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• Ivan Aguilar

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BASES CROMOSÓMICAS DE LA HERENCIA

LOS CROMOSOMAS Se encuentran en el interior del núcleo de las células y se llaman cromosomas por la propiedad que tienen de teñirse con algunos colorantes. Cada especie animal o vegetal tiene un complemento cromosómico propio y característico en cuanto al número y forma de los cromosomas. Al ordenamiento de los cromosomas según su tamaño y forma se le denomina CARIOTIPO

CROMOSOMAS Los cromosomas pueden variar en cuanto su tamaño, la posición del centrómero y la presencia de satélites.

LOS CROMOSOMAS Tenemos 46 cromosomas organizados en 23 pares, de los cuales, 22 pares son iguales en hombres y mujeres (autosomas) y un par de cromosomas, el par sexual, es distinto. En las mujeres, el par sexual está formado por dos cromosomas X (XX) y en los hombres, por un cromosoma X y un Y (XY). Así, el complemento completo de una mujer es 46, XX y el de un hombre, 46, XY, donde el número indica el total de cromosomas y los símbolos, el sexo: femenino o masculino

EL CARIOTIPO En el diagnóstico citogenético se realiza un estudio cromosómico que analiza los posibles cambios en el número y estructura de los cromosomas, determinando su correlación con enfermedades, causadas por las anormalidades cromosómicas.

EL CARIOTIPO Al estudio cromosómico también se le conoce con el nombre de cariotipo, y que permite el ordenamiento de los cromosomas de acuerdo con su tamaño y con la localización del centrómero.

INDICACIONES CLINICAS PARA EL ANALISIS CROMOSOMICO Procedimiento de diagnostico para fenotipos característicos 1. Problemas de crecimiento y desarrollo: estatura corta, genitales ambiguos, retraso mental Indicado en pacientes que presenten combinación de estos problemas

Nacidos muertos y muerte neonatal Debe realizarse a los nacidos muertos y a las muertes neonatales para identificar su causa y dar un buen asesoramiento genético Problemas de fertilidad: En una proporción considerable(3-6%) de los casos con infertilidad o aborto habitual, uno de los miembros de la pareja presentan anomalías cromosomicas

Historia Familiar: La deteccion o sospecha de una anomalia cromosomica en un pariente de primer grado es indicacion de analisis cromosomico Embarazo de una mujer de edad avanzada: incremento de riesgo de anomalias cromosomicas en fetos concebidos en mujeres por encima de 35 años

Que material se utiliza para estudio cromosómico Sangre total Medula ósea Vellosidades coriales Liquido amniótico Sangre de cordón

EL CARIOTIPO

EL CARIOTIPO Mediante ésta técnica junto a la tinción de bandas G (Giemsa) se pueden detectar anormalidades tanto numéricas como estructurales, en una población célular (o mosaicismos cromosómico), o incluso en una única célula.

TRISOMIA

MONOSOMIA

Cariotipo Humano: Aspecto técnico Mezclar 8 gotas de sangre venosa heparinizada con 4 o 5ml de medio de cultivo y agregar fitohemaglutinina para estimular la division de los linfocitos. Después de 48 o 72 horas de incubación a 37 grados C, se interrumpe la division en metafase con colchisina. Se aplica una solucion hipotónica(cloruro de K) con la cual las células se hinchan y estallan, esparciendose los cromosomas.

Carotipo Humano Los cromosomas se fijan con metanol-ac. Acetico, y luego se tinen con Giemsa que es el mas utilizado. Bandas G: con esta técnica se observan de 300 a 400 bandas, claras y oscuras, caracterísicas en cada uno de los pares de cromosomas. Las bandas oscuras observadas corresponden a zonas cromosómicas con pocos genes activos, son ricas en adenina y timina.

TECNICA

Cromosomas Humanos

Bandas C: Pone de manifiesto algunas de las caracteristicas de los cromosomas como el ADN repetitivo de la heterocromatina de los centromeros, especialmente de los cromosomas 1, 9, 16 y de los brazos largos del cromosoma Y. Bandas Q: Utiliza la tincion con mostaza de quinacrina o tinciones parecidas para m. de fluorescencia.

Cariotipo Humano Los cromosomas se tiñen con un patron específico de bandas brillantes y oscuras(bandas Q). Las bandas Q brillantes se corresponden casi exactamente con las bandas G oscuras. Las bandas Q, asi como las bandas C son utiles para detectar variantes ocasionales en la morfologia de los cromosomas.

BANDAS Q

Cariotipo Humano Bandas de Alta Resolucion: Se obtienen con tecnicas de bandeo G en etapas mas temprana de la mitosis(profase o prometafase). Son especialmente utiles cuando se sospecha de que existe una pequena anomalia estructural en un cromosoma.

