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BASES MOLECULARES DEL CANCER

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BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL: o

Un cáncer nace a partir de un pequeño numero de células -> monoclonal. Estas células van sufriendo una serie de alteraciones genéticas que se van sucediendo de manera continua, de manera que un tumor cuando alcanza un gran tamaño va a tener una población celular policlonal porque se forman subpoblaciones celulares.

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La metástasis implica que un grupo de células tumorales que tienen ciertas aptitudes especiales son las q tienen la capacidad de dar metástasis.

BASES MOLECULARES DEL CANCER: o

El crecimiento en una neoplasia continua a pesar de q cesa el estimulo q la ha originado. El tumor toma un autocontrol y hace caso omiso a cualquier mensaje de supresión para q no se divida.

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Un tumor crece gracias a q hay una proliferación celular excesiva, un crecimiento descontrolado y una persistencia de la proliferación celular excesiva.

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Las neoplasias hereditarias representan un minimo porcentaje, y pueden deberse a q hay alteraciones genéticas tanto de tipo autosomico dominante como autosomico recesivo. Ejem: xerodermia pigmentosa.

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Existen daños genéticos no letales, lo q implica q hay alguna alteración genética q confiere cierta predisposición, como un retinoblastoma, en el q se produce un daño genético no letal. La persona nace fenotipicamente normal, pero tiene daño en un gen q la va a predisponer a desarrollar un cáncer mas adelante.

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La expansión clonal, en una celula quiescente, se puede dar a nivel de 4 tipos de genes:

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Existen genes q van a inducir a q una celula de manera normal empiece una división celular, y estos van a ser conocidos como protooncogenes.

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Existen genes que suprimen e inducen a q una celula no se divida: genes supresores de tumor. El equilibrio entre ambos es lo q permite q una celula se divida o no, dentro de un ciclo celular normal.

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Hay un tercer grupo de genes, que tienen q ver con la apoptosis. El p53, regula la apoptosis, y hace q se suspenda el ciclo celular en caso de q haya algún daño genético cuando la celula se esta dividiendo. Una vez q se suspende el ciclo celular, vienen los genes reparadores del ADN, reparan el defecto y el ciclo celular continua. Si estas alteraciones no se pueden reparar, el p53 hace que la celula entre en apoptosis.

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Genes reparadores del ADN: tienen q ver con una forma particular de tumores.

Se pueden suceder alteraciones a nivel de cualquiera de esos niveles: protooncogenes que se convierten en oncogenes, genes supresores, genes reguladores de la apoptosis, genes reparadores del ADN; y esto es el inicio de una neoplasia.

Miriam Fernández

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COMPLEJO CINASA-CDK: o

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La carcinogénesis se da tanto a nivel genotípico como fenotípico. Cuanto mas se parecen las células al tej del q se han originado son clasificados como tumores bien diferenciados, y los q no son poco diferenciados. Los tumores menos diferenciados son los q acumulan mayor cantidad d alteraciones genéticas, y por lo tanto son mucho mas agresivos.

Existen ciclinas dependientes de cinasas, q forman complejos, y estos complejos intervienen en la progresión en el ciclo celular.

REGULACION DEL CICLO CELULAR POR EL GEN Rb: o

La apoptosis es un mecanismo regulatorio q interviene temprano en el ciclo celular.

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Otro mecanismo regulatorio es el q esta mediado por el gen Rb, que es otra forma de gen supresor de tumor (genes supresores de tumor: p53, gen Rb).

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Normalmente este mecanismo actua de manera hipofosforilada. Este gen esta unido al gen E2F, y de esa manera impide q la celula progrese dentro del ciclo celular, pero cuando se hiperfosforila, se separa y de esa manera facilita la progresión en el ciclo celular. Este mecanismo también puede sufrir alguna alteración genética, como cuando se altera el gen Rb. Ejem: en el cáncer de cuello uterino, el gen Rb se une a una fracción d PVH, y se altera, haciendo que este mecanismo también se altere.

