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“AÑO DE LA LUCHA CONTRA LA CORRUPCION Y LA IMPUNIDAD” MADRE DE DIOS CAPITAL DE LA BIODEVERSIDAD

UNIVERSIDAD ALAS PERUANAS FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Y CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

BIOFARMACIA BIODISPONIBILIDAD DOCENTE: Q.F. PEÑA SCHWARMAN, Pilar Antonieta INTEGRANTES:        

MENDOZA SALAS, Margot DIAZ MIRAVAL, Alondra RAMOS CCAMA, Marina ARRATIA MANRRIQUE, Yulina BOLUARTE , Elizabeth LLACTACONCODOR CCAPA, Roxana RIOS ESCOVEDO, Gretty QUISPE BAEZ, Soledad

CICLO: VII PUERTO MALDONADO- PERU 2019

AGRADECIMIENTO: Gracias a la profesora porque a pesar de todo confía en nosotras y nos dio la oportunidad de seguir en nuestro camino hacia nuestro éxito con su apoyo y comprensión.

Contenido INTRODUCCION .............................................................................................................................. 4 BIODISPONIBILIDAD ...................................................................................................................... 5 CONCEPTO .................................................................................................................................. 5 OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD............................................... 5 CLASIFICACION DE BIODISPONIBILIDAD:........................................................................... 6 BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA........................................................................................ 7 BIODISPONIBILIDAD RELATIVA.......................................................................................... 7 BIODISPONIBILIDAD INTRAVENOSA .................................................................................... 7 BIODISPONIBILIDAD ORAL ...................................................................................................... 7 BIODISPONIBILIDAD ORAL FRENTE A BIODISPONIBILIDAD INTRAVENOSA .................................... 7 PRINCIPALES PARÁMETROS FARMACOCINÉTICAS UTILIZADOS EN LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD ...................................................................................... 9 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE DOSIS ÚNICAS ...................................................................................................................................... 9 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE DOSIS MÚLTIPLES............................................................................................................................. 10 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD .............................................. 11 DETERMINACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD ................................................................. 12 CAUSAS DE BAJA BIODISPONIBILIDAD ............................................................................. 12 CÁLCULO DE LA BIODISPONIBILIDAD:............................................................................. 13 Representación de la relación entre la concentración plasmática y el tiempo tras la administración por vía oral de una dosis única de un fármaco hipotético. ................. 13 ESTUDIOS: ..................................................................................................................................... 14 BIODISPONIBILIDAD DE ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO IN VITRO ...................................................... 14 ESTUDIO II.................................................................................................................................. 18 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................... 27

INTRODUCCION

La indisponibilidad hace referencia a la cantidad de fármaco que llega en forma activa a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede a ésta, es decir, la fracción de medicamento capaz de llegar al lugar de acción. Depende de las características fisicoquímicas del principio activo, de los excipientes, del proceso de fabricación y de la conservación de la forma farmacéutica, y también de las características intrínsecas al individuo, como la motilidad intestinal o el pH gástrico. Cualquier modificación en alguno de estos factores puede alterar tanto la cantidad total de principio activo absorbido como la velocidad a la que se absorbe. Si el fármaco se absorbe en mayor cantidad o más rápidamente puede alcanzar niveles tóxicos. Y si el grado de absorción es menor o más lento puede no alcanzar respuesta terapéutica. Por ello en el desarrollo de una especialidad farmacéutica genérica, a pesar de que se trata del mismo principio activo, la misma dosis y la misma forma farmacéutica, dichos factores pueden determinar una biodisponibilidad distinta a la del producto de referencia.

BIODISPONIBILIDAD CONCEPTO La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y por lo tanto, esta disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende no solo de los procesos de absorción propiamente dichos, sino también de los procesos de liberación de la forma farmacéutica y de la eliminación presistemica. La biodisponibilidad de un fármaco tiene mayor interés clínico que su absorción propiamente dicha y es habitual referirse a la absorción de un fármaco cuando se describe realmente su biodisponibilidad. La cantidad absorbida suele valorarse mediante el AUC de concentraciones plasmáticas y la f, y la velocidad de absorción por la forma de esa curva expresada por la concentración máxima ( C max) y el tiempo en que se alcanza (tmax). La biodisponibilidad depende críticamente de la vía de administración y de la forma farmacéutica utilizada, pero puede variar de unos individuos a otros , especialmente cuando haya factores que alteren la absorción. La biodisponibilidad absoluta se estima comparando el AUC de una formulación extravascular con el de la vía intravenosa y la biodisponibilidad relativa con la de una formulación extravascular de referencia . Un medicamento genérico puede fabricarse cuando termine la patente del original; son más baratos porque no necesitan demostrar que el fármaco es eficaz y seguro, pero deben demostrar una bioequivaencia farmacocinética. Para que dos formulaciones, o una formulación original y la del un genérico, se consideren bioequivalentes deben compararse las AUC de ambos preparados y demostrar que producen AUC, Cmax y tmax estadísticamente similares (+/-20%) y en pacientes tratados crónicamente, debe permitir cambiar de un preparado a otro sin que cambie el nivel estable. La bioequivalencia terapéutica implica una valoración de la eficacia y tolerabilidad. Por ejemplo, si para una amigdalitis estreptocócica se administra habitualmente una dosis de penicilina diez veces mayor de la necesaria, es posible que una formulación no bioequivalentes con la mitad de biodisponibilidad siga siendo eficaz. Por el contrario, en el caso del fármaco con un índice terapéutico pequeño, como la ciclosporina, diferencia de un 20% pueden ser terapéuticamente importantes. (1)

OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Como ya se ha comentado en el apartado anterior, pueden ser varios los objetivos de los estudios de biodisponibilidad, los cuales aportan la información necesaria en aquellas situaciones en las que es importante conocer la velocidad y magnitud del acceso del principio activo en forma inalterada a la circulación sistémica:

a) Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo como parámetro biofarmacéutico equivalente a una propiedad intrínseca del mismo. b) Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en la forma de dosificación diseñada como control biológico de calidad de la forma de dosificación. c) Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en términos comparativos, con la finalidad de comprobar si se presentan modificaciones de este parámetro en las siguientes circunstancias: – Cuando cambian las características fisicoquímicas del principio activo (tamaño de partícula, distinta especie química, etc.). – Cuando se ha modificado el proceso de fabricación (al existir factores tecnológicos que pueden influir en la biodisponibilidad). – Cuando se ha modificado, tanto a nivel cualitativo como cuantitativo, sustancialmente la formulación de una determinada forma de dosificación; el diseño de la forma de dosificación puede modificar la biodisponibilidad, en función de los distintos excipientes incluidos en la formulación. – Cuando se requiere justificar las especificaciones del ensayo de disolución. Resulta importante conocer las relaciones existentes entre la liberación de un determinado principio activo a partir de la forma de dosificación que lo contiene y su biodisponibilidad. El establecimiento de correlaciones in vivo/in vitro es un método racional para fijar las especificaciones del ensayo de disolución justificadas en los estudios de biodisponibilidad. – En los estudios de linealidad farmacocinética (en los que se persigue verificar que la biodisponibilidad no se modifica dentro de un ámbito de dosis determinado). – En los estudios de interacción con alimentos (en los que se pretende conocer la influencia que puede ejercer su presencia en la biodisponibilidad) para justificar de forma racional el modo de administración idóneo para un determinado principio activo en su forma de dosificación correspondiente. – En los ensayos de bioequivalencia encaminados a comprobar la similitud de la biodisponibilidad de las alternativas farmacéuticas y equivalentes farmacéuticos, que son la base científica para poder realizar la sustitución terapéutica con las máximas garantías de seguridad y eficacia. De los diversos objetivos enunciados, se desprende el carácter eminentemente aplicado de los estudios de biodisponibilidad y el papel que juegan en el desarrollo de nuevos fármacos y en el diseño de nuevas formas de dosificación. (2)

CLASIFICACION DE BIODISPONIBILIDAD: La biodisponibilidad cuantifica el porcentaje de fármaco que accede inalterado a la circulación sistémica y la velocidad a la que se produce el proceso por lo que se dice que hay dos tipos de biodisponibilidad:

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA De una forma farmacéutica dada, que es la comparada con el 100% obtenible con la administración intravenosa del mismo fármaco BIODISPONIBILIDAD RELATIVA Si la comparamos versus otra administración (por ejemplo, una solución oral del principio activo

BIODISPONIBILIDAD INTRAVENOSA Porcentaje de sustancia activa en el organismo o biodisponibilidad, tras inyección directa en el flujo sanguíneo, estudiada a lo largo de un periodo de 15 horas. El área bajo la curva (ABC) está sombreada. Tmáx es el momento en el que se halla en el flujo sanguíneo la concentración máxima del fármaco, mientras que Cmáx es la concentración máxima del fármaco que se halla en sangre. Mediante la inyección, una sustancia activa alcanza el lugar de acción tras un complejo recorrido por el flujo sanguíneo. Al evaluar la biodisponibilidad, se recopilan muestras de sangre y se determina la concentración de la sustancia activa en la sangre (circulación sistémica). Por lo tanto, la biodisponibilidad será del 100 % justo después de la inyección, ya que la sustancia activa se administra directamente en la sangre. Es exactamente lo que se aprecia en el eje y de la imagen anterior (biodisponibilidad intravenosa). Así que si se inyectan 75 miligramos (mg) de 1/4 sustancia activa en el flujo sanguíneo, el 100 % corresponde a 75 mg de sustancia activa. Cuando la sustancia activa circula a través del flujo sanguíneo, una fracción de la sustancia activa se metabolizará o excretará, y, como consecuencia, la concentración de la sustancia activa en el organismo disminuirá con el tiempo (véase imagen anterior). El perfil de biodisponibilidad se evalúa y compara con otros fármacos examinando el área bajo la curva (ABC), que representa la exposición total a una sustancia activa que recibe el organismo. El momento en el que se halla en sangre la concentración máxima de la sustancia activa se denomina T y la concentración máxima de la sustancia activa que se halla en el flujo sanguíneo se denomina C . Si la sustancia activa que aparece en la imagen anterior se administra mediante otra ruta como un comprimido oral (ingestión), la biodisponibilidad es menor del 100 % (véase la imagen a continuación, Biodisponibilidad oral).(4)

BIODISPONIBILIDAD ORAL Porcentaje de sustancia activa tras la ingestión de un comprimido, estudiado a lo largo de un periodo de 15 horas. El ABC aparece sombreado. T es el momento en el que se halla en el flujo sanguíneo la concentración máxima del fármaco, mientras que C es la concentración máxima del fármaco que se halla en el flujo sanguíneo.

BIODISPONIBILIDAD ORAL FRENTE A BIODISPONIBILIDAD INTRAVENOSA

Ilustración esquemática que muestra la absorción de una cápsula administrada oralmente frente a la de una inyección directa al flujo sanguíneo (inyección intravenosa). Tras llegar al estómago, la cápsula se transporta al intestino delgado, donde continúa el proceso de absorción. Tras ingerir un comprimido o cápsula, llega al estómago en un minuto o dos. En el estómago, se disuelve el comprimido o cápsula y parte de la sustancia activa se absorbe en el flujo sanguíneo. Los componentes se transportan al intestino delgado donde finaliza el proceso de absorción. La absorción del sistema gastrointestinal puede variar enormemente. Una menor biodisponibilidad puede ser el resultado de una absorción insuficiente o inexistente por parte del estómago y los intestinos, por lo que este paso es importante dado su influencia en la disponibilidad. Cuando se absorbe la sustancia activa, llega primero a la vena porta hepática y se transporta al hígado. Esta es la primera vez que la sustancia activa se metaboliza en el hígado, lo que se denomina como "metabolismo de primer paso". Algunas sustancias activas se metabolizan en mayor medida que otras durante este metabolismo de primer paso. La parte no metabolizada de la sustancia activa, normalmente menos del 100 %, alcanzará la circulación sistemática a través de la vena hepática. La cantidad que llega propiamente a la circulación sistémica se denomina "biodisponibilidad absoluta". La biodisponibilidad absoluta compara la biodisponibilidad del PA en la circulación sistémica tras la administración no intravenosa con la biodisponibilidad del mismo fármaco tras la administración intravenosa. Se trata del porcentaje de PA absorbido mediante administración no intravenosa en comparación con el mismo fármaco correspondiente administrado de forma intravenosa. En resumen, en la biodisponibilidad absoluta el estándar es siempre IV. La biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad de una fórmula (A) de un determinado fármaco en comparación con otra fórmula (B) del mismo fármaco, normalmente un estándar establecido que no sea IV, o mediante administración por otra vía. La biodisponibilidad se ve afectada por una serie de

factores, además, que son específicos de cada individuo. Véanse algunos ejemplos de biodisponibilidad en la ficha de datos adjunta.(4)