SITIOS FRAGILES Se exponen a las células a ciertas condiciones de crecimiento que alteran o inhiben la síntesis de ADN El que tiene mas importancia clínica es el X frágil, observado especialmente en varones con retardo mental

ANOMALIAS ESTRUCTURALES - ISOCROMOSOMAS

PERDIDA DE UN BRAZO TRISOMIA DE UN BRAZO

9p

45,XX,-9,+i(9p)

Xq

46,X,i(Xq)

TIPO AUTOSOMAS TRISOMIA 13 TRISOMIA 18 TRISOMIA 21 OTRAS TRISOMIAS

INCIDENCIA 1/10.000 1/5.000 1/700 1/50.000

CROMOSOMAS SEXUALES XXYY; XXY; XXX 1/1.000 X 1/5.000 TRANSLOCACION BALANCEADA DESBALANCEADA

1/500 1/200

FISH Hibridación en situ con sondas fluorescentes Se utilizan sondas especificas de ADN para cromosomas, regiones cromosomicas que permitan diagnosticar rápidamente la existencia de un numero anormal de cromosomas o anomalías estructurales en preparaciones en prometafase, metafase, e interfase

FISH O HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA Se utiliza para examinar la presencia o ausencia de una determinada secuencia de ADN o para evaluar el número o la organización de un cromosoma. Esta técnica ha revolucionado, tanto la investigación citogenética como la citogenética clínica ya que ha aumentado el rango y la precision de los análisis cromosómicos.

FISH En esta técnica se utilizan sondas específicas de ADN para cromosomas, regiones cromosómicas o genes con las que se identifican reordenamientos o para diagnosticar rapidamente la existencia de un número anormal de cromosomas.

FISH Pueden preparse sondas específicas de genes o de locus para detectar la presencia o ausencia o la localización de un determinado gen, tanto en cromosomas en metafase como en celulas en interfase

FISH

FISH

FISH

Cariotipo Humano Cariotipo normal: Son 46 cromosomas dispuestos en orden decreciente segun el tamano, 23 pares de cromosomas homologos, 22 pares (del 1 al 22) de ausomas y un par de cromosomas sexuales o gonosomas, representados por dos cromosomas X en la mujer e Y en el varon.

Cariotipo Humano

En ambos sexos la mitad de los autosomas son de origen materno y la otra mitad son de origen paterno. En la mujer, de los dos cromosomas X, uno tambien es materno y el otro es paterno. En el varon el cromosoma X siempre es materno y el Y es paterno.

Cariotipo Humano C/u de los cromosomas tiene una constriccion primaria llamada centromero situado en posicion constante en cada par de cromosoma. Segun la posicion del centromero , los cromosomas se dividen en tres clases: 1) Metacéntrico, centrómero en la mitad del cromosoma. 2) Sub metacéntrico y acrocéntrico.

Cariotipo Humano La posicion del centromero divide a los cromosomas submetacentricos y a los acrocentricos en dos porciones de distinta longitud, el brazo corto „p‟ y el brazo largo “q”. La punta distal de los brazos largos y cortos del cromosoma se llama „telomero‟. Son metacentricos los pares 1,3,16,19,20

Cariotipo Humano Son acrocéntricos los pares 13,14,15,21,22,Y y el resto, incluyendo el X son submetacéntricos. De acuerdo a la nomenclatura de Paris los cariotipos se describen según un sistema de símbolos que en general siguen un orden

Cariotipo Humano 1) El numero total de cromosoma 2) El complemento gonosomico 3)La descripcion de la anormalidad. Asi el cariotipo normal de una mujer es 46,XX y el de un hombre es 46,XY. La trisomia de una mujer es 47,XX+21.

Mecanismo de las anormalidades cromosómicas Las mutaciones,que acontece en el material genético , pueden ocurrir en un gen y no ser apreciada mas que por los efectos fenotípicos o abarcar regiones más grandes de los cromosomas y ser visibles por medio del microscopio de luz (aberraciones cromosómicas).

Mecanismo de las Anormalidades Con el microscpio de luz la adicion es del orden de 0.13% del genoma, equivale a 4 millones de pares de bases. Las anormalidades cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales, de los autosomas o de los gonosomas y puede originarse en las células germinales de uno de los progenitores o de un ancestro más remoto o ser el resultado de un cambio cromosómico en la célula somática.

Mecanismo de las Anormalidades

En este caso se genera un mosaico. Los factores predisponentes y los mecanismos que originan las anormalidades cromosómicas son conocidas algunas y otras no.

Anormalidades en el Numero Las celulas somaticas humanas tienen numero diploide de cromosoma (n=46). Los gametos maduros: ovulos y espermatozoides poseen numero haploide(n=23). Poliploidia: cuando el numero de cromosomas es un multiplo exacto del numero haploide y excede al num. diploide.

