• Author / Uploaded
• EzequielMedina

Citation preview

BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA Cada organismo posee un genoma que contiene la información biológica necesaria para construir y mantener un ejemplo viviente de ese organismo. La mayor parte de los genomas está constituida por ácido desoxirribonucleico (DNA), a excepción de algunos genomas virales los cuales son ácido ribonucleico (RNA). En las células eucariontes, las moléculas individuales de DNA se localizan en los cromosomas del núcleo y las mitocondrias. Las principales funciones de un genoma consisten en almacenar la información genética, duplicarla para transmitirla de una generación a otra (replicación), permitir su expresión y su capacidad para sufrir cambios que lleven a evolución. La información biológica contenida en un genoma está codificada en las secuencias de nucleótidos de sus moléculas de DNA o RNA y se divide en unidades discretas denominadas genes. La información contenida en un gen es leída por proteínas que se unen al genoma en posiciones adecuadas e inician una serie de reacciones bioquímicas que se conocen como expresión genética. Para los organismos con genomas de DNA este proceso comprende dos etapas: Transcripción: se produce una copia de RNA del gen y Traducción: Síntesis de una cadena polipeptídica cuya secuencia de aminoácidos está determinada por la secuencia de nucleótidos del RNA transcrito. El dogma central —propuesto en 1956 por Crick-— establece el flujo de la información genética de DNA a RNA y de RNA a proteínas. La transcripción genera tres tipos principales de moléculas de RNA necesarios para la síntesis proteica: RNA mensajeros (RNAm), RNA ribosomales (RNAr) y RNA de transferencia (RNAt). Sin embargo, sólo las moléculas de RNAm sirven de molde para la síntesis de las cadenas polipeptídicas. En gran parte de los eucariontes las regiones codificantes, tanto para polipéptidos como para moléculas de RNA diferentes a RNAm, se encuentran interrumpidas en segmentos denominados exones, separados por secuencias de intervención no codificantes llamadas intrones. Durante la transcripción de los genes que codifican para polipéptidos, se sintetizan RNA premensajeros o transcritos primarios, también conocidos como RNA heteronucleares (RNAhn) que son complementarios a la secuencia del DNA y que nunca salen del núcleo. En seguida, los RNAhn se procesan para remover los intrones y reunir a los exones, generando RNAm maduros los cuales se traducen. Actualmente, la definición de gen debe permanecer como algo flexible para poder englobar todas las relaciones estructura-función que ocurren en

los diferentes organismos. Por tanto, un gen se puede definir como la unidad de la información genética que controla la síntesis de un polipéptido o de una molécula de RNA. ESTRUCTURA DE LOS ACIDOS NUCLEICOS: DNA Y RNA La información genética de todos los organismos está almacenada en moléculas de DNA (a excepción de los virus RNA). La estructura tridimensional de estas moléculas es importante para que la información sea almacenada y permanezca estable, sea replicada con fidelidad y expresada en los diferentes organismos; además, debe permitir la variación genética para que acontezcan los eventos evolutivos NATURALEZA QUIMICA DEL DNA Y RNA Las moléculas de DNA y RNA están constituidas por cadenas de polinucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster y cada nucleótido consta de: una base nitrogenada, un azúcar y un grupo fosfato. Las bases nitrogenadas son anillos aromáticos heterocíclicos, la adenina (A) y la guanina (G) son purinas, mientras que la citosina (C), la timina (T) y el uracilo (U) son pirimidinas. Las cuatro primeras se encuentran en el DNA y en el RNA la timina es reemplazada por el uracilo. Las bases nitrogenadas se unen con una pentosa formando un nucleósido. En el RNA, el azúcar es la ribosa y en el DNA es la 2’-desoxirribosa, en la cual el grupo hidroxilo de la posición 2’ se encuentra sustituido por un hidrógeno. Los nucleótidos se originan por la unión de un grupo fosfato a cada nucleósido en el carbono 5' del azúcar. Para formar una cadena de polinucleótidos, el grupo 5’-fosfato de un nucleótido se une de manera covalente formando un enlace fosfodiéster con el grupo 3’-hidroxilo de la pentosa de otro nucleótido. Por tanto, una cadena de polinucleótidos tendrá un grupo 5’-fosfato libre en un extremo y un grupo 3’-hidroxilo libre en el otro. Esto permite determinar la polaridad de la molécula que puede ir de: 5’ 3’ o de 3’5’. En una célula, las moléculas de RNA existen por lo general como moléculas de una sola cadena, mientras que la estructura del DNA es una doble hélice compuesta por dos cadenas de polinucleótidos. LA DOBLE HELICE DEL DNA Watson y Crick propusieron en 1953 la estructura tridimensional de la doble hélice del DNA. Para ello, se basaron en tres evidencias fundamentales: 1. El conocimiento de que la molécula de DNA estaba compuesta por bases nitrogenadas, azúcares y grupos fosfatos unidos en una cadena de polinucleótidos.