PRINCIPALES PARÁMETROS FARMACOCINÉTICAS UTILIZADOS EN LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Dado que la biodisponibilidad puede determinarse tanto a partir de las curvas de niveles plasmáticos como a partir de las curvas de excreción urinaria y, teniendo en cuenta que puede determinarse a partir de la administración de dosis únicas o en condiciones de estado de equilibrio estacionario tras un régimen posológico de dosis múltiples, los parámetros farmacocinéticas más utilizados se exponen a continuación.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE DOSIS ÚNICAS

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE DOSIS MÚLTIPLES

De todos estos parámetros aquí reseñados, los que se consideran fundamentales, y más frecuentemente utilizados en los ensayos de biodisponibilidad son los que se exponen en el cuadro 21.1.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD En los estudios de biodisponibilidad es muy importante conocer los factores que pueden influir en la evaluación del parámetro y que de forma global pueden clasificarse como sigue: a) Factores relacionados con el principio activo b) Factores relacionados con la forma de dosificación: 1. Factores de formulación 2. Factores tecnológicos c) Factores relacionados con el individuo: 1. Factores fisiológicos 2. Factores patológicos Los factores relacionados con el principio activo son los inherentes al mismo, que se determinan en los estudios de preformulación y que hacen referencia a todas aquellas propiedades fisicoquímicas susceptibles de influir en el proceso de absorción. Los principales son: el tamaño de partícula, el polimorfismo, el coeficiente de reparto, el pKa, la solubilidad y la velocidad de disolución. La mayoría de estas propiedades fisicoquímicas citadas en el párrafo anterior pueden tener una influencia directa en la velocidad de disolución. Para aquellos principios activos en los que su solubilidad o su velocidad de disolución pueda ser un factor limitativo de su absorción, los factores reseñados inciden directamente, en general, de forma relevante en su biodisponibilidad. Por consiguiente, es importante conocer y estandarizar dichos parámetros para evitar modificaciones en la biodisponibilidad del fármaco en los distintos lotes de fabricación del principio activo. Los factores de formulación y los factores tecnológicos también pueden jugar un papel importante en la biodisponibilidad de los fármacos y su estudio constituye una de las bases de la Biofarmacia, disciplina que describe de forma cuantitativa las respuestas terapéuticas en función de la mejor o peor formulación del medicamento. Por último, es importante conocer los factores relacionados con el individuo susceptible de modificar la biodisponibilidad del fármaco, para tenerlos en consideración en el diseño de los estudios de biodisponibilidad. La información acerca de la influencia de estos factores en la biodisponibilidad es muy importante para aquellas variables que, de un modo u otro, pueden influir en la estima de la biodisponibilidad y que no se relacionan directamente con el propio principio activo o su forma de dosificación. Como factores fisiológicos importantes pueden destacarse los siguientes: la edad, el sexo, el peso corporal, el índice de masa corporal, el tiempo de la administración, la temperatura, el flujo sanguíneo, el vaciado gástrico, la motilidad intestinal, el embarazo y el polimorfismo genético. La mayoría de estos factores afectan directamente al proceso de absorción, o afectan al aclaramiento plasmático del fármaco, modificando su biodisponibilidad. La biodisponibilidad también puede modificarse por factores patológicos. Este hecho tiene

escasa influencia desde el punto de vista del diseño de los estudios de biodisponibilidad ya que generalmente se estudia en voluntarios sanos, sin embargo, tiene importancia desde el punto de vista de la farmacocinética clínica, dado que en determinados casos la influencia de estos factores patológicos puede ser lo suficientemente importante como para alterar la biodisponibilidad de un fármaco a partir de la forma de dosificación que lo contiene. Las patologías más relevantes a considerar son las que afectan al tracto gastrointestinal, por una parte y, por otra, las que afectan a los sistemas que participan, directa o indirectamente, en el proceso de eliminación de los fármacos, todos ellas resumidas a continuación: enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales y pulmonares.

DETERMINACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD Tras la revisión del concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad y de la descripción de aquellos parámetros farmacocinéticas más representativas utilizadas en los estudios de biodisponibilidad, se abordarán en este apartado los métodos para determinar la biodisponibilidad. Partiendo de la definición de la biodisponibilidad propuesta por la APhA: velocidad y magnitud a la cual un principio activo es absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene y alcanza la circulación sistémica, se observa en dicha definición un doble componente, por un lado magnitud, es decir, fracción de la dosis administrada que alcanza inalterada la circulación sistémica y, por otro lado, velocidad a la que dicho proceso de acceso a la circulación sistémica tiene lugar. En el primer caso se trata de la biodisponibilidad en magnitud mientras que en el segundo de la biodisponibilidad en velocidad. (2)

