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• Orbely Garcia

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Balance de la Glucosa

Cuando hablamos del azúcar en sangre nos referimos a un hidrato de carbono en particular, la glucosa. Para su correcto uso en el organismo, existe la insulina, una hormona secretada por el páncreas que, además de retirar de circulación los excedentes de la glucosa, se encarga de facilitar su entrada a las células del hígado y los músculos, donde se deposita en forma de glucógeno, y de que penetre a las células adiposas para almacenarse como grasa. De esta manera, el cuerpo reserva energía. Pero este mecanismo de regulación puede fallar y aumentar el nivel de glucosa en sangre, también llamada glucemia, que es la manifestación más visible de la enfermedad diabética Mucho se dice de la diabetes y se la describe como una enfermedad silenciosa, se hace hincapié en los antecedentes familiares y en síntomas como sed excesiva y abundante emisión de orina, pero, en realidad, los valores altos de glucosa en sangre obedecen a causas diferentes. Dicho de otro modo, el síntoma es uno pero las diabetes son dos. El 90 % de los diabéticos presenta una variante de la enfermedad conocida como tipo II o diabetes no insulinodependiente. La alteración básica reside en la resistencia a la acción de la insulina a nivel de los tejidos, fundamentalmente en el hígado y en los músculos. El organismo posee insulina, pero ésta no logra que el azúcar entre en las células. Frente a esta situación, el páncreas produce mayores cantidades de hormona; con el tiempo, si el órgano continúa siendo exigido, puede llegar a un agotamiento total y el paciente necesitará un aporte externo. Muy condicionada por factores genéticos y antecedentes familiares, este tipo de diabetes aparece también por otras causas, como la obesidad, que aumenta la resistencia a la insulina. Suele presentarse entre los 30 y los 40 años y, como carece de síntomas, el 50 % de quienes la padecen, lo ignora.

Ingreso de glucosa plasmática El plasma es la parte líquida de la sangre en la que se hallan suspendidos los leucocitos, los eritrocitos y las plaquetas. Es fundamental para el transporte de los elementos celulares de la sangre a través del sistema circulatorio, para el transporte de nutrientes y para el transporte de productos de desecho procedentes de los tejidos. Medir la glucosa en plasma es una forma de medir la glucemia (glucosa en sangre). La mayoría de los medidores actuales dan los

resultados como valores de glucosa plasmática (no en sangre entera). Los valores de glucosa sanguínea de referencia diferirán según se midan en sangre entera o en plasma:

Plasma antes de las comidas 90-130 80-120

Sangre entera 1 a 2 h después de las comidas menos de 180 menos de 170

Utilización de la glucosa Sus diferentes funcionalidades en el organismo y su relación con el nivel energético El principal papel de los carbohidratos disponibles en la nutrición humana es el de suplir las células del cuerpo con glucosa para liberar un “commodity” indispensable, la energía; aquí el almidón es lo que más contribuye para el suministro de glucosa al cuerpo, pero cualquiera de los mono-sacarídeos también puede suministrarla. Almacenamiento de glucosa como glucógeno El hígado almacena más o menos un tercio de glucógeno total presente en el organismo y libera la glucosa en la circulación sanguínea, conforme la necesidad de la misma; después de una comida, la glucosa del sangre aumenta, y las células del hígado unen el exceso de moléculas de glucosa, por las reacciones de condensación, en cadenas largas y ramificadas de glucógeno.

Cuando la glucosa de la sangre decae, las células del hígado quiebran el glucógeno, por reacciones de hidrólisis, en moléculas únicas de glucosa y las liberan en la circulación sanguínea; así, la glucosa se hace disponible para suministrar energía al cerebro y a otros tejidos, aunque la persona se haya alimentado recientemente o no. Las células del músculo también pueden ayudar almacenar la glucosa como glucógeno (los otros dos tercios), pero ellas almacenan la mayoría de su stock, utilizándolo solamente para sí mismas durante los ejercicios. El glucógeno retiene agua, y siendo así, es bastante voluminoso. El cuerpo puede almacenar solo la cantidad suficiente de glucógeno para suministrar energía durante cortos periodos; menos de un día durante el reposo y algunas horas a lo sumo, durante los ejercicios. Para sus reservas de energía a largo plazo, a ser utilizada durante días o semanas sin alimentos, el cuerpo usa su grasa abundante y sin agua. Utilizando la glucosa para obtener energía La glucosa aprovisiona el trabajo de la mayoría de las células del cuerpo; dentro de una célula, las enzimas quiebran la glucosa por la mitad y esas mitades pueden ser religadas para crear la glucosa o pueden ser quebradas en fragmentos aún más pequeños (que nunca más serán reagrupados para formar glucosa). Como lo hemos mencionado, el stock de glucógeno del hígado permanece solamente durante horas y no días; y para continuar suministrando la glucosa necesaria al cuerpo, una persona debe ingerir carbohidrato dietético frecuentemente, pero las personas que no observan atentamente las necesidades de carbohidrato del cuerpo, aun así, sobreviven. Sin la glucosa del carbohidratos dietético, las personas simplemente extraen la energía de los otros dos nutrientes proveedores de energía; la grasa y la proteína extrayendo la energía, pero no de manera simple. Creación de glucosa a partir de proteína La glucosa es la fuente de energía preferida de las células del cerebro y de otras células nerviosas, además de desarrollar las células rojas de la sangre; la proteína del cuerpo puede ser convertida hasta cierto punto en glucosa, pero la proteína tiene tareas propias que ninguno otro nutriente puede realizar. La grasa del cuerpo no puede convertir la glucosa en escala significativa; entonces cuando la persona no puede reabastecer las reservas de glucógeno agotadas ingiriendo

Carbohidratos, las proteínas del cuerpo son quebradas para formar la glucosa, a fin de aprovisionar esas células especiales. La conversión de proteína en glucosa es llamada de gluconeogénesis (también conocida como gluconeogénesis o neoglucogénesis); literalmente, la fabricación de nueva glucosa. Solamente los carbohidratos dietéticos apropiados pueden evitar la utilización de la proteína para suministrar energía, y ese papel del carbohidrato es conocido como acción ahorradora de proteína. Estado postabsorción Después de 14 - a 16 h de ayuno nocturno las concentraciones plasmáticas de glucosa son relativamente estables. La mayoría de la glucosa utilizada por el cuerpo es tomada por el cerebro, el músculo esquelético, los riñones, las células de la sangre, órganos asplácnicos, y el tejido adiposo. La mayor parte de las necesidades energéticas del organismo se obtienen por la oxidación de ácidos grasos libres, que compiten con la glucosa como combustible de elección en determinados órganos. La captación de glucosa se produce independientemente de la insulina y los niveles de insulina en plasma son generalmente bajos en el estado de postabsorción. Bajo estas condiciones, la cantidad de glucosa retirada es determinada en gran parte por las demandas del tejido, los efectos de acción de masas, y el número y características de los transportadores de glucosa en tejidos específicos, más que por la insulina. La liberación de glucosa en sangre está regulada fisiológicamente por el riñón y el hígado, ya que sólo estos dos órganos contienen suficiente glucosa-6-fosfatasa para producir cantidades significativas de glucosa libre disponible para su liberación. El hígado libera glucosa (80%) de la glucogenolisis y la gluconeogénesis. El riñón normalmente contiene poco glucógeno, por consiguiente, prácticamente toda la glucosa liberada por el riñón es el resultado de la gluconeogénesis, y aumenta con la prolongación del ayuno. La liberación de glucosa por el hígado y el riñón se regula de forma diferente: la insulina suprime la liberación de glucosa por ambos órganos al afectar directamente a la activación o desactivación de enzimas, e indirectamente a través de acciones tales como la limitación de la disponibilidad de sustrato de la gluconeogénesis y activadores gluconeogénicos. Sin embargo, el glucagón, que incrementa tanto la glucogenolisis y gluconeogénesis en el hígado, no tiene efecto en el riñón. Estado postprandial La asimilación completa de los constituyentes de una comida mixta que contiene grasa, proteínas e hidratos de carbono y la restauración del estado de postabsorción lleva al menos 6 h. Esta asimilación se completa generalmente

dentro de 5 h después de la ingestión de una carga de carbohidratos puro. Existen varios factores que pueden afectar el grado de circulación de la glucosa después de ingestión de la comida. Estos incluyen el tiempo y el grado de actividad física desde la última comida, la composición y la forma, tasa de vaciado gástrico, la digestión en el lumen del intestino delgado, la absorción en la vena porta, la extracción por el hígado, supresión de la liberación endógena de glucosa y, finalmente, la captación, el almacenamiento, la oxidación y la glucólisis de la glucosa en tejidos posthepáticos. Los principales factores que influyen en la homeostasis de la glucosa postprandial son los que afectan a la supresión de la liberación endógena de glucosa y aquellos que afectan a la captación hepática y posthepáticos de la glucosa. Después de la ingestión de glucosa, los niveles plasmáticos de glucosa aumentan hasta un pico en 60-90 min, y retornan gradualmente o ligeramente por debajo de los valores de postabsorción. Las concentraciones de insulina siguen un perfil similar y media sólo aproximadamente cuatro veces los valores basales durante este período. Las concentraciones plasmáticas de glucagón cambian recíprocamente y generalmente se suprime aproximadamente el 50% durante el intervalo. Las tasas de eliminación de glucosa en plasma son paralelos a los de la liberación de glucosa, pero se desplazan en el tiempo. La aparición de glucosa ingerida en la circulación sistémica se detecta tan pronto como 15 min, alcanzando un pico a 80-120 min, y disminuye gradualmente a partir de entonces. La liberación de glucosa por el hígado disminuye rápidamente y se suprime casi el 80% durante el período postprandial (4-5 h). Como resultado, casi 20 g de glucosa menos alcanza la circulación sistémica durante este intervalo. Existen tres factores que normalmente predominan en la regulación de la glucosa postprandial: la supresión de la liberación endógena de glucosa, la extracción inicial de glucosa hepática (dependen de la secreción coordinada de insulina y glucagón) y la posterior absorción de la glucosa de la circulación sistémica. Otro factor a considerar, que puede representar un efecto indirecto de la insulina, es la supresión de la lipólisis postprandial con la consiguiente disminución de las concentraciones circulantes de FFA. Esto puede reducir la disponibilidad de un promotor de la liberación hepática de glucosa y un competidor de la glucosa como combustible metabólico

Valores normales de la glucosa plasmática. Si le hicieron un examen de glucemia en ayunas, un nivel entre 70 y 100 mg/dl se considera normal. Si le hicieron un examen de glucemia aleatorio, un resultado normal depende de cuándo fue la última vez que comió. La mayoría de las veces, el nivel de glucemia estará por debajo de 125 mg/dL. Los ejemplos anteriores muestran las mediciones comunes para los resultados de estas pruebas. Los rangos de los valores normales pueden variar ligeramente entre laboratorios. Algunos laboratorios usan diferentes medidas o pueden analizar distintas muestras. Hable con el médico acerca del significado de los resultados específicos de su examen.

Importancia fisiológica de la regulación de la glucosa plasmática Páncreas El Páncreas se encuentra compuesto principalmente por dos tipos de tejidos, los Acinos cuya función es secretar jugos digestivos que posteriormente se volcarán en el intestino, y los Islotes de Langerhans que a través de su secreción endocrina liberan insulina y glucagón hacia la sangre. Las células Alfa, Beta y Delta de los islotes de Langerhans secretan glucagón, insulina y somatostatina respectivamente cuyas funciones serán analizadas a continuación. INSULINA La insulina es una hormona de origen proteico que ejerce determinados efectos sobre el transporte de los metabolitos. Por ejemplo, a nivel muscular y adiposo esta hormona aumenta la permeabilidad de la membrana para facilitar el ingreso de glucosa, aminoácidos, nucleótidos y fosfato a las células. No todos los tejidos responden sensiblemente a la presencia de insulina para que ésta desempeñe una función de "transporte" como sucede en el músculo, tejido adiposo y el corazón, sino que en el hígado y tejidos como el nervioso las membranas son permeables al ingreso de glucosa. Sin embargo, durante la actividad física, no se hace necesaria la presencia de insulina para permitir el ingreso de los nutrientes a través de la membrana en los tejidos. A nivel de hidratos de carbono, la insulina, exceptuando los tejidos mencionados con anterioridad:



aumenta el transporte de glucosa al interior celular produciendo una disminución de los valores de glucosa en sangre,



promueve la glucógeno génesis,



aumenta el trabajo de algunas enzimas como la glucogenosintetasa, por lo que disminuye a su vez la glucogenolisis.

A nivel de ácidos grasos, la insulina: 

aumenta el almacenamiento de estos en el tejido adiposo,



promueve la inhibición de la Lipasa hormono sensible presente en el adipocito,



evitando la hidrólisis de los triglicéridos almacenados,



disminuye la concentración de ácidos grasos libres en el plasma,



promueve la activación lipoproteína lipasa presente en la membrana de los capilares,



facilita el transporte de ácidos grasos a los tejidos, especialmente el adiposo,



promueve el transporte de glucosa al adipocito para sintetizar a parir de ella, ácidos grasos.

La insulina también ejerce sus efectos sobre el metabolismo de las proteínas. De igual manera que la glucosa y los ácidos grasos, la insulina: 

aumenta el transporte de aminoácidos al interior de la célula,



disminuye la neoglucogénesis,



aumenta la actividad ribosomal promoviendo la síntesis de nuevas proteínas,



aumenta la transcripción del ADN celular, por lo que todos estos mecanismos,



disminuyen el catabolismo de las proteínas.

Aparentemente la insulina y la STH actúan conjuntamente para promover el crecimiento; esto quizá podría deberse a que cada una de ellas promueve la captación de diferentes aminoácidos necesarios para promover el crecimiento. GLUCAGON El principal mecanismo regulador para la secreción de glucagón es el nivel de glucosa en sangre. Es decir, cuando los niveles de esta aumentan, se produce una inhibición en la secreción de glucagón y un aumento en la secreción de insulina, mientras que cuando la glucemia disminuye aumenta la secreción de glucagón y disminuye la de insulina respectivamente. A nivel de carbohidratos, el glucagón: 

promueve la glucogenolisis y la neoglucogénesis a partir de amino ácidos en el hígado, ya que estos dos procesos generan un aumento de los niveles de glucosa disponibles para el organismo.

A nivel de lípidos: 

genera estimulación de la lipasa hormono sensible por lo que,



promueve el desdoblamiento de triglicéridos y,



aumento de la concentración de ácidos grasos en sangre.

El glucagón produce también, un aumento en el catabolismo nitrogenado, promoviendo así, un incremento en la pérdida por orina de urea, creatinina y ácido úrico. SOMATOSTATINA La somatostatina también fue descrita como una de las hormonas del hipotálamo que se desempeñaba como factor inhibidor de STH. Esta hormona, también es secretada por las células Delta de los islotes da Langerhans promoviendo: 

inhibición de la secreción de insulina y glucagón,



disminución de la motilidad del estómago, duodeno y vesícula biliar,



disminución de la secreción y absorción a nivel gastrointestinal.

Por lo tanto, la somatostatina genera un enlentecimiento en la asimilación de los alimentos y disminución en la secreción de insulina y glucagón para evitar la

utilización de los nutrientes absorbidos por los tejidos y su rápido agotamiento, por lo que estos permanecen disponibles por un período más prolongado.

Hormonas reguladoras Insulina Procesos hormonales de la insulina La insulina es una hormona que permite disponer a las células del aporte necesario de glucosa para los procesos de síntesis con gasto de energía, que luego por glucólisis y respiración celular se obtendrá la energía necesaria en forma de ATP, su acción es activada cuando el nivel de glucosa es elevada en la sangre, siendo la insulina liberada por las células beta del páncreas. Su función es la de favorecer la incorporación de glucosa de la sangre, hacia las células. El glucagón, al contrario de la insulina, actúa cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre. Por su parte, la Somatostatina, es la hormona encargada de regular la producción y liberación tanto de glucagón como de insulina. La insulina se produce en el Páncreas en los "Islotes de Langerhans", mediante unas células llamadas Beta. Una manera de detectar si las Células beta producen insulina, es haciendo una prueba, para ver si existe péptido C en sangre. El péptido C se libera a la sangre cuando las células Beta procesan la proinsulina, convirtiéndola en insulina. Cuando sólo entre un 10% y un 20% de las células Beta están en buen estado, comienzan a aparecer los síntomas de la diabetes, pasando primero por un estado previo denominado luna de miel, en el que el páncreas aún segrega algo de insulina.

EFECTOS DE LA INSULINA EN LOS TEJIDOS MUSCULAR ADIPOSO Y HEPÁTICO. Tejido hepático

Las células de este tejido, a diferencia de las del tejido adiposo y muscular, poseen transportadores de glucosa GLUT-2 (insulino independientes). El aumento de la glicemia permite la entrada de glucosa al hepatocito, donde es fosforada por la glucoquinasa (enzima con un Km alto para la glucosa), para su posterior uso. Glucólisis vs. Neoglucogénesis

Una de las fosfatasas activadas por la PKB es la que defosforila y activa al dominio Fosfofructo Quinasa II (PFK-II) de la enzima dual que cataliza la formación de Fructosa-2,6-Bifosfato (F2,6BP) a partir de Fructosa-6-Fosfato

(F6P). Esto también se ve favorecido gracias a la acción de las fosfodiesterasas de AMPc quienes disminuyen las concentraciones de AMPc impidiendo que activen a la PKA y que esta a su vez fosforile y activa al dominio F2,6BPasa de la enzima dual. F2,6BP es el principal modulador alostérico positivo de la PFK-I y negativo de la F1,6BPasa. La PFK-I es la principal enzima reguladora de la glicólisis y por lo tanto su activación promueve la vía glucolítica. Esta enzima cataliza la formación de F1,6BP a partir de F6P. Por su parte, la F1,6BPasa es una de las enzimas reguladoras de la neoglucogénesis y su inhibición desfavorece la vía neoglucogénica.

Glucogenolisis vs. Gluconeogénesis Las fosfatasas activadas por la PKB tienen como función la defosforilación simultánea de la Glucógeno Sintasa, la Glucógeno Fosforilasa y de la Fosforilasa Quinasa. Tanto la Glucógeno Fosforilasa como la Fosforilasa Quinasa al estar defosforiladas se inhiben y desactivan la vía glucogenolítica. Al contrario, la Glucógeno Sintasa se encuentra activa fosforilada y cataliza la formación de glucógeno a partir de UDP-Glucosa. Esta acción se ve favorecida también por la actividad de la Fosfodiesterasa de AMPc las cuales disminuyen los niveles citoplasmáticos de AMPc impidiendo que estos mensajeros secundarios activen a las PKA. En conclusión, la insulina activa la glucogenogénesis e inhibe a la glucogenolisis. Lipogénesis vs. Beta-oxidación En el hepatocito, las fosfatasas activadas por la PKB defosforilan y activan a la Acetil-CoA Carboxilasa (ACC) la cual cataliza la formación de Malonil-CoA a partir de Acetil-CoA en el citoplasma. Esta enzima es la única enzima reguladora de la Lipogénesis y por lo tanto su activación promueve esta vía. El Malonil-CoA es un modulador alostérico negativo de la Acil-Carnitina Transferasa I (ACT-I). Debido a que las concentraciones citoplasmáticas de Malonil-CoA aumentan, la ACT-I se inhibe y no permite el paso de ácidos grasos al interior de la mitocondria. Si lo ácidos grasos no entran a la mitocondria estos no pueden ser oxidados y por consiguiente la beta-oxidación se ve inhibida. Los ácidos grasos sintetizados, por ejemplo el Palmitoil-ACP, son activados por la enzima Acil-CoA Sintetasa para producir ácidos grasos activos como lo es el Palmitoil-CoA. Luego, tres ácidos grasos activados se unen a una molécula de Glicerol-3-Fosfato para producir triacilglicéridos (TAG) a través de una serie de reacciones continuas. Los TAG producidos en el hepatocito son empaquetados en las Lipoproteínas de Muy Baja Densidad (VLDL) y exocitados al torrente sanguíneo para suministrarle ácidos grasos a los tejidos periféricos.

En conclusión, la insulina, a través de su cascada de señalización, inhibe la beta-oxidación y activa simultáneamente la Lipogénesis que culmina con la esterificación de ácidos grasos para producir TAGs que serán distribuidos por todo el organismo a través de las VLDL.

TEJIDO

ADIPOSO

En este tejido, la insulina por el mecanismo ya descrito, incrementa la expresión de receptores GLUT-4 en la membrana, aumentando así la entrada de glucosa, la cual es posteriormente oxidada en la vía glucolítica. Al promover la glicólisis, se incrementa el aporte de Dihidroxiacetona Fosfato (DHAP), que puede ser convertida en Glicerol-3-Fosfato (Glicerol-3P) por la enzima Glicerol3-Fosfato Deshidrogenasa (Glicerol-3P DH). El Glicerol-3P es un sustrato necesario en la resterificación de los ácidos grasos para formar TAG.

A su vez, esta hormona por medio de las fosfatasas, desfosforila a 2 enzimas: la Lipasa Sensible a Hormona (LSH) de la cual ya se habló anteriormente, y la Lipoproteína Lipasa (LPL) que se encuentra en los capilares de este tejido. La defosforilación de la LSH, provoca su inactivación, inhibiendo así la lipólisis. Mientras que en el caso de la LPL, ésta al estar defosforiladas se encuentra activa, y cataliza la hidrólisis de TAG contenidos en las lipoproteínas (VLDL y quilomicrones), liberando de esta forma ácidos grasos libres (AGL) y glicerol. Los ácidos grasos libres que ingresan al adipocito, pueden ser utilizados para la obtención de energía, o a su vez pueden ser resterificados. En otras palabras se puede decir, que la insulina en este tejido promueve el depósito y la formación de TAG. En conclusión, la insulina activa las vías glucolítica, glucógeno génica y lipogénica e inhibe las vías neoglucogénica, glucogenolítica y de la betaoxidación.

Tejido muscular La insulina en este tejido, al igual que en el tejido adiposo, induce la captación de glucosa por la translocación del GLUT-4 a la membrana celular del miocito, promoviendo así la glicólisis y glucogenogénesis, por medio de los procesos explicados anteriormente.

Hormonas contrarregularas DÉFICIT DE GH (GHD) Los efectos más importantes de la GH son el anabolizante proteico y el lipolítico. Otro efecto metabólico menos importante es el hiperglucemiante. Aunque en los primeros 20 minutos tras ser administrada provoca una hipoglucemia, posteriormente eleva los niveles de glucemia. La GH eleva la glucemia, limitando por un lado su utilización periférica y por otro estimulando la neoglucogénesis. Si bien a los 20-30 minutos la GH administrada i.v. provoca una caída de la glucemia, independiente de la insulina y del IGFI, inmediatamente la eleva. El estímulo de la neoglucogénesis lo hace la GH por un lado a través de la síntesis de aminoácidos, especialmente alanina, y por otro de la lipólisis, que convierte los triglicéridos en ácidos grasos y glicerol. Aminoácidos y glicerol son sustratos importantes para la síntesis de glucosa. Desde el punto de vista clínico es clásico asociar el GHD con episodios hipo glucémicos, especialmente en el periodo neonatal y durante los 5 primeros años de vida. La situación idónea para observar esto es la ausencia congénita y selectiva de GH por selección del gen codificador para la GH o tipo IA descrito por Illig y cols. En 19705-7. Los 6 pacientes con que se describió este tipo IA de ausencia de GH se han desarrollado con inteligencia normal, lo que hace presumir que no sufrieron hipoglucemias severas ni en el periodo neonatal ni en los primeros años de su vida6. Esta observación habla por principio en contra de la existencia de hipoglucemias severas en el déficit selectivo de GH. En el déficit combinado de GH y ACTH la hipoglucemia es un síntoma frecuente pudiendo ser una crisis convulsiva por hipoglucemia e hipocortisolismo uno de los síntomas precoces del panhipopituitarismo8. En casos de un déficit múltiple antehipofisario con disminución de GH, ACTH, LH y FSH la presencia de micropene con crisis hipoglucemias sugieren de inmediato el diagnóstico.

DÉFICIT DE GLUCAGÓN El glucagón interviene en la regulación de la glucemia como primera hormona en la cadena contra reguladora, activando con efecto transitorio tanto la glucogenolisis como la neoglucogénesis hepática. Su déficit es excepcional en

la infancia cursando con hipoglucemia neonatal refractoria al tratamiento convencional y cediendo con la administración de glucagón15.

DÉFICIT DE CORTISOL Puede ser debido a un déficit de ACTH o ser consecuencia de un fallo primario suprarrenal. En este último caso se trata, en general, de una hiperplasia suprarrenal congénita o de una insuficiencia suprarrenal adquirida. El cuadro de hipoplasia congénita suprarrenal en cualquiera de sus formas es excepcional16. En el caso de hiperplasia suprarrenal congénita el diagnóstico es relativamente fácil en las niñas por su virilización y más difícil en los niños. El cortisol es hipoglucemiante al limitar por un lado la utilización periférica de glucosa y por otro estimular la neoglucogénesis. La hipoglucemia, en el caso de la insuficiencia suprarrenal, es sin embargo un síntoma acompañante de los más llamativos como son la pérdida salina y la progresiva virilización en el caso de hiperplasia.

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus. La Diabetes Mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, consecuencia de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. La hiperglicemia crónica se asocia en el largo plazo daño, disfunción e insuficiencia de diferentes órganos especialmente de los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.

Resistencia a la Insulina. Ambos procesos, secreción y masa de las células β del páncreas, disminuyen marcadamente frente a aumentos de la demanda de insulina y de los niveles circulantes de glucosa. Este conjunto de procesos está condicionado por factores genéticos que hace a las personas más o menos resistentes a la sobrecarga funcional. La marcada relación entre procesos que aumentan la demanda de insulina (insulinorresistencia) como la obesidad y el efecto deletéreo de la hiperglucemia, mujeres con trastornos de ovarios poli quísticos.

Efecto de incretina. Incretina son hormonas producidas en el tracto gastrointestinal, en respuesta a la ingesta de alimentos y con efectos sobre las células de los islotes de Langerhans, que aumenta la secreción y liberación de insulina y disminuye la secreción de glucagón dependiente de la glucosa circulante. Las principales incretina son: 1. GLP1: Péptido 1 similar al glucagón.

2. GLP: Péptido insulina trópico dependiente de glucosa (péptido inhibitorio gástrico). 4. Hemoglobina Glicosilada. La hemoglobina Glicosilada, o Glicosilada o Hb A1c, o simplemente A1c, se ha estado utilizando clínicamente ya por alrededor de 30 años para el seguimiento de los pacientes con diabetes mellitus para identificar el riesgo de complicaciones crónicas. En 2010, la Asociación Americana de Diabetes l. Los valores normales de una persona sana es de 5.7% alteraciones como de 6.5% podemos diagnosticarla con prediabetes y de 6.5% o más con DM2.

a) ¿Cuál es la alteración que presenta la paciente? Los síntomas que presenta la paciente son: Poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso, incremento en el apetito, sus niveles de glucosa sobrepasan los valores normales y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) también se encuentra aumentada. Debido a la sintomatología que presenta la paciente y los resultados de exámenes realizados podemos decir que la paciente presenta una diabetes tipo II. Esto lo podemos explicar de la siguiente manera: cuando una persona tiene Diabetes tipo II, los adipocitos, hepatocitos y las células musculares no responden de manera correcta a la insulina. Como resultado de esto, el azúcar en la sangre no entra en estas células, por consiguiente no puede ser almacenado; si el azúcar no puede entrar en las células, se acumula un nivel alto de este en la sangre (hiperglucemia). Si hay demasiada glucosa en la circulación sanguínea, ésta tiende a unirse a numerosas proteínas en la sangre y en los vasos sanguíneos; entre otros, la hemoglobina (Hb), se une en cierta proporción a las moléculas de glucosa, por lo que un examen de HbA1C también sería un factor determinante para el diagnóstico de diabetes. Debido a las alteraciones de los niveles de glucosa en la circulación sanguínea se manifiestan diversos síntomas de Diabetes tipo II como son la poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso e incremento de apetito; el inicio de Diabetes tipo I está marcado por la poliuria, polidipsia y polifagia. La presencia de polifagia y pérdida de peso es paradójica y siempre debe hacer sospechar diabetes.

b) como se explican los síntomas de este paciente Dado que la insulina es una de las principales hormonas anabólicas del organismo, la deficiencia de insulina produce un estado catabólico que afecta no solo al metabolismo de la glucosa sino también de las grasas y proteínas. La secreción no contrarrestada de hormonas antagonistas (glucagón, hormonas del crecimiento, adrenalina) influye también en las alteraciones metabólicas. La asimilación de la glucosa en el músculo y en el tejido adiposo disminuye mucho o desaparece. No solo cesa el almacenamiento del glucógeno en el hígado y en el músculo, sino que las reservas se agotan por glucogenólisis. La hiperglucemia por consiguiente sobrepasa el umbral de absorción renal y se produce glucosuria. La Glucosuria induce a una diuresis osmótica y poliuria. La deficiencia de insulina provoca un desplazamiento del anabolismo por insulina al catabolismo de las proteínas y grasas. Aumenta la proteólisis y los aminoácidos gluconeogénicos son captados por el hígado para formar glucosa. El catabolismo de las proteínas y grasas provoca un balance energético negativo que a su vez aumenta el apetito esto se denomina polifagia.

f) Cuales que las hormonas que participan en la regulación de la glucemia

Glándulas adrenales La médula secreta las hormonas “adrenalina y noradrenalina” y la corteza “glucocorticoides” La adrenalina: estimula la glucogenolisis estimula la liberación hepática de glucosa estimula la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo disminuye la captación celular de glucosa desdobla el glucógeno muscular y hepático a glucosa Aumento de glucemia, para realizar actividades intensas que demandan consumo de glucosa Corteza adrenal Cortisol: moviliza grandes cantidades de aminoácidos al hígado para la formación de glucosa promueve neo glucogénesis Disminuye la captación celular de la glucosa Aumento de la glucemia • La hormona de crecimiento (GH) participa en el metabolismo de los carbohidratos. Hipófisis-…. GH: estimula la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo estimula la liberación hepática de glucosa disminuye la captación celular de glucosa Aumenta la glucemia H La tiroide. Hormonas tiroideas: Estimulan la absorción de glucosa en el intestino Estimulan la glucogenolisis hepática Aumenta la glucemia.

c) que es la resistencia ala insulina, y cuales son sus manifestaciones clínicas

La resistencia a la insulina puede ser definida como la incapacidad de la insulina de producir sus efectos biológicos a las concentraciones que son efectivas en sujetos normales. Se define como un defecto en la respuesta de los tejidos diana a la insulina. Disminuye la captación de la glucosa en el musculo, reduce la glucolisis y la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y se pierde la capacidad para suprimir la gluconeogenia hepática; estudios demuestran que la perdida de sensibilidad a la insulina en el hepatocito es probablemente el elemento esencial en la patología de la resistencia a la insulina in vivo. la obesidad tiene efectos notables sobre la sensibilidad de los tejidos a la insulina, y por tanto en la homeostasis sistémica de la glucosa. La resistencia a la insulina puede estar presente incluso en la obesidad simple no asociada a hiperglucemia . No solo influye en la sensibilidad a la insulina la cantidad absoluta, sino tambien la distribución de la grasa, la obesidad central (grasa abdominal) se asocia con mayor probabilidad a una resistencia a la insulina que los depósitos periféricos de grasa (glúteos, subcutáneos) La obesidad se ha definido como un estado de inflamación crónica, ya que se ha logrado verificar la presencia de macrófagos (MFGs) infiltrados en el tejido adiposo (TA). Dicha infiltración podría deberse a la muerte de las células grasas hipertrofiadas y/o a una hipersecreción por parte del TA de citoquinas proinflamatorias, tal como la Proteína Quimioatrayente de Macrófagos (MCP-1). Cuando existe obesidad, debido al exceso de grasa, y en particular el acúmulo a nivel visceral, el TA segrega cantidades mucho más elevadas de adipoquinas, con lo que se crea un "ambiente inflamatorio", con incremento en especial en las concentraciones del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleuquina 6 (IL-6), resistina, inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), leptina (Lp), fibrinógeno y componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (12). Algunas de estas adipoquinas, sobre todo la Lp, activan a las células endoteliales y a la acumulación de MFGs en el TA, los cuales liberan moléculas proinflamatorias, entre ellas el TNF-a, lo que hace perpetuar el estado de inflamación descrito en la obesidad. la obesidad puede deteriorar la sensibilidad a la insulina por distintas vías: ácidos grasos no estratificado (AGNE). estudios han demostrado una correlación inversa con AGN plasmáticos en ayuna y la sensibilidad de la insulina la concentración intracelular de triglicéridos suele estar elevada en el musculo y en el hígado en personas obesas, por exceso de AGNE circulante que se depositan en los órganos. los AGNE intracelulares en exceso saturan las vías de oxidación de ácidos grasos y provocan la acumulación de intermediarios citoplasmático como diacilglicerol (DAG) y ceramida. estos intermediarios tóxicos pueden activar cinasas de serina /treonina con fosforilacion anómala de serina

del receptor de insulina y proteínas IRS. La fosforilizacion de los residuos serina disminuye la señalización de insulina Una disminución de la señalización de insulina permite a la fosfoenilpirivuto carbocinasa, potenciar la gluconeogenia. El exceso de AGNE compite tambien con la glucosa por la oxidación del sustrato y provoca una inhibición retrograda de las enzimas glucoliticas que empeoran el desequilibrio ya existente en la glucosa adipocina: sabemos que el tejido adiposo no es solo un depósito pasivo de grasa, sino un órgano endocrino funcional que secreta hormonas en respuesta a cambios en el estado metabólico. se han identificado diversas proteínas secretadas en la circulación sistémica por el tejido adiposo denominados adipocina o citosinas adiposa. existen adipocinas prohiperglucemicas (resistina, proteína transportadora de retinol (RBBP4)) y adipocinas anthiperglucemicas (leptina y adiponectina). la leptina y la adiponectina mejoran la sensibilidad de la insulina potenciando de modo directo la actividad de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), una enzima que promueve la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y en el musculo estriado. la concentración de adiponectina disminuye en la obesidad y contribuye a la resistencia a la insulina. Es destacable que AMPK es tambien la diana de la metformina, un antidiurético oral muy utilizado inflamación: el tejido adiposo secreta tambien distintas citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral, interleucina-6 y la proteína quimio atrayente de macrófagos-1, que atraen a los macrófagos a los depósitos de grasa. Estudios en modelos experimentales han demostrado que una concentración baja de citosinas proinflamatorias aumenta la sensibilidad a la insulina. estas citosinas inducen resistencia a la insulina al aumentar el estrés celular, lo que a su vez activa múltiples cascadas de señalización que antagonizan la acción de la insulina en los tejidos periféricos. receptor y de peroxisoma activado por proliferador (PPAR¥) ; es un receptor nuclear y un factor de transcripción expresado en el tejido adiposo que tiene un papel esencial en la diferenciación del adipocito. las tiazolidinidionas, una clase de fármacos antidiabéticos, actúan como ligandos agonistas del PPAR¥ promueve la secreción de adipocinas antihiperglucemicas, como adiponectina y desplaza la acumulación de AGNE hacia el tejido adiposo en lugar del hígado y el musculo estriado.

Fisiológicamente podemos decir que el páncreas ha perdido su función total o parcialmente, no logra secretar una cantidad suficiente de insulina, a consecuencia de esto, no logran entrar dentro de las células cantidades adecuadas de glucosa, causando el aumento del nivel de glucosa en sangre a valores anormalmente altos, a consecuencia de esto, la persona diabética depende fuertemente del metabolismo de las grasas para su energía, con la consecuente producción de cetóacidosis (William D. Mc Ardle, 1990, Cap. 20 p. 357). El estado hiperglucémico lleva al desarrollo de serias complicaciones que ponen en peligro la vida del paciente, ya sea por complicaciones agudas como la cetoacidosis diabética, o bien, por el desarrollo crónico de serias complicaciones micro y macrovasculares que afectan notoriamente la calidad y las expectativas de vida del paciente. Síndrome de ovario poliquístico (SOP), significa un aumento de incidencia al aborto. Condición asociada a la resistencia aumentada de insulina, produciendo hiperinsulinemia, como consecuencia producción anormal de andrógenos ováricos, y gonadotropinas, reflejando desorden del ciclo ovarico, anoovulación u exceso de andrógenos. La hiperinsulinemia, tiene efecto sobre la función endometrial. La obesidad: la insulina inhibe la lipolisis, y oxidación de ácidos grasos. En obesos este efecto de supresor de movilización y oxidación de las grasas está disminuido. Hiperinsulinemia: niveles altos de insulina en la sangre, afección asociada a diabetes tipo II.

g) cual es el mecanismo de acción de los fármacos prescritos Glibenclamida Aumenta la sensibilidad de las células beta del páncreas ante la hiperglicemia e incrementa la secreción de insulina, la glibenclamina se une a receptores específicos de la membrana de las células betas y bloquea los canales de potasio dependientes de ATP despolariza la membrana entra calcio y se secreta insulina. además disminuye la glucogenolisis y la gluconeogénesis metformina la metformina (N1-1, dimetil guadina) posee una cadena lateral corta, que la hace menos lipofilicas, y por tanto con menor afinidad por las membranas mitocondriales. se absorbe principalmente en el intestino delgado, y no se une a proteínas plasmática, ni se metaboliza en el hígado como la fenformina. el pico de concentración en el plasma se alcanza entre 1 y 2 horas después de su ingestión. su vida media plasmática ascila entre 1,5 a 4,9 horas. a las 2 h de la administración por via oral el 90% se habrá eliminado en la orina por filtración glomerular y secresion tubular. incrmenta la actividad de la enzima

proteinquinasa del monofosfato de adenosina, inhibe la glucolisis aeróbica en el musculo esquelético y favorece la glucolisis anaeróbica, a nivel hepático inhibe la gluconeogénesis la actividad clínica principal es reducir la resistencia hepática ala insulina y por consigiete la gluconeogénesis y producción de glucosa, mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, la metformina no incrementa la secresion de insulina ni produce hipoglicemia, se informa que disminuye levemente la absorción intestinal de glucosa. a tratamientos alargo plazo, sobre todo en pacientes con hiperglucemia importante provoca una reducción importante de 10 al 20 % en los niveles de triacigliceridos ya que disminuye la sintesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad, y se reporta una ligera disminucio en los niveles de colesterol total y una pequeña elevacio en las cifras de colesterol HDL (5 al 105). tambien se ha descrito una mayor actividad fibrinolitica y pequeña reducciones en las concentracione plasmáticas del factor inhibidor de la activación de plasminógeno tipo 1, asi como efectos beneficiosos sobre el endotelio vascular y alguno parámetros cardiovascular. indicaciones de la metformina en la presiabetes y en el síndrome metabolico (sm): la comunidad medica, en su afán de disminuir la prevelencia de DM, o al meno retrasar su aparición e impedir las complicaciones macro y microangiopaticas que genera, traza estrategias de intervencion para lograr la practica de estilos de vida saludables y alcanzar tales objetivos.

c) por que la paciente esta perdiendo peso, si la ingesta de alimentos ha aumentado