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Bases moleculares del cáncer Nora Arroyo Alejandro Campos Tania Franco Shaddai Gómez Athziri Pérez Daniela Salazar

CÁNCER El cáncer, neoplasia o tumor puede considerarse una enfermedad genética, que se desarrolla en organismos superiores, en la mayoría de los tejidos y en todo tipo de células somáticas (como excepción, también en las células germinales en cánceres hereditarios).

CÁNCER Las funciones celulares son controladas por proteínas codificadas por DNA que está organizado en genes. El proceso de producción de las proteínas involucra una serie de eventos, cada uno de éstos con sus respectivas enzimas, las cuales también son codificadas por DNA y reguladas por otras proteínas. La mayoría de estos eventos puede verse afectada y eventualmente desencadenar una alteración en la cantidad o estructura proteica, que a su vez afecte la función celular.

CÁNCER Crecimiento celular desordenado (tumor)

Colonización tisular (metástasis)

Todo ello determinado por una mutación inicial seguida de la acumulación de otras mutaciones sucesivas.

A lo igual que todas las enfermedades moleculares, el cáncer se manifiesta en alteraciones bioquímicas de todo tipo a nivel celular, tisular y, particularmente, por la aparición de marcadores tumorales y tisulares.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR La repetición ordenada y controlada del ciclo celular define su duración característica. Cuando la proliferación celular es continua, excesiva y descontrolada se origina el cáncer. Puede ser consecuencia del acumulo sucesivo de alteraciones o mutaciones.

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Puntos de control en el ciclo de división celular La regulación del ciclo se ejerce en 3 puntos: -De G1 a S -De G2 a M -El tercer punto se localiza en plena mitosis. Que dependen en su conjunto de las condiciones ambientales mas favorables (nutrientes, temperatura, sales). Cualquier circunstancia anormal hace cesar la división y la proliferación celular.

Punto de control en G1/S Ocurre cerca del final de G1, antes de entrar en fase S, una vez superado se dispara la fase de replicación de DNA. La fase G1 es la mas prolongada del ciclo (6-12 h) en ella es donde intervienen más la condiciones extracelulares. El paso por este punto lo regulan las proteínas intracelulares “ciclinas de G1”

Punto de control en G2/M. Ocurre al final de G2, antes de la mitosis (M). Si la célula no supera este punto permanece con doble dotación cromosómica. El paso por este punto es regulado por las proteínas intracelulares “ciclinas de G2 o mitóticas”.

Punto M. Se ejerce durante la mitosis, entre la metafase y la anafase. Asegura que la célula no se divida si hay errores en la formación del huso acromático o en la alineación de los cromosomas en la placa ecuatorial.

Proteínas que controlan el ciclo celular. En los puntos G1/M y G2/S intervienen 2 tipos de proteínas, las ciclinas y las proteínas cinasas, que se asocian formando complejos Cdk-ciclina. -Ciclinas. Están presentes en una etapa concreta y desaparecen el resto del ciclo. Las principales en humanos son A, B, D, E.

Ciclinas de la fase G1(de inicio). Regulan el punto de control G1/S. En humanos pertenecen a este grupo las ciclinas de tipo D(D1, D2, D3, D4) y la ciclina E.

Ambas se sintetizan en la fase G1 y su concentración se regula por la transcripción.

Ciclinas de la fase G2 (Mitóticas) Formadas por las ciclinas A, B1, B2, regula el punto de control G2/M. La ciclina A participa en el control de la replicacion del DNA y la entrada en mitosis. La ciclina B solo participa en la mitosis.

Proteínas cinasas dependientes de ciclina (Cdk).

Fosforilan residuos serina y treonina de proteínas sustrato especificas. Solo pueden tener actividad enzimática cuando están asociadas con una ciclina. En el complejo activo(Cdk-ciclina) la Cdk es la subunidad catalitica y la ciclina es la subunidad reguladora.

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La actividad cinasa de las Cdk requiere:

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Que tenga unida una ciclina. Que el residuo de Thr este fosforilado. Que el residuo de Tyr no este fosforilado.