CAUSAS DE BAJA BIODISPONIBILIDAD Los fármacos administrados por vía oral deben atravesar la pared intestinal y después la circulación portal hasta el hígado; en estos dos sitios, se produce el metabolismo del primer paso (metabolismo que ocurre antes de que un fármaco alcance la circulación sistémica). Por ello, muchos fármacos pueden ser metabolizados antes de que se alcance una concentración plasmática adecuada. La baja biodisponibilidad es más frecuente con las formas de dosificación oral de los fármacos poco hidrosolubles y que se absorben con lentitud. Otra causa importante de baja biodisponibilidad es no contar con el tiempo suficiente en el tracto digestivo como para que se produzca la absorción. Si el fármaco no se disuelve con facilidad o es incapaz de atravesar la membrana epitelial (p. ej., si está altamente ionizado y es polar), el tiempo de permanencia en los lugares de absorción puede ser insuficiente. En estos casos, además de baja, la biodisponibilidad suele ser muy variable. La biodisponibilidad de un fármaco también puede verse afectada por la edad, el sexo, la actividad física, el fenotipo genético, el estrés, las enfermedades (p. ej., aclorhidria,

síndromes de mal absorción) y los antecedentes quirúrgicos digestivos (p. ej., cirugía bariátrica). Las reacciones químicas que reducen la absorción también pueden disminuir la biodisponibilidad. Entre ellas se encuentran la formación de complejos (p. ej., entre tetraciclinas e iones metálicos polivalentes), la hidrólisis por el ácido gástrico o las enzimas digestivas (p. ej., la hidrólisis de penicilina o palmitato de cloramfenicol), la conjugación en la pared intestinal (p. ej., la sulfoconjugación de isoproterenol), la adsorción a otros fármacos (p. ej., digoxina a colestiramina) y el metabolismo por parte de la microflora de la luz intestinal.(3)

CÁLCULO DE LA BIODISPONIBILIDAD: La biodisponibilidad suele calcularse mediante la determinación del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo. El parámetro más confiable de la biodisponibilidad de un fármaco es el ABC. El ABC es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco no modificado que alcanza la circulación sistémica. Los productos farmacéuticos pueden ser considerados bioequivalentes en cuanto a la magnitud y a la velocidad de absorción si sus curvas de concentración plasmática son prácticamente superponibles.

Representación de la relación entre la concentración plasmática y el tiempo tras la administración por vía oral de una dosis única de un fármaco hipotético.

La concentración plasmática del fármaco es mayor cuanto mayor sea la absorción; la concentración plasmática máxima (pico) se alcanza cuando se igualan la velocidad de eliminación y la de absorción. El cálculo de la biodisponibilidad mediante la determinación de la concentración plasmática máxima puede inducir a errores, ya que la eliminación del fármaco comienza desde el momento en que éste penetra en el torrente sanguíneo. El tiempo pico (cuando ocurre la concentración plasmática máxima del fármaco) es el parámetro utilizado con más frecuencia para calcular la velocidad de absorción; cuanto más lenta sea ésta, más tarde se alcanza el pico.

La biodisponibilidad de los fármacos que se excretan principalmente por vía urinaria sin haber sufrido modificaciones puede estimarse midiendo la cantidad total de fármaco excretado después de la administración de una única dosis. En condiciones ideales, para recuperar en la orina todo el fármaco que ha sido absorbido, se recoge orina durante un tiempo 7-10 veces mayor que la semivida de eliminación del fármaco. Cuando se han administrado dosis múltiples, la biodisponibilidad puede calcularse midiendo la cantidad de fármaco intacto recuperado de la orina durante un período de 24 horas.(3) ESTUDIO I

Biodisponibilidad de ácido acetil salicílico in vitro Trabajo participante en el evento: “Odontópicos” Oruga de Plata Julio-Diciembre 2013.

Molina Trinidad EM, Naranjo Hernández OF, Mateo González JC, Álvarez Medina SL, González Zepeda CA, Lira Garnica VJ, Reyes Cerón, Aguilar Hernández A2

INTRODUCCIÓN El efecto clínico de un fármaco puede ser modificado en forma significativa por la velocidad y magnitud de la absorción, es decir en la biodisponibilidad. Un factor importante de modificación es el referido a las formas farmacéuticas sólidas, donde es considerable su incidencia en la liberación del principio activo. (1) Se han estudiado diferentes formulaciones de ácido acetilsalicílico para medir la liberación del principio activo, pero dado que es un fármaco muy utilizado en la clínica pueden presentarse diferencias en la absorción del mismo referidas a la respuesta de sujeto a sujeto es decir a la variabilidad biológica. Es importante conocer que su costo es variable dependiendo del laboratorio que lo produce, por lo cual es necesario la biodisponibilidad del fármaco independientemente del costo del mismo. Uno de los efectos indeseables del AAS es la irritación en la mucosa gástrica debida a los cristales que se producen (2). Por esta razón se han presentado diferentes formulaciones entéricas en el mercado para disminuir este efecto adverso, aunque las tabletas se siguen utilizando. Así, la forma farmacéutica elegida para administrar los fármacos tiene fundamental importancia en la acción que éstos producen (3). Después de ser administrado en el organismo en forma oral, el ácido acetilsalicílico es absorbido en el tracto gastrointestinal dando lugar a su metabólito activo principal: el ácido salicílico. Los níveles plasmáticos máximos se alcanzan de 10 a 20 minutos para el ácido acetilsalicílico y de 18 minutos a 2 horas para el ácido salicílico. La vida media de eliminación varía de 2 a 3 horas y el fármaco y sus metabolitos son excretados por vía renal (4).

El objetivo de este trabajo es evaluar tres formulaciones orales en forma de tabletas de AAS cuyas formulaciones son producidas por diferentes laboratorios farmacéuticos (genérico, similares y de patente). Con la finalidad de establecer un parámetro comparativo de ensayó respecto a los parámetros farmacocinéticas de absorción y de eliminación para establecer la biodisponibilidad de las diferentes formulaciones. Del análisis farmacocinética se establecen los siguientes parámetros: la constante de velocidad de absorción (ka), la constante de velocidad de eliminación (ke), el tiempo de vida media de absorción (t1/2absorción) y tiempo de vida media de eliminación (t1/2eliminación). A fin de establecer la bioequivalencia in vitro de las formulaciones en estudio se compararon los valores del porcentaje acumulado de la dosis de AAS recuperado en orina a diferentes tiempos (%R) y los valores de la cantidad total de fármaco excretado en orina a partir de los datos de excreción urinaria (E∞). OBJETIVO GENERAL Representar la simulación de un modelo abierto de un compartimiento (MAUC), utilizando una dosis única del fármaco Ácido Acetilsalicílico (AAS) en agua para determinar la biodisponibilidad del fármaco in vitro. MÉTODOS Y MATERIALES FORMULACIÓN 1 (Patente): AAS………………………………………….……….… 300 mg Excipiente cbp……………………………….………..……..1 tableta FORMULACIÓN 2 (Genérico): AAS…………………………………………………………… .300 mg Excipiente cbp……………………………………………………1 tableta FORMULACIÓN 3 (Similar): AAS…………………………………………………………… 300 mg Excipiente cbp……………………………………………………1 tableta MATERIAL Espectrofotómetro UV-visible Celdas de cuarzo Balanza analítica Tubos de ensayo Vasos de precipitados de vidrio Vasos de precipitados de vidrio Pipeta volumétricas Matraz de vástago