2. Los resultados de los experimentos de Chargaff. Adenina=Timina (cantidad) y Guanina=Ciotosina. En moléculas DNA purinas=pirimidinas (Regla de Chargaff) 3. Las fotografías de difracción de rayos X de fibras de DNA logradas por Franklin y Wilkins, mostraban que la molécula de DNA estaba organizada en una estructura helicoidal altamente ordenada y presentaba dos periodicidades. En el modelo de la doble hélice propuesto por Watson y Crick, la molécula de DNA está constituida por dos cadenas de polinucleótidos con polaridades opuestas, antiparalelas. OTRAS ESTRUCTURAS DEL DNA Y ESTRUCTURA DEL RNA El DNA puede adoptar diferentes tipos de estructuras helicoidales dependiendo de las condiciones fisicoquímicas en que se forman los cristales de la molécula. La estructura descrita con anterioridad corresponde a la forma B y es la que se encuentra de manera usual en las células procariontes y eucariontes. La forma A tiene 11 nucleótidos por vuelta y un diámetro de 2.3 nm. Se describe una forma más (DNA –Z) que es el único con giro hacia la izquierda cada 12 pares de bases y que sólo se forma con una secuencia alternada de purina y pirimidina — por lo general GC. Actualmente estudios de Sen y Gilbert, mostraron que estas, estructuras catión-dependientes G- quadruplex son termodinámicamente estables bajo condiciones fisiológicas, y se propuso que dichas estructuras estar involucrado en asociación de los telómeros, la recombinación y la replicación. Se ha diseñado y síntesado moléculas pequeñas G-quadruplex específica, varios de los cuales desencadenan mecanismos celulares propuestos estar vinculado con G-quadruplexes. Un ejemplo notable la represión también transcripcional de MYC por un ligando G-cuádruplex. Sin embargo, algunos de estos estudios no han abordado si la tecla G- cuádruplex de que se trate en realidad existe en el ADN genómico y en caso afirmativo si es responsable de la causalidad de los efectos observados. Todas las moléculas funcionales de DNA presentes en las células se encuentran superenrolladas. El superenrollamiento se refiere a la presencia de giros adicionales introducidos a la doble hélice de DNA, originados cuando una o ambas cadenas son cortadas y las cadenas complementarias rotan una sobre la otra en un extremo, mientras que el otro extremo permanece fijo. Este superenrollamiento produce que la molécula de DNA se colapse en una estructura fuertemente compactada. Existen dos tipos de superenrollamiento, el negativo y el positivo. En el primero, el DNA gira en sentido opuesto a la doble hélice, mientras que en el segundo el DNA gira en el mismo sentido de la hélice. El grado máximo de