INHIBIDORES DE CDK: o

Asi como hay proteínas q promueven el ciclo celular, existen otras proteínas con el mecanismo opuesto, y se pueden agrupar en 2 tipos de proteínas:  Inhibidores q empiezan con el p16: complejo p16 -> Cip/Kip: p21, p27, p57  Inhibidores q empiezan con el p21: complejo p21 -> INK4/ARF: p16INK4a y p14ARF

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El gen p53 actua con el complejo p21. Directamente el p53 no induce el bloqueo, si no q trabaja en conjunto con este complejo, y de esa manera bloquea para q se pueda reparar el daño.

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Si existe algún mecanismo q dañe o altere un protooncogen y lo convierta en un oncogen, o si existe un mecanismo q dañe un gen supresor de tumor, tendrá q actuar sobre estos

Miriam Fernández

complejos q inducen a q la celula entre en un ciclo celular permanente o constante de manera desregulada. 

ALTERACIONES PARA TRANSFORMACION MALIGNA: o

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Para q este mecanismo de control normal en el ciclo celular progrese y se induzca una transformación maligna, deben haber una serie de pasos: 

Pueden haber alteraciones a nivel de factores de crecimiento extracelulares, q inducen a q una celula constantemente entre en división.

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Pueden haber alteraciones a nivel de receptores q están en la superficie de la membrana de las proteinas.

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Pueden haber alteraciones dentro del complejo que esta en la parte citosolica de la membrana, y q son los genes transductores de señales.

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Pueden haber alteraciones a nivel de genes q tienen q ver con la síntesis de DNA.

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Los complejos p16 y p21, se pueden alterar, condicionando una falta de sensibilidad a señales inhibidoras.

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El p53 puede mutar o alterarse, e inducir una evasión de la apoptosis. Es una de las transformaciones malignas mas frecuentes en las neoplasias.

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Defectos en la reparación del ADN (genes reparadores)

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Potencial replicativo ilimitado: las células neoplasicas al igual q las células madre, tienen la telomerasa -> capacidad de sintetizar el telomero, evitan q el telomero se acorte y evitan q la celula envejezca.

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Angiogenesis mantenida: en las neoplasias, las células tumorales tienen la capacidad de poder sintetizar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), q es una proteína normal, pero es sintetizada también por los tumores, y al ser sintetizada, induce a q las células del estroma se diferencien y empiecen a formar neovasos.

Los epitelios q van a constituir los carcinomas o adenocarcinomas, están delimitados por una membrana basal, esta membrana basal es factible de sufrir una degradación. Cuando las células tumorales degradan la membrana basal, irrumpen hacia el tejido conectivo, hacia el estroma, y de esa manera un tumor se hace invasivo, tiene la capacidad de ingresar a la circulación vascular o linfática, y provocar metástasis.

PROTOONCOGENES: o

Son genes normales q inducen o estimulan la proliferación celular.

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Pueden ser de 4 tipos: 

Factores de crecimiento: como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

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Receptores de los factores de crecimiento: como ret

Miriam Fernández

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Proteinas de transducción de señales: q están en el dominio intracelular de la membrana citoplasmática, y su función es traducir la señal q lleva el factor de crecimiento para la celula.

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Proteinas nucleares de transcripción: como el gen myc.

ONCOGENES Y CANCER: o

Los oncogenes son la parte mutada de los protooncogenes, y pueden sufrir alteraciones genéticas mediante diferentes mecanismos. 

Mutaciones: de tipo perdida o deleciones (terminal o intersticial)

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Traslocaciones: ejem: cromosoma Philadelphia (9 -> 22), q es diagnostico de leucemia amieloide crónica.

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Inversiones: paracentrica o pericentrica

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Amplificaciones

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Introduccion de oncogenes virales Categoría

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Protooncogen

Mecanismo

Tumor

Fact. Crec. PDFG-beta

sis

sobreexpresión

Astrocitoma maligno

Receptor Fam. EGF

erb-B2

Amplificación

Ca. Mama, ovario, esto.

Transducc. Unión GTP

ras

Mutación puntual

Ca. Pulmón, colon, panc.

Proteínas transcripción

Myc

Translocación

Linfoma de Burkitt

Ciclo celular

Ciclina D

Translocación

Linfoma del manto

GENES SUPRESORES DEL CANCER: o

Tienen un mecanismo inverso, se han podido tipificar 3 tipos:  Moleculas q regulan la transcripción celular  Moleculas q regulan la traducción de señales  Receptores de la superficie celular: TGF alfa

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Solamente pueden actuar a estos 3 niveles.

