• Author / Uploaded
• Alexander Casian Plaza

Citation preview

AEROSOLES FARMACEUTICOS Aerosol desde un punto de vista fisicoquímico son sistemas dispersos heterogéneos, sistemas bifásicos cuya fase externa es un gas y la interna, un líquido o un sólido finamente pulverizado. Si el sistema es liquido/gas se llama niebla; si es sólido/gas se llama humo. La fase interna debe tener un pequeño diámetro de partícula. A fase externa siempre es un gas, que tendrá como acción el ser propelente. En cualquiera de los casos (niebla o humo) los aerosoles son bastante inestables ya que sus fases tienden a separarse, por eso es muy importante el tamaño de partícula de la fase interna y la distribución de tamaño de partícula. Aerosoles desde el ámbito de la tecnología farmacéutica. Al hablar de aerosoles hay que entender “envase generador de aerosoles” o “envase aerosol”. Son formas farmacéuticas presurizadas, envasadas bajo presión, o preparaciones farmacéuticas en envase a presión (que es el nombre de su monografía en la RFE pag 592). Los aerosoles también pueden emitir otro tipo de sistemas fisicoquímicos como son los geles y la espuma. Son una forma farmacéutica de administración por vía respiratoria, generalmente por inhalación, aunque también se utilizan por vía tópica sobre piel y mucosas, y por vía ótica. Estas formas farmacéuticas contienen un líquido a presión llamado “concentrado”. El líquido va a estar envasado en un recipiente apropiado, que va a tener una válvula para su evacuación gracias a la fuerza propulsora de un gas a presión (propelente) que puede ser un gas licuado o un gas comprimido. El concentrado tiene un liquido que puede ser una solución, una suspensión o una emulsión del principio activo, y excipientes. Es una forma farmacéutica muy versátil en cuanto a las vías de administración. Se va a administrar a una vía interna como el aparato respiratorio gracias a la inhalación del paciente. Una vez que se inhala puede tener acción local como broncodilatador, antiinflamatorio, antibiótico... o bien una acción generalizada como analgésicos, antibióticos e incluso fármacos que son mal absorbidos o degradados por la vía oral. También se usa sobre piel y mucosas, administración sublingual, en las encías, faringe, vía nasal, vía vaginal y rectal, vía ótica. El recipiente ha de ser muy específico ya que al estar sometido a presión debe ser muy resistente y perfectamente hermético.

Tienen una válvula que cierra perfectamente el envase, y un tubo por el que asciende el contenido cuando se oprime el pulsador. Se pueden hacer descargas continuas (pulsando continuamente obtenemos un chorro continuo), o discontinuas (obtenemos una dosis por cada pulso que demos a la válvula). Así las distintas válvulas determinan el tipo y cantidad de descarga. Aplicaciones de los envases presurizados.En farmacia tienen multitud de usos: para el aparato respiratorio, para tratamientos dérmicos, sobre las mucosas, vía ótica. Pero también son ampliamente utilizados en otros ámbitos: cosmética (productos capilares, protectores solares, desodorantes), productos domésticos (insecticidas, ambientadores), productos industriales (pinturas, disolventes, lubricantes) y en alimentación (natas, salsas). En general son un tipo de envase muy aceptado, aunque su coste sea alto. Ventajas de los aerosoles presurizados.Ventajas de carácter general: 

Fácil administración, no son extemporáneos y su uso es inmediato.



Conservación optima dentro del envase ya que esta herméticamente cerrado y por tanto protegido frente a oxigeno y dióxido de carbono, y también frente a microorganismos.



El sistema de descarga (gotículas), incrementa la superficie del producto por unidad de volumen emitido (aumenta la superficie especifica). Permite aplicación en capa fina y por tanto la acción del preparado.



Se pueden utilizar válvulas dosificadoras que dosificación exacta y en lugares muy localizados.

permiten

una

Ventajas especificas, relativas a las vías de administración: 

Aerosoles de aplicación cutáneas: la administración del producto se puede hacer directamente sobre la zona afectada pero sin necesidad de tocarla, esto disminuye las posibilidades de contaminación. Además la evaporación del propelente puede tener efecto refrescante. La aplicación es más uniforme y se puede hacer en capa fina. Se minimizan las perdidas.



Aerosoles de aplicación por inhalación: las dosis son mas exactas y menores. Se logra máxima eficacia con mínimas dosis.

