstas las que actñan sobre las células del estroma induciendo su diferenciacion en células foliculares que son las responsables de la secrecion hormonal. Que esto debe ser asI lo demuestran las hembras con cariotipo XO que presentan cintillas ovaricas, vIas genitales hipoplásicas y alteraciones hormonales con déficit en la secrecion de estrogenos. Los datos expuestos indican el alto grado de complejidad de la diferenciacion sexual, y su desarrollo normal implica la existencia de una cascada genética de activaciones y represiones que, permitiendo el desarrollo normal de una gonada, hacen que ésta pueda controlar el desarrollo de la vIa genital correspondiente al sexo gonadal (Fig. 2.7).

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Figura 2.7. Esquema de las interrelaciones que regulan el desarrollo del aparato genital.

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3 FisiologIa del cuello uterino José Botella Llusiá Origen filogenético del cuello uterino. Su significacion como aparato oclusor. Estructura e histologIa. Ciclo cervical. Accion de las hormonas sexuales. El receptaculum sem/n/s y su comportamiento. El cuello uterino gravIdico. Cambios en el epitelio cervical a lo largo de la vida. La regeneracion cervical fisiologica y su fisiopatologIa.

El cuello uterino ha sido muy bien estudiado anatómica e histológicamente (17) como base a su importante fisiopatologIa, a sus displasias y a su neoplasias. Pero los aspectos fisiológicos del mismo y su regulación hormonal han sido un poco olvidados. Los especialistas en esterilidad lo han analizado en cuanto a su comportamiento como factor de resistencia al paso de los espermios (6, 36), pero a pesar de todo hay muchas lagunas en su conocimiento. En el CapItulo 7 nos ocupamos del fenómeno de la dilatación del cuello uterino en el parto y de su regulación por la prostaglandina E-2 y por la relaxina. Este es uno de los aspectos más importantes de la fisiologIa de este órgano, que sin embargo vamos a pasar ahora por alto, remitiendo al lector a aquel capItulo.

ORIGEN FILOGENETICO DEL CUELLO UTERINO Todos los Eutheria poseen cuello uterino (38), pero su robustez y significación es muy distinta a la de los primates. En los cuadrñpedos, el contenido del ñtero grávido reposa sobre el vientre y la cara anterior del ñtero o de los cuernos uterinos. La marcha y los esfuerzos no hacen temer un parto prematuro o un aborto. En cambio en los bIpedos, el ñtero está abierto por abajo. Si el cuello no lo cierra bien, su contenido puede escapar al exterior. De hecho sabemos que en la clInica humana, la incompetencia cervical es causa bastante comñn de aborto (6), y se supone que el aparato oclusor cervical fue adquirido por los primates cuando empezaron a trepar a los árboles. Se desarrolla a partir de ese momento en la escala filogénica un sistema esfinteriano pericervical que antes no existIa, y este cambio anatómico supone una serie de cambios en la fisiologIa reproductiva, que en otros mamIferos o no existen o son mucho menos profundos.

SIGNIFICACION DEL CUELLO COMO APARATO OCLUSOR El ñtero humano y de los primates desarrolla un cuello que lo cierra. Esta oclusión comporta varias peculiaridades fisiológicas y algunas patológicas del mayor interés. En primer lugar se ha de dilatar en el parto, lo cual crea una dificultad adicio39

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nal a la dinámica uterina en el parto, como veremos en el CapItulo 7. Zuckerman y Eckstein (38) han estudiado el desarrollo de dicho sistema esfinteriano a lo largo de la escala animal y han visto cómo el parto humano es más lento que el de los animales domésticos, precisamente por esta circunstancia. Al mismo tiempo que el cuerpo uterino se contrae, el cuello se relaja, y si este doble mecanismo no tiene lugar armónicamente, se produce una incoordinación de las contracciones uterinas y una distocia dinámica que puede retrasar o impedir totalmente el parto, como veremos en dicho capItulo séptimo. La anterior es quizá la más importante diferencia entre el ñtero de los primates y el de los demás eutheria, pero no es ni mucho menos la ñnica. En el momento del coito en los animales cuadrñpedos, el cuello permanece abierto y en algunas especies se dilata por el orgasmo, con lo cual el semen es inyectado en el interior de la cavidad uterina, la cual actña de receptáculum seminis y además realiza el fenómeno de la capacitación (7, 38). En cambio, en los primates, el semen es depositado en el fondo del saco vaginal posterior y de allI asciende selectivamente al cuello, donde inicia su capacitación. Otra diferencia también notable es que el cuello uterino actña como de espermios, de suerte que en la mujer y en la mona no se encuentran nunca espermatozoides anormales en la cavidad uterina (5, 6), cosa que no sucede en los ovinos, bovinos, porcinos y murinos. De este modo el cuello actña como selector, preparador y administrador de la penetración espermática. Para adaptarse a estas nuevas funciones, el cuello uterino de los‟primates tiene una estructura epitelial diferente de la del endometrio. Hay asI un epitelio cervical especIfico, con unas fronteras muy bien establecidas a nivel de los orificios cervicales externo e interno. A lo largo de la vida, este cuello experimenta cambios muy notables (26), y con este motivo se producen frecuentes transgresiones en los lImites epiteliales, que dan lugar a complejos fenómenos de regeneración epitelial, que estudiamos en el CapItulo 15. Estos cambios son origen de displasias y metaplasias que están relacionadas con la génesis del cáncer uterino (8). Finalmente, para cumplir sus funciones, el cuello uterino es hormonodependiente y tiene un ciclo. Ahora bien, en la especie humana y en los primates esta hormonodependencia es algo diferente a la del endometrio y por tanto el ciclo cervical no es paralelo al ciclo endometrial. Todo esto explica que a lo largo de este capItulo tengamos que analizar: a) La estructura y la histologIa del cuello, b) El ciclo cervical, c) La acción de las hormonas sobre el cuello, d) Los cambios cervicales en el embarazo y a lo largo de la vida, e) El cuello como receptáculum seminis y como selector de espermios. f) La regeneración del epitelio cervical. ESTRUCTURA E HISTOLOGIA El cuello uterino es un conducto fusiforme de 4 a 5 cm de longitud y de 3 mm de diámetro máximo en su porción central. Por fuera, el extremo inferior del huso está constituido por el orificio cervical externo, que lo limita con la vagina, y por arriba la extremidad superior ternina en el orificio cervical externo, que la separa de la cavidad uterina. El conducto cervical está tapizado por un epitelio glandular mucIparo de células monoestratificadas (ver Fig. 3.1). El epitelio de la vagina es, como bien se sabe, de células pavimentosas poliestratificadas y cargadas de glucógeno. Entre ambos epitelios se establece el llamado cIrculo escamocolumnar cuya oscilación a lo