Miriam Fernández

Rojo: protooncogenes Azul: genes supresores * Complejo β-catenina – APC: el APC es la primera transformación maligna q tiene q ver con el cáncer de colon. * Factor de crecimiento transformante β: puede sufrir alteración a nivel de su receptor. 

TEORIA DEL DOBLE GOLPE: o

Los protooncogenes son genes dominantes: normalmente los genes actúan de manera apareada, basta q uno de los pares este alterado para q un protooncogen se transforme en un oncogen e induzca una neoplasia.

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Los genes supresores de tumor son recesivos: no basta con q se altere un solo gen para q induzca un tumor. Es necesario q ambos pares estén alterados para q se pueda producir un tumor.

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La teoría se refería a genes supresores de tumor.

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Lo q pasa es q, por ejemplo, en un gen Rb, en un retinoblastoma, puede ser heredado o de manera esporádica. Cuando es heredado, la persona va a nacer con el problema, ya q uno de los padres lleva esta mutacion genética, que no ha sido expresada en el padre. El hijo la hereda, y por algún cofactor externo, muta el otro par, y el paciente desarrolla la enfermedad. En el caso de la forma esporádica, la persona adquiere una mutacion genética, no desarrolla la enfermedad, pero mas adelante puede q otro factor externo provoque la mutacion del otro par y la persona desarrolla la enfermedad.

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Todos los genes supresores necesitan q ambos alelos estén alterados.

Miriam Fernández

Localización

Función

Cáncer

Superficie

Cadherin E

Adherencia

Ca. Mama, estómago

Membrana citoplasmá.

NF-1

Inhibición transd. ras

Schwanoma

Citoesqueleto

NF-2

Desconocida

Schwanoma, Meningioma

Citosol

APC

Inhibición trans. señal

Ca. Colon, estomago

Núcleo

Rb P53

Regulación C.C. Reg. C.C., apoptosis

Rb, osteo. Multicáncer

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Gen

Los genes q tienen q ver con el ciclo celular, genes supresores de tumor, de la apoptosis, o genes reparadores del ADN, pueden sufrir diversos tipos d alteraciones genéticas, y estas condicionar o inducir alguna forma de tumor particular.

APOPTOSIS: o

Via extrínseca: extracelular, a nivel d receptores, como el Fas, el TNF.

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Via intrínseca: tienen q ver directamente con las caspasas. Las caspasas son las q van a escindir el citoesqueleto, e inducen la apoptosis. Regulado a través de las mitocondrias con la familia del Bcl2, q es un antiapoptotico.

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Checkpoints: 

2 puntos de control:  G1S: p53, impide defectos en el ADN  G2M: dependientes e independientes de p53, impide anomalías cromosómicas.

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El p53 actua controlando el ciclo celular, cuando ve un daño actua sobre el p21 para q inhiba el ciclo, se conecta al defecto genético y permite q la celula continue en la división celular.

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Si no se repara el daño genético, induce a q la celula entre en apoptosis.

GENES REPARADORES DEL ADN: o

Controlan el emparejamiento entre ambas células del ADN, si este emparejamiento normal no es el adecuado, los genes reparadores del ADN, hacen q se desdoble la hebra, corrigen el triplete defectuoso y lo vuelven a emparejar.

Miriam Fernández

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Cuando estos genes se dañan, se producen enfermedades por 3 sistemas:  Del emparejamiento: HNPCC  De la escisión nucleotídica: xeroderma pigmentoso  De la recombinación: ataxia telangiectásica

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TELOMEROS Y TELOMERASAS: o

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Los telomeros son el reloj biológico, y q el cáncer libera las telomerasa para evitar q los telomeros se acorten.

RESUMEN: o

Un cáncer se va a desarrollar porque una celula normal, por diferentes agentes externos, sean químicos, físicos o virales, que inducen un daño a nivel de protooncogenes, genes supresores de tumor, etc. Este daño puede inducir una serie de mutaciones en el ADN, que van a hacer q los protooncogenes muten a oncogenes, que los genes supresores de tumor sean inactivados, o q se alteren los genes reguladores de la apoptosis. Estas alteraciones a estos niveles, van a inducir una proliferación celular no regulada, una apoptosis disminuida, y por lo tanto, una expansión clonal.

