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CÁNCER DE MAMA Dr. Ayala, 13 de diciembre de 2007. Hemato-Onco. 1. Introducción

9. Tratamiento por estadios

2. Biología

10. Tratamiento adyuvante

3. Marcadores de hormonosensibilidad

a) Base teórica.

4. Historia natural

b) Posibles tratamientos.

5. Estadificación: TNM.

c) Esquema general.

6. Clasificación terapéutica

11. Inmunoterapia: Trastuzumab

7. Factores pronósticos

12. Cáncer de mama localmente avanzado

8. Tipos de tratamiento: locorregional y

13. Cáncer de mama metastásico

sistémico

14. Otras terapias novedosas.

1. INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer (27%). Su presentación clínica es, en el 90% de los casos, la tumoración mamaria; solo ≤10% casos se presentan como enfermedad metastásica. El pronóstico de supervivencia está relacionado con el grado de afectación ganglionar (N: adenopatías tumorales, diseminación linfática) y el tamaño tumoral (T). La enfermedad metastásica generalmente no es curable, con una mediana de supervivencia en torno a dos años. Es un tumor frecuentemente hormonosensible. Disponemos de un gran número de fármacos activos: quimioterapia, tratamiento hormonal e inmunoterapia (Trastuzumab). FACTORES DE RIESGO: (No se comentaron en clase)

OTROS FACTORES DE RIESGO: (No se comentaron en clase). Los de siempre: radioterapia, neoplasias previas, etc. 2. BIOLOGÍA - Por un lado, podemos dividir el cáncer infiltrante de mama (aproximadamente 90% casos) en dos grupos: ductal (80% casos) y lobulillar (9-10% casos). - Por otro lado, podemos hacer una clasificación biológica más práctica: a) Hormonosensibles (75% casos):  Se definen como hormonosensibles aquellos tumores que expresan receptores estrogénicos (alfa, beta) y/o progestagénicos. [Determinación por inmunohistoquímica]. El grado de hormonosensibilidad es variable (mayor cuanto mayor sea el porcentaje de expresión de receptores; y mayor si se expresan tanto receptores de estrógenos como de progesterona). Determinar la hormonosensibilidad de un tumor mamario tiene implicaciones terapéuticas: valorar la conveniencia (o no) del tratamiento hormonal, ya sea como adyuvante (siempre que el tumor exprese receptores hormonales) o para la

enfermedad

avanzada

(en

pacientes

que

presenten

tumores

1

hormonosensibles y tengan bajo riesgo: ILE largo, metástasis óseas/partes blandas pero ausencia de metástasis viscerales). b) Tumores con sobrexpresión del oncogen Her-2/neu (25% casos): expresan Erb-2  Se puede detectar con inmunohistoquímica (IHQ, Herceptest) o con técnicas de FISH. Este tipo de tumores se asocian a un peor pronóstico, menor supervivencia, aunque podemos intentar otras terapéuticas novedosas. - Sin aplicación clínica (de momento): Otros marcadores moleculares (p53, UPA/PAI, etc) y estudios de perfiles de expresión génica. Dichos perfiles nos definen cómo se va a comportar el tumor; hay microrrays (“microchips”) que son capaces de analizar un elevado número de genes, valorando dicho perfil, pero (a día de hoy) la aplicación clínica sigue siendo difícil. 3. MARCADORES DE HORMONOSENSIBILIDAD La hormonosensibilidad del tumor no es absoluta, es “un grado, un porcentaje”: no todas las células expresan necesariamente receptores hormonales. A mayor porcentaje de células que expresen dichos receptores hormonales, más hormonosensible será el tumor. 1

ILE: Intervalo Libre de Enfermedad.

Por tanto, nos interesa conocer el grado de hormonosensibilidad del tumor en cada caso concreto, pues nos ofrecerá una guía para saber si responderá más (o menos) y mejor (o peor) al tratamiento hormonal; y por ende, valoraremos su indicación en cada caso concreto. 4. HISTORIA NATURAL Esquema básico de la progresión del cáncer de mama: Epitelio  Estroma  vía linfática/hemática  metástasis a distancia: óseas, SNC, viscerales...

PARADIGMAS: - Halsted: adelantarnos con el tratamiento local para evitar la extensión/diseminación. - Fisher: Advierte que hay enfermedad micrometastásica desde el principio del crecimiento tumoral. 5. ESTADIFICACIÓN: TNM. El sistema TNM es una estrategia para agrupar a las pacientes con respecto a su pronóstico: nos indica qué probabilidad hay de enfermedad micrometastásica sin que exista evidencia clínica de focos metastáticos. Por ejemplo: un tumor de 1 cm de diámetro y sin adenopatías (T1, N0) tiene mucha menos probabilidad de presentar metástasis que otro tumor de 4 cm con adenopatías (T2, N1-3).