GENES RESPONSABLES DEL CÁNCER -Oncogenes -Genes oncosupresores

Genes responsables del cáncer Las mutaciones presentes en las células cancerosas, que provocan la aparición de las características tumorales afectan a genes cuyos productos proteicos regulan:

-Proliferación celular

-Apoptosis

Mutaciones de protooncogenes: oncogenes 

Oncogén: Forma mutada de un gen normal (protooncogén) causa cáncer como consecuencia de una «ganancia de función»

Mutaciones de protooncogenes: oncogenes Gen normal -ProtooncogenExpre sión Proteína normal Hay estímulo

La proteína actúa

No hay estímulo

La proteína no actúa

Función normal: Control + de proliferación o control – de apoptosis.

M U T A C I Ó N

Gen mutado -OncogénExpre sión Proteína anómala (oncoproteína) Hay estímulo

La proteína actúa

No hay estímulo

La proteína actúa

Actividad excesiva no regulada

CANCÉR

Tipos de protooncogenes Codifican proteínas que actúan en distintos puntos de las rutas de señalización, control del ciclo celular y apoptosis. Factores estimuladores del crecimiento celular

Receptores de factores de crecimiento o de hormonas

La mutación oncogénica origina una producción excesiva del factor proteico o una mayor actividad de éste.

En membrana o dentro de la célula, la forma oncoproteíca del receptor puede ser aquella con una conformación que la mantiene activa aunque no se le una el ligando.

Tipos de protooncogenes Proteínas citoplásmaticas que intervienen en los sistemas de transducción de señales

Factores de Transcripción

Proteínas responsables de la activación directa del ciclo celular

La mutación hace que el oncogén exprese una proteína que se mantiene activa sin necesidad de que le llegue la señal

Que controlen la expresión de genes que codifican a su vez proteínas implicadas en la señalización, control de ciclo celular o apoptosis.

Ciclinas, cinasas, fosfatasas activadoras de la CdK.

Tipos de protooncogenes

Características de la expresión de los oncogenes 

Puesto que existe ganancia de función en la oncoproteína, basta con que esté mutado uno de los dos alelos del protooncogén para que se exprese el efecto de la oncoproteína anormal. Oncogén se expresa dominante. Herencia de éste si afecta a células germinales.

Mutación de genes oncosupresores Genes que causan cáncer como consecuencia de una mutación experimentada por la forma normal (oncosupresor) porque su acción es contraria a la de los oncogenes). Gen normal (oncosupresor) Expres ión Proteína normal (oncosupresora) La Hay proteína estímulo actúa No hay estímulo

La proteína no actúa

Función normal: Control + de proliferación o control – de apoptosis.

Gen oncosupresor mutado Expres ión M U T A C I Ó N

Proteína anómala (no oncosupresora) Hay La proteína no estímulo actúa No hay estímulo

No hay actividad

La proteína no actúa CANCÉR

Tipos de genes oncosupresores Codifican proteínas que actúan en distintos puntos de las rutas de señalización, control del ciclo celular y apoptosis. Factores inhibidores del crecimiento celular

Receptores de esos factores inhibidores o de hormonas que frenan el crecimiento celular

La mutación del oncogén supresor correspondiente anula la funcionalidad de la proteína sintetizada.

La forma mutada del gen oncosupresor codifica un receptor insensible a su ligando o que no transmite la señal al interior de la célula.

Tipos de genes oncosupresores

Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de transducción de señales

Acopladas a los receptores de factores inhibidores.

TF’s

Proteínas que frenan el ciclo celular

El gen mutado no expresa la Que dirijan la expresión de genes proteína o da lugar a una forma no funcional. cuyos productos frenan el ciclo celular o inducen apoptosis

Tipos de genes oncosupresores

Características de expresión de los genes oncosupresores

A diferencia de los oncogenes, donde un solo alelo mutante afecta al fenotipo de la célula, la pérdida de la función de un gen oncosupresor sólo se produce cuando han mutado los dos alelos. Se expresa con carácter recesivo.

Herencia: células germinales.