13 x 100 50 ml 100 ml 3 ml 250 o de 500 ml

1 2 1 20 5 5 4 1

Vidrio de reloj 1 Espátula acanalada 1 Piseta 1 Gradilla 1 Probeta graduada 250 ml 1 Reactivos 50 mg Agua destilada Estándar de ácido salicílico Tabletas de ácido acetil salicilico Material por equipo Botella de Mariotte 1 PROCEDIMIENTO PARA REALIZAR LA SIMULACIÓN DE AAS IN VITRO 

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Por equipo diseñar una botella de mariotte (envase de plástico de aproximadamente 4 L unida a un sistema de venoclisis en la parte inferior de la misma). Llenar este contenedor con aproximadamente 3.5 L de agua de la llave. Colocar el soporte universal y ayudándose de las pinzas de nuez sujetar el matraz de vástago y sostenerlo al mismo tiempo sobre la superficie de un agitador magnético (parrilla magnética). Colocar una probeta graduada de 250 ml en la salida del matraz de vástago para recolectar la muestra. Colocar la botella de mariotte a una distancia tal en la que el flujo del agua caiga sobre el matraz de vástago para hacer fluir el agua. Ajustar la velocidad de flujo en cuanto se abra el sistema de venoclisis a 25 ml/min. Pesar una tableta de 300 mg de AAS y colocar la tableta en el matraz de vástago cuando la velocidad de flujo ya esté controlada. Se homogeniza la solución y se mantiene en continua agitación con el fin de mantener un sistema dinámico. Cuando el fármaco se encuentre en el matraz de vástago abrir el sistema de venoclisis y comenzar a contar los tiempos de muestreo (5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 y 100 min) y tomar la muestra respectiva. Tomar 2 muestras: en un tubo de ensaye tomar la muestra correspondiente a las concentraciones plasmáticas (Ac) al tiempo 10 minutos y enseguida tomar la muestra correspondiente a la muestra de orina (Au) de los 10 minutos (la que se obtienen en la probeta). Medir el volumen obtenido a este tiempo y anotarlo. Realizar lo mismo para los tiempos posteriores y en cuanto se obtengan las muestras leer la absorbancia correspondiente en el espectrofotómetro utilizando celdas de cuarzo a una longitud de onda de 270 nm. Utilizar como blanco una solución de agua destilada. Recopilar la absorbancia obtenida para posterior análisis. Graficar el perfil farmacocinético obtenido. RESULTADOS

.

Figura 1. Perfil farmacocinético del comportamiento del ácido acetilsalicilico in vitro.

En la TABLA 1 se muestran los parámetros obtenidos a partir de una simulación del modelo abierto de un compartimiento (MAUC i.v.) para un estudio de la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico in vitro.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

PATENTE GENÉRICO SIMILAR

ka (min-1)

0.075

0.072

0.1108

ke (min-1)

0.0172

0.0302

0.0203

t1/2 absorción

9.2419

9.627

6.2558

t1/2 eliminación

40.2992

22.9519

34.1452

ABC0¥

2112

903

1022

Tmáx

60

60

60

Cpmáx

52

57

50

0.4274

0.4839

33.28

31.53

Biodisponibilidad (F) %R

36.38

Tabla 1. Parámetros obtenidos de la simulación del modelo abierto de un compartimiento (MAUC) para determinar la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico in vitro. En la Figura 2 se muestra el comportamiento del fármaco respecto a la cantidad acumulada en el sistema in vitro.

Figura 2. Cantidad acumulada del ácido acetilsalicilico in vitro. CONCLUSIONES A partir de las propiedades del fármaco del ácido acetilsalicílico se pudo realizar una simulación in vitro en agua siguiendo un modelo abierto de un compartimento con eliminación de primer orden con el fin de determinar la biodisponibilidad del fármaco comparando su comportamiento del mismo mediante la simulación, utilizando la misma presentación comercial (tabletas de 300 mg) producida por tres laboratorios farmacéuticos diferentes para comprobar si independientemente del costo del medicamento se podría utilizar. Como no existe diferencia significativa entre los resultados obtenidos de biodisponibilidad de las diferentes formulaciones concluimos que se pueden utilizar las presentaciones de genéricos, las de patente y la de los laboratorios similares.(5) ESTUDIO II

Estudio de la biodisponibilidad relativa de una formulación multifuente de sulfametoxazol respecto al medicamento referente Ángel Alvarado Yarasca1; Alberto Salazar Granara2; Neuman Pineda Pérez3; Hugo Villanueva Vilchez3; Elena Cáceres Andonaire4

1. M.Sc. Unidad de Bioequivalencia y Medicina Personalizada, Centro de Medicina Tradicional y Farmacología. Facultad de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres, Lima-Perú. 2. M.D. Dr. Unidad de Bioequivalencia y Medicina Personalizada, Centro de Medicina Tradicional y Farmacología. Facultad de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres, Lima-Perú. 3. Q.F, Química Médica. Facultad de Medicina Humana de la Universidad de San Martín de Porres, Lima-Perú. 4. Dra. Facultad de Medicina Humana, Universidad Privada Antenor Orrego, UPAO. INTRODUCCIÓN