Además, se pueden formular decisiones terapéuticas respecto a su clasificación linfonodal (N), presencia de receptores hormonales (RH) en el tejido tumoral, condición menopáusica y estado general de la paciente. NOTA: El profesor dejó bien claro que el TNM ya nos lo estudiamos por Cirugía de Mama, así que no es necesario estudiarlo otra vez. Es más, la puse en la clase que le envié (para que la corrigiese) y me ha dicho que la quitase o que la pusiese como anexo, para que no la estudiemos. Así que eso he hecho: la dejo como anexo al final de la clase para quien quiera echarle un ojo. Yo, personalmente, ni me la voy a mirar.

6. CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA. Estadios I y II  cáncer de mama operable Estadio III

 cáncer de mama localmente avanzado (punto 12 del guión de la clase).

Estadios IV

 cáncer de mama avanzado o diseminado o metastático (punto 13).

7. FACTORES PRONÓSTICOS Lo más frecuente es que nos encontremos con un tumor operable; los cirujanos operan a la paciente y, después, el oncólogo, trata de estimar el grado de recurrencia y recaídas probables para ese tumor, es decir, para cada caso concreto. Y se estima en base a ciertos factores pronósticos: - Presencia (y número) de metástasis ganglionares: es el factor más importante y es un continuo, a más afectación ganglionar (a mayor N de la TNM), peor pronóstico. Por ejemplo: teniendo en cuenta el número de ganglios afectados, se estima que en ausencia de afectación ganglionar hay una supervivencia del 70% a 10 años; con >20 ganglios afectados, la supervivencia a 10 años es menor del 20%.

- Tamaño tumoral (T): igualmente, es un continuo: a mayor T, peor pronóstico. En tumores N0, cuanto mayor es la T, peor es el pronóstico (por mayor posibilidad de enfermedad micrometastásica sin evidencia de adenopatías). - Estadio tumoral - Grado histológico

Menos importantes, aunque sí son importantes en

- Tipo histológico

pacientes sin afectación ganglionar. Además, hay tipos histológicos, como el tubular, de mejor pronóstico.

- Edad de la paciente: peor pronóstico en menores de 35 años (tumores más agresivos

biológicamente,

y

que

con

más

frecuencia

son

no

hormonosensibles). - Hormonosensibilidad tumoral: expresión de receptores hormonales (RH+). Tiene un alto valor predictivo de cara a la posible respuesta al tratamiento. Tiene también valor pronóstico en los primeros años tras el diagnóstico (hay menos recaídas en pacientes con tumores hormonosensibles). - Sobrexpresión del oncogén Her-2/neu: valor predictivo y valor pronóstico (peor pronóstico cuando el tumor es Her2/neu positivo).

8. TIPOS DE TRATAMIENTO  LOCORREGIONAL: Lo primero que tenemos que hacer es controlar el tumor primario (“el hormiguero” del cual se desprenden “hormigas” a otros focos). El tratamiento locorregional es el que “cura” en un elevado porcentaje de casos. 1. CIRUGIA: - Cirugía radical - Cirugía conservadora de la mama (+ radioterapia, siempre). - Biopsia selectiva del ganglio centinela (así se evitan linfadenectomías innecesarias, que conllevan secuelas importantes y muy molestas). 2. RADIOTERAPIA: - Radioterapia adyuvante (en cirugía conservadora, siempre) - Radioterapia radical - Radioterapia paliativa La radioterapia, como hemos visto, podemos darla después de la cirugía (Rt postQx o adyuvante), como se hace tras la cirugía conservadora (donde es obligada) o bien como tratamiento único o paliativo  SISTÉMICO: Tenemos varias posibilidades: 1. Quimioterapia 2. Tratamiento hormonal 3. Inmunoterapia (Trastuzumab) 4. Otros tratamientos

9. TRATAMIENTO POR ESTADIOS. - Carcinoma in situ (Cis): 

Tratamiento

local

con/sin

profilaxis

hormonal,

en

función

de

la

hormonosensibilidad tumoral. - Estadios I y II (T1-3, N0-1, Mo):  Tratamiento local con tratamiento adyuvante (radioterapia) sistémico y local. - Estadios III (T1-4, N2, Mo), localmente avanzados:  Tratamiento multimodal - Estadios IV (M1) avanzados o diseminados o metastásicos:  Tratamiento sistémico con/sin medidas locales (en mamas catastróficas: ulceradas, con pérdida del complejo areola-pezón, sobreinfectadas, etc).