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Figura 3.1. Epitelio cilIndrico de una glandula endocervical. Debajo hay una base musculoconjuntiva; no hay estroma mucoso como en el endometrio (300 x).

largo de la vida, y que veremos más adelante, es esencial para comprender las displasias del cuello uterino que veremos en el capItulo 15. El orificio cervical interno limita también dos epitelios: el epitelio mucIparo del conducto cervical por abajo y el epitelio endometrial por arriba. Las diferencias aquI también son muy notables, ya que el epitelio endometrial tiene un estroma espeso recorrido por glándulas lineares y terminales, mientras que en el epitelio cervical tiene glándulas racemosas, incluidas en el tejido musculoconjuntivo, y aquI no poseen estroma propio. La diferencia histológica es grande, pero mucho mayor es la diferencia funcional en la que se refiere el ciclo. El ciclo endometrial es bifásico y perfectamente conocido (véase CapItulo 4) y el ciclo vaginal sólo se puede ver a través de la descamación en el frotis, pero es también un ciclo muy evidente. En cambio el ciclo cervical, que también existe, ha sido ignorado durante muchos años y sólo el estudio del moco cervical y de sus importantes cambios nos ha permitido caracterizarlo. Todo esto será examinado en los epIgrafes siguientes. EL CICLO CERVICAL Al lado del ciclo tan evidente del endometrio, el del cuello uterino ha sido ignorado durante muchos años. En las preparaciones histológicas no se aprecian cambios periódicos.

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Figura 3.2. El ciclo del moco cervical.

Todos los intentos de ver un ciclo en la mucosa cervical (17) han fracasado tanto histológica como histoquImicamente, y también desde el punto de vista de la ultraestructura (16). En cambio, si nos fijamos en el moco cervical y en su aspecto (Figura 3.2) veremos que en esta secreción se producen intensos y abundantes cambios.

A) Cantidad de moco La cantidad del moco es muy escasa en la fase postmenstrual y se va haciendo cada vez más abundante hasta el momento de la ovulación, para luego ir descendiendo progresivamente. Esta cantidad de moco la perciben las mujeres. Ellas mismas, y si se les enseña, hasta pueden utilizar el dato para la regulación de la natalidad por métodos naturales (Método de Billings).

B) Filancia Llamamos filancia (para los alemanes Spinnbarkeit, término que los anglófonos han adoptado) a la capacidad de . Esta capacidad puede me-

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Figura 3.3. Cristalizacion en helecho del moco cervical. Moco cervical extendido y secado del dIa 6 de ciclo. Visto a 15 x.

dirse en centImetros y es máxima en el momento de la ovulación. Se calcula en 2 cm la filancia del moco en la fase pre y postmenstrual y hasta 12 cm en la fase ovulatoria. C) Cristalizaciôn Es bien sabido que el moco cervical cristaliza en el sistema tetragonal en forma de (Fig. 3.3). Esta cristalización es también máxima en el momento ovulatorio. Un estudio cristaligráñco preciso del moco ha sido hecho por Berthou (3, 11). La cristalización con la filancia es muy fácil de medir y constituye un método muy directo para apreciar las cualidades del moco y para estudiar la fertilidad de la mujer. D) Propiedades qulmicas La composición quImica del moco varIa también en paralelo con las propiedades anteriores. Es interesante sobre todo el contenido de Cl Na de carbohidratos (23). Al mismo tiempo, el pH varIa (15, 27), experimentando un ascenso (alcalinización) en el centro del ciclo. E) Ultraestructura Si se examina con microscopIa electrónica de barrido la estructura del moco, se ve que los filamentos de mucina adoptan la forma de un retIculo (2) que es muy den-

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Figura 3.4. Filamentos del moco cervical vistos a microscopIa electronica de barrido (6.000 x) dIa 12 del ciclo.

so cuando el moco lo es también y más laxo cuando el moco es filante (Fig. 3.4). Ya veremos qué importacia tiene esto para explicar la más fácil penetración espermática en los dIas centrales del ciclo (16, l7 ) . En resumen puede decirse que la cantidad, la filancia, la cristalización, la composición quImica y la microestructura aumentan todas hasta el momento de la ovulación y luego vuelven a descender. El ciclo cervical es asI un ciclo unifásico a diferencia del endometrio y del ovario, que son bifásicos.