Ventajas con respecto a la administración oral:



La respuesta es más rápida y se evitan efectos de primer paso digestivo y hepático.



Es una alternativa a la vía oral para fármacos con absorción oral nula o errática.



Efecto terapéutico precoz, la respuesta es muy rápida ya que el producto se puede colocar directamente sobre la zona afectada.



Si queremos acción generalizada tenemos la ventaja de que la superficie respiratoria es grande y está muy bien irrigada por lo que puede ser una alternativa a las vías parenterales.

Tipos de aerosoles.Por el número de fases que constituyen los elementos componentes de la formulación: 1.- Sistemas bifásicos: 

El propelente es gas licuado: la fase gaseosa, gas propulsor, está en equilibrio con el propulsor en estado líquido. La fase liquida contiene propulsor licuado, el fármaco disuelto en este propulsor y otros componentes de la formulación.



El propelente es gas comprimido: la fase gaseosa es el propelente como gas comprimido. La fase liquida es el fármaco disuelto en un disolvente adecuado y otros componentes de la formulación.

2.- Sistemas trifásicos: A/ El propelente es gas licuado: 

Una fase gaseosa y dos fases liquidas miscibles: la fase gaseosa es el gas propulsor en equilibrio con propulsor en estado líquido. Después va la primera fase liquida, que es el propulsor licuado y por último la segunda fase liquida que es la disolución acuosa del fármaco.



Una fase gaseosa y dos fases liquidas emulsionadas: la fase gaseosa es propulsor en fase gaseosa de un gas licuado. La fase liquida es una emulsión del propelente licuado y el concentrado. La emulsión puede ser A/O o O/A. Es muy frecuente que sea O/A, en este caso la fase oleosa es el propulsor licuado, que al salir del envase y disminuir la temperatura se evapora y se forma una espuma.



Una fase gaseosa, otra liquida y otra sólida: la fase gaseosa es el propulsor en fase gaseosa de un gas licuado. La fase liquida está constituida por una suspensión de partículas de fármaco sólidas en el propulsor en estado liquido.

B/ El propelente es gas comprimido: un gas comprimido nunca se mezcla con el líquido. Si el gas es comprimido en el pulsador ha de haber un sistema pulverizador. Si el gas es licuado no hace falta sistema atomizador porque el propio gas al salir del envase se atomiza. Por el tipo de descarga: la elección del sistema de descarga se hace en base al fármaco, vía de administración y actividad terapéutica del fármaco. El tipo de descarga atiende a varios factores: la formulación (concentrado y propelentes) y el envase (tipo de válvula, de pulsador...) 1.- Descarga en dispersión, como gotitas de liquido: pulverizadas o spray, en función del tamaño de la gota:

atomizadas,



Descarga espacial, niebla, rocío fino o seco, gotitas finas (1-50 micrómetros): el propelente, al disminuir la presión se vaporiza y se obtienen nieblas. La mayoría del contenido del envase es propelente (80-90%). La presión del interior del envase ha de ser muy alta. Se suelen emplear para envases inhalatorios humidificadores de ambiente y para insecticidas de insectos que vuelan, ya que al ser el tamaño de partícula muy pequeño, estas quedan suspendidas ene l aire.



Descarga superficial, rocío, rocío grueso o húmedo: el tamaño de partícula aumenta (50-200 micrómetros), al pesar mas se tendencia es a depositarse sobre la superficie donde se ha hecho la descarga, cubriéndola con una película. Normalmente llevan entre un 25 a 80% de propelente y tienen menos presión interna. Son para aplicación sobre superficies: lacas, perfumes e insecticidas para insectos no voladores.

2.- Descarga en polvo: hay que formularlo de forma que el principio activo esté en fase sólida. A la salida del envase se obtiene un humo, un sólido interpuesto en un gas. 3.- Descarga liquida o en chorro: descarga no dispersada, el propulsor normalmente es un gas comprimido, que no se mezcla con el concentrado. Cuando se abre la válvula la descarga es un líquido, tal cual es el concentrado. Se utiliza para soluciones viscosas como los geles. La presión interna ha de ser muy alta ya que el producto suele ser viscoso. 4.- Descarga en espuma: el propelente suele ser un gas licuado, el sistema suele ser trifásico (gas mas dos líquidos emulsionados). Las válvulas suelen tener una prolongación y una abertura mayor. Se llaman espumas estables. Hay espumas de rotura rápida (inestables) o rotura fácil: el líquido es la fase interna y el gas propelente es la fase externa. Necesitan de más agitación antes de su uso. Se aplican a quemaduras y heridas porque rápidamente forman una película. Hay espumas no acuosas, formuladas con sustitutivos del agua, glicoles como el polietilenglicol y emulgentes como el monoestearato de etilenglicol.