10. TRATAMIENTO ADYUVANTE 10.a) Base teórica del tratamiento adyuvante Por un lado, el tratamiento adyuvante sirve para el tratamiento de la enfermedad sistémica que supone el cáncer, ya que las repercusiones del desarrollo de la neoplasia y la diseminación de células tumorales a otros tejidos u órganos pueden existir pero no ser evidentes en el momento del diagnóstico: enfermedad micrometastásica, como apuntaba Fisher, que puede observarse hasta en el 20-30% de los casos si biopsiamos la médula ósea (¿Van a desarrollarse todas estas micrometástasis? No se puede saber aún, por eso es mejor adelantarse). Además, debemos tener en cuenta el fenómeno de “ventaja cinética”; al quitar el tumor original, ocurren ciertos cambios en la enfermedad metastásica, que puede evolucionar más rápido. Tal vez este cambio en el patrón de crecimiento se deba al freno de la angiogénesis microtumoral por factores liberados por el tumor primario. De todas formas, esta aceleración de al enfermedad metastásica al quitar el tumor original podemos “usarlo” a nuestro favor, ya que la terapéutica ataca sobre todo a las células que se están replicando, y éstas células lo hacen en mayor medida. Nota: Hay que tener en cuenta que las metástasis de los tumores sólidos se comportan de acuerdo a distintos factores, de modo que su localización estará determinada por el patrón circulatorio, las propiedades físicas y las interacciones moleculares (integrinas, etc); pero el

paso clave para su desarrollo2 (y, de forma indirecta, para su control por parte del oncólogo a través de la terapéutica) es la regulación del crecimiento y el estado celular por factores locales y sistémicos.

La conveniencia de usar un tratamiento adyuvante en las pacientes con cáncer de mama viene soportada, basada y justificada por el modelo sistémico del propio cáncer de mama. Por otro lado, disponemos de tratamientos quimioterápicos y hormonales eficaces, que podemos usar en estos casos. Existe una evidencia clínica de nivel I (que justifica y recomienda la ventaja de usar terapia adyuvante) a partir de estudios clínicos con más de 4000 pacientes, metaanálisis de más de 100.000 pacientes… hay una alta evidencia de que la quimioterapia disminuye el riesgo de recaída y de muertes (supone un aumento del beneficio relativo3 del 30% en el riesgo de recaídas y 20% de muertes).

10.b) Posibles tratamientos adyuvantes (1) Una de las posibilidades es NO dar tratamiento adyuvante: en función de la paciente, su edad, sus factores de riesgo, etc. Si el riesgo de recaída en 10 años es menor del 10%, podemos plantear no dar ttº adyuvante. (2) Hormonoterapia adyuvante: - Tamoxifeno: (20 mg/día x 5 años). Cuidado con el Tamoxifeno porque a pesar de ser un agente antiestrogénico (en la mama), en hueso y útero se comporta como proestrogénico débil. Este agente es el más viejo y es el de elección en PREmenopáusicas, donde la fuente principal de estrógenos sigue siendo el ovario (en postmenopáusicas la fuente principal es la grasa, a través de la conversión periférica). - Inhibidores de aromatasa (con/sin Tamoxifeno) en POSTmenopáusicas.

2

Estadios metastáticos: células aisladas  micrometástasis (avasculares)  metástasis vascularizadas.

3 Beneficio relativo x riesgo de recaída = beneficio absoluto; en el ejemplo anterior, beneficio relativo = 30%; el riesgo de recaída para un caso concreto, pongamos que sea del 10%; el beneficio absoluto sería: 0.30 x 0.10 = 0.03 = una rebaja del riesgo absoluto del 3%, es decir, un 3% de las recaídas. Por ejemplo, en el caso de la hormonoterapia y la quimioterapia como adyuvantes, el beneficio relativo es: 30% para recaídas y 20-25% para muerte. En cambio, el beneficio absoluto (según el riesgo de recaída, como hemos visto en l 15% para recaída.

a fórmula), es del 8-12% mortalidad y

- Análogos LHRH o Ablación Ovárica (AO) en ciertas PREmenopáusicas, donde puede ser una alternativa a la quimioterapia: mujeres jóvenes con muy bajo riesgo, por ejemplo.

PRE = Premenopáusicas; POST = Posmenopáusicas

(3) Quimioterapia adyuvante: - CMF (ciclofosfamida, metotrexate, 5FU). Se da varios meses y se tolera bien. No produce alopecia ni cardiotoxicidad. Se usa en pacientes con bajo riesgo o que presenten comorbilidad. - Antraciclinas (FAC: Adriamicina; FEC). Son superiores a CMF y son de elección en pacientes sin afectación ganglionar. Estos fármacos causan alopecia y cardiotoxicidad... - Esquemas con antraciclinas + taxanos4 (paclitaxel y docetaxel) son superiores en eficacia a las antraciclinas en pacientes con afectación ganglionar (N+). (4) Tratamiento combinado: Quimioterapia + Hormonoterapia. Dado que casi el 80% de las pacientes son hormonosensibles, es lo más habitual (primero se administra la quimioterapia y posteriormente el tratamiento hormonal, que suele durar 5 años).