En la actualidad para demostrar la equivalencia terapéutica se deben realizar estudios clínicos controlados o estudios de biodisponibilidad, para demostrar la bioequivalencia e intercambiabilidad de los medicamentos multifuentes(1,2). El término “ nombre genérico” es la denominación aceptada por la OMS, bajo las siglas de “ Denominación Común Internacional” (D.C.I.) o “ International Nonproprietary Names” (I.N.N.) con la cual se nombran los principios activos que llevan los medicamentos similares o copias del original(3). Por lo tanto, un medicamento genérico es aquel que se distribuye o expende rotulado con el nombre DCI del principio activo, que previamente ha sido desarrollado e inventado por otros, son de bajo costo respecto al innovador, ya que no tiene que demostrar su eficacia y seguridad en ensayos clínicos y tiene la finalidad de aumentar el acceso a la asistencia sanitaria (4,5,6). Mientras que el término de medicamento multifuente (T) indica que son todos los equivalentes farmacéuticos distintos al innovador, tanto similares como genéricos, que pueden o no ser terapéuticamente equivalente, que son elaborados por diferentes fabricantes (1,4,5); y el medicamento innovador, es la especialidad farmacéutica patentada, que ha sido autorizado por primera vez para comercializarse en base a la documentación de calidad, seguridad y eficacia. En tal sentido, el medicamento de referencia (R) es el medicamento innovador, con el cual el medicamento multifuente pretende ser intercambiable, en un estudio de bioequivalencia (1). La biodisponibilidad (BD) es la medida de la cantidad del ingrediente farmacéutico activo (fármaco) que se absorbe a partir de un medicamento y la velocidad que alcanza la circulación sistémica y se hace disponible en el sitio de acción (1, 7,8). Para demostrar la bioequivalencia entre dos formulaciones distintas de un mismo fármaco, se realiza un estudio clínico de BD relativa o comparativa del medicamento multifuente con el medicamento referente. En tal sentido, el estudio de bioequivalencia se realiza en voluntarios sanos, en los cuales se cuantifica al ingrediente farmacéutico activo en una matriz biológica como plasma u orina, en los tiempos preestablecidos para obtener los dos parámetros farmacocinéticos primarios, área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo postadministración (ABCo-t) y la concentración plasmática máxima(2,7). Por lo tanto, la bioequivalencia es la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y cantidad del fármaco que se encuentra disponible en el sitio de acción, cuando se administran dos equivalentes farmacéuticos en la misma dosis molar y en condiciones similares de estudio cinético; son similares en un grado tal que sus efectos son esencialmente el mismo(1,2). Los criterios de aceptación de la bioequivalencia para los parámetros ABC0-t, ABC0-∞ y Cmax deben basarse en el límite de confianza de 90% de estas razones, y debe encontrarse en un rango de 0,80 y 1,25 (1, 2,7). En tal sentido un medicamento multifuente intercambiable debe demostrar su bioequivalencia terapéutica con el producto innovador, hasta tal punto de poder ser intercambiado con él, sin merma ni modificación significativa de los efectos terapéuticos y adversos(1). El sulfametoxazol (2-amino-N-[5-metil-3-isoxazolyl] bencenosulfonamida) es un derivado de las sulfonamidas(9), el cual en forma farmacéutica oral, se debe administrar dos horas

antes de los alimentos y con 250 ml de agua, para permitir una rápida velocidad de disolución y una buena absorción a través de la mucosa intestinal(10-15). Esto se produce, ya que son fármacos de clase II, de baja solubilidad y de alta permeabilidad intestinal, según el sistema de clasificación biofarmacéutica(16). Con una dosis estándar, se obtiene una biodisponibilidad del 80 a 90%, con una concentración plasmática máxima de 40 μg/ml, un tiempo máximo de 4 horas(12,13), y una ABC0-30 de 516 μg/h. ml(17). Circula unido a la albúmina plasmática en un 65% a 70%, siendo su volumen de distribución de 0,20 L/kg a 0,36 L/Kg; y con un tiempo de vida media de 9 a 10 horas(11,14). Se biotransforma a nivel hepático, mediante reacción de fase I, que implica la oxidación del anillo heterocíclico; y por reacciones de fase II de conjugación con Nacetiltransferasa (NAT-1) y NAT-2, originando metabolitos N4-acetil-sulfametoxazol (18). El 25 a 50% del fármaco inalterado, con sus metabolitos se excretan por filtración glomerular en la orina(11,12). El objetivo de este estudio fue determinar la biodisponibilidad relativa de una formulación multifuente oral de sulfametoxazol de 200 mg/5 ml respecto a la formulación referente en Oryctolagus cuniculus L (conejos albinos). MATERIAL Y MÉTODOS Material biológico y matriz biológica Se emplearon como población de estudio a 12 Oryctolagus cuniculus L (conejos) albinos machos en su variedad Nueva Zelanda, seis en cada secuencia, homogéneos en edad, peso y clínicamente sanos (2). Muestreados de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión (2). La matriz biológica (con el ingrediente farmacéutico activo, IFA) fue extraída y recolectada en los tiempos preestablecidos de los 12 conejos albinos, siendo procesadas en el Laboratorio de Farmacología del Instituto de Investigación de la Facultad de Medicina Humana- USMP, Lima-Perú. Medicamentos en estudio, adquisición y manejo de los productos a ensayar Las muestras estudiadas fueron de origen nacional, las cuales consistieron en:  Test 25 frascos de suspensión de sulfametoxazol/ trimetoprima multifuente de 200 mg: 40 mg/5 ml de Laboratorio Farmindustria asignado con la letra T1 para el lote 11070674, RS N° N-16499, fecha de vencimiento 10-2017.  Referencia 25 frascos de suspensión de Bactrim (sulfametoxazol/ trimetoprima) de 200 mg: 40 mg/5 ml de Laboratorio Roche, asignado con la letra R para el lote RJ0774, RS N° EE-00549, fecha de vencimiento 12-2018. Se solicitó a un Químico Farmacéutico ajeno al Laboratorio de Farmacología USMP, quien en forma confidencial, confeccionó el ciego, rotulando los frascos como producto A y producto B y anotó su decisión junto al nombre del producto, nombre del laboratorio fabricante, número de lote y fecha de expiración e informó su decisión en sobre sellado a nombre del investigador responsable; sobre que se abrió una vez terminado el estudio; ningún investigador, excepto el profesional mencionado, conoció la identidad de los productos hasta el final del estudio(2,19).