GENES SUPRESORES DE TUMORES: P53, RB, BRCA, 1 Y 2

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Las células de un tumor descienden de una ancestral común. La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer.

La primera está integrada por los protooncogenes.

La segunda familia está integrada por los genes supresores de tumores también conocidos como genes supresores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular

Estos genes están agrupados en 2 familias:

Cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, las células dejan de crecer normalmente y adquieren propiedades proliferativas anormales, características de las células tumorales.

Genes Supresores de Tumores: secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores.  Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. 

GENES PARA PROTEÍNAS EN EL NÚCLEO

Gen p53 "el guardián del genoma " 

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Codifica para la proteína p53 misma que se activa al momento de dividirse, detiene la división celular e induce a las células anormales a matarse ellas mismas. Si este gen sufre alguna mutación, no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral Involucrado en mas de 50% de cánceres.

Gen p53 Existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un control El papilomavirus humano, presenta una proteína temprana denominada E6, la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina.

RB Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular.

Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama.

Ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular.

RB 

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En este período o en las células quiescentes, esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F, Por tanto el RB, mediante el secuestro de este factor de la transcripción garantiza que la fase S no pueda ser iniciada. En segundo lugar, el complejo E2F-RB reprime la transcripción de otros genes

GENES PARA PROTEÍNAS CUYA LOCALIZACIÓN CELULAR NO ESTÁ CLARA AÚN BRCA 1 Y 2 Cáncer de Mama y Ovario

BRCA1 

En 1994 se reportó la clonación y la secuenciación del gen BRCA1.25

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La proteína BRCA1, producto de este gen, forma parte del sistema de detección y reparación de los daños del ADN. Un gen BRCA1 mutado normalmente produce una proteína que no funciona correctamente porque es anormalmente corta. Hay 5 mutaciones puntuales en tumores de ovario. Además, se ha detectado la pérdida de heterocigosidad de 2 nuevos genes supresores de tumores

BRCA2 

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A finales de 1995 fue identificado el gen y la secuencia completa fue publicada en marzo del siguiente año.

la proteína codificada por este gen está implicada en reparación de daño cromosómico con un importante papel en la reparación libre de errores de cortes en la doble hebra de ADN. Estas mutaciones suelen ser inserciones o deleciones de un pequeño número de pares de bases de ADN. Siendo las mutaciones somáticas de este gen infrecuentes en la aparición del cáncer de ovario.

LA TEORÍA DE LOS “DOS GOLPES” DE KNUDSON

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Un individuo portador de una mutación genética, que predispone a un tipo específico de cáncer, hereda un alelo normal y uno mutado del gen supresor de tumores. Es más probable que se desarrolle un tumor en ese individuo ya que todas las células son susceptibles a la aparición de una mutación codificada por el gen de cuestión. Por el contrario, en un individuo normal se requiere que los dos alelos muten, somáticamente, durante la vida del individuo.

1 alelo mutado

2 alelos normales

1 alelo mutado

2 alelos mutados

2 alelos normales

El primer golpe 

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Es la mutación germinal, que se produce en todas las células del organismo y también en las gametas, por lo tanto, se hereda. Sin embargo, este primer golpe puede producirse durante la vida en las formas esporádicas de los tumores. Cuando el tumor es hereditario los individuos nacen con el primer golpe

Qué puede originar el segundo golpe? 

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Una reparación defectuosa de un daño en el gen normal Un daño no reparado en el gen normal Una segregación alterada Una recombinación mitótica Una metilación inadecuada

El segundo Golpe 

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Es el que en los tumores hereditarios se produce durante la vida del individuo. Consiste generalmente en grandes deleciones cromosomales del alelo inicialmente sano. A veces, el segundo golpe consiste en la desaparición de todo el cromosoma, que en el caso de esta enfermedad es el cromosoma 11.

BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

Distinción de tumores malignos y benignos Transformación anaplasica

Ritmo de crecimiento Invasión local Metástasis

Tumor benigno primario

Célula progenitora de cáncer Cáncer in situ

Tumor maligno

metástasis

Cinética de crecimiento de las células tumorales Angiogénesis tumoral Crecimiento tumoral Progresión y heterogeneidad Mecanismos de infiltración y metástasis

In situ

Vía linfática

metástasis

Vía hematógena

Diseminación tumoral

Vía transcelómica

Marcadores tumorales 

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Un marcador tumoral es aquella sustancia que se encuentra en los tejidos, la sangre u otros fluidos biológicos; puede ser un signo de cáncer o de ciertos trastornos benignos. Las células normales y las células cancerosas elaboran la mayoría de los marcadores tumorales pero las células cancerosas los elaboran en cantidades más abundantes. Un marcador tumoral puede ayudar a diagnosticar el cáncer, planificar el tratamiento o determinar si el tratamiento es eficaz o si se ha producido una recaída o recidiva.

CÁNCER DE MAMA

ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS ESPORÁDICO

HEREDITARIO

Exposición hormonal.

Antecedentes familiares, mutaciones genéticas.

Dx: Mujeres postmenopáusicas.

Dx: Más temprano

Papel de los estrógenos:  Metabolitos estrogenitos.  Dirección de la proliferación de las lesiones premalignas y cánceres.

Papel de los genes BRCA1 y BRCA2

MEJOR PRONÓSTICO

PEOR PRONÓSTICO

Hereditario Antecedentes familiares: • Familiar de 1° grado: 13% • Múltiples familiares: 1% • Cualquier grado: 50%

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El 25% de cánceres hereditarios: BCRA1 Y BCRA2

BRCA1      

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Gen autosómico dominante. 17q21 Supresor tumoral. Regulador de la transcripción. Papel de la reparación del ADN 60-80% de riesgo. Edad más joven. Mayor incidencia en carcinomas medulares, mal diferenciados, y Rey con mutaciones en P53. Otros tumores: próstata, colon y páncreas.

BRCA1

Es un gen de elevadas dimensiones, que tiene 24 exones, 22 de ellos codificantes. El BCRA 1 no presenta gran homología con otros genes, excepto dos secuencias una situada en la zona amino terminal y otra en la zona carboxiterminal que muestran cierta similitud con genes ya conocidos. La secuencia de la zona amino terminal, denominada "dominio de dedos de zinc" estás relacionada con factores de transcripción y participa en interacciones de proteínas con ADN o proteínas entre sí . La secuencia de la zona carboxiterminal denominada dominio BRCT está relacionada con la reparación del ADN.

BRCA2 

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Gen autosómico dominante. 13q12-q13 Supresor tumoral. Regulación de la transcripción. 60-80% de riesgo. 50 años. Otros: próstata, páncreas, estómago, melanoma y colon. Asociado a cáncer de mama en varones.

BRCA2

• Contiene 27 exones. • Asi mismo, como el BRCA1, no presenta gran homología con otros genes, a excepción de un dominio situado en el exón 11 de repeticiones BRC.

BRCA1 y BRCA2 Ambos genes se comportan y se conocen como "genes supresores de tumores". Cuando se produce una alteración en su línea germinal, el sujeto portador presenta dicha mutación en todas sus células. Un alelo sano permite que el gen mantenga su funcionalidad, por tanto, para que se produzca la aparición de un carcinoma es necesario la desaparición ó pérdida de ese alelo . La expresión de BRCA1 y BRCA2 tiene una regulación hormonal . Se expresan en diferentes células epiteliales durante el desarrollo y sus niveles aumentan en el embarazo y disminuyen en el parto. En células cancerosas de mama se observan niveles elevados de mRNA de ambos genes, mediante estimulación por estrógenos .

CÁNCER COLORRECTAL (CCR)

Biología Molecular 

La biología molecular del cáncer colorrectal (CCR) abarca la teoría de las etapas múltiples del desarrollo del tumor y los síndromes hereditarios hasta la aplicación al tratamiento de determinantes moleculares de sensibilidad y resistencia a citostáticos.

Cáncer Colorrectal Hereditario 

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En el cáncer hereditario hay dos vías de la herencia: La vía supresora mediada por el gen supresor APC de la poliposis múltiple familiar La vía mutadora mediada por la mutación en genes reparadores y conocida como síndrome de Lynch.