Anormalidades en el Número Aneuploidia:Cuando en numero de cromosomas no es un numero exacto Ej.: 47,XX+21(trisomia 21). Se produce cuando uno de los cromosomas que forman un par, o las cromátidas hermanas no se separan como es normal, en la anafase de la division celular ,fenómeno que se llama no-disyunción.

Aneuploidia Factores Predisponentes: Edad avanzada Hipotiroidismo Radiaciones Infección viral durante el embarazo Hepatitis Tendencia familiar

Aneuplodia Ej: El sindrome de Klinefelter 47,XXY El sindrome de Down 47,XX o XY+21. El S. de patau, el S. Edwar. Puede originarse en la meiosis o en la mitosis

Poliploidia Un juego haploide extra de cromosomas aumenta el número de estos, a 69 y se dice que son triploides. Los mecanismos más frecuentes por los que se produce esta anormalidad cromosómica son: 1)Fertilizacion de un óvulo por dos espermatozoides.

Poliploidia 2) Cuando por falla en una de las divisiones de maduración de los gametos, este es diploide en vez de haploide. Los fetos triploides son abortados y segun su orígen , masculino o femenino pueden ser: 69,XXX,69XXY,o 69,XYY.

Anormalidades en la Estructura Es precedida siempre por uno o mas rompimientos. Cuando en un cromosoma hay una fractura quedan dos extremos terminales inestables o pegajoso que tienen tendencia a volverse a unir. Normalmente cuando un cromosoma se rompe, los mecanismos de reparacion del ADN,que son muy eficases, rapido les vuelve a juntar los dos cabos.

Anormalidades en la Estructura Pero cuando ha habido más de un rompimiento esos mecanismos de reparación no pueden distinguir uno de los extremos pegajosos del otro y siempre existe la posibilidad de que se unan de manera errónea. Hay una tasa baja de rompimiento considerada normal, pero estas pueden aumentar cuando se exponen las células a radiación o a agentes químicos mutagénicos.

Anormalidades en la Estructura Los reordenamientos estructurales se originan por rotura cromosómica seguida de reconstitución en una combinación anormal. El intercambio cromosómico ocurre espontáneamente con poca frecuencia y tambien puede ser inducido por agentes que generan roturas cromosómicas (clastogenos) como las radiaciones, infecciones virales, sust. químicas etc.

ANORMALIDADES EN LA ESTRUCTURA Las reordenaciones pueden estar presentes en todas las células de una persona o en mosaico. Son equilibrados: Si los conjuntos cromosómicos tienen el complemento normal de la información genética. Desequilibrados, si existe información adicional o perdida.

Anormalidades en la estructura Reordenamientos Desequilibrados. Deleción: Perdida de un segmento cromosómico que genera desequilibrio y que puede ser terminal o intersticial. Las consecuencias clínicas dependen del tamaño del segmento delecionado y del número y función de los genes que contiene.

Reordenamientos Desequilibrados Duplicaciones: Puede originarse por recombinación desigual o por segregación anormal meiotica en un portador de una translocación o una inversion. Cromosomas en anillo: Se forman cuando se produce dos roturas en un cromosoma y los extremos rotos de este se reunen en una estructura anular.

Reordenamiento Desequilibrados Isocromosomas: Es un cromosoma en el que falta un brazo y el otro esta duplicado. Por lo tanto, un individuo con 46 cromosomas que porta un isocromosoma tiene una sola copia del material genético de un brazo y tres copias del material del otro, o sea es parcialmente monosómico y parcialmente trisómico.

ISOCROMOSOMA

Reordenamientos Desequilibrados Cromosomas dicéntricos: Es un tipo raro de cromosoma anormal en que de dos segmentos cromosómicos(de diferentes cromosomas o de dos cromótides de uno solo) c/u con un centrómero, se fusionan en los extremos con pérdida de sus fragmentos acéntricos.

Reordenamientos Equilibrados Generalmente, no tienen efecto fenótipico si son equilibrados, ya que toda la información genética esta presente. Sin embargo constituyen una amenaza para la siguiente generación, porque es probable que los portadores produzcan una alta frecuencia de gametos desequilibrados y por lo tanto, tengan

Translocaciones Equilibradas Un riesgo incrementado de tener descendencia anormal con cariotipos desequilibrados. También existe la posibilidad de que una de las roturas cromosómicas altere un gen, lo que provocara una mutación. Las translocaciones equilibradas son mas frecuentes en individuos con retraso mental en instituciones, en parejas con abortos espontáneos y en varones infértiles.

Translocaciones Equilibradas Translocaciones: Implica el intercambio de segmentos cromosómicos entre cromosomas no homólogos. Existen dos tipos principales: T. Reciprocas: Se origínan por roturas de cromosomas no homólogos con intercambio recíproco de los fragmentos rotos. Generalmente solo participan dos cromosomas y, como el intercambio es recíproco, el número cromosómico no cambia.