ACCION DE LAS HORMONAS SEXUALES SOBRE EL CICLO CERVICAL La anterior dinámica hace suponer que las propiedades y secreción del moco son estrogenodependientes ya que su momento de máxima elevación coincide con el pico preovulatorio de estradiol en el plasma ( 5 , 7, 2 3) . La administración de estrógenos (7, l 5 ) aumenta la cantidad, filancia y cristalización del moco. Dando clomifeno, que eleva los estrógenos, se produce también un aumento de moco y de su cristalización (1). En cuanto a la progesterona y la testosterona, disminuyen la cantidad, filancia y cristalización del moco, y rebajan su pH (27). En tiempos más recientes se han determinado receptores estrogénicos en la mucosa cervical (9) observándose que están elevados en la fase ovulatoria (34). Recepto-

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Figura 3.5. El conducto cervical actüa en la especie humana como receptaculum sem/n/s.

res a la progesterona han sido hallados también (10), si bien esto no se compagina bien con el hecho demostrado clInica y experimentalmente de que la progesterona disminuye la filancia, la cantidad, la cristalización y demás propiedades del moco. Esta aparente paradoja podrIa explicarse pensando en que la progesterona disminuye los receptores estrogénicos en el endometrio, como ha demostrado Gñrpide (véase CapItulo 9). Probablemente ejerce una acción parecida a nivel del cuello. AsI podrIamos decir que el cuello uterino responde positivamente a los estrógenos y negativamente a la progesterona y a los andrógenos. Es pues un órgano de respuesta cIclica monofásica, de un modo similar a como lo es la vagina. EL RECEPTACULUM SEMINIS Y SU COMPORTAMIENTO Durante muchos años se ha pensado que el receptaculum seminis humano era el fondo de saco vaginal posterior, es decir, que allI quedaba retenido el pool de espermios y que desde allI iban subiendo poco a poco y entrando en la cavidad uterina y en el resto de los genitales internos femeninos. En este trayecto, los espermios se estancan un tiempo variable en el cuello uterino (Fig. 3.5). Este constituye asI el reservorio de espermios, que desde allI van escalando gradual y lentamente el aparato genital femenino. En la Tabla 3.1, vemos el tiempo que los espermios pueden ser almacenados sin perder sus propiedades en el cuello, segñn los diferentes autores. La idea actualmente predominante no es que puedan durar 24 horas como antes se creIa, sino que por lo menos aguantan vivaces cien horas en el cuello (33). Este hecho modifica mucho nuestras ideas tradicionales sobre los dIas fértiles de la mujer ( 36 ) . A) NUmero de espermios penetrado En el pool vaginal hay en término medio 300 a 400 millones de espermios. Segñn nuestros datos (Tabla 3.2) a la cavidad uterina pasan de 10 a 20 mil ( 6 , 3 6 ) . Es-

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Tabla 3.1. Duración de la capacidad fertilizante de los espermios en diferentes especies, segñn los autores.

Tabla 3.2. Penetración cuantitativa al cabo de dos horas, a 2 cm, en una cámara de 0,1 c. c. a 37°C

to permite decir que hay una enorme destrucción de espermatozoides al pasar el cuello uterino. Este fenómeno supone una selección, como más adelante hemos de ver.

B) El cuello como filtro de espermios Un seminograma normal tiene de 20 a 30 por 100 de espermios anormales. Parece probable que estos teratospermios, o no sean capaces de fecundar, o, lo que es peor, puedan ser origen de malformaciones. Segñn nuestro grupo ha demostrado ( 6 , 36 ) en la cavidad corporal no se encuentran espermios patológicos; todos han sido detenidos en su paso por el cuello (Tabla 3.3 y Fig. 3.6). Este dato nuestro ha llamado poderosamente la atención y ha sido repetido por muchos autores. Freundl et al. (22) creen que los espermios anormales pasan, pero no fertilizan, y Makler et al.(32) hablan de una cierta .

C) Factores que facilitan el paso de espermios por el cuello Los datos que más arriba hemos dado se refieren a los dIas periovulatorios del ciclo, cuando hay un moco abundante y filante. Esta penetración está en función del

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Tabla 3.3. Influencia del paso a través del moco cervical sobre la morfologIa espermatica.

Figura 3.6. C. G. Hartman (Science and the safe period. Baltimore, William and Wilkins, 1962), reproduce nuestros experimentos de 1955 (Botella Llusiá J, Internat Journ of Fertility, 1955 1:773).

nivel de esteroides. Los estrógenos aumentan la penetración (14, 21, 28, 29), pero los gestágenos la impiden. Por eso en los dIas de la fase lñtea del ciclo la penetración está frenada y por eso también los contraceptivos orales conteniendo gestágeno actñan no sólo inhibiendo la ovulación, sino también impidiendo el ascenso espermático. Los estrógenos, ya lo hemos dicho, cambian la estructura microscópica del moco cervical y ello hace también más difIcil el ascenso espermático (16) . El paso de los espermios a través del cuello no sólo está influido por las hormonas; lo está también por su contenido en hexosas (20, 23) y en metales pesados (l3) . Desconocemos el mecanismo de acción de estos ñltimos, pero las hexosas sabemos que son necesarias para la motilidad espermatica pues los espermios cuya motilidad se nutre de la fructosa, al penetrar en el moco cervical, abandonan su medio hidrocarbonado habitual y dependen de los azñcares segregados por el cuello.

D) Capacitaciôn La capacitación espermatica, es decir, la puesta en marcha de la que prepara al espermio para fecundar, se admite generalmente que tenga lugar en la cavidad uterina (4), pero hay muchos autores que ven que el moco cervical capacita los espermios al menos parcialmente (35). Nuestra opinión es también favorable a la capacitación cervical (6) .