Estos productos se adquirieron en las Boticas ubicadas en los alrededores del Hospital Nacional Arzobispo Loayza del cercado de Lima-Perú. Se usaron reactivos de grado analítico y un estándar primario de sulfametoxazol USP lote SMX06040955, para realizar una curva de calibración. Métodos En la presente investigación, se ha seguido el método modificado de la reacción de diazotación y posterior acoplamiento con el reactivo de Bratton-Marshall, es decir, el N-(1Naftil) etilendiamina (20,21). Obtención de la curva estándar de calibración Se pesó 10 mg de sulfametoxazol estándar USP y se introdujo en una fiola, aforándola a 100 ml con agua destilada, obteniéndose una solución stock de concentración 0,1 mg/ml. De la solución stock, se tomó 2 y 5 ml y se incorporaron a las fiolas marcadas como A y B; a una tercera fiola de 10 ml, marcada como C, se le adiciona 1 ml de solución stock. A las tres fiolas se les incorporó 8 ml de ácido tricloroacético al 15% , e inmediatamente se aforó con agua destilada. Se midió 10 ml de cada una de las soluciones anteriores y se colocó en tubos de vidrios de capacidad nominal de 20 ml marcados como A, B y C; luego se adicionaron los siguientes reactivos en el orden secuencial: 1 ml de solución de nitrito de sodio al 0,1%, después de 3 minutos de reposo se agregó 1 ml de sulfamato de amonio al 0,5%, se dejó reposar por 2 minutos. Después de ese tiempo, se agregó 1ml de solución de N-(1-naftil) etilendiamina. 2 HCl al 0.1%. Inmediatamente, se procedió a filtrar con papel de filtro 595 (w-1). A continuación, se realizó las lecturas en el espectrofotómetro UV/Vis 2550 Shimadzu, a una longitud de onda de 545 nm. Para ello, previamente se estandarizó con agua destilada. Control de calidad biofarmacéutico: prueba de contenido La prueba de contenido del fármaco se realizó preparando un pool de las suspensiones de sulfametoxazol/trimetoprima. Luego, se midió un volumen equivalente a 200 mg de sulfametoxazol, el mismo que se introdujo en una fiola, y se aforó a 1000 ml con agua destilada, obteniendo la solución stock. De la solución stock, se tomó 2,5 ml y se llevó a una fiola de 100 ml, inmediatamente, se le incorporó 8 ml de ácido tricloroacético al 15% y se aforó a 100 ml con agua destilada. Se midió 10 ml de las solución anterior (0,05 mg de sulfametoxazol) y se colocó en un tubo de vidrio de capacidad nominal de 20 ml; luego, se adicionaron los siguientes reactivos en el orden secuencial: 1 ml de solución de nitrito de sodio al 0,1%; después de 3 minutos de reposo, se agregó 1 ml de sulfamato de amonio al 0,5%, dejando reposar por 2 minutos, luego se agregó 1ml de solución de N-(1-naftil) etilendiamina. 2 HCl al 0,1%. Inmediatamente, se filtró con papel de filtro 595 (w-1). A continuación, se procedió a realizar las lecturas en el espectrofotómetro a una longitud de onda de 545 nm. Para ello previamente se estandarizó con agua destilada.

Cuidado de los animales de experimentación El día del estudio, se pesó a los conejos y se calculó el volumen de sulfametoxazol a administrar teniendo en cuenta que la dosis es de 100 mg/Kg de peso de animal de experimentación. Los conejos albinos fueron sometidos a ayuno nocturno de 12 horas, previas a la administración de los tratamientos, permitiéndose la ingesta de agua ad libitum. En horas de la mañana, seis conejos recibieron una dosis única por vía oral del medicamento T1 y los otros seis, el medicamento R; inmediatamente después se les suministró un volumen estandarizado de 40 ml de agua. Después de dos horas de la administración de las muestras en estudio, se les suministró agua, y 4 horas después de haberse administrado los medicamentos se les proporcionó los alimentos estandarizados en cantidad y calidad para todos los conejos y en ambos períodos del estudio (1,7). Diseño del estudio de la bioequivalencia Los productos farmacéuticos se administraron a través de un diseño experimental aleatorio, cruzado, comparativo y doble ciego(2,7). Para evaluar la biodisponibilidad y establecer la bioequivalencia del sulfametoxazol, los 12 conejos albinos fueron divididos en dos grupos de 06 cada uno y marcados para distribuirlos de acuerdo al diseño de dos períodos: En el primer período, se administró una secuencia de medicamento multifuente T1 y medicamento de referencia R (T1-R). En el segundo período, se administró una secuencia de medicamento R y T1 (R-T1), dos tratamientos (T/R), cruzados, al azar, con una dosis única en cada período, con 6 conejos albinos en cada secuencia(1,7).

Recolección de la matriz biológica Se extrajo 2 ml de sangre del seno venoso marginal (vena marginal) de la oreja de los conejos a los tiempos preestablecidos de 0,25; 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 6,0; 8,0 y 12,0 horas de administrado la suspensión de sulfametoxazol. Las muestras de 2 ml de sangre se recolectaron en tubos de propileno, que contenían 100 μL de solución EDTA. El plasma se obtuvo mediante agitación suave del tubo y centrifugado a 2000 rpm por 10 minutos a temperatura ambiente. Determinación cuantitativa del ingrediente farmacéutico activo en plasma