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La expansión clonal por las células tumorales que tienen la capacidad de liberar sustancias angiogenicas tienen la capacidad de inhibir o contener nuestra respuesta inmunológica normal.

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Se pueden suceder otras mutaciones, q van a originar q este tumor progrese, se transforme en un tumor maligno. Este tumor maligno rompe la membrana basal, induce una neoplasia maligna, y esta ya tiene capacidad de dar metástasis.

Miriam Fernández

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ANGIOGENESIS MANTENIDA: o

Los tratamientos actuales son los tratamientos Target, como los tratamientos antiantiogenicos. El tumor muere por falta de irrigación. La angiogenesis es importante porque sirve como blanco terapéutico.

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Existen factores q estimulan y q inhiben la angiogenesis. Dentro de los q estimulan, el mas importante es el VEGF. Hay otros factores de crecimiento, q son liberados tanto por las células endoteliales como por las células del estroma. 

Factores angiogenicos: VEGF (plasminogeno), βFGF (colageno), HIF-1 (colageno)

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Inhibidores angiogenicos: trombospondina-1 (p53), angiostatina (plasminogeno), endostatina (colageno), tunstatina (colageno)

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Existen una serie de factores q van a tener como resultado q este tumor empiece a tener mas neovasos.

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Normalmente en una angiogenesis hay una vasodilatación en respuesta al ON, una degradación proteolítica de la membrana basal vascular, migración de las células endoteliales, proliferación de las células endoteliales, maduración y remodelación de neovasos q se van formando, y reclutamiento de células peri endoteliales. En el cáncer esto se magnifica varias veces, y no se da de forma ordenada (proliferación al azar).

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La angiogenesis no solo es importante porque va a alimentar al tumor, si no porque además es una via para la metástasis.

Miriam Fernández

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INVASION Y METASTASIS: o

Para q se lleve a cabo una metástasis tienen q haber 2 fases: 

Invasion de la matriz extracelular: tiene varios pasos:  Separacion de las células tumorales: ejem: las E-cadherinas q tienen q ver con las uniones intracelulares, se pueden alterar, y al alterarse, las células ya no están muy unidas unas a otras.  Union a la matriz: se van a ver alteradas.  Degradacion de la MEC: normalmente en la MEC existe colágeno tipo IV y laminina, todas unidas por puntos de anclaje de la celula a la membrana basal. Se van a liberar ciertos receptores para fibronectina y laminina, además de colagenasa  Migracion de las células tumorales: una vez q la celula ya migro, viaja emitiendo pseudópodos a través de la MEC, se adhiere a la membrana basal endotelial, por un mecanismo de transmigración atraviesa y entra a la circulación.

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Diseminacion vascular y alojamiento de las células tumorales a distancia: Una vez q entra a la vascularización, para q puedan viabilizarse tienen q ser unidas a las plaquetas, y asi viajan en grupos formando un embolo -> embolos tumorales. Estos embolos una vez que llegan al órgano diana, liberan una serie de receptores para adherirse al endotelio del tejido al cual quieren dar la metástasis. Nuevamente degradan la pared del vaso sanguíneo, invaden la matriz del tej nuevo y empiezan a proliferar. Aparentemente existen receptores específicos. Las quimiocinas tienen función en determinar los órganos diana para la metástasis. A veces el tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo.

MICROAMBIENTE ESTROMAL: MEC o

El estroma no solamente es el tej conectivo de sustento para los tejidos. El tej conectivo tiene multiples funciones, aparentemente es importante el microambiente en el que el tumor se va a desarrollar. Por ejem: 

Componentes:  normalmente el colágeno IV va a liberar VEGF, asi q el mismo tej conectivo va a contribuir de alguna forma para q se formen neovasos para q un tumor se desarrolle.  Laminina-5: hace q se favorezca la motilidad de las células cancerosas dentro de el tej conectivo.

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Almacena: PDGF, TGF beta y β-FGF

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Sugiere: el estroma puede conducir a cambios genéticos que favorecen la carcinogénesis.

Miriam Fernández