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El cuello uterino, al menos en condiciones patológicas añn no bien determinadas, es susceptible de rechazar inmunológicamente a los espermios (12, 30). La mayorIa de las esterilidades inmunitarias que se describen actñan a través de las propiedades inmunes del moco cervical. EL CUELLO UTERINO GRAVIDICO Aunque la gestación produce altas tasas de estrógenos en la placenta, éstos están dominados por la progesterona, y el moco cervical durante toda la preñez adquiere una gran densidad e impermeabilidad, constituyendo un cierre a la cavidad uterina. Este cierre no es sólo mecánico por su viscosidad, sino antibacteriano, por la riqueza en leucocitos (5). Al final del embarazo y por la acción de la relaxina (25) y de la prostaglandina (l9, 37) E-2 , este moco, al tiempo que el cuello se reblandece, se hace también más fluido. No parece que los estrógenos intervengan en estos cambios. No nos extendemos aquI más sobre ellos porque son tratados en el CapItulo 11. CAMBIOS EN EL EPITELIO CERVICAL A LO LARGO DE LA VIDA La forma del conducto cervical y los lImites de sus epitelios varIan mucho a lo largo de la vida (Fig. 3.7). Durante la infancia y hasta la pubertad, el epitelio endometrial está dominado por el epitelio cervical, que ocupa la parte más inferior del istmo uterino. Hasta el momento de la pubertad y al desarrollarse el tejido endometrial, el epitelio endocervical no desciende hasta ocupar su verdadero territorio y adquirir sus fronteras fisiológicas. A partir de este momento, el orificio cervical in-

Figura 3.7. Fronteras del epitelio pavimentoso con el cilindrico, en relacion con los lImites de este ültimo con la mucosa Istmica y corporal (segün Hamperl et a!., Arch Gynák, 1958; 190: 346). A) Orificio interno anatomico. A la izquierda, situacion normal. Las fronteras epiteliales coinciden con los orificios internos y externo anatomico. A la derecha, situacion en el embarazo. Como consecuencia de la emigracion epitelial hacia abajo, ambas fronteras epiteliales están por debajo de las fronteras anatomicas. Notese que la distancia entre el orificio histologico interno y el externo es siempre constante.

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terno no constituye la frontera entre el endometrio y el endocérvix (8). Del mismo modo el epitelio malpighiano vaginal, que invadIa la porción más inferior del conducto cervical (26), no desciende toda las fronteras del orificio cervical externo dando asI lugar al verdadero lImite escamocolumnar (18 , 31). Esta situación perdura durante toda la madurez, pero al sobrevenir el embarazo suceden algunos cambios. La formación de la decidua empuja hacia abajo el epitelio endocervical (Fig. 3.8) y el orificio cervical interno deja de ser ya el lImite de los dos epitelios, o dicho de otra forma: el orificio cervical interno anatómico está más alto que el histológico, como se ve en la Figura 3.8. Este rechazo hacia abajo del revestimiento epitelial del endocérvix hace que también el cIrculo escamocolumnar se vea empujado hacia abajo, y que la mucosa endocervical cilindrica asome en la vagina, sometida a insultos ambientales mucho más fuertes. De este modo se desarrolla en las multIparas una eversión o ectopia de la mucosa endocervical que genera diferentes fenómenos de reparación que son estudiados en el CapItulo 15 y que son el origen de las displasias y del CIN. Al llegar la menopausia sucede el fenómeno contrario (Fig. 3.8). El endometrio se retrae y el lImite endocérvix/endometrio asciende considerablemente. De este modo muchas lesiones de la porfió (5, 7, 17) desaparecen en el endocérvix y se hacen invisibles colposcópicamente al llegar la menopausia, pero no por eso dejan de existir (24).

Figura 3.8. Efecto de la evolución de los epitelios genitales a lo largo de la vida sobre el descenso del epitelio endocervical. 1) Niña. 2) Joven nulIpara. 3) MultIpara. 4) Embarazada. 5) Menopáusica. 6) Anciana.

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LA REGENERACION CERVICAL Y SU PATOLOGIA Estos cambios que someramente acabamos de describir son fisiológicos en toda mujer y más añn si ésta es multipara. Pero fácilmente los procesos naturales se deslizan hacia la patologia, como veremos en el Capitulo 15. La eversión o ectopia de todo embarazo ha de reepitelizarse en el puerperio y esto da lugar a diversos modos de epidermización que están en los limites de la patologia. La naturaleza de este capitulo nos veda entrar en su descripción, lo que se hará en el ya referido Capitulo 15. Pero si que queremos subrayar ya desde aqui que los cambios patológicos no son sino una derivación de los fisiológicos y que son tanto más frecuentes cuanto mayor es el nñmero de partos, abortos e infecciones vaginales. Esto explica perfectamente la epidemiologia del carcinoma cervical que se examina también en el Capitulo 16. BIBLIOGRAFIA 1. Asaad M, Abdulla U, Hipkin L et al. The effect of clomiphene citrate treatment on cervical mucus and plasma estradiol and progesterone levéis. Fértil Steril, 1993; 59: 539-543. 2. Bates GW, Garza DE, Garza MM. Clinical manifestations of hormonal changes in the menstrual cycle. Obstet Gynecol Clin North Amer, 1992; 17: 299-310. 3. Berthou J, Chretien FC. Conditions de formation des elements cristallins dans le mucus cervical. Contracept Fértil Sexol, 1992; 12: 1113-1122. 4. Bielefeld P, Jeyendran RS, Zaneveld LJA. Human spermatozoa do not undergo the acrosome reaction during storage in the cervix. Internat J Fértil, 1991; 36: 302-306. 5. Blandau LJ, Moghissi KS. The Biology of the cervix. Universidad of Chicago Press, 1983. 6. Botella J, Caballero A, Clavero JA et al. Esterilidad e infertilidad humanas. 2.a ed. Barcelona: Editorial Cientifico, 1971; 145-156. 7. Boyers SP. Evaluation and treatment of disorders of the cervix, En: Keye WR et al. (eds.). Infertility. 385 Referencias. Filadelfia: WB Saunders, 1995; 195-229. 8. Burghardt E. Colposcopy and cervical pathology. Nueva York: Thieme-Stratton Eds, 1984. 9. Cano A, Serra V, Rivera J et al. Expression of estrogen and progesterone receptors in the human cervix during the menstrual cycle. Fértil Steril, 1980; 54: 1058-1064. 10. Chuten BS, Geis LS. Steroid receptors in the developing rabbit endocervix. J Steroid Biochem, 1990, 37: 649-859. 11. Chretien FC, Berthou J. A new christallographic approaches to fern-like microestructures in human ovulatory cervical mucus. Humen Reprod, 4: 359-368. 12. Confino E, Friberg J, Gleicher N. Improved penetration of spermatozoa into uterine fluids from women with abnormal postcoital tests. Obstet Gynecol, 1988; 72: 655-658. 13. Eggert-Kruse W, Rohr G, Jochum R et al. Einfluss von Schwermettalen auf auf die in vitro Interaktion zwischen menschlichen Sperma un zervikalen Schleim Dtsch med Wschr, 1992; 777: 1383-1389. 14. Eggert-Kruse W, Leinitus G, Gerhard I et al. Prostnostic valué of in vitro sperm penetration into hormonale standardized cervical mucus. Fértil Steril, 1992; 57; 317-332. 15. Eggert-Kruse W, Kohler A, Rohr G et al. The pH as a determinant of spermmucus interaction. Fértil Steril, 1993; 59: 617-628. 16. Feldman D, Romney SL, Edgemont J et al. Ultrastructure of normal, metaphasic sand abnormal uterine cervix. Am J Obstet Gynecol, 1984; 750: 573-579. 17. Ferenczy A, Winkler B. Anatomy and histology of the cervix. En: Kurman RJ (ed.). Blaustein's Pathology of the female genital tract, 2.a ed. Berlin, New York-Tokyo: J Springer, 1987; 141-147.