4

Los Taxanos son inhibidores de la formación de microtúbulos; detienen la división celular, impidiendo que las células que estaban dividiéndose completen dicha división.

(5) Inmunoterapia adyuvante: Trastuzumab en tumores de mama que sobreexpresen el oncogén Her-2/neu (tumores Her2+).

10.c) Esquema general de tratamiento adyuvante - Quimioterapia: - Tumores NO hormonosensibles - Ganglios positivos (N+) y en N0 de alto riesgo. Para considerar a una paciente (que no la enfermedad) como de alto riesgo5 debe cumplir al menos uno de los criterios de alto riesgo: T mayor de 2 cm, no hormonosensibilidad, grado III, edad menor de 35 años, invasión vascular y positividad para Her2. - Valoración individual en N0 con riesgo intermedio (la valoración es más difícil y deben tenerse en cuenta las preferencias y valores de la paciente) - Tratamiento hormonal - En todos los tumores hormonosensibles (RH+) - Radioterapia adyuvante - Si cirugía conservadora - Tras Mastectomía radical, si se observa afectación ganglionar (N+). 11. INMUNOTERAPIA: TRASTUZUMAB. Se trata de un anticuerpo monoclonal, usado desde mayo de 2005, contra Her-2/neu también llamado c-erb-2 (erb-2 es el producto de la expresión del oncogén Her-2/neu); de forma que bloquea el efecto oncogénico de dicho oncogen (bloquea la vía replicativa). Se administra vía intravenosa cada 3 semanas. No causa alopecia, neurotoxicidad ni mielotoxicidad. Pero causa cardiotoxicidad, la mayoría de las veces reversible, por lo cual debemos hacer ECO-cardio de control cada 3 meses. Por tanto, el Trastuzumab está contraindicado en pacientes cardiópatas. Está indicado en pacientes con tumores erb-2(+) que: o bien presentan afectación ganglionar (N+), o bien presentan “N0 y T>1cm”. Es el tratamiento adyuvante que logra una mayor reducción del riesgo de recidiva.

5

Estos criterios se refieren a una paciente de alto riesgo; no son los mismos que los criterios de enfermedad de alto riesgo. Como siempre “no hay enfermedades, sino pacientes enfermos”.

12. CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO. Corresponde a los estadios IIIa (caracterizado por N2: presencia palpable de metástasis axilares homolaterales fijas) y IIIb (caracterizado por T4: Tumor de cualquier tamaño que afecta estructuras extramamarias: pared torácica y/o piel). Los carcinomas inflamatorios, los IIIa, los IIIb…son tumores de mal pronóstico. Por eso, en estos tumores, el objetivo y los resultados del tratamiento pasan por aplicar quimioterapia neoadyuvante (Antraciclinas, a las que se le pueden sumar los Taxanos, ya que su combinación es más efectiva en pacientes con afectación ganglionar (N+), como hemos visto antes). Habitualmente se administran de 4 a 8 ciclos de quimioterapia. Una vez aplicada la quimioterapia, pasamos a valorar la respuesta clínica: si hay respuesta, se plantea la cirugía (seguida de terapia adyuvante: quimioterapia; hormonoterapia si hormonosensible (RH+); radioterapia si cirugía conservadora; Trastuzumab si Her-2(+), existe indicación y no hay contraindicación: cardiopatía, embarazo…). Si no hay respuesta, se puede intentar una quimioterapia de segunda línea, o bien proceder al tratamiento local de rescate: radioterapia preQx, mastectomía radical y quimioterapia, etc.

Con respecto a la neoadyuvancia, que se empezó a usar, como hemos visto, en el cáncer de mama localmente avanzado, hay dos posibilidades adicionales: a) Quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama estadios II (no localmente avanzados) que no pueden ser tratadas con cirugía conservadora de entrada. El resultado en cuanto a supervivencia no cambia si la quimioterapia se da antes o después de la cirugía; lo que sí puede ocurrir es que la T (el tamaño del tumor primario) disminuya, de forma que se pueda llevar a cabo una cirugía conservadora de la mama cuando inicialmente tal vez no se podía o la T contraindicaba dicha intervención. b) Neoadyuvancia hormonal. Esta indicada en pacientes post-menopáusicas con clara hormonosensibilidad (RH+), generalmente de edad avanzada y con estado funcional malo o comorbilidad que aconseje no realizar la cirugía de entrada o que impida administrar quimioterapia. El estándar son los inhibidores de la aromatasa (tratamiento ≥ 4 meses). Tienen una tasa de respuestas aceptable, pero logra la remisión completa en