TRANSLOCACIONES RECIP.

Translocaciones Equilibradas T. Robertsonianas: Implica a dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de la region centromérica con perdida de los brazos cortos. El cariotipo resultante tiene solo 45 cromosomas, incluyendo el cromosoma de translocación, que esta formado por los brazos largos de dos cromosomas.

Translocaciones Equilibradas Aunque un portador de una translocacion robertsoniana es fenotípicamente normal, existe un riesgo de gametos desequilibrados y por tanto de descendencia desequilibrada. La principal importancia clínica de este tipo de translocaciones , es que los portadores de una T. robertsoniana que incluye el cromosoma 21 corren el riesgo de tener un hijo con sindrome de Down por translocación, que es la anomalia estructural humana mas frecuente.

Translocacioes Equilibradas Inversiones: Se produce cuando en un solo cromosoma ocurren dos roturas y se reconstituyen con los segmentos entre dos roturas invertidas. Pueden ser de dos tipos: Paracentricas: A un lado del centromero. Pericentricas: Alrededor del centromero.

Inversiones Pericéntricas

Inversión Paracéntrica

Indicaciones Clínicas para el Análisis Cromosómico Esta indicado como procedimiento diagnóstico sistemático para una serie de fenotipos que se presentan en medicina clínica, y en hallazgos inespecíficos.

Incidencia de las Anomalias Cromosomicas Los trastornos numéricos mas frecuentes son tres trisomias autosómicas (las trisomias de los cromosomas 21, 18 y 13) y cuatro tipos de aneuploidias de los cromosomas sexuales: S. de Turner: 45X S. de Klinefelter 47,XXY,47,XYY y 47,XXX

Incidencia de Anomalias C. La triploidia y la tetraploidia se observan en un reducido porcentaje de casos , sobre todo en abortos espontáneos. La mayoría de las anomalías autosómicas pueden diagnosticarse en el momento del nacimiento, pero la mayor parte de las de los cromosomas sexuales, a excepcion del S. de Turner, no se reconocen clínicamente hasta la pubertad.

G.Humana Los reordenamientos equilibrados no se diagnostican clinicamente a no ser que un portador tenga un hijo con un complemento cromosomico desequlibrado y se estudie a la familia. Los r. desequilibrados si suelen presentar rasgos dismórficos, asi como retraso mental y físico.

G.Humana Abortos espontaneo:La frecuencia global de anomalías cromosómicas en Ab.espontáneos es al menos del 40-50% . La anomalia mas frecuente es el S. de Turner que supone casi el 20% de los abortos espontáneos cromosómicamente anormales y al menos el 1% de los nacidos vivos con anomalias cromosomicas. La trisomia 16 , ya no se observa en absoluto en nacidos vivos.

ANOMALIAS DE CROMOSOMAS SEXUALES PUEDEN SER NUMERICAS O ESTRUCTURALES PUEDEN ESTAR PRESENTES EN TODAS LAS CELULAS O EN MOSAICO EXISTEN ALGUNAS INDICACIONES CLINICAS PARA LA REALIZACION DE CARIOTIPO: AMENORREA INFERTILIDAD GENITALES AMBIGUOS RETRASO DE INICIO DE LA PUBERTAD

Sindrome de klinefelter Son altos y delgadosy tienen las piernas largas con relacion al resto del cuerpo Parecen fisicamente normales hasta la pubertad, CUANDO SON EVIDENTE SIGNOS DE HIPOGONADISMO LA PUBERTAD SE PRODUCE A EDAD NORMAL, LOS TESTICULOS SON PEQUEÑOS Y LAS CARACTERISTICAS SEXUALES SECUNDARIAS DISMINUIDAS SON CASI SIEMPRE INFERTILES DEBIDO A FALLOS EN EL DESARROLLO DE CELULAS GERMINALES ALGUNOS PRESENTAN GINECOMASTIA SE PRODUCEN COMO CONSECUENCIA DE ERRORES EN LA MEIOSIS I MATERNA O PATERNA

SINDROME 47,XYY INCIDENCIA:1 1000 varones No se asocia a un fenotipo anormal El origen del error se debe a una no disyuncion paterna en meiosis ii que origina espermatozoides yy Puede tener un coeficiente intelectual menor 10 15 puntos por debajo de la media

TRISOMIA X 47,XXX APARECE 1 DE CADA 1000 R N NO TIENEN FENOTIPO ANORMAL PUEDEN SER FERTILES AUNQUE CON RIESGO AUMENTADO DE TENER DESCENDENCIA CROMOSOMICAMENTE ANORMAL SUELEN PRESENTAR RETARDO EN EL APRENDIZAJE SE PRODUCEN POR ERRORES EN LA MEIOSIS MATERNA

Gracias…