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4 Cambios morfológicos durante el ciclo menstrual J. Sanz Esponera Fase proliferativa. Fase secretoria. Fase menstrual.

Para poder establecer la correlación del cuadro histológico con los cambios hormonales que se producen en el endometrio es necesario en primer lugar la obtención de una muestra adecuada que deberá tomarse del endometrio funcional y que por tanto debe ser lo suficientemente alta en la cavidad como para evitar segmentos uterinos bajos y lo suficientemente profunda como para que lo incluya. En segundo lugar son esenciales los datos clinicos que deben incluir como minimo la fecha del ñltimo ciclo menstrual y cualquier tratamiento que pueda modificar el cuadro microscópico. Durante la fase proliferativa las modificaciones morfológicas que se producen en el endometrio no son lo suficientemente obvias como para establecer el dia exacto del ciclo, ni permiten establecer si la ovulación se ha producido. Por el contrario, los cambios diarios que se producen en el endometrio durante el periodo postovulatorio son lo suficientemente caracteristicos como para permitir una exacta evaluación del ciclo endometrial. FASE PROLIFERATIVA El endometrio preovulatorio está caracterizado por una proliferación de las células glandulares, del estroma y de las células endoteliales de los vasos. Pero dado que los cambios en estas estructuras son más cuantitativos que cualitativos, muchas veces es muy dificil establecer la fecha exacta del ciclo. El diagnóstico de un endometrio proliferativo se hace tanto por la ausencia de actividad secretora y estroma predecidual como por la presencia de signos positivos de estimulación estrogénica. Estos ñltimos se observan de forma caracteristica en el epitelio glandular y consisten en estratificación nuclear, presencia de figuras de mitosis y de células claras (1). En la parte inicial de esta fase, en los primeros dias después de que cesa la menstruación, el volumen del endometrio es escaso, las glándulas son pequeñas, uniformes, ampliamente separadas entre si y poco tortuosas (Fig. 4.1). Al llegar a la parte media se produce un aumento de la tortuosidad de las glándulas, que es más evidente en la fase final del mismo y se acompaña de un incremento del volumen del endometrio. Cuando se estudian estos cambios en las glándulas con mayores au53

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Figura. 4.1. Fase proliferativa media: mucosa formada por glándulas tubulares largas y ligeramente onduladas.

mentos se confirma que durante la fase precoz las glándulas muestran pocas evidencias de estimulación estrogénica, mientras que en la parte media y final de la misma hay un claro incremento del volumen nuclear que aparecen estratificados y con un incremento en el nñmero de mitosis. Los nucléolos son muy evidentes y aumenta el nñmero de células claras (Fig. 4.2). Es importante valorar la significación que tienen las células claras en un endometrio proliferativo puesto que su presencia puede ser la ñnica evidencia de actividad estrogénica en un endometrio débilmente proliferativo. Se pueden diferenciar dos tipos de células claras: las primeras son grandes con un citoplasma voluminoso que, frecuentemente ciliadas, se sitñan en la porción luminal del epitelio glandular; las segundas son más pequeñas, tienen un nñcleo picnótico rodeado por un halo claro y están situadas entre las células glandulares y la membrana basal. La naturaleza de estas ñltimas células es discutida y se considera que pueden ser células de reserva, células inflamatorias o ambos tipos. De cualquier forma, se observan ñnicamente: en la fase proliferativa del ciclo, en endometrios hiperplásicos o en endometrios malignos (8). La valoración de los cambios del estroma durante la primera mitad de esta fase tiene un interés relativo y normalmente está constituido por células uniformes de nñcleos ovoides o fusiformes con un nivel de actividad mitótica paralelo al del epitelio glandular; en la fase tardia se puede observar edema marcado. Los vasos en el estroma son poco llamativos. La existencia de una gran regularidad en el contorno de las glándulas durante esta fase tiene una gran importancia para establecer el diagnóstico diferencial con otros procesos del endometrio que se caracterizan por la

