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Apuntes Completos Oncología, Lecciones 1-13.pdf

Especialidades médicas (Universidad de Zaragoza)

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1. INTRODUCCIÓN A LA ONCOLOGÍA EPIDEMIOLOGÍA DIAGNÓSTICO Y EXTENSIÓN. TRATAMIENTO EVOLUCIÓN DE LA MORTALIDAD POR CÁNCER EN ESPAÑA La tasa cruda de mortalidad por cada 100.000 habitantes ha aumentado desde 1950 a 1998 de forma muy notable La tasa ajustada (según los datos e edad) desde 1900 hasta 2000 la mortalidad por cáncer ha ido aumentando progresivamente La mortalidad total ha ido descendiendo desde 1900 hasta 2000 y esto es porque la esperanza de vida es cada vez mayor La evolución de la mortalidad por cáncer en varones en 1950 el primer cáncer era de estómago mientras que en la actualidad el más frecuente es el de pulmón, en mujeres 1950 tb era el más frecuente el cáncer de estómago mientras que en la actualidad son mucho más frecuentes los cánceres de mama y de intestino. Esto pone en evidencia la influencia de factores externos (tabaco, alimentación….) en la incidencia de cáncer

INCIDENCIA ESPECÍFICA DEL CÁNCER POR EDAD EN ESPAÑA Vemos que la incidencia aumenta en edades medias de la vida Al aumentar la esperanza de vida de la población, aumenta la incidencia de cáncer

MORTALIDAD PROPORCIONAL La primera causa de muerte son cardiocirculatorio y la segunda son los tumores Si analizamos los años de vida potenciales perdidos por cáncer son 33,95 años. Los tumores afectan más a personas más jóvenes que las enfermedades cardiovasculares

SUPERVIVENCIA EN CÁNCER ESTIMADA POR PERÍODOS La supervivencia por cáncer a los 5 años está en torno al 50% En los años 80 la supervivencia a 15 años estaba en torno al 48% mientras que actualmente se encuentra en torno al 60%

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Los datos de supervivencia son muy diferentes entre los distintos tipos de cáncer, los tratamientos de tumores de pulmón, estómago o mama son mucho más efectivos que los del cáncer del páncreas, donde la supervivencia apenas ha a aumentado Los tres tumores más mortales son - Pulmón - Colorrectal - Mama

PREVENCIÓN DEL CÁNCER

PRIMARIA Evitar o disminuir los factores de riesgo de la enfermedad SECUNDARIA Diagnóstico precoz

FACTORES DE RIESGO AMBIENTALES - Tabaco 25-35%, influye en numerosos cánceres, no solo en el de pulmón - Dieta 20-50% - Factores Reproductivos 10-20% - Infección: 10% - Ambiente: 5-10% - Herencia, otros: 5% * ALIMENTACIÓN Y CÁNCER La base de la alimentación ha de ser fruta y verdura, pocas carnes rojas y aumentar el consumo de pescado Muy importante mantener una ingesta calórica baja y un peso corporal dentro de los límites normales La obesidad también tiene gran influencia negativa sobre el cáncer. En 1996 en España había ya al menos un 30% de la población obesa A partir de un IMC de 30 los índices de mortalidad aumentan La mortalidad por obesidad representa un 14% en varones y un 20% en mujeres La obesidad se relaciona ppalmente con ca de útero, riñón, colon y pulmón

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*ALCOHOL No se trata de un carcinógeno importante por sí solo, pero sí aumenta el efecto de otros factores cancerígenos - Responsable del 4-6% de los tumores - Riesgo a partir de 45ml/día - Gnralmente asociado a tabaco Tumores atribuibles más frecuentemente al alcohol: * Esófago * Vías aérea y digestiva superior * Laringe * Estómago * Hígado *TABACO Y CÁNCER 30% de los tumores son atribuibles al tabaco Ya en 1956 se publicó un estudio en el que se vio que la incidencia de cáncer en sujetos que fumaban más de 49cigarrillos al día era muy superior a la del resto de la población El consumo de tabaco en varones se disparó en las décadas 1940-1960; mientras que en mujeres se produjo más tardíamente entre 1960 y 1970 Mortalidad atribuible al tabaco 3 x 106 La estimación para el año 2020 es de 20 x 106 * TRABAJO Y CÁNCER A finales del s.XIX ya se publicaron los primeros estudios sobre la relación entre determinados trabajos y el cáncer. 1775 cáncer de escroto es frecuente en deshollinadores debido a la falta de higiene 1879 cáncer de pulmón más frecuente en mineros 1888 cáncer de piel por trabajar con soluciones de uranio 1895 cáncer de vejiga en tintoreros anilinas 1918 cáncer de piel por trabajo con alquitrán de la hulla

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* CONTAMINACIÓN MEDIOAMBIENTAL Y CÁNCER Contaminación medio-ambiental - Química 39% - Energía 31% - Automoción 9%... Radiación solar: el melanoma ha aumentado su tasa de incidencia en los últimos año tanto por la exposición al sol como por la disminución de la capa de ozono Radiaciones ionizantes (rx, ganma..) Radiaciones no ionizantes *INFECCIÓN Y CÁNCER Implicadas en un 10-20% de los tumores Bacterias -H. Pylory está relacionado con Ca gástrico y Linfoma no Hodkin Parásitos - Schistosoma h. relacionado con Ca de vejiga - Clonorchis s. relacionado con Ca de hígado Virus - Retrovirus: * Virus de la leucemia t * VIH: LNH, kapossi - ADN: * VPH Ca de cérvix * Herpes TCC, Kapossi - ARN: * V. hepatitis Ca de hígado * FACTORES REPRODUCTIVOS Y CÁNCER 10-20% de tumores En el Ca de mama - nº de hijos: mayor nº de hijos es un factor protector - Edad de primer hijo: edades tempranas factor protector 4

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* HERENCIA Y CÁNCER 5-10% de los tumores son achacables a factores genéticos

PREVENCIÓN PRIMARIA DEL CÁNCER * Evitar tabaco y alcohol * Alimentación adecuada * Actividad física * Hábitos reproductivos *Evitar riesgos ambientales * Higiene

OMS, 2003 INCIDENCIA ACTUAL ANUAL DE CÁNCER: 10 x 106 MORTALIDAD ACTUAL ANUAL: 6 x 106

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2. DIAGNÓSTICO Y EXTENSIÓN DEL CÁNCER LA COORDINACIÓN Y LA ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA Y TERAPÉUTICA ENSAYOS CLÍNICOS SEGUIEMIENTO

HISTORIA CLÍNICA Hacer una buena historia clínica, anamnesis por aparatos, exploración…. No solo orientada hacia aspectos oncológicos sino a nivel global. Con los datos obtenidos deberemos pensar en el diagnóstico más probable y en las pruebas que pueden ser útiles para su diagnóstico

BENIGNIDAD Y MALIGNIDAD DIFERENCIACIÓN ACTIV. MITÓTICA MODALIDAD DE CRECIMIENTO METÁSTASIS

BENIGNIDAD + Expansivo*

MALIGNIDAD + Infiltrativo**

-

+

Los tumores malignos son prácticamente indiferenciados Actividad mitótica es muy limitada en los tumores benignos *Crecimiento expansivo: el tumor crece presionando estructuras adyacentes **Crecimiento infiltrativo: el tumor crece introduciéndose en tejidos sanos adyacentes, en ocasiones pasa a vasos sanguíneos dando lugar a una metástasis por diseminación hematógena

CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS NEOPLASIAS SEGÚN ESTADÍOS CLÍNICOS IV: tumor con metástasis I,II: Tumores pequeños III: intermedio CLASIFICACIÓN TNM T: tamaño del tumor primario TX: el tumor primario no puede ser evaluado T0: no hay evidencia de tumor primario

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Tis: carcinoma in situ (cáncer inicial que no se ha diseminado a tejidos vecinos) T1: 1-2cm T2: 2-5cm T3: >5cm

N: ganglios linfáticos regionales NX: no es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales N0: no existe afectación de ganglios linfáticos regionales N1: en cáncer de mama son ganglios sueltos N2: ganglios agrupados N3: afectación supraclavicular o mamaria interna M: metástasis a distancia MX: no es posible evaluar la metástasis a distancia M0: No existe metástasis TNM puede ir precedido de una P que será la clasificación patológica

CLASIFICACIÓN DEL ORIGEN EPITELIOMA

CARCINOMA : - Glandular: adenocarcinoma - No glandular: epitelial Cuando metastatizan suelen hacerlo por vía linfática y

posteriormente por vía hematógena MESÉNQUIMA

SARCOMA Cuando metastatizan lo hacen por vía hematógena

directamente EMBRIONARIO NEUROECTODÉRMICO

SEMINOMA RETINOBLASTOMA MELANOMA GLIOMA

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ESTADO GENERAL DEL PACIENTE. ESCALA ECOG e ÍNDICE DE KARNOFSKY ECOG O: actividad normal 1: Sintomático, pero ambulaTorio 2: Menos del 50% tiempo en cama 3: más del 50% del tiemPo en cmaa 4: Incapacidad de salir de la cama 5: Falleciendo, cama

KARNOFSKY 100% no síntomas ni evidencia de enfermedad 90% vida normal, con síntomas 80% vida normal con esfuerzo 70% no vida normal, autosuficiente 60% requiere asistencia ocasional 50% Considerable asistencia 40%Cuidados especiales y asistencia diraria 30%Severamente incapacitado 20%Muy enfermo. Requiere soporte vital 10%Moribundo

PRUEBAS DE IMAGEN ECOGRAFÍA TAC: prueba “prince” en hematología. Produce radiaciones, por lo que habrá que valorar bien su utilización RMN: permite mejor visualización de partes blandas. No emite radiaciones, utiliza una característica física, somete al paciente a un campo magnético GAMMAGRAFÍA utiliza isótopos radiactivos que emiten la radiación y la captamos desde fuera PET (tomografía por emisión de positrones) utiliza un isótopo de vida muy corta, el más utilizado es el isótopo de la glucosa, basándose en el hecho de que los tumores consumen mucha más glucosa que las células normales, por lo tanto habrá mucha más captación en zonas tumorales y podremos visualizarlas.

TÉCNICAS ENDOSCÓPIAS BRONCOSCOPIAS /e.b.u.s. PLEUROSCOPIA Y TORACOSCOPIAS ESOFAGOGASTROSCOPIAS RECTO-COLONOSCOPIAS LARINGOSCOPIAS CISTOSCOPIAS

OBTENCIÓN DE HISTOLOGÍA Básico y fundamental Punciones biopsias guiadas por anteriores o externas: la importancia del radiólogo intervencionista La cirugía como método de diagnóstico y de estadificación 3

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La importancia del anatomopatólogo

MARCADORES TUMORALES - ANTÍGENOS CARCINOEMBRIONARIOS: se expresan en muchos tumores epiteliales -SUSTANCIAS HORMONALES - PARAPROTEÍNAS - ENZIMAS: LDH (enzima muy inespecífico, en general indica gran agresividad del tumor), Tirosinasa (se eleva en los melanomas - GONADOTROFINA CORIÓNICA (ej: tumores embrionarios, algunos tumores de origen testicular) - PSA (tumores de próstata Los marcadores tumorales no poseen sensibilidad ni especificidad del 100% por lo tanto no son útiles para el diagnóstico como dato único. Poseen un valor de aproximación y pueden servir para la detección precoz Utilidad de los marcadores tumorales *Diagnóstico *Pronóstico *Seguimiento - Respuesta al tratamiento - Detección precoz de recidivas ALGUNOS MARCADORES TUMORALES * Antígeno Carnoembrionario: colorrectal (ppalmente) * PSA: próstata * Fosfatasa Acida prostática próstata * Alfafetoproteína : germinales, hepatocarcinoma * β-HCG: enfermedad trofoblástica, coriocarcinoma * Enolasa neuroespecífica: Microcítico de pulmón, Neuroblastoma, … * CA 19,9 Páncreas y otros: colorrectal, estómago, vía biliar *CA 15,3 : Mama *CA 125 : Ovario * β 2 microglobulina: mieloma múltiple

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*LDH: cualquier tumor. Indica agresividad

EL ENSAYO CLÍNICO Se trata de un método de trabajo básico para la oncología Nos ayudan a llegar a un consenso respecto al tto de los distintos tumores Cuando aparece un nuevo tto debemos compararlo con los ya existentes para ver realmente su beneficio NIVELES DE EVIDENCIA 1. Ensayo aleatorio consistente, o meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados 2. Al menos un estudio no aleatorizado bien diseñado o uno aleatorizado poco consistente 3. Al menos un estudio no aleatorizado bien diseñado o un aleatorizado poco consistente 4. Estudios cuasi experimentales bien diseñados 5. Estudios no experimentales bien diseñados 6. Observaciones clínicas PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO 1. Planificación 2. Elementos: - Objetivos - Antecedentes: justificación del estudio, referencias y experiencia previa - Número de ptes a tratar - Dosis, pauta, duración del tto - Criterios de evaluación: métodos para evaluar las respuestas, parámetros de evaluación biológicos - Características de la población de pacientes incluidos y excluidos ETAPAS EN DE DESARROLLO DE FÁRMACOS 1. Descubrimiento de ppios activos 2. Desarrollo preclínico: formulación galénica. Farmacología y toxicología animal

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3. Ensayo Clínico en Fase I: Toxicidad. Se busca saber cuál es la dosis tolerada por el sujeto y para ello se utiliza la dosis que ha sido tolerada por el animal (se comienza por la décima parte de la dosis letal diez). Generalmente son ptes q no tienen otra posibilidad de tto 4. Ensayo Clínico en Fase II: Eficacia 5. Ensayo Clínico en Fase III: Comparativos 6. Ensayo Clínico en Fase IV

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3. TRATAMIENTOS DEL CÁNCER QUÉ TRATAMIENTOS TENEMOS 1. Cirugía: utilizado en la mayoría de los casos 43% 2. Radioterapia: 18% 3. Quimioterapia: 2,4% 4. Hormonoterapia 5. Fármacos dirigidos a dianas moleculares 6. Inmunoterapia 7. Tratamiento del dolor 8. Apoyo psicológico 9. Tratamiento paliativo o de soporte. Saber manejar al paciente y a su familia con psicología y requerir a profesionales si es necesario

CIRUGÍA DEL CÁNCER OBJETIVOS - Diagnóstico - Radical: consiste en intentar eliminar todo el tumor - Reductora: si no podemos erradicar todo el tumor, eliminamos la masa tumoral. Deberá completarse con otros tratamientos - Funcional: (menos mutilante) se intenta dar funcionalidad mediante prótesis… - Paliativa: para aliviar y mejorar relativamente la calidad de vida del paciente DR. HALSTED (s. XIX) Fue el precursor de la cirugía radical, sobre todo en el cáncer de mama. Propuso quitar todo el órgano y los posibles ganglios linfáticos afectados para evitar la diseminación DR. FISHER (1960-1970) Con el desarrollo de las nuevas tecnologías de radioterapia etc, impulsó técnicas menos agresivas para la cirugía del cáncer de mama: tumorectomía con/sin limpieza axilar, intentando no ser demasiado radicales. Este tratamiento se completaba posteriormente con radioterapia y quimioterapia

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*Quimioterapia neoadyuvante: consiste en dar sesiones de quimioterapia antes de la operación para reducir el tamaño del tumor y facilitar así la intervención quirúrgica

RADIOTERAPIA * EXTERNA: con aparatos que mandan la radiación desde fuera, suelen ser generadores de electrones (bomba de cobalto, acelerador lineal…) * BRAQUITERAPIA: desde el interior, colocando semillas con radioisótopos en el tumor Además, la radioterapia puede ser: 1. Radical: cuando es el tto ppal 2. Metabólica: consiste en la administración de un isótopo por vía oral o endovenosa que se metaboliza en el órgano que se quiere estudiar. Ej: Yodo131 se utiliza para el estudio del tiroides 3. Complementaria: como complemento del tto ppal (adyuvante o coadyuvante, generalmente de la cirugía) 4. Paliativa: se utilizan dosis no muy altas porque su fx es disminuir el dolor, mejorar la calidad de vida del pte… Casi el 50% de las radioterapias tienen fin paliativo. Ejemplos: Metástasis dolorosa, metástasis cerebral (para mejorar calidad de vida), tumor que produce compresión medular (para disminuirla) En ocasiones la Radioterapia se combina con fármacos y recibe el nombre de RADIOTERAPIA CONCOMITANTE, busca que la cirugía sea menos mutilante o más eficaz. Los fármacos van a sensibilizar a las células frente a la radioterapia, pero tb aumentarán los efectos secundarios La radioterapia se administra de forma fraccionada, de forma que permite la reparación de los tejidos sanos de alrededor. Son muy importantes los volúmenes de radioterapia, y se tienen en cuenta: a) Volumen tumoral b) Volumen del órgano diana c) Volumen del campo de irradiación La acción de la radioterapia depende de: 1. Dosis: suele administrarse una dosis al día, 5 días a la semana 2. Tiempo: si disminuimos la dosis administrada, hay que aumentar el tiempo de tto 3. Fraccionamiento 4. Volumen (del tumor, del órgano y del campo de irradiación) Otra forma de tto es la RADIOCIRUGÍA, que permite aplicar mucha dosis solamente en el tumor, evitando dañar (o dañando muy poco) los tejidos sanos de alrededor. Consiste en 2

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administrar haces finos de radiación mediante múltiples planos convergentes y conformados de forma que se consigue irradiar dosis elevadas y localizadas con precisión Existen los llamados “flashes”, en los que se da una dosis muy alta para que aumente la eficacia. Después del flash hay que descansar sin tto un período de tiempo más largo La radiación se aplica adaptándola a la forma del tumor gracias a los nuevos equipos. Cuanta más área se irradie, mayor será la eficacia del tto. Para disminuir la irradiación de los tejidos sanos, se irradia el tumor desde distintas zonas de la superficie corporal. De esta forma el tumor recibe la radiación necesaria y los tejidos de alrededor mucha menos Las células hipóxicas son muy poco sensibles tanto a la radioterapia como a la quimioterapia. Por ello, se utiliza Carbógeno, que tiene efecto vasodilatador, que aumenta la circulación en esa zona y permite aumentar la sensibilidad.

QUIMIOTERAPIA Las neoplasias sólidas presentan un modelo de crecimiento llamado de Gompertz (curva sigmoidal). En la fase inicial, con pocas células tumorales, el crecimiento es muy rápido pero a partir de cierto volumen tumoral el crecimiento se enlentece. En el momento del diagnóstico el tumor pesa aproximadamente 1gr y éste se hace mortal cuando alcanza 1kg La quimioterapia elimina un número constante de células tumorales, por lo que si conocemos el volumen tumoral, podríamos saber el número de ciclos necesarios para destruir el tumor. Se necesitan varios ciclos para erradicar un tumor y la remisión completa tumoral no equivale a la curación, ya que siempre queda una población remanente subclínica no controlada La quimioterapia, además de destruir las células tumorales tb puede destruir las células sanas del organismo y aquí aparecen sus efectos secundarios, además, pueden aparecer resistencias por parte delas células madre del tumor, puede ocurrir que el tumor responda al tto pero siga reproduciéndose por acción de las células madre. Las células sanas más sensibles a los efectos de la quimioterapia son aquellas que se reproducen rápidamente como las células sanguíneas o las células del tracto gastrointestinal La quimioterapia “clásica”: posee efecto citotóxico y citolítico. Actualmente se están desarrollando nuevos ttos que van dirigidos a nuevas dianas bioquímicas y que poseen efecto de frenado mitótico La citotoxicidad exposición.

dependerá de la concentración del fármaco y del tiempo de

INTENSIDAD DE DOSIS Cantidad de citostático que se adminsitra por unidad de tiempo Mg/m2/semana INTENSIDAD DE DOSIS RELATIVA Mg /m2/semana administrado Mg/m2/semana estándar 3

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DOSIS, COMBINACIONES En quimioterapia suele administrarse la máxima dosis tolerada En la mayoría de los casos se utiliza la poliquimioterapia para aumentar el efecto sobre las células tumorales, disminuyendo la toxicidad sobre las células sanas. En esto s casos no se utiliza la dosis máxima tolerada, pero la suma de todas equivale a la misma. Tb se utiliza quimioterapia adyuvante en tumores resecados mediante cirugía para destruir las células tumorales que hayan podido quedar. Se administra en el mes siguiente a la cirugía Quimioterapia neoadyuvante se utiliza antes del tto quirúrgico de forma precoz y a distancia, se busca reducir el tamaño de la masa tumoral y hacer que la cirugía sea menos agresiva Quimioterapia paliativa, cuando la enfermedad está extendida, no se puede curar al pte pero se busca mejorar la calidad de vida del paciente y aumentar su esperanza de vida Altas dosis. Si aumentamos mucho la dosis, podemos destruir las células sanas del paciente, una alternativa sería un “transplante”. En los casos de leucemia la quimioterapia produce una aplasia medular y lo para evitar que el paciente muera, transplantamos médula de un donante o del propio paciente y así el pte puede recuperarse EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA * EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD (estado general del paciente) * RESPUESTA DE LA ENFERMEDAD AL TTO QUIMIOTERÁPICO * TOXICIDAD AGENTES QUIMIOTERÁPICOS El primer citostático fue la Mostaza Nitrogenada, producto utilizado en la segunda guerra mundial. Una explosión en Bari provocó que la inhalación accidental de los marines desencadenase una hipoplasia medular. Y ello conllevó la utilización de dicho producto en leucemias SEGÚN MOMENTO DE ACTUACIÓN AGENTES NO ESPECÍFICOS DEL CICLO CELULAR Eliminan células que no están en división y son útiles en tumores con baja actividad proliferativa * Antibióticos antitumorales (excepto Bleomicina) * Hormonas esteroideas

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AGENTES ESPECÍFICOS DEL CICLO CELULAR a) Específicos de fase G0: No actúan G1: L-Asparraginasa (uso exclusivo en leucemia de niños) S: Antimetabolitos, Hidroxiurea, Procarbacina y Hexametilmelanina G2: Bleomicina y Alcaloides Vinca M: Vinca b) No fase-específicos Son efectivos si las células se encuentra en ciclo celular y causan daño independientemente de la fase. * Agentes alquilantes (ciclofosfamida) * DTIC * Cisplatino SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIÓN INTERACCIÓN DIRENCTA CON ADN - Formación de ductus con ADN: Alquilantes (introducen un alquilo en los brazos del DNA e impiden la duplicación) Nitrosuresas y platinos - Antibióticos antitumorales: Adriamicina, Daunoblastina, Actinomincina D, Mitomicina - Inhibidores de la Topoisomerasa (no dañan directamente el DNA sino que dañan sus mecanismos de reparación): Etopósido, Irinotecán y Topotecan - Antimetabolitos: Gemcitabina, Tioguanina, 6-Mercaptopurina

Metotrexate,

5-Fluouracil,

Ara-C,

INHIBIDORES DEL HUSO MITÓTICO Alteraciones de la tubulina: Alcaloides de la Vinca Estabilizadores de los Microtúbulos: Taxanos Cuando se va a producir el huso mitótico éste se hace mediante la polimerización de las tubulinas α y β. La colchicina y los alcaloides de la Vinca actúan inhibiendo la polimerización * La colchicina se utiliza en laboratorio y en la clínica para el tto de la gota, pero no para el tto del cáncer. Los alcaloides de la vinca sí que se utilizan Más recientemente han aparecido los Taxanos que lo que inhiben es la despolimerización de las tubulinas. Hacen que los microtúbulos sean 5

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excesivamente estables y no pueden experimentar los cambios dinámicos necesarios para continuar el ciclo celular

HORMONOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER HISTORIA El uso de las hormonas como tto del cáncer comienza en 1896, cuando Beatson demuestra la eficacia de la castración ovárica en las mujeres con cáncer de mama avanzado En 1941 se comenzó a desarrollar la hormonoterapia química con Estrógenos y Andrógenos MECANISMO DE ACCIÓN En los tejidos hormonodependientes, las hormonas regulan la proliferación y celular y la apoptosis Existen dos tipos de hormonas: - Protéicas (actúan sobre el citoplasma) - Esteroideas (son interiorizadas y van al núcleo a actuar) Cada hormona se une a su receptor específico: para estrógenos, progestágenos, corticoides… Cualquiera que sea el receptor, la hormona que se una a él, formará un dímero y se introducirá en la célula para producir sus acciones biológicas Sobre el dímero formado se unen proteínas cuya actividad es coactivadora o represora de la transcripción TUMORES SUBSIDIARIOS A TTO CON HORMONAS - Mama ( prevención / Adyuvancia (sólo si recept. Hormonales+) / Metástasis - Próstata (sólo en tto, no en prevención) - Endometrio (se han utilizado progestágenos pero con poca eficacia) Los tumores hormonodependientes suponen un 25% de los diagnosticados en varones y un 40% de los diagnosticados en mujeres TRATAMIENTO HORMONAL ABLATIVA: se quita la fuente de hormonas (ppalmente ooforectomía) - Castración: mediante cirugía o mediante radioterapia. Suprarrenalectomía Hipofisectomía 6

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La castración a penas se utiliza actualmente pero sigue estando indicada en el cáncer de próstata. La indicación reside en que requiramos un descenso rápido del nivel de andrógenos. ADITIVAS: se añaden hormonas Estrógenos / Andrógenos / Progestágenos Antiguamente se utilizaban de forma empírica, no se conocía el mecanismo de acción. Los estrógenos en varones, incluso en dosis muy bajas producen problemas de coagulación. Los andrógenos se han utilizado básicamente como anabolizantes Los progestágenos siguen utilizándose pero no como tto del cáncer sino como tto de los síntomas acompañantes del tto del cáncer. Posee efecto anabólico COMPETITIVAS: fármacos con estructura similar a las hormonas y que compiten con ellas frente al receptor y por tanto inhiben su acción Antiestrógenos: en tumores de mama dependientes de estrógenos Antiandrógenos: en tumores de próstata dependientes de andrógenos INHIBIDORAS: impiden su síntesis Análogos de LH-RH: pequeñas moléculas con efecto similar a las hormonas hipotalámicas e impiden que la hipófisis produzca LH. Se trata de una “castración química”. Se puede utilizar tanto en el varón para evitar la síntesis de andrógenos en el testículo (tto más utilizado actualmente en ca de próstata) como para la castración química de las mujeres Inhibidoras de la aromatasa: en la mujer postmenopáusica la fuente de estrógenos son las suprarrenales, produce precursores que en la grasa periférica en presencia de aromatasa se transforman en estrógenos. Es el tto de elección en ca de mama con receptores hormonales positivos. En la mujer postmenopáusica es de elección * TAMOXIFENO Se trata del competidor de los estrógenos más utilizado. Las células RE+ se detienen en la fase G 0 /G 1 del ciclo celular. Se trata de un antagonista parcial, por lo que tiene efectos positivos sobre el algunos tejidos como el hueso (donde retarda la osteoporosis), mientras que presenta efecto estrogénico sobre la mucosa uteriona y en ocasiones las mujeres con cáncer de mama que reciben tto con Tamoxifeno desarrollan una hiperplasia uterina que desemboca en un cáncer uterino * FASLODEX Antiestrógeno puro Actúa impidiendo la aparición de receptores hormonales, evita la supresión de receptores hormonales y por tanto los estrógenos no pueden actuar Se utilizan cuando no hay respuesta frente a un primer tto

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* ANTIANDRÓGENOS Utilizados en el Carcinoma de Próstata - Inhibición de la unión al receptor nuclear - Mecanismo de feed-back sobre gonadotropinas - Flutamida - Bicalutamida (mejor tolerancia. Diarrea)

TRATAMIENTOS MOLECULARES Factores de crecimiento, elementos intracelulares (factores quinasa), factores nucleares (hormonas esteroideas, estrógenos, andrógenos), factores que actúan sobre la diferenciación celular…… Los fármacos dirigidos frente al crecimiento vascular. Los tumores precisan una nutrición elaborada y para ello elaboran su neovascularización mediante los mecanismos utilizados en situaciones de hipoxia, se unen las células endoteliales próximas para la formación de vasos. Se crean vasos sanguíneos y linfáticos, lo cual permite al tumor sobrevivir e introducirse por el intersticio de los vasos y producir metástasis. Uno de los fármacos más desarrollado es el Bevacizumab Otro ejemplo sería la Iressa, utilizada en el cáncer de pulmón y que actúa como inhibidor de la Tirosin Kinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) Otra de las moléculas utlizadas es el Trastuzumab,se trata de un Ac Monoclonal que actúa frente HERZ-2. Se utiliza fundamentalmente en el Cáncer de mama

INMUNOTERAPIA Se conoce desde ppios del SXIX, pero se está empezando a aplicar ahora. Interferón, Interleukina son utilizados en el tto de algunos tumores, hace 10-15 años se utilizaban mucho. Actualmente se ha desarrollado Ac Monoclonales. El Mabthera se dirige frente a los leucocitos tumorales en la leucemia. Los Ac monoclonales se unen al CD-20. Estos Ac tb poseen acción directa uniéndose a la mb y activan el complemento, forman complejos de ataque Casi todas las células tumorales expresan Ag neotumorales. En la respuesta tumoral es muy importante el CD8, para expresarse necesita el HLA-1

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4. MEDICINA PALIATIVA Y DE SOPORTE. CALIDAD DE VIDA Y EUTANASIA INTRODUCCIÓN La medicina paliativa surgió para tratar a pacientes terminales y esta situación no sólo ocurre en oncología. Es muy importante mejorar la calidad de vida y el confort tanto del paciente como de toda su familia

MOVIMIENTO HOSPICE Fundación en 1967 del St Christopher´s Hospice Su objetivo es mejorar la calidad de vida de las personas aquejadas de enfermedades malignas avanzadas. Desarrolló equipos de atención domiciliaria, equipos de día, equipos de soporte hospitalarios….

CUIDADOS PALIATIVOS En 1990 OMS: cuidados activos y totales de los ptes cuya enfermedad no tiene respuesta al tto curativo; con el objetivo de conseguir la mejor calidad de vida posible, controlando los síntomas físicos, psicológicas y las necesidades sociales y espirituales. “cuidados paliativos del paciente terminal” Las recomendaciones actuales de la OMS son que el tto médico de la enfermedad represente un 50% del tto y los cuidados paliativos el otro 50% del tto. Este tto debe administrarse desde el Dx de la enfermedad hasta el final de la vida. Los cuidados paliativos aumentarán hacia el final de la vida.

PPIOS DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS - Ni adelantan ni posponen la muerte - Proporciona alivio de los síntomas e integran aspectos psicológicos y espirituales intentando realizar los los cuidados en el entorno natural del pte - Ofrecen soporte para ayudar a los ptes a vivir tan activamente como sea posible - Ofertan ayuda a la familia durante la enfermedad y el duelo

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ENFERMEDAD TERMINAL Aquella que no responde a ningún tto específico y que evoluciona de forma irremediable hacia la muerte en un tiempo corto CARACTERÍSTICAS - Enfermedad avanzada, progresiva e incurable - Falta de posibilidades razonables de respuesta a tto específico - Numerosos problemas y síntomas intensos, múltiples y cambiantes - Gran impacto emocional en el pte, familia y equipo terapéutico - Pronóstico de vida inferior a seis meses ETAPAS DE LA ENFERMEDAD TERMINAL 1. ESTABILIDAD INICIAL: no hay síntomas intensos 2. ETAPA SINTOMÁTICA: Aparece dolor 3. ETAPA DE DECLIVE Las complicaciones están presentes de forma continua o se objetiva un deterioro funcional importante que altera la capacidad del sujeto para la realización de las ABVD 4. FASE AGÓNICA Están presentes signos más o menos intensos del proceso de morir, con gran deterioro de la situación funcional, con complicaciones provocados de un sufrimiento intenso y con pronóstico inferior a 1-5 días

CALIDAD DE VIDA Aquella situación relacionada con la salud en la que el pte se encuentra libre de sufrimiento o que presenta el menor sufrimiento posible e inevitable COMPONENTES - Físico: ausencia de dolor, dificultad respiratoria o síntomas causantes de molestias - Psicológico: ausencia de emociones negativas, ansiedad, depresión y presencia de un proceso de adaptación adecuado a las limitaciones que impone la enfermedad - Social: posibilidad e interactuar con los demás, sin alteraciones en la comunicación - Espiritual: Percibe una autoestima valida en relación al conocimiento y percepción de un control de la propia vida y el respeto mostrado por los demás

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La significación de la calidad de vida es dada por el pte y su familia, contrastada con la opinión profesional, pero nunca definida según la perspectiva de éste

BASES DE LA TERAPÉUTICA 1. El enfermo y la familia son la unidad a tratar 2. La promoción de la autonomía y la dignidad al enfermo 3. Concepción terapéutica activa 4. Importancia del ambiente 5. Atención integral INSTRUMENTOS BÁSICOS Control de los síntomas presentes - Evaluar antes de tratar * Los síntomas pueden tener muchas causas * Hay síntomas no secundarios al tumor - Explicar las causas: mantener informado al paciente. No dar información de forma puntual, no debemos engañar al pte, hay que informarle de forma que sea comprensible - Tto individualizado: discutir con el enfermo las posibilidades terapéuticas. Dar instrucciones correctas y completas. No limitar los ttos al uso de fármacos - Monitorizar los síntomas - Dar instrucciones completas y correctas - Hacer ttos preventivos en síntomas constantes: si le ponemos un tto con morfina, sabemos que le provocará estreñimiento, por tanto le administraremos laxantes para prevenirlo - No limitar el tto al uso de fármacos

EUTANASIA Sentido etimológico: buena muerte Conducta intencionada dirigida a terminar con la vida de una persona que tiene una enfermedad grave e irreversible, por razones compasivas en un contexto médico Ttos paliativos que pueden acortar la vida, la eutanasia pasiva está aceptada Ortotanasia: muerte digna (administrar morfina para paliar el dolor y esto acorta la vida del pte) 3

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5. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LOS PACIENTES CON CÁNCER INTRODUCCIÓN Se trata de una vivencia sensorial y afectiva, desagradable, asociada a lesión tisular real o potencial que se describen en términos de dicha lesión El dolor posee componentes físicos, sociales, espirituales, familiares y emocionales Es un síntoma, radicalmente subjetivo. El dolor es a la vez una Sensación y un Estado Emocional QUÉ SIGNIFICA EL DOLOR PARA EL PTE 1. Mal pronóstico o muerte cercana (sobre todo cuando el dolor empeora) 2. Disminución de la autonomía (empeoramiento de la función física y social) 3. Disminución del bienestar y de la calidad de vida 4. Desafío a la dignidad: se sienten indefensos 5. Incremento del sufrimiento físico RELEVANCIA SANITARIA Es el síntoma más frecuente en el cáncer Presente en el 54% de los ptes en todos los estadíos En el 75% de los enfermos en situación avanzada Hasta en el 85% de los tumores óseos EEUU: se publicó un estudio en 1999 en que se decía que el 50% de los pacientes con cáncer fallecían con dolor moderado-intenso Según la OMS en el 80-95% de los caos se puede aliviar el dolor, a pesar de ello, todavía hay muchos ptes con cáncer que tienen dolor y están mal trartados

CLASIFICACIÓN DEL DOLOR - SEGÚN LA DURACIÓN * Agudo: menos de 6 meses * Crónico: Mayor de 6 meses. Es el que padecen los pacientes con cáncer. Persiste aunque se haya eliminado la causa, y no hay una relación clara entre la causa del dolor y la intensidad de éste 1

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- SEGÚN LA INTENSIDAD DEL DOLOR (aunque en realidad no podemos medirlo) * Leve * Moderado

* Generalmente los ptes dicen que tienen menos dolor del que en realidad

* Intenso Uno de los ppios del tto del dolor es que si el dolor es crónico, tratamiento también lo será - Además del dolor persistente contínuo, tienen PICOS DE DOLOR que pueden ser: * Incidental: porque hay un incidente (ej: dolor al levantarse) * Irruptivo: aparece sin ninguna causa desencadenante

MECANISMO FISIOPATOLÓGICO DEL DOLOR - NOCICEPTIVO Provocado por un aumento en la intensidad de la estimulación nociceptiva. Puede ser: * Somático: fácilmente localizable y con una referencia directa (piel, hueso…) * Visceral: tiene origen en las vísceras, más difícil localización, se trata de un dolor más difuso y menos preciso - NEUROPÁTICO Se produce por la afectación de un nervio y puede ser: * Diestésico: el paciente tiene una sensación de quemazón, arrancamiento, picor… * Neurálgico: aparecen crisis de dolor muy intensas (como descargas eléctricas), que a veces tienen un componente simpático. Características especiales - Habitualmente se asocia a déficits sensoriales, puede que quede una zona con hiperestesia, hipersensibilidad (alodinia) - Es difícil de tratar con opioides, ya que es resistente a ellos

VALORACIÓN CLÍNICA 1. FISIOLÓGICA: localización, duración, tipo… 2

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2. SENSORIAL (intensidad, cualidad, patrón) 3. AFECTIVA (estados de ánimo, bienestar) 4. COGNITIVA 5. CONDUCTUAL 6. SOCIOCULTURAL (familia, trabajo..) SISTEMAS DE MEDICIÓN Lo más sencillo es utilizar escalas de tipo: - Verbales: ¿cuánto le duele? - Numéricas: la más utilizada es la escala EVA (escala visual-analógica). En esta escala el valor 0 equivale a ausencia de dolor y el 10 al mayor dolor posible 0----------------------------------------------------10 0-3: dolor leve 3-6: dolor moderado >6: dolor intenso - Escalas mixtas FACTORES QUE MODIFICAN EL UMBRAL DEL DOLOR a) FACTORES QUE AUMENTAN EL UMBRAL (el pte siente menos dolor) - Sueño

- Solidaridad

- Reposo

- Actividades de diversión

- Comprensión

- Reducción de la ansiedad

b) FACTORES QUE DISMINUYEN EL UMBRAL (el pte siente más dolor) - Incomodidad

- Tristeza

- Insomnio

- Depresión

- Cansancio

- Rabia

- Ansiedad

- Aislamiento

- Miedo

- Abandono

EVALUACIÓN

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Se evalúa al pte teniendo en cuenta su historia clínica, el examen físico y las pruebas diagnósticas para saber la causa de dolor. También hay que tener en cuenta los factores sociales y psicológicos TRATAMIENTO Todo esto nos lleva a establecer un plan terapéutico. Opciones terapéuticas * Para tto del dolor y del tumor - Quimioterapia - Radioterapia - Cirugía * Tto de las patologías asociadas - Farmacología general: antibióticos, anticoagulantes… - Intervenciones psicosociales: relajación, terapia ocupacional, educación sanitaria…. - Fisioterapia y rehabilitación TERAPIA ANALGÉSICA - INTERVENCIONES FÍSICAS -Estimulación cutánea: frío/calor - masaje - Ejercicio físico - Inmovilización - INTERVENCIONES PSICOSOCIALES -Relajación - Terapia ocupacional - Educación sanitaria

ESCALA ANALGÉSICA DE LA OMS - OPIOIDE MAYOR +/- NO OPIOIDE +/- ADYUVANTE (3) - OPIOIDE MENOR +/- NO OPIOIDE +/- ADYUVANTE (2) - ANALGÉSICO NO ADYUVANTE +/- ADYUVANTE (1) PRINCIPIOS DEL USO DE ANALGÉSICOS - Simplicidad en la elección del analgésico 4

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- Vía oral preferiblemente - Con hora: un dolor contínuo requiere medicación contínua - Tratamiento escalonado - Tratamiento de los efectos secundarios, para permitir una adecuada dosificación.

TRATAMIENTO DEL DOLOR PERSISTENTE: TEORÍA El dolor persistente en el tiempo puede tener “accesos de dolor” que recibe el nombre de DOLOR IRRUPTIVO, éste puede aparecer de forma espontánea o precipitado por algún evento (ej: cuando el paciente se mueve), éste dolor se llama DOLOR INCIDENTAL. Cuando nos encontramos ante estas situaciones, debemos establecer un tto crónico para el dolor crónico y un tto de “Rescate”, que resuelva de manera rápida estos accesos de dolor. En muchas ocasiones se hace con el mismo tto crónico

ANALGÉSICOS NO OPIOIDES Denominación genérica de numerosos fármacos, estructuralmente diferentes - AINES - Paracetamol (analgésico y algo antiinflamatorio) - Metamizol Útiles en el dolor leve/moderado Mecanismo de acción compartido: inhibición de síntesis de prostaglandinas ACCIONES TERAPÉUTICAS COMUNES - Analgésico: de intensidad media o moderada. Poseen efecto techo (por mucho que aumentemos la dosis, llega un momento en el que no aumentamos el efecto. Alcanzada una dosis máxima, si no se logra aliviar el dolor, habrá que subir escalón) - Antiinflamatorio: Acción directa por inhibición de la COX - Antipirético - Antiagregante plaquetario (variable de unos a otros) RECOMENDACIONES AINES - No asociar dos AINES: aumentamos toxicidad. Podemos asociar AINE + Paracetamol - No existen diferencias de eficacia analgésica - Conocer perfil de efectos secundarios. 5

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- Cada persona responde mejor a uno u otro - Adecuar dosis y ritmo de administración a cada paciente - Los AINES presenta dosis techo, por encima de la cual no mejora su capacidad analgésica pero sí aumenta su toxicidad PARACETAMOL - Se administran dos comprimidos cada 6-8h - Tiene acción antipirética y analgésica, pero no antiinflamatoria - Tb actúa por inhibición de la COOX, pero muestran distinta actividad en los diferentes tejidos - No es gastroerosivo METAMIZOL - Mecanismo de acción: acción inhibitoria en la sustancia gris periacueductal - Analgésico, anitpirético, espasmolítico, NO ANTIINFLAMATORIO - Dosis: 500-2000mg/6-8h. (máxima 6-8gr/día) - Admon: Oral, IM, IV - Toxicidad: agranulocitosis, anemia aplásica

ANALGÉSICOS OPIOIDES Actúan sobre receptores específicos Distintas vías de administración Sustancias derivadas o no del opio, que actúan sobre los receptores opioides Incluyen los fármacos utilizados en 2º y 3º escalón de la OMS Mecanismo de acción - periférico: actúan inhibiendo las vías aferentes del dolor, al unirse a los receptores opioides de las terminaciones nerviosas - Central: inhibe las fibras eferentes a nivel del asta posterior, disminuyen la conducción del estímulo Receptores opioides Todavía no se conoce exactamente los mecanismos por los que los opioides actúan de forma específica en el SNC y en los tej periféricos Existen unos puntos de reconocimiento específico que se llaman receptores opioides (mu, Kappa, Delta)

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Se localizan en diferentes lugares y median acciones diferentes

µ

µ2 No analgesia Depresión respiratoria sedación

Analgesia

Indiferencia miosis Nauseas, vómitos Estreñimiento Retención urinaria prurito Aumento tª Tolerancia + Dependencia física

KAPPA Analgesia

DELTA analgesia Depresión respiratoira

Sedación, disforia miosis Nauseas, vómitos Estimula diuresis Prurito Tolerancia + Dependencia física -

Tolerancia

µ, kappa, delta: producen analgesia µ, kappa: se relacionan con la dependencia física producida por estos fármacos µ 2 : no tienen efexto analgésico, producen depresión respiratoria y sedación EFECTOS SECUNDARIOS DE RECEPTORES µ - Náuseas - Vómitos - Estreñimiento - Prurito - Depresión respiratoria - Sedación Además estos fármacos provocarán miosis TIPOS DE OPIOIDES SEGÚN AFINICAD POR RECEPTORES - AGONISTAS PUROS Sustancias que tienen afinidad por los receptores µ y producen analgesia Morfina, heroína, meperidina, metadona, fentanilo - ANTAGONISTAS PUROS Opioides que se unen a los receptores µ y bloquean la acción de los morfínicos, por lo que no tienen efecto analgésico Naloxona, Naltrexona

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- AGONISTAS PARCIALES Opioides que actúan sobre los receptores, pero con menor actividad intrínseca; en presencia de un agonista puro, pueden comportarse como antagonistas Buprenorfina - AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Opioides capaces de actuar sobre más de un tipo de receptor. Tienen un efecto techo limitado y bloquean la acción de los agonistas puros Poseen muchos efectos secundarios Pentazocina POTENCIA DE LOS OPIOIDES -Dextropropoxifeno - Codeína / Dihidrocodeína - Petidina - Tramadol - Pentazocina

* El fentanilo es un opioide sintético muy utilizado, existe presentación transdérmica, se administra mediante parches de liberación retardada. Actúa sobre los recepores µ

- Oxicodona - Morfina - Metadona - Hidromorfina - Bupernorfina - Fentanilo - Ramifentanilo

OJO!!! Nunca administrar juntos opioides menores y opiodes mayores!!!!! VÍAS DE ADMINISTRACIÓN - oral - Subcutánea - Intravenosa - Rectal (evita primer paso hepático) - Transdérmica

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- Transmucosa oral/sublingual, transnasal (se utilizan básicamente como tto de rescate, para las crisis de dolor) - Espinal (raquídea / intradural) OPIOIDES MENORES - Opioides débiles - Clasificación arbritaria - Efecto techo (aunque aumentemos la dosis, no aumenta su efecto terapéutico, pero sí su toxicidad) * CODEÍNA - Clásicamente utilizado como antitusígeno (tb posee efectos antidiarréicos y analgésicos) - Dosis mínima recomendada: 30mg / 4horas. El efecto analgésico dura 4-6 horas - Formas de administración: comprimidos presentaciones poseen acción prolongada y pueden utilizarse en rescates

orales.

Algunas

* TRAMADOL (sintético) - Mayor efecto que la codeína - Dosis máxima 400mg/día (dosis 50-100 mg cada 4-6h) - Formas de administración retardadas e inmediatas (se puede utilizar en los casos de crisis) OPIOIDES MAYORES - No tienen efecto techo analgésico. El techo que tienen es el efecto tóxico - Indicados en el dolor severo o cuando no responden a opioides menores, con o sin adyuvantes - la dosis estará limitada por la toxicidad - FORMAS DE ADMINISTRACIÓN * Sublingual * IV

EQUIVALENCIAS DE LAS VÍAS DE ADMON: 1 ORAL = ½ SUBCUTÁNEO = 1/3 IV

* Subcutánea * IM * Espinal * Rectal

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* MORFINA - Vida media 3-4 horas - Se metaboliza en hígado, dando metabolitos activos - biodisponibilidad oral variable (15-60%) - FORMULACIONES VÍA ORAL * Liberación inmediata (administrar cada 4 horas) * Liberación retardada (administrar cada 8-12 horas) - PAUTA TERAPÉUTICA *DOSIS INICIAL - Comprimidos de acción inmediata (Sevredol®), con una vida media de 4 horas - 10mg/4h, para evitar la dosis nocturna, dar antes acostarse el doble - Se puede comenzar con 30mg cada 12 horas si el dolor es intenso o dando comprimidos de 10-20mg y evaluar al día siguiente - Evaluar en 24-48 horas (hay que esperar a que se saturen los receptores de morfina) - Si el pte continua con dolor, aumentar la dosis 1030% (hasta un 50%) * DOSIS DE RESCATE - Si tiene dolor incidental o recurrencial - Administramos un 10% de la dosis diaria total - Puede repetirse a los 60-90 minutos si no se ha obtenido el alivio episódico del dolor o aumentar la dosis base - Se administra transmucosa - NORMAS PRÁCTICAS EN EL USO DE MORFINA - Intentar siempre que sea posible vía oral - Administrar a intervalos regulares (no a demanda) - Revisar y ajustar la dosis cada 24horas, hasta que el dolor esté controlado - Considerar analgésicos adyuvantes - Añadir un laxante - Revisar efectos secundarios 10

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- Dar explicaciones a enfermo y familia sobre manejo, ajuste de dosis y efectos secundarios FENTANILO - Agonista puro sintético - Mucho más potente que la morfina (potencia casi 100veces mayor) - Forma de presentación: parches transdérmicos de liberación continuada durante 72horas (25,50,100 microgramos/h) - Biodisponibilidad: 92-50% metabolismo hepático sin metabolitos activos - Tras la colocación aparece fentanilo en sangre en 1-2h (subterapéutuco), alcanza una meseta en 12-24 horas, por lo que habrá que administrar una prepariación de liberación rápida durante ese tiempo - Posee muchos menos efectos secundarios que la morfina SISTEMA DE LIBERACIÓN DE FENTANILO ORAL TRANSMUCOSA (OTFC) - Rapidez de acción - Fácil de utilizar - no invasivo - duración de la acción: 72 horas Otras formas: transnasal, sublingual….

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6. TOXICIDAD Y COMPLICACIONES ONCOLÓGICAS. URGENCIAS ONCOLÓGICAS TOXICIDADES HABITUALES (proceso neoplásico) Los efectos tóxicos más frecuentes (advertir al pte) producidos por los ttos oncológicos son: - MIELOSUPRESIÓN: se da leucopenia, trombopenia y anemia, por lo que aparecen, consecuentemente, infecciones, hemorragias ya anemias (astenia como síntoma ppal). - FIEBRE (10%) e INFECCIONES por la leucpenia - ALOPECIA: actúan sobre los folículos pilosos produciendo caída del pelo. - TOXICIDAD GASTROINTESTINAL: náuseas y vómitos, y en ocasiones, también diarrea. Hace unos años estos síntomas eran muy graves, pero hoy en día los podemos controlar en un 70-90% de los casos con bastante eficacia - TOXICIDAD LOCAL Y DÉRMICA: ej extravasación, produciendo profundas quemaduras - TOXICIDAD PULMONAR Y HEPÁTICA

TOXICIDADES NO HABITUALES - Sdme de la piel escaldada - Aspergiloma - Herpes Zoster - Mucositis - Lesiones en las uñas - Sdme palmo-plantar

TOXICIDAD DEPENDIENTE DE FÁRMACOS - REACCIONES ALÉRGICAS: aparecen frecuentemente con el Taxol - CISTITIS: por fosfamida y derivados. Estos fármacos se acumulan en la orina y dañan la mucosa de la vejiga. Se recomienda la ingesta de líquidos para aumentar la diuresis y disminuir su concentración - NEUROTOXICIDAD: Por Taxol, Derivados de la Vinca y Sales de Platino. Afectan sobre todo a los nervios periféricos y frecuentemente provoca pérdidas de sensibilidad en los dedos

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- RENAL: Por Cis-Platino. Puede provocar insuficiencia renal, sobre todo si el paciente no está bien hidratado - GONADAL: los pacientes pueden quedar permanentemente estériles - TERATÓGENOS o MUTAGÉNICOS: OJO!! Con primer trimestre del embarazo

SÍNTOMAS Y COMPLICACIONES DE LA ENFERMEDAD SÍNDROME CONSTITUCIONAL (astenia + anorexia + pérdida de peso) El tumor libera sustancia que inducen la lipolisis y proteólisis, que hace que disminuya la masa magra También produce citoquinas, que hacen que aumente la lipoproteín-lipasa y las proteínas reactantes de fase aguda. Estas actúan sobre el hipotálamo haciendo que disminuya la sensación de hambre Esto lleva al pte a una situación de caquexia, el pte puede llegar a pesar un 10% de su peso habitual SÍNTOMAS DIGESTIVOS Disfagia, dispepsia Náuseas, vómitos Estreñimiento SÍNTOMAS RESPIRATORIOS - Disena: por embolismo pulmonar, tumores pulmonares… - Tos - Estertores: suelen aparecer en las fases finales, agónicas - Hipo: por tumores que comprimen el nervio frénico o por alteraciones metabólicas SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS - Delirio o Confusión: delirios hipoactivos - Ansiedad y depresión - Insomnio

AGONÍA: SIGNOS Y SÍNTOMAS - deterioro psicofísico - Dificultad para la ingesta

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- Afectación de esfínteres (en ocasiones es necesaria sonda evacuatoria) - Psico-emocial: angustia, miedo, pánico, agitación

SEDACIÓN Cuando el sufrimiento, ya sea físico o psíquico no sea controlable de otro modo - Es necesario un consentimiento informado, tanto del pte como de la familia - Se utilizan hipnóticos y barbitúricos asociados a morfina

URGENCIAS - SÍNDROME DE COMPRESIÓN MEDULAR Ocurre en casos de Cáncer de mama, pulmón o próstata, ya que dan metástasis en las vértebras y pueden producir la compresión medular y consecuentemente una parálisis Este síndrome se va instaurando de manera lenta y progresiva: primero aparece dolor en las raíces, luego debilidad muscular, alteraciones en la sensibilidad, pérdida de fuerza, calambres en las extremidades, alteraciones de esfínteres…. * Ante sospecha, deberemos hacer rápidamente una exploración neurológica * Para confirmar dx: Rx, RMN (de elección), TAC * TTO - Cirugía (la mejor opción) - RT de forma rápida - Tto médico (dexametasona) - En algunos casos muy sensibles podremos utilizar QT - SÍNDROME MEDIASTÍNICO (Compresión de la vena cava) Se produce por el crecimiento de masas mediastínicas que comprimen la vena cava superior Aparece ppalmente en ptes con Ca de pulmón (microcítico o no microcítico), Linfomas (Hodkin. En general produce menos sdme mediastínico pq suele respetar las estructuras vasculares)… CLÍNICA - Disnea - Ingurgitación yugular (muy frecuente la compresión de los vasos venosos) 3

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- Edema de esclavina (edema en hueco supraclavicular y cara) - Estridor (por compresión de vías aéreas superiores) - Disfagia - Se observa una circulación colateral TRATAMIENTO - Medidas generales (tto del tumor primario) - Medidas invasivas (endoprótesis) y tto de trombosis asociada - Quimioterapia: de primera elección en tumores quimiosensibles - URGENCIAS METABÓLICAS * HIPERCALCEMIA - Astenia - Anorexia - Poliuria - Polidipsia - Nauseas - Vómitos - Estreñimiento - Confusión mental - Deshidratación e insuficiencia renal La hipercalcemia aparece porque las células tumorales activan a los osteoclastos, de forma que éstos comienzan a liberar sustancias que potencian el crecimiento de las células tumorales y liberan también catepsinas que degradan la matriz ósea y crean un medio ácidoque facilita la liberación del calcio DIAGNÓSTICO - Calcemia - Calcio corregido (proteínas y albúmina) - ECG (veremos alargamiento del QT) TRATAMIENTO - Hidratación - Furosemida (eliminación de Ca y líquidos)

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- Bifosfonatos – Ac Zoledrónico (impiden la reabsorción ósea por parte del osteoclasto). Su utilización tiene como efecto secundario la osteonecrosis mandibular (cuidado en ptes con problemas dentales) - Denusomab? (Ac monoclonal dirigido frente al ligando Rank. Todavía no está aprobada su utilización en ptes oncológicos) - Dexametasona? (se pueden utilizar corticoides, por su acción bloqueante en la absorción de calcio desde el intestino. Actualmente en desuso) - SIADH (HIPONATREMIA) Se produce por una inadecuación en la producción de Hormona Antidiurética, se retiene más agua y por tanto aparece hiponatremia Se puede producir por el propio tumor (muy típica en cáncer de pulmón) Efecto secundario de fármacos; Vcr, Ciclofosfamida, Isoniazida CLÍNICA - Náuseas - Anorexia - Mialgias - Alteraciones de la conciencia, confusión (lo más característico) - Coma, convulsiones DIAGNÓSTICO Determinaciones de Na y Osmolaridad en Plasma y orina (osmolaridad baja en plasma y Na elevado en orina)

TRATAMIENTO - Restricción hídrica - Adiministración de Suero fisiológico - Administrar suero salino hipertónico (0,6x peso en Kg x (natremia deseada-natremia actual). Se administra lentamente, la mitad en 12 horas, y el resto mucho más lento (en 48-72h). Existe riesgo de mielonisis central: necrosis en la parte central de la médula. Este tto se reserva para situaciones clínicas muy críticas - SÍNDROME DE LISIS TUMORAL Se produce en pacientes con grandes masas tumorales y que son muy quimiosensibles (leucemias, linfomas, Ca microcítico de pulmón, tumores germinales….) - Existe una insuficiencia renal previa, hiperuricemia o LDH

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CLÍNICA * Hiperuricemia * Hipocalcemia * Hiperkalemia * Hiperfosfatemia (consecuencia de ésta aparecerá la hipocalcemia) CONSECUENCIA: Insuficiencia renal TRATAMIENTO - PREVENTIVO *Hidratación * Alcalinización de la orina por encima de pH7 * Alopurinol * Rasburicasa - CON EL SDME ESTABLECIDO * Lo mismo + furosemida + corregir hiperpotasemia e hipocalcemia * Diálisis (si todo lo anterior no es suficiente)

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7. ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA Y TERAPÉUTICA DEL CÁNCER DE MAMA. PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA EPIDEMIOLOGÍA - Primera causa de mortalidad por cáncer en las mujeres en España (en EEUU la primera causa de mortalidad por cáncer es el cáncer de pulmón, no porque éste sea más frecuente, sino porque es mucho más agresivo) - Una de cada 8 mujeres padecerá un tumor de mama a lo largo de la vida (13%) - Hasta los 40-45 la incidencia es muy baja, y a partir de aquí aumenta la incidencia considerablemente

PATOGENIA Y BILOGÍA DEL CA DE MAMA - ONCOGENES Y CA DE MAMA - RECEPTORES HORMONALES (tumor hormonosensible) - PROLIFERACIÓN CELULAR Y GRADO DE DIFERENCIACIÓN CELULAR

FACTORES DE RIESGO FACTORES RELACIONADOS EDAD RAZA/GEOGRÁFICOS Hª FAMILIAR (BCRA 1 y 2, P-53 NIVEL SOCIOECONÓMICO MENARQUIA EDAD PRIMER EMBARAZO NULIPARIDAD MENOPAUSIA ESTRÓGENOS EXÓGENOS ENFERMEDAD PREVIA DE MAMA PROCESOS MALIGNOS RADIACIÓN DIETAS LACTANCIA OOFORECTOMÍA EDAD DE PRIMER EMBARAZO

AUMENTA EL RIESGO >40 años Occidente Familiar de 1er grado Nivel alto Temprana 30 Mayor riesgo >55 Postmenopáusicas Según histología Ovario, endometrio, colorrectal Excesiva en la adolescencia Ricas en grasa / Bajas en selenio DISMINUYE EL RIESGO!! >40 años 55años) - NULIPARIDAD - TTO CON ESTRÓGENOS EXÓGENOS. Durante un tiempo se prescribían estrógenos a mujeres menopáusicas para disminuir los efectos de la menopausia - ANTECEDENTES DE PROCESOS MALIGNOS DE ENDOMETRIO, OVARIO, COLON, RECTO… - NIVELES DE RADIACIÓN: número de Rx y Mamografías a los que se ha sometido la mujer, se recomienda no hacer mamografías a adolescentes - ENFERMEDADES PREVIAS EN LA MAMA - DIETAS RICAS EN GRASA o POBRES EN SELENIO ***LACTANCIA MATERNA ES UN FACTOR PROTECTOR!! BCRA1 - Ca mama contralateral (18-28%) - Ca ovario (12.7%) - Ca peritoneal - En var´pon: ca pde próstata y mama BCRA2 - Ca mama contralateral 5-6% - Ca ovario 6,8%

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VENTAJAS E INCONVENIENTES DEL SCREENING Los numerosos estudios realizados a cerca del screening (mamografía) nos dicen que las pruebas de cribaje son útiles en mujeres mayores en 50 años, no se valora la detección de tumores, si no el aumento de la supervivencia El screening es útil en mujeres entre 50 y 75 años. En menores de 50 años sólo se realizará en grupos de riesgo

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD TEORÍA HALSTED Introdujo la técnica de mastectomía radical más linfaadenectomía en el tto del cáncer de mama TEORÍA DE FISHER Consideró que había que tratar el Cáncer de mama como si se tratase de una enfermedad diseminada, propuso exeresis del tumor más radioterapia, evitando una mastectomía tan radical TEORÍA INTERMEDIA Hoy en día se tiende a una cirugía menos radical, más conservadora. Combina cirugía con terapias adyuvantes (QT y RT), de este modo logramos tasas de supervivencia similares a las de la cirugía radical

CLASIFICACIÓN DE TUMORES DE MAMA Utilizamos el TNM (NO ESTUDIAR)

ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL TUMOR DE MAMA - DUCTAL La mayoría son tumores ductales * in situ: no ha traspasado la mb basal * infiltrante: es el más común (80%) * Variantes: medular, papilar, tubular, mucinoso - LOBULILLAR - In situ - Infiltrante

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- Multicéntrico: 2-3 sitis de la mama, lo ue dificulta la cirugía conservadora. Suele ser bilateral - ENFERMEDAD DE PAGET - CARCINOMA INFLAMATORIO

TÉCNICAS DE EXPLORACIÓN - Palpación (autoexploración) imp una vez al mes después de la menstruación - Mamografía - Ecografía (útil en mujeres jóvenes) - RMN - Punción-Biopsia (estereoatáxica). El propio mamógrafo lanza una aguja al interior de la mama y realiza la biopsia - Mamotomo. Obtenemos un cilindro de la mama para analizar. Si el tumor es pequeño podemos incluso eliminar el tumor MAMOGRAFÍA VENTAJAS Detecta tumores no apreciables en el examen clínico Selecciona pacientes con riesgo Diagnósticos muy precisos

IINCOVENIENTES Inducir cáncer de mama (mínimo) Poca rentabilidad en mujeres jóvenes

SISTEMÁTICA DE EVALUACIÓN DEL DIAGNÓSTICO Signos y síntomas: locales o sistémicos Pruebas diagnósticas - Imagen: Mamografía/ecografía termografía - Extensión: actualmente lo más utilizado: PET/TAC - PAAF y Biopsia

PRONÓSTICO Depende fundamentalmente de la extensión y también del grado histológico (grado I, II, III), también depende de los ganglios linfáticos y de la afectación axilar Es muy importante la estadificación de los ganglios axilares para valorar la recurrencia y la supervivencia

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SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS SEGÚN EL GRADO DE MALIGNIDAD - Grado I: 86% - Grado II: 70% - Grado III: 57% (riesgo de recidivas) SEGÚN EL TAMAÑO DEL TUMOR - T1: Recurrencia a los 5 años 11% - T2: Recurrencia a los 5 años 22% - T3: Recurrencia a los 5 años 24%

METÁSTASIS LOCALIZACIONES MÁS FRECUENTES - Hueso 44-77% - Pulmón: 59-69% - Hígado: 56-65% MENOS FRECUENTE EN: - Gl. Suprarrenal - SNC - Piel

DEFINICIÓN DE LOS SUBTIPOS INTRÍNSECOS DE CÁNCER DE MAMA - Luminal A : receptores hormonales (estrógenos o progesterona) positivos, HER-2 negativo y un índice de proliferación bajo. Se trata del tumor de mejor pronóstico, el tto será hormonal sistémico - Luminal B *HER-2 positivo, Ki 67 alto * HER-2 positivo, Ki 67 bajo En ambos casos los receptores hormonales son positivos - Sobreexposición HER-2 Tienen receptores hormonales negativos

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Antiguamente eran de mal pronóstico, pero en la acutalidad existe tto específico

- Basal-like, células procedentes de otros tejidos Son triple negativo, negativos para hormonas y no expresan HER-2. Son considerados de muy mal pronóstico

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA ESTADÍOS PRECOCES (GANGLIOS NEGATIVOS) 1. Cirugía 2. Tratamiento sistémico adyuvante BAJO RIESGO: * >35 años * Grado I

TTO CON HORMONOTERAPIA

* R E y Rp + * Tamaño 5cm ESTADÍOS PRECOCES (GANGLIOS+) PREMENOPAUSICA - RECEPTORES HORMONALES + * Quimioterapia adyuvante + htamoxifeno ó * Quimioterapia adyuvante+ tamoxifeno + ablación ovárica (análogos LHRH) - RECEPT HORMONALES – * Qumioterapia adyuvante POSTMENOPAUSICA - RECEPTORES HORMONALES + * Hormonoterapia +/- Qt adyuvante (se suelen hacer las dos cosas) - RECEPTORES HORMONALES – *Quimioterapia adyuvante TUMORES LOCALMENTE AVANZADOS QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE * OPERABLE?? - SÍ * Cirugía * Después radioterapia Se puede administrar complementaria y hormonoterapia (si receptores hormonales +)

quimioterapia

- NO * Quimioterapia complementaria * Hormonoterapia (si receptores hormonales +) 7

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ENFERMEDAD METASTÁSICA CANCER DE MAMA HORMONOSENSIBLE PRIMERIA LÍNEA DE HORMONOTERAPIA tamoxifeno; postmenopáusica: inhibidores aromatasa)

(premonopausica:

SI HAY RESPUESTA (mantener hasta progresión) y luego - segunda línea hormonal Si respuesta, seguir hasta tercera línea hormonal (progestágeno) Si en cualquiera de las líneas deja de haber respuesta, 1ª Línea de quimioterapia CANCER DE MAMA NO HORMONOSENSIBLE Quimioterapia de primera línea, si progresión, segunda línea de quimioterapia

CIRUGÍA DEL CÁNCER DE MAMA ESTADIOS PRECOCES (I y II) - Cirugía conservadora + Radioterapia frente a Mastectomía Radical Modificada (reconstrucción mamaria) - Tumores >3cm es posible cirugía conservadora con Neoadyuvancia previa (Qt o Ht experimental) - Linfadenectomía axilar o Ganglio Centinela ESTADÍOS LOCALMENTE AVANZADOS E INFLAMATORIOS (IIIa y IIIb) - La tendencia es Qt neoadyuvante seguida de cirugía - La combinación de fármacos (adria y taxanos) consigue altas tasas de respuestas, incluso A.P - La mastectomía Radical Modificada sería la estándar pero pueden considerarse c. conservadora, en casos seleccionados - En el inflamatorio es obligada la Qt previa ENFERMEDAD METASTÁSICA - Mastectomías simples de “confort” - Recidivas en el lecho de la mastectomía

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RADIOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA Es obligada tras cirugías conservadoras (cuadrantectomía o tumorectomía) por el alto índice de recidivas locales con cirugía solo En tumores grandes (>5cm) o con afectación linfática importante (>4n o n extracapsular) disminuye el índice de recidivas locales y mejora la supervivencia CA LOCALMENTE AVANZADO IIIa Y IIIb - QT neoadyuvante - Intervención Quirúrgica - Si queda algo tras la IQ, se puede volver a hacer QT y después RT ESTADÍOS AVANZADOS (como tto paliativo) - Tras exéresis de recidivas locales - Tratamiento antiálgico de metástasis óseas - En metástasis cerebrales y vertebrales - Si sólo hay 1-2 metástasis y son de pequeño tamaño, se utiliza radiocirugía. Esta consiste en emitir desde diferentes ángulos radiaciones muy altas, tan altas que el resultado es equivalente al de la cirugía

TRATAMIENTO HORMONAL - Receptores hormonales + - ADYUVANTE * Premenopáusicas : tamoxifeno y / o Castración homonal (análogos LH-RH) * Postmenopáusicas: inhibidores de aromatasa o tamoxifeno Disminuye las recidivas locales, el cáncer contralateral y mejora la supervivencia Ha de mantenerse durante 5 años - NEOADYUVANTES En tumores de gran tamaño (experimental) - METASTÁSICOS * Premenopáusicas: tamoxifeno y / o Castración hormonal *Ventajas de tamoxifeno:

- Bien tolerado - Bien conocido

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-

Efecto

antiestrógeno,

disminuye

colesterol… * Desventajas: aumenta la incidencia de cáncer de útero * Postmenopáusicas: inhibidores aromatasa

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE - Eficaz en todos los grupos de pacientes * Pre y post menopausicas * N+y N- En N+ Antraciclina (AC) + taxanos (el AC puede ser sustituido por FEC) - En N- de alto riesgo (>1cm, grado III, Receptores-) CAF (Ciclofosfamida, Adriamicina, Fluoracilo) o FEC (Fluoracilo, Epiadriamicina, Ciclofosfamida) +/- Taxanos (actualmente casi siempre se añade taxanos, aunque el tto es más agresivo y más tóxico) NEOADYUVANTE Taxanos + Antraciclinas METÁSTASIS Quimioterapia que busca mejorar la calidad de vida y la supervivencia de la paciente

OTROS TRASTUZUMAB - Ac monoclonal frente al HER-2 - Gran avance terapéutico en enfermedad metastásica - Tb en adyuvancia y neoadyuvancia - En adyuvancia mantener 1 año PERTUZUMAB - Ac monoclonal que actúa tb sobre Her-2 pero con mecanismo de acción diferente - Impide la dimerización del Her-2

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LAPATINIB Actúa impidiendo la cadena metabólica celular ASOCIACIONES Qt+ Ht Qt + Herceptin Todas TUMORES TRIPLE – (No receptores estrógenos, no receptores de progesterona, no Her-2) Poseen peor pronóstico - Inhibidores PARP - Cisplatino

SEGUIMIENTO - Anamnesis y exploración física cada 6 meses los dos primeros años y después anual - Mamografía anual contralateral o bilateral (en cirugía conservadora) - EN ZGZ: Analítica rutinaria y M.T. (cuestionable)

MORTALIDAD - La tendencia es descendente

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8. ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA Y TERAPÉUTICA DEL CÁNCER DE PULMÓN. PREVENCIÓN PRIMARIA EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de pulmón provoca 20.000 muertes al año. Es la primera causa de mortalidad en varones y está aumentando en mujeres (en EEUU ya es la primera causa en mujeres)

ETIOLOGÍA - TABACO * El 85-90% de los casos de cáncer de pulmón están causados por tabaco * Multiplica el riesgo de padecer cáncer de pulmón por 22 * El dejar de fumar supone una disminución progresiva del riesgo de padecer cáncer de pulmón * Los carcinógenos como las nitrosaminas y HAP (Hidrocarburos policíclicos) producen mutaciones en el epitelio bronquial * En fumadores pasivos, entre 1/3 y 1/4 de los casos de cáncer de pulmón están causados por el tabaco - FACTORES AMBIENTALES * Asbesto: sinergia con el tabaco * Contaminación atmosférica: NO 2 * Radiaciones ionizantes: puede haber Radón en las zonas en las que no hay buena ventilación - FACTORES GENÉTICOS Los mecanismos genéticos por los que aparece el cáncer de pulmón no están claros. Se han visto implicados variaciones en el metabolismo de determinados carcinógenos que estarían genéticamente determinados y que darían lugar a la aparición de metabolitos tóxicos - OTRAS ENFERMEDADES El cáncer de pulmón se ha visto asociado a otras enfermedades como la sarcoidosis, la esclerodermida y la fibrosis pulmonar

PREVENCIÓN 1

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PREVENCIÓN PRIMARIA - LUCHA ANTITABÁQUICA * Prevalencia tabaquismo / incidencia tras 20 años * Evitar inicio y continuación del hábito * Legislación: prohibición de fumar el locales cerrados * Intervenciones fiscales PREVENCIÓN SECUNDARIA * SCREENING OBJETIVOS:

- diagnóstico precoz - Tto de lesiones preneoplásicas /preinvasivas

NO FUNCIONA!!! Rx Torax/Citología de esputo / TAC Biomarcadores…….. QUIIMIIOPREVENCIÓN No ha demostrado efecto significativo contra el cáncer de pulmón Incluye - Prevención del inicio de carcinogénesis - Revisión de lesiones premalignas - Administración de fármacos o sustancias naturales (retinoides, betacarotenos, Vitamina E, Selenio…)

ANATOMIA PATOLÓGICA Y GENÉTICA CARCINOMA NO MICROCÍTICO (85%) - Adenocarcinoma periférico Su incidencia está aumentando, sobre todo en mujeres, debido seguramente al aumento del hábito tabáquico, tabaco light… La mayoría son periféricos y se originan en el epitelio alveolar o de las glándulas mucosas bronquiales. Histológicamente estos tumores forman glándulas y secretan mucina Algunos expresan el gen EGFR y otras mutaciones en el gen EmL4-ALK. Existen fármacos que actúan específicamente sobre estos genes

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(mutaciones K-Ras, EGFR, p53, LKB1 y EML4-ALK) - Carcinoma escamoso central El más frecuente y el que mayor relación guarda con el hábito tabáquico Deriva del epitelio de revestimiento bronquial, tienden a ser centrales y suelen acompañarse de neumonitis obstructiva y adenopatías hiliares Mutaciones p53, MET, LKB1 y/ o amplificación de EGFR, MET y PIK3CA - Carcinoma de células grandes periférico Es el menos frecuente de los carcinomas no microcíticos (