El plasma obtenido se adicionó en frascos de vidrio, con 15 ml de agua destilada; luego, se adicionó 4 ml de ácido tricloroacético al 15% a cada uno de los frascos identificados correctamente. Se dejó en reposo por espacio de 3 minutos, posteriormente, se filtró; tomando del filtrado 10 ml para introducirlo en tubos de vidrio de 20 ml, a los cuales se les adicionó, en forma secuencial: 1 ml de solución de nitrito de sodio al 0,1%, después de 3 minutos de reposo, se agregó 1 ml de sulfamato de amonio al 0,5%, dejándolo en reposo por 2 minutos. Después de ese tiempo se agregó 1ml de solución de N-(1-naftil) etilendiamina. 2 HCl al 0,1%. Inmediatamente se filtró con papel de filtro 595 (w-1). El plasma tratado se mantuvo en congelación en una refrigeradora Bosch a -20º C hasta su análisis. Las lecturas se realizaron en el espectrofotómetro, a una longitud de onda de 545 nm. Para ello, previamente se estandarizó con agua destilada. Análisis farmacocinético El análisis farmacocinético se desarrolló después de determinar el orden de la cinética de absorción y eliminación; que, en este caso, se ajusta a una cinética de primer orden, y se asumió un modelo farmacocinético monocompartimental. Con los datos obtenidos, se calcularon los parámetros farmacocinéticos de la biodisponibilidad (concentración plasmática máxima, tiempo máximo, área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta 12 horas y hasta tiempo infinito; tiempo de vida media y constante de eliminación), para establecer la bioequivalencia del multifuente de acuerdo a la directiva para establecer equivalencia terapéutica de medicamentos (2, 7,9). Análisis de bioequivalencia y estadístico Para establecer bioequivalencia se utilizaron valores límites entre 80 a 125% en relación al producto de referencia, para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) para la relación de las medias de los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, ABC0-t y ABC0-∞). Para establecer las posibles diferencias entre los parámetros farmacocinéticos determinados para cada producto farmacéutico en cada animal experimental, se utilizó el test de análisis de varianza multifactorial (ANOVA), estimándose una diferencia estadísticamente significativa para valores de p ≤ 0,05. Como fuente de variación se consideraron el producto administrado, el período de administración, la secuencia y el efecto residual. Se utilizaron las recomendaciones de las guías de la FDA, tanto para el diseño del estudio como para el análisis farmacocinético y estadístico (1, 2, 7,22). RESULTADOS El medicamento multifuente (T1) y referente, ambos en suspensión de 200 mg de sulfametoxazol: 40 mg trimetoprima/5 ml, cumplen con todos los ensayos físicos y químicos, por lo tanto ambos productos son equivalentes farmacéuticos. En la tabla N° 1 se registra las concentraciones plasmáticas experimentales promedio en el tiempo, luego de la administración de una sola dosis del medicamento multifuente y del referente.

La evolución de la concentración plasmática promedio en el tiempo post administración oral de sulfametoxazol T1 y el referente, se exponen en la siguiente figura.

En la siguiente tabla se exponen los parámetros farmacocinéticos primarios de la biodisponibilidad del multifuente T1 y del referente.

Para establecer la bioequivalencia se utilizaron valores límites entre 80 a 125% en relación al producto de referencia, para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) para la relación de las medias de los parámetros farmacocinéticos (ABCo-tT1/ABCo-tR; ABCo∞T1/ABCo-∞R; CmaxT1/CmaxR).

Discusión Los resultados obtenidos en este estudio evidencian que el medicamento multifuente T1 presentó una similar biodisponibilidad relativa (Cmáx 1,142± 0,096 μg/ml; ABC0-12 de 4,543 ± 0,425 μg/ ml.h) en relación al medicamento referente R (Cmáx 1,222 ± 0,181μg/ml; ABC012 de 4,866 ± 0,563 μg/ ml.h). Lo mencionado anteriormente difiere de lo reportado por Amini, ya que los parámetros farmacocinéticos de la biodisponibilidad relativa de Cmáx fue de 41,3 μg/ml y el ABC0-t fue 516 μg/ml.h; es necesario, mencionar que se empleó una

metodología distinta a la propuesta por este artículo, ya que lo realizaron por el método de HPLC y en voluntarios sanos (23). En otro estudio, Chakwenya et al., utilizaron a las alpacas como modelo experimental, reportando que la Cmáx fue de 1,9 μg/ml y el ABCo-t fue de 9,1 μg/ml.h (24). En este caso, el material biológico y al método utilizado, también difiere de nuestra investigación, ya que nosotros hemos utilizado conejos albinos y el método espectrofotométrico colorimétrico de diazotación. Para complementar estos estudios, se ha analizado el modelo aditivo tiempo máximo (tmáx), observándose que la concentración plasmática máxima del multifuente T1 se alcanza a 1,15 horas, en tanto que el referente lo hace en 1,11 horas; contrastando este parámetro con lo realizado por Hutt et al., quienes reportan que el tiempo máximo es de 1,5 horas para el sulfametoxazol, a pesar de haberla realizado en 12 voluntarios sanos, pero difiere en el valor de la concentración plasmática máxima que era de 1,25 μg/ml (25). Para el análisis de varianza multifactorial (ANOVA) se tiene un valor de p< 0,05, por lo tanto se rechaza la hipótesis nula de bioinequivalencia; mientras que, los intervalos de confianza (IC90%) para los parámetros ABC0-12, ABC0-∞y Cmáx se encuentran dentro del valor medio del medicamento referente ±20% 80 a 120%(22) y en el límite de aceptación de 80 a 125% exigido por la OMS(1) y por la FDA(19), de manera tal que en términos de magnitud del fármaco absorbida a las 12 horas y a tiempo infinito, la formulación multifuente T1 lote 00885297 es bioequivalente e intercambiable con el Bactrim referente lote RJ0468, realizado en Oryctolagus cuniculus L (conejos) albinos machos. Por lo hallado en la presente investigación, amerita un estudio in vivo con voluntarios sanos cumpliendo los criterios de la Organización Mundial de la Salud y la FDA, para corroborar la bioequivalencia del multifuente T1, aplicando el método por cromatografía líquida de alta presión (HPLC). En conclusión, en base a los resultados obtenidos de los promedios de los parámetros farmacocinéticos de Cmáx, ABC0-12h y ABC0-∞ no hay diferencias estadísticamente significativas, y utilizando los criterios de la FDA, los intervalos de confianza al 90% para la relación de los promedios de los parámetros farmacocinéticos del multifuente T1 y referente R, se encuentran dentro de los valores límites del 80 a 125%, por lo que se concluye que el multifuente suspensión de 200 mg de sulfametoxazol:40 mg TMP/ 5 ml, es bioequivalente con el producto innovador, a una dosis única administrado por vía oral a conejos albinos machos sanos.

BIBLIOGRAFÍA No hay ninguna fuente en el documento actual.

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