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existencia de otros fenómenos proliferativos, aunque las glándulas en una etapa tardia de una fase proliferativa pueden ser marcadamente tortuosas; la tortuosidad es regular, de forma que el perfil de una glándula se puede trazar desde la base del endometrio hasta su superficie sin encontrar irregularidades o ramificaciones que son caracteristicas de los endometrios hiperplásicos. De la misma forma, es necesario correlacionar la imagen que se observa a pequeño y gran aumento en un endometrio proliferativo, puesto que si el cuadro morfológico que se observa a pequeño aumento corresponde a una fase proliferativa precoz (glándulas uniformes pequeñas y redondeadas) y a gran aumento a una fase tardia (nñcleos grandes, estratificados con gran nñmero de mitosis) el cuadro es caracteristico de una hiperplasia simple (9). Estos cambios están bajo la influencia del estradiol que estimula a una enzima promotora del ADN, la sintetasa timidilato para su sintesis y replicación. El endometrio muestra variaciones zonales en su respuesta a los estimulos hormonales, de forma que la sintesis de ADN es más intensa en los 2/3 superiores de la capa funcional en el fundus y en el cuerpo, que en el tercio inferior del istmo y en la capa basal: Estas variaciones geográficas en la sensibilidad del endometrio a los estimulos hormonales se correlaciona con las diferentes funciones fisiológicas que realizan. La zona superior de la capa funcional es donde se realiza la implantación del blastocisto, al que provee de un medio fisiológico apropiado, mientras que la porción más basal de la funcional proporciona la integridad a la mucosa endometrial. El máximo nñmero de células endometriales que se encuentran replicando su ADN se observan entre los dias 8.° y 10.° del ciclo y se corresponde con el máximo en la actividad mitótica, niveles plasmáticos de estradiol y máxima concentración de receptores de estrógenos (10).

Figura. 4.2. La misma fase del ciclo a mayor aumento donde se aprecia la multiseriación de los nücleos y algunas figuras de mitosis.

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Figura. 4.3. DIa 17.0 del ciclo (fase de secrección): se observan vacuolas subnucleares y ordenación de los nücleos.

Además de promover el crecimiento, el estradiol estimula la formación de orgánulos ultraestructurales en las células glandulares, en los fibroblastos del estroma y en las células endoteliales. Se observa un incremento en el nñmero de ribosomas, de mitocondrias ricas en ATP, del aparato de Golgi y de los lisosomas libres, que proporcionan un aumento de la matriz proteica, de energia y de sintesis y almacenamiento de enzimas en estas células. Presentan también gran riqueza en filamentos intermedios que constituyen un citoesqueleto para mantener su integridad, y tanto las células superficiales como glandulares adquieren numerosos cilios y microvellosidades que facilitarán la movilización y distribución de las secreciones durante la fase progestacional (l l) . También es posible encontrar en el estroma en esta fase agregados de células linfoides que remedan foliculos y se tiñen para IgA, IgM o IgG, sin que parezca que tengan ninguna importancia en el sistema secretorio inmune local. FASE SECRETORA El diagnóstico de la fase de intervalo u ovulatoria (dia 15.°) puede hacerse ñnicamente cuando se tienen los datos clinicos de que se ha producido la ovulación y ante la presencia de una mucosa endometrial que presenta los cambios de la fase proliferativa tardia. Una vez que se produce la ovulación, bajo la influencia de la progesterona en un endometrio que ha sido preparado por el estradiol, el endometrio sufre una rápida diferenciación secretora. En aproximadamente el 5 por 100 de las mujeres normales, ñnicamente en algunos ciclos, se produce después de la ovula-

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ción una hemorragia superficial del estroma; clinicamente se manifiesta por dolor y hemorragia en la mitad del ciclo o Mittelschmerz. Sobre el dia 16.° del ciclo (DPO2) las células glandulares de la capa funcional presentan pequeñas vacuolas cilindricas en el citoplasmas basal, en un epitelio que está constituido por células altas con nñcleos seudoestratificados semejantes a los de la fase anterior. Estos cambios secretores se pueden producir como consecuencia ñnicamente de estimulos estrogénicos sin necesidad de ovulación, por lo que esta vacuolización subnuclear incompleta no se considera especifica de la ovulación. En el dia 17.° del ciclo (DPO3), cuando la aparición de vacuolas subnucleares de glucógeno se acompaña de nñcleos que se disponen en empalizada, es cuando se puede reconocer de forma cierta que se ha producido la ovulación (Fig. 4.3). Estos cambios se producen en todas las células que forman una misma glándula. La demostración de que el contenido de estas vacuolas subnucleares corresponde a glucógeno se realiza con las técnicas histoquimicas del PAS y del Carmin de Best. Con el microscopio electrónico el glucógeno aparece como particulas isodiamétricas de 20 a 30 mm de diámetro constituyendo particulas Beta (4). Las mitocondrias tienen un gran tamaño como consecuencia del aumento de demanda de energia en las células para la sintesis del glucógeno y la ovulación también se manifiesta a nivel ultraestructural por la aparición de un sistema de canales nueleolares formados por pliegues helicoidales de la membrana nuclear hacia los nucléolos. Estos canales, de los que se desconoce su significación funcional, se observan ñnicamente en mujeres en la fase postovulatoria (7). El dia 18.° del ciclo (DPO4) empiezan a aparecer vacuolas supranucleares, y entre el dia 19.° y 20.° (DPO5/6) se libera un producto secretorio rico en glicoproteinas y mucopolisacáridos hacia la luz glandular mediante un proceso de secreción

Figura. 4.4. DIa 20.” del ciclo (fase de secreción): se observa secreción acidófila intraluminal.