La descarga puede ser continua o discontinua. La descarga continua es aquella en que hay un flujo permanente del producto en tanto tengamos accionado el pulsador, usan válvulas normales (o no dosificadoras). La descarga discontinua es aquella en que cada vez que se acciona el pulsador emite una descarga en una cantidad concreta, exacta y repetible, la válvula es dosificadora. Propulsores o propelentes.Funciones: Un propulsor es un gas sometido a presión. Su función fundamental es determinar la presión interna del envase. El propelente al determinar la presión también determina la velocidad de salida del contenido. Además intervienen en el tipo de descarga. Si el gas es licuado, forma parte del concentrado pudiendo ser el único vehículo de la formulación. Requisitos: como todo componente de medicamentos ha de tener baja o nula toxicidad, que tendríamos que advertir siempre al paciente. Hay que tener en cuenta que si el paciente es esporádico quizá la toxicidad del propelente no sea relevante; pero si el paciente es crónico la toxicidad puede ser más grave ya que se va acumulando. También han de ser atóxicos para el medio ambiente. Han de ser químicamente inertes, poco reactivos, ya que han de ser compatibles con el envase y el resto de la formulación. Es recomendable que sea incoloro e inodoro. Han de ser miscibles, lo que nos permite hacer mezclas de propelentes para ayudar a la solubilidad del fármaco, mejorar la presión interna del envase, mejorar la descarga. Han de ser económicamente asequibles. Los propelentes que son gases licuados se eligen en base a una presión de vapor adecuada para una óptima expulsión y descarga del producto. Clasificación de propelentes.1.- Gases licuados. Es un grupo heterogéneo químicamente hablando. Son gases a temperatura ambiente y presión atmosférica, pero cuando se incrementa la presión se licuan y cuando se baja la temperatura por debajo del punto de fusión también. Al Salir del envase baja la presión y se vaporizan produciendo la dispersión en descargas espaciales o superficiales. Se introducen en el recipiente como liquido sobreenfriado y se llena y cierra el envase. Entonces el propelente liquido se vaporiza y se establece un equilibrio entre el propelente liquido y el gaseoso, estableciéndose una presión que se llama presión de vapor, que es característica de cada propelente. Esta presión depende de la temperatura, pero es independiente de la cantidad del remanente de la fracción licuada que hay en el recipiente. La presión que hay en el recipiente es siempre uniforme, por lo que no importa el numero de descargas que hagamos, la presión siempre se mantendrá estable en la expulsión del concentrado y las descargas serán

por tanto uniformes, hay uniformidad de funcionamiento por lo que no quedan remanentes en el envase. Los gases licuados se pueden mezclar con el concentrado siendo por tanto responsables del tipo de descarga. Como el gas licuado al salir del envase se vaporiza no hace falta que en el pulsador del envase tengamos que añadir un sistema de atomización. Hidrocarburos halogenados.Clorofluorocarbonados (CFCs): contienen cloro y flúor o solo uno de ellos. Son los primeros propelentes que se usaron por que tienen interesantes características: baja toxicidad y no son inflamables. Generalmente son derivados de etano o metano, en que parte de los hidrógenos se sustituyen por cloro o flúor. Se pueden nombrar por el nombre químico o por su nombre genérico comercial (freón, genetrón...) seguidos se una numeración de dos o tres cifras. La primera cifra indica el numero de carbonos menos uno; la segunda, el numero de hidrógenos más uno; la tercera, el numero de átomos de flúor [(C-1) (H+1) F]. A veces la numeración principal viene precedida de una c minúscula que indica que el compuesto es cíclico. Si quedan valencias libres en la fórmula las llenamos con cloro. Hay también un subíndice para isómeros, poniéndose en sentido decreciente de simetría las letras a, b, c... siendo a el más simétrico. Propiedades químicas de los CFCs: 

Son apolares, por lo que son buenos solventes de fármacos apolares y miscibles con la mayoría de disolventes orgánicos.



Son bastante inertes, por lo que son compatibles con otros componentes, aunque esto hay que estudiarlo individualmente.