superenrollamiento negativo se alcanza cuando la doble hélice de DNA queda abierta. La cantidad y el tipo de superenrollamiento resultan de la acción de las topoisomerasas. LEYES DE MENDEL 1° Ley de Mendel: Principio de la uniformidad de los híbridos de la primera generación filial. Establece que si se cruzan dos razas puras (un homocigoto dominante con uno recesivo) para un determinado carácter, los descendientes de la primera generación serán todos iguales entre sí, fenotípica y genotípicamente, e iguales fenotípicamente a uno de los progenitores (de genotipo dominante), independientemente de la dirección del cruzamiento. 2° Ley de Mendel: Ley de la segregación de los caracteres en la segunda generación filial. Esta ley establece que durante la formación de los gametos, cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitución genética del gameto filial. Mendel concluyó que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no existe relación entre ellos, por lo tanto el patrón de herencia de un rasgo no afectará al patrón de herencia de otro.

MECANISMOS NO CLÁSICOS DE LA TRANSMISIÓN HEREDITARIA Disomia Uniparental Definida como la presencia de una línea celular disómica que contiene dos cromosomas (o porciones del cromosoma) heredados únicamente de uno de los progenitores. Si en la duplicación está presente el cromosoma idéntico, la situación se denomina isodisomía; si están presentes los dos homólogos procedentes de uno de los progenitores, la situación se denomina heterodisomía. Aproximadamente, el 3-5% de los pacientes con síndrome de Angelman muestra disomía uniparental, en este caso con dos cromosomas 15 intactos de origen paterno. Estos pacientes representan una confirmación adicional de que los síndromes de Prader-Willi y Angelman se deben a la pérdida de la contribución paterna y materna, respectivamente, de genes en 15q11-q13. Un número creciente de pacientes de identificación se informó que muestra una metilación alterada en múltiples regiones diferencialmente metiladas (DMR), los llamados trastornos de impronta multilocus (MLID).

ENFERMEDADES SECUNDARIAS A LA EXPANSIÓN DE SECUENCIAS REPETITIVAS INESTABLES: MECANISMOS BIOQUÍMICOS Y CELULARES Las características especiales son la naturaleza dinámica inestable de las mutaciones en el interior de la región transcrita del gen afectado de secuencias repetidas como el codón para la glutamina (CAG) en la enfermedad de Huntington y en la mayor parte de un grupo de trastornos degenerativos denominados ataxias espinocerebelosas, o de los trinucleótidos existentes en regiones no codificantes de los RNA, tal como CGG en el síndrome del cromosoma X frágil, GAA en la ataxia de Friedreich y CTG en la distrofia miotónica. El mecanismo de emparejamiento erróneo por deslizamiento que parece representar la causa de las repeticiones inestables. Se produce una inserción cuando la cadena recién sintetizada se disocia de manera aberrante respecto a la cadena plantilla durante la síntesis de replicación. Cuando la nueva cadena se vuelve a asociar a la cadena plantilla, la nueva cadena puede deslizarse hacia atrás para alinearse con una copia de repetición incorrecta. Una vez que se reanuda la síntesis del DNA, la molécula con alineación errónea contiene una o más copias extra de la repetición. HERENCIA MATERNA DE TRASTORNOS CAUSADOS POR MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL Las enfermedades que se deben a estas mutaciones muestran un patrón distintivo de herencia debido a tres características poco habituales de las mitocondrias: la segregación replicativa; la homoplasmia y la heteroplasmia, y la herencia materna. Segregación replicativa

Durante la división celular, las múltiples copias de DNAmt de cada mitocondria de una célula presentan replicación y distribución aleatoria entre las mitocondrias recién sintetizadas. A su vez, las mitocondrias se distribuyen también aleatoriamente entre las dos células hijas. Este proceso se denomina segregación replicativa. Homoplasmia y heteroplasmia Con la segregación replicativa, una mitocondria que contiene un DNAmt mutante adquiere múltiples copias de la molécula mutante. Durante la división celular, una célula que contiene una mezcla de DNAmt normales y mutantes puede distribuir proporciones muy diferentes del DNA mitocondrial mutante y natural a sus células hijas. Una célula hija puede recibir por azar mitocondrias que contienen solamente una población pura de DNAmt normal o bien una