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Figura. 4.5. DIa 24.0: las arteriolas espirales son prominentes y aparecen a su alrededor grupos de células predeciduales.

apocrina (Fig. 4.4). El nivel máximo de secreción intraglandular coincide con el tiempo de implantación del blastocisto si se ha producido la fertilización el dia 21.° del ciclo (POD7). Tanto la sintesis de ADN como la división celular se dejan de producir el dia 19.° del ciclo al comienzo de la actividad secretoria apocrina. Las mitosis se inhiben por la elevación postovulatoria de la progesterona que antagoniza la acción del estradiol, a través de una enzima especifica para la progesterona, la 17 Bhidroxidehidrogenasa, que convierte el potente E2 en E, que es un estimulador débil del nñcleo de las células glandulares. La progesterona impide también que las células pasen a las fases premitóticas del ciclo (Gl-S). A partir del dia 20.°, aunque la morfologia de las células glandulares sigue siendo importante, son los cambios que se producen en el estroma los que permiten establecer de forma más exacta el dia del ciclo. Estos cambios se caracterizan por la aparición de edema (dias 20.°-23.°), arrollamiento de las arteriolas espirales (dias 22.°-25.°) y predecidualización del estroma (dias 22.°-25.°). Estas modificaciones están mediadas por las prostaglandinas PCP2 y PGF, cuya sintesis es estimulada por los estrógenos, e inhibidas por la acción de la indometacina y la progesterona (Fig. 4.5). Las concentraciones elevadas de estradiol que se producen en la fase luteal media aumentan la sintesis de la enzima ciclooxigenasa que es la responsable para la producción de PG que originan el aumento de la permeabilidad capilar y producen el edema máximo del estroma el dia 22 (DPO10). La PGE2 muy probablemente induce la actividad mitótica de las células vasculares y el aumento en la concentración perivascular de filamentos que se observan en el dia 22.° del ciclo en un endometrio postovulatorio. La proliferación endotelial da lugar al arrollamiento de

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las arteriolas espirales que originan los acñmulos vasculares que se producen en la porción más superficial de la capa funcional y que son fácilmente reconocidos en esta fase del ciclo mediante el estudio histológico (2). La existencia en el estroma de un incremento de la permeabilidad vascular y edema es requisito fundamental para las transformaciones predecidual de las células del estroma no comprometidas. Actualmente no se conoce bien la importancia que pueden tener otros péptidos en el origen de estos cambios, tales como la histamina, la bradiquinina y la serotonina. La predecidualización del estroma se inicia los dias 22.° y 23.° del ciclo (DPO 8-9) alrededor de las arteriolas espirales y los capilares de la capa funcional. Coincidiendo con esta transformación predecidual las glándulas muestran proyecciones epiteliales intraluminales denominados heléchos. Esta modificación se caracteriza microscópicamente por la transformación de los fibroblastos que tienen forma fusiforme en células hinchadas de aspecto epitelial con un aumento en el tamaño del nñcleo y del citoplasma. A nivel de la microscopia electrónica les faltan a estas células las caracteristicas ultraestructurales de las células epiteliales como presencia de tonofilamentos, luces glandulares o desmosomas; sin embargo presentan uniones de fisura (gap-]unction) compuestas por microtñbulos hexagonales que forman un sistema de canales abiertos entre las células que facilitan el intercambio de moléculas y electrólitos participando en la inhibición por contacto. Estas células poseen diferentes funciones metabólicas relacionadas con el embarazo o, si éste no se produce, con la ruptura menstrual del endometrio. Poseen propiedades fagocitarias y son capaces de digerir la colágena de la matriz extracelular. La transformación predecidual de la células de estromas que están situados bajo el epitelio superficial

Figura 4.6. DIa 28.0: Existen zonas de hemorragia y de necrosis.

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se produce el dia 25.° del ciclo (DPO11) dando lugar a la formación de la capa compacta. Durante los dias 26.° y 27.° (DPO) se produce la transformación predecidual de los 2/3 superiores de la capa funcional y las glándulas presentan arrollamiento con formación de papilas intraluminales. Durante estos dias se produce en el estroma la infiltración por neutrófilos y por granulocitos. Estas ñltimas células tienen un citoplasma eosinofilogranular y un nñcleo ñnico en forma de riñon. Con técnicas de inmunohistoquimica se demuestra que los granulos secretorios contienen relaxina, una hormona polipeptidica que activa el sistema colagenolitico que facilita la implantación del blastocisto o, si no se produce, la degradación del estroma menstrual. La presencia de detritus nucleares procedentes de células inflamatorias se puede observar fagocitado por las células glandulares en la de la capa funcional y en la basal en el dia 28.° del ciclo (3). FASE MENSTRUAL El periodo menstrual normal dura alrededor de 4 dias. Durante el mismo la mucosa endometrial degenera rápidamente y el 50 por 100 se expulsa durante las primeras 24 horas de la menstruación. Los dos tercios superficiales del endometrio muestran los dias 1.° y 2.° de esta fase un estroma colapsado y fragmentado: la ruptura de las glándulas que presentan exhaustación secretoria, procesos degenerativos en las células predeciduales y un infiltrado inflamatorio agudo y crónico que conduce a la involución, degeneración y necrosis de esta parte del endometrio. El mecanismo por el que se produce este proceso de degeneración se inicia durante la fase proliferativa en la que el estradiol estimula la formación de lisosomas primarios a partir del complejo de Golgi, tanto en las células epiteliales como en las del estroma y en las endoteliales. Durante la fase secretora temprana la progesterona estabiliza la membrana de los lisosomas y, coincidiendo con su caida, en el dia 25.° del ciclo tanto del estradiol como de la progesterona, éstas se desentabilizan y permiten la salida de las enzimas proteoliticas que contienen en su interior dando lugar a la autodestrucción tanto de las células glandulares como las del estroma y de las células endoteliales. La lesión de las membranas vasculares superficiales promueve los depósitos de plaquetas, de forma que estas alteraciones están mediadas por el sistema prostaglandina-tromboxano que origina mñltiples focos de necrosis isquémica. Además, el proceso de hinchazón aguda que sufren las células endoteliales de las arteriolas espirales contribuye añn más a la obstrucción vascular. Paralelamente se produce durante la fase secretoria tardia un incremento en la PGE2 y PGF2 que liberan enzimas proteoliticas de los lisosomas y contribuyen durante la menstruación a la presencia de la necrosis isquémica mediante la constricción de las arteriolas básales (5). El flujo menstrual está compuesto de tejidos autolisados mezclados con un intenso infiltrado de neutrófilos, hematies y enzimas proteoliticas. Dentro de estas ñltimas tiene gran importancia la presencia de plasmina que impide la coagulación de la sangre menstrual y facilita la eliminación de la capa funcional degenerada del endometrio (6). El control de la hemorragia menstrual se realiza por la vasoconstricción de las arterias básales y de las arterias arqueadas del miometrio. Durante los dias 2 y 4 la capa funcional se va desprendiendo gradualmente de la basal; este proceso se inicia en el fondo y se va extendiendo lentamente hacia el istmo. La descamación de la capa funcional es más marcada durante los dos primeros dias de la menstruacción, mientras que en los segundos predominan los procesos proliferativos a partir de la