Agresividad

Metástasis

Genes Oncogén K-ras

Análisis de Estabilidad Alélica En los cromosomas 8p y 18q

Recaídas

K-Ras 

GTPasa Kras también conocido como V-Kiras2 sarcoma de rata viral Kirsten homólogo de oncogén y KRAS , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen KRAS gen .

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El producto de proteína del gen normal KRAS realiza una función esencial en la señalización de tejido normal, y la mutación de un gen KRAS es un paso esencial en el desarrollo de muchos tipos de cáncer . Al igual que otros miembros de la Ras familia, la proteína KRAS es una GTPasa y es un jugador temprano en muchos de transducción de señales vías. KRAS está generalmente atado a las membranas celulares debido a la presencia de un isoprenilo grupo en su extremo C-terminal .

Adenocarcinoma 

El adenocarcinoma es un tumor de células epiteliales malignas, originándose del epitelio glandular d e la mucosa colorrectal. Invade la pared, se infiltra hacia la muscularis mucosae, la submucosa y la lámina muscularis propia.

Patogenía 

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Las células malignas describen estructuras tubulares, promoviendo estratificación anómala, luz tubular adicional y estromas reducidos Tumor tienen un patrón crecimiento discohesivo y secretan moco

CÁNCER CERVICOUTERINO

Cáncer Cervicouterino 

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El cáncer de cuello uterino constituye la primera causa de muerte por cáncer en el mundo, con una incidencia de medio millón de casos al año Ataca principalmente a países en vías desarrollo.

Virus del Papiloma Humano     

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ADN bicatenario Circular Cápside icosaédrica 80 serotipos 25 afectan al tracto genital femenino Cancerígenos (16,18,45 y 56) Moderados (31,33,35,51 y 52..

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Se le considera al virus la principal causa de CaCU . El genoma del VPH posee 8000bp de longitud y codifica ocho regiones de lectura abierta que regulan la síntesis de proteínas tempranas (E1, E2, E5, E6, E7) y tardías (L1, L2)

Periodo de Replicación 

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1. La unión escamocolumnar del epitelio cervical es la zona más susceptible a la infección por VPH, de ahí que sea el lugar más frecuente (hasta el 90%) de localización del carcinoma.

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2. El epitelio cervical exhibe una organización estratificada, las células de la capa basal conservan la capacidad mitótica en donde

Periodo de Replicación 

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3. Como resultado de la división celular, se da origen a dos células idénticas; una de ellas migra al estrato inmediatamente superior para completar su diferenciación terminal y la segunda permanece en el estrato basal como célula de ciclado lento y de recambio

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4. Finalmente, el ADN viral es empaquetado en la cápside y los viriones son liberados para reiniciar un nuevo ciclo de vida

CaCU Cabe anotar que la diferencia en el riesgo para la progresión a carcinoma cervical radica en la persistencia de la infección y, por ende, a la integración del ADN viral al de la célula huésped

Oncoproteína E6 

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Codifica una proteína de 150 aminoácidos con un peso molecular de 16 kD con propiedad transcripcional, que le confiere el potencial de inmortalización celular. Promueve su degradación al reclutar el complejo enzimático necesario para la proteólisis

Oncoproteína E6 

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E6 posee la capacidad de interactuar con quimiocinas También posee la capacidad de inducir actividad telomerasa

Oncoproteína E7 

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Codifica una proteína de bajo peso molecular compuesta por 100 aminoácidos organizados en tres regiones conservadas, fundamentales para la unión y degradación de pRb

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E7 genera la síntesis en la fase S de ciclina A y E favoreciendo la progresión del ciclo celular, al tiempo que atenúa la actividad de los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas

Oncoproteína E7 

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E7 posee la capacidad de inducir inestabilidad genómica al generar un desbalance en la segregación cromosómica Finalmente, estudios recientes han encontrado que E7 posee la capacidad de interactuar con p600, fomentando el crecimiento independiente del anclaje celular