Son bastante miscibles, pueden dar suspensiones, emulsiones...

sistemas di y trifásicos,

Propiedades físicas de los CFCs: 

Si son de presión de vapor alta darán dispersión fina; si la presión de vapor es baja darán una dispersión más grosera.



Permiten hacer mezclas para solubilizar o insolubilizar el fármaco.



La densidad permite que se posicione en distintas zonas del envase.

Toxicidad: en principio son poco tóxicos para el enfermo, a la larga son levemente irritantes, aunque el problema es la toxicidad medioambiental. Los CFCs son muy estables y no se degradan en años, de manera que cuando llegan a la estratosfera impiden el ciclo de reciclaje del ozono

porque captan oxigeno, de forma que disminuyen la capa de ozono. Los CFCs están prohibidos salvo para uso medicamentoso. Hidroclorofluorocarbonos (HCFC): en un principio se pensaron como una alternativa a los CFCs ya que el hidrogeno los hace menos estables por lo que no afectarían al ciclo del ozono. No son una alternativa porque su presión de vapor es muy alta y hay que mezclarlos con otros para disminuir esta presión de vapor. Además son más inflamables que los CFCs por lo que no se pueden usar para aerosoles para inflamación. Hidrofluorocarbonos (HFC) o Hidrofluoroalcanos (HFA): Sustituimos el cloro de los anteriores por fluor. Son inocuos para el medio ambiente, ya que no degradan ozono. Los más usados son: 

HFA-134ea: es una molécula de tetrafluoroetano. La presencia de hidrogeno y ausencia de hidrogeno hacen que no dañe el ozono. Su uso está muy difundido y su coste económico es aceptable. Es estable en términos térmicos e hidrolíticos e inerte al contacto con disolventes e ingredientes activos.



HFA-227ea: heptafluoropropano. Se usa para disminuir la presión de vapor de formulaciones a base de HFA-134, pues su presión de vapor es menor que la de este ultimo. Se usan en aerosoles para inhalación.

Hidrocarburos no halogenados.Isobutano, propano y butano. No son una alternativa total, solo se usan en aerosoles tópicos, cosméticos e industriales, nunca para inhalación. Ventajas: no tienen problemas medioambientales porque se oxidan a CO2 y agua y son baratos. Inconvenientes: son inflamables, se ha de regular muy bien la presión del envase y donde se hacen las descargas. Se alteran por la temperatura y pueden ser explosivos. Además si la temperatura es muy baja puede dar descargas no uniformes. Éteres. El dimetil éter es muy soluble y compatible con la mayoría de disolventes orgánicos, permite disminuir la cantidad de disolventes apolares por lo que disminuye la contaminación medioambiental. Es muy compatible con el agua, lo que nos permite tener preparaciones bifásicas en medio acuoso. 2.- Gases comprimidos: en principio son gases de tipo inorgánico. Características físicas: a temperatura ambiente y presión atmosférica son gases y siguen siéndolo cuando se incrementa la presión en el interior del envase.

Se introducen en el envase a presión, en forma de gas. En función de la cantidad de gas que se introduzca estará más o menos comprimido. El gas tendrá una presión interna inicial que depende de la cantidad de gas que hemos introducido. Conforme el aerosol se vaya utilizando disminuye la cantidad de concentrado y el volumen de la cámara ocupado por el gas es mayor y por tanto la presión interna va disminuyendo conforme hagamos descargas, por lo que no se consiguen descargas uniformes. La presión es variables a lo largo de su uso por lo que es posible que quede un remanente en el envase ya que se pierde fuerza de expulsión. En principio se usan menos que los gases licuados. No se mezclan con el concentrado por lo que la descarga es en chorro y necesitamos añadir un sistema atomizador en la válvula. Tienen bajo precio, son inertes y poco tóxicos, aunque no se usan mucho por los problemas tecnológicos. Tienen como ventaja también que la presión interna no se afecta mucho con la temperatura. Concentrado.Es el líquido, que se constituye como vehículo, el fármaco, y los coadyuvantes de la formulación. Es todo el contenido del aerosol menos el propelente. El propelente puede ser: 

Gas comprimido: como no se mezclan las partes todo el líquido del envase es el concentrado.



Gas licuado: se puede usar directamente como vehículo, de manera que entonces no habría concentrado propiamente dicho. O puede haber otros líquidos donde van los disolventes. Si no existe concentrado el fármaco esta vehiculizado por el gas licuado; si existe concentrado, hay otro líquido en la formulación, que es el vehículo.