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capa basal. La reepitelización se produce mediante la extensión del epitelio residual glandular sobre la superficie denudada y por profusión desde las regiones periféricas de la cavidad endometrial tales como el istmo o el ostium peritubal. Estos procesos proliferativos originan un nuevo epitelio superficial el dia 5.° del ciclo (6). La biodinámica del proceso de reparación de la mucosa está caracterizada por emigración de las células epiteliales seguida de su replicación. Las primeras células que inician este proceso de reparación son aplanadas y poseen abundantes microvellosidades en su superficie, filamentos intermedios, microtñbulos, y emiten prolongaciones pseudopódicas. Todos estos cambios dan lugar a la aparición de movimientos ameboides que son regulados por el adenosin ciclico monofosfato y se realizan por la interacción de los filamentos de actina con los de miosina de las membranas. El aumento del tamaño del nñcleo y de los nucléolos también contribuyen a facilitar la movilidad al incrementar la cantidad de ADN y ARN. Después de producirse la extensión epitelial inicial, la mitosis y la emigración operan simultáneamente consiguiendo la restauración de la continuidad del epitelio el dia 5.° del ciclo. Las células presentan un rápido incremento en la sintesis de ADN y un ciclo celular acortado, que permite un rápido turnover tisular. Los fibroblastos del estroma contribuyen de forma indirecta en el proceso de reparación del epitelio, muy posiblemente a través de su influencia estimulante de los factores del crecimiento y proporcionando el soporte estructural a las células epiteliales. Los agregados que se producen de células del estroma stroma balls durante el periodo de reparación en la fase menstrual son la mejor evidencia de cómo contribuyen estas células a este proceso y son una evidencia morfológica de esta fase. BIBLIOGRAFIA 1. Arronet GH, Berquist GA, Parekh MC et al. Evaluation of endometrial biopsy in the cycle of conception. Int J Fértil, 1973; 18: 220. 2. Espey L, Ben Halim I. Characteristics and control of the normal menstrual cycle. Obst and Gynecol Clinics of N America, 1990; 90: 275. 3. Ferenczy A. The endometrial cycle. En: Sciarra JJ (ed.). Gynecology and Obstetrics, vol. 5. New York: Harper & Row, 1981; 1-14. 4. Ferenczy A, Richart, RM. Female reproductive system: Dynamics of sean and transmission electron microscopy. New York: John Wiley & Sons, 1974. 5. Ferenczy A. Anatomy and histology of the uterine corpus. En: Blaustein ’s Pathology of the female genital tract. Springer-Verlag, 1987; 257-291. 6. King W, Greene GL. Monoclonal antibodies localize estrogen receptor in the nuclei of targetcell. Nature, 1984; 307: 745. 7. More IAR, Armstrong, EM, McSeveney D et al. The morphogenesis and fate of the nucleolar channel system in the human endometrial glandular cells. J Ultrastruct Res, 1974; 47-, 74. 8. Noyes RW. Normal phases of the endometrium. En: Norris HJ, Hertig AT, Abell MR (eds.). The uterus. Baltimore: Williams & Wilkins Co., 1973; 110-135. 9. Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Ferti Steril, 1950; 7:3. 10. Press MF, Goebl-Novsek, M, King WJ et al. Immunohistochemical assessment of estrogen receptor distribution in the human endometrium throughut the menstrual cycle. Lablnvest, 1984; 5/: 495. 11. EWynn RM. Histology and ultrastructure of the human endometrium. En: Wynn RM (ed.). Biology of the uterus. New York: Plenum Press, 1977; 341-376.

5 Descamación y regeneración del endometrio F. Nogales Ortiz y M. A. Herráiz MartInez Introducción. Material y Métodos. Resultados. Comentarios.

INTRODUCCION Solamente los antropoides, los primates y la especie humana poseen la complejidad vascular necesaria para permitir el fenómeno menstrual. Esta pérdida hemática tiene un significado fisiológico definido: es el fin de un ciclo genital y el comienzo de otro nuevo. La mucosa endometrial, edificada de modo adecuado para permitir la nidación, es destruida si la fecundación y ulterior implantación no se verifican. Dicha destrucción va seguida de la creación de una nueva mucosa adecuada para el mismo fin. Con estos hechos biológicos armonizan perfectamente los conceptos vertidos por Schróder (l 4 ) sobre el fenómeno menstrual, teorIa que ha sido de una gran eficacia para explicar la fisiologIa del ciclo y para interpretar la clInica de sus trastornos. Es lógico pensar que este edificio teórico, creado por Schróder (l4), es susceptible de modificarse y perfeccionarse. Desde 1913, fecha en que se dio a conocer dicha teorIa, se han efectuado grandes adquisiciones biológicas en este terreno, como el hallazgo de las hormonas ováricas y su acción sobre el endometrio, asI como el mejor conocimiento de la vascularización uterina en general y de su mucosa en particular. Por otro lado, la observación clInica histopatológica de los focos endometriósicos, junto con el estudio de los injertos y cultivo del endometrio en la cámara anterior del ojo del macacus rhesus, han venido a enriquecer nuestros conocimientos sobre el fenómeno menstrual. Actualmente no hay unanimidad de criterio sobre la teorIa de Schróder (l4) para explicar la menstruación, quien creyó que durante la menstruación se descama la mayor parte de la funcional del endometrio y el resto se elimina después,