población pura de DNAmt mutante (homoplasmia). Alternativamente, la célula hija puede recibir una mezcla de mitocondrias, unas con la mutación y otras sin ella (heteroplasmia). Herencia materna del DNAmt La característica final definitoria de la genética del DNAmt es su herencia materna. Las mitocondrias de los espermatozoides son eliminadas generalmente del embrión, de manera que el DNAmt se hereda a partir de la madre. Así, todos los hijos de una mujer con homoplasmia respecto a una mutación en el DNAmt van a heredar la mutación, mientras que no la va a heredar ninguno de los hijos de un portador de sexo masculino de la misma mutación. La herencia materna de una mutación homoplásmica en el DNAmt que causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber. CICLO CELULAR El ser humano comienza la vida como un ovulo fecundado (cigoto), una célula diploide de la que se derivaran todas las células del cuerpo las cuales pasan por proceso de mitosis. El periodo entre dos mitosis sucesivas se denomina interfase y es el estado en el que la célula pasa la mayor parte de su ciclo vital. Inmediatamente después de la mitosis, la célula entra en una fase denominada G1 en la cual no hay síntesis de DNA. Los extremos de cada cromosoma (o cromatide) están formados por telómeros, compuestos por secuencias de DNA especializadas que aseguran la integridad del cromosoma durante la división celular. Al final de la fase S, el contenido de DNA de la célula se ha duplicado y ahora la célula contiene dos copias del genoma diploide. Después de la fase S, la célula entra en una breve etapa denominada G2. Durante el ciclo se producen ácidos ribonucleicos y proteínas, y la célula va creciendo para, finalmente, doblar su masa total antes de la siguiente mitosis. Mitosis Durante la fase mitótica del ciclo celular entra en juego un elaborado aparato que asegura que cada una de las células hijas reciba un juego completo de la información genética. El proceso de la mitosis es continuo, pero se distinguen cinco etapas: Profase. Esta etapa inicia la mitosis y se caracteriza por la condensación gradual de los cromosomas y el comienzo de la formación del huso mitótico. Un par de centros de organización de microtúbulos denominados centrosomas forman focos de los que irradian microtúbulos. Los centrosomas se mueven gradualmente hacia los polos de la célula.



Prometafase. La célula entra en prometafase cuando se rompe la membrana nuclear, lo que permite a los cromosomas dispersarse por la célula y acoplarse, mediante sus cinetocoros, a los microtubulos del huso mitótico. Los cromosomas empiezan a moverse hacia un punto situado a medio camino entre los polos del huso, en un



proceso denominado reunión. Metafase. Los cromosomas alcanzan su máxima condensacion. Se disponen en el plano ecuatorial de la célula, equilibrados por las idénticas fuerzas ejercidas sobre los cinetocoros de cada cromosoma por los microtubulos que surgen de los dos polos del



huso. Anafase. Comienza de forma abrupta cuando los cromosomas se separan por su centromero. Las cromatidas hermanas de cada cromosoma se convierten en cromosomas hijos independientes que se mueven hacia los polos opuestos de la



célula. Telofase. Los cromosomas comienzan a descondensarse a partir de su estado altamente condensado, se empieza a formar una membrana nuclear alrededor de cada núcleo hijo y cada núcleo vuelve de forma gradual a su estado de interfase.

Meiosis La meiosis es el tipo de división celular por el que las células diploides de la línea germinal dan lugar a gametos haploides; es un tipo de división celular especifico de las células germinales. La meiosis consiste en una ronda de síntesis de DNA seguida de dos rondas de segregación cromosómica y división celular. Primera división meiótica (meiosis I) -Profase I. Se definen varias etapas. Durante todas estas etapas, los cromosomas se van condensando, haciéndose más cortos y gruesos. 

Leptoteno. Los cromosomas, que se han replicado durante la fase S precedente, se hacen visibles como fi nos fi lamentos que empiezan a condensarse. En esta etapa incipiente, las dos cromatidas hermanas de cada cromosoma estan tan estrechamente



alineadas que no pueden distinguirse. Cigoteno. En esta etapa, los cromosomas homologos comienzan a emparejarse a lo largo de toda su longitud. El proceso de emparejamiento o sinapsis es generalmente muy preciso y alinea las secuencias de DNA en todo el cromosoma.



Paquiteno. Durante esta etapa, los cromosomas se enrollan de manera mucho más estrecha. La sinapsis es completa y cada par de homologos aparece como un



bivalente Diploteno. Después de la recombinación desaparece el complejo sinaptonemico y los



dos componentes de cada bivalente empiezan a separarse uno del otro. Diacinesis. En esta etapa los cromosomas alcanzan su máxima condensación

-Metafase I. Como en la mitosis, la metafase I empieza cuando desaparece la membrana nuclear. Se ha formado un huso y los cromosomas apareados se alinean en el plano ecuatorial, con sus centrómeros orientados hacia polos diferentes. -Anafase I. Los dos miembros de cada bivalente se separan y sus respectivos centromeros con sus cromatidas hermanas prendidas son dirigidos a los polos opuestos de la célula, un proceso denominado disyunción. Así, el número de cromosomas se reduce a la mitad y cada célula resultante de la meiosis I tiene el número haploide de cromosomas. Segunda división meiótica (meiosis II) La segunda división meiotica es similar a una mitosis normal excepto en que el número de cromosomas de la célula que entra en meiosis II es haploide. El resultado final son cuatro células haploides, cada una con 23 cromosomas. DIFERENCIACION CELULAR Por un lado, el modelo de línea precursora o células progenitoras en el que se plantea que el cambio de destino de una célula está dado por la diferencia que resulta de divisiones mitóticas sucesivas que permiten la expresión de una nueva porción del genoma y así, la aparición de un nuevo fenotipo. Por el otro, el modelo ambiental, basado en el cambio del patrón de expresión de genes y del fenotipo, como respuesta a las condiciones externas, al lugar que ocupa la célula dentro del embrión, o ambas. Numerosas investigaciones han llevado a la conclusión de que factores como la modificación del ciclo celular, la interacción y comunicación intracelulares, la composición de la matriz extracelular, el lugar que ocupa una célula en el embrión y la etapa del desarrollo en que se encuentra el misino, pueden determinar la diferenciación o, por lo menos, “predisponer” a las células para ella. Lo anterior refuerza la idea de que los modelos propuestos se complementan y aparentemente actúan en conjunto durante la diferenciación embrionaria.

Bibliografíar 1. Guízar-Vázquez, J. (2001). Genética clínica. México: El Manual Moderno. 2. Nussbaum, R., McInnes, R., & Willard, H. (2016). GENETICA EN MEDICINA (7th ed.). Mexico: ELSEVIER. 3. Mishra, P., & Chan, D. (2014). Mitochondrial dynamics and inheritance during cell division, development and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(10), 634-646. http://dx.doi.org/10.1038/nrm3877 4. Girlovanu, M., Susman, S., Soritau, O., Rus-Ciuca, D., Melincovici, C., Constantin, A., & Mihu, C. (2015). Stem Cells - biological update and cell therapy progress. Clujul Medical, 88(3), 265. http://dx.doi.org/10.15386/cjmed-483 5. Eggermann, T., Perez de Nanclares, G., Maher, E., Temple, I., Tümer, Z., & Monk, D. et al. (2015). Imprinting disorders: a group of congenital disorders with overlapping patterns of molecular changes affecting imprinted loci. Clinical Epigenetics, 7(1). http://dx.doi.org/10.1186/s13148-015-0143-8 6. Murat, P., & Balasubramanian, S. (2014). Existence and consequences of G-quadruplex structures in DNA. Current Opinion In Genetics & Development, 25, 22-29. http://dx.doi.org/10.1016/j.gde.2013.10.012