Si el aerosol es de tipo solución puede ser: propelente licuado que solubiliza al fármaco y coadyuvantes; o el concentrad es el vehículo mas el propelente licuado mas el fármaco. Así la descarga será de tipo dispersión Para tener la solución se puede usar como vehículo y solubilizante alcohol etílico, polialcoholes (PEG), éteres glicolicos, cetonas, acetato de etilo... Si el aerosol es de tipo dispersión. El fármaco es insoluble en el propelente licuado o en la mezcla de propelente licuado y vehículo. Su uso es para cualquier via, incluida la inhalatoria. La descarga es de tipo humo o aerosol en polvo. Problemas tecnológicos:



Derivados del sistema tipo suspensión: tamaño de velocidad de sedimentación, caking, crecimiento cristalino.

partícula,



Derivados del envase: se puede obstruir la válvula al acumularse el producto, por lo que puede que las dosis no sean homogéneas.

Se ha considerado el tamaño de partícula, que está condicionado por el tamaño del sitio de salida y por el uso terapéutico. Al penetrar en el sistema respiratorio la luz es cada vez más pequeña hasta llegar a los alveolos. El mucus de las células ciliares elimina las partículas depositadas por lo que el aerosol debe llegar hasta los alveolos. El diámetro oscila entre 2 y 5 micrómetros, pues tamaños mayores se quedaran en zonas superiores y tamaños menores saldrán con el mismo aire que se espira, por ello se recomienda aguantar el aire al inspirar el aerosol. Hay que considerar que al aumentar el diámetro aumenta la velocidad de sedimentación. Entre que se agita la preparación y se hace la descarga podría sedimentar (caking) y hacer que las dosis no sean homogéneas. Crecimiento cristalino. Hay que controlar la solubilidad del principio activo en los propelentes y vehículo, así el fármaco debe ser insoluble en propelentes y vehículo y soluble con los líquidos orgánicos, para que se solubilice en el sistema respiratorio y no produzca irritación ni tos. La humedad puede producir aglomerados por lo que en estos propelentes se usan productos anhidros. Velocidad de sedimentación. Se varia la densidad de liquido y partículas para hacer que sean semejantes y así disminuya la velocidad de sedimentación. También se pueden usar agentes tensioactivos, que actúan como dispersantes del sólido en el liquido. Se eligen los ATA no iónicos, porque tienen mayor compatibilidad con otros componentes y con el organismo. Se usan los de HLB menor de 10 como el Span 80. Lubrificantes. Producto que facilita el deslizamiento de las partículas para evitar que formen aglomerados que obturen la válvula, son por tanto agentes dispersantes. Se usan productos lipófilos como los aceites. Se pueden usar válvulas con salida de vapor, que son valvulas que en el núcleo tienen un pequeño orificio que facilita la salida del propelente gas que limpia y arrastra las posibles partículas que hayan podido quedar retenidas en la válvula. Si el aerosol es de tipo emulsión. Hay una fase acuosa; una fase oleosa (gas licuado); y emulgentes, que forman y estabilizan la emulsión. Se suelen usar los no iónicos porque son más compatibles y hay mayor tolerancia, tanto A/O (Span), como O/A (Tween). La densidad de las fases oleosa y acuosa deben ser similares para así disminuir la inestabilidad. La densidad de la fase acuosa se manipula

añadiendo viscosizantes; la de la fase oleosa, mezclando líquidos de distinta densidad. Si la emulsión es de fase externa acuosa se producen espumas (ya vistas), si es de fase externa oleosa la parte oleosa es el propelente licuado y la acuosa es agua o líquidos solubles en agua. El propelente es el dispersante y la fase interna es acuosa. La descarga del sistema A/O es una lluvia, gotas más o menos finas. En reposo ambas fases deben estar separadas y al agitar se forma la emulsión. Envases.Recipientes. Están sometidos a una presión interna, por lo que han de tener una resistencia mecánica bastante buena y han de ser herméticos. El producto con que se fabriquen ha de ser lo más inerte posible para que no se den incompatibilidades con el producto que contenga y así pueda usarse para formulas distintas. Además su coste debe ser asequible. En cosmética se exige una buena estética y que sea liviano. Los recipientes suelen ser cilíndricos, de tamaño variable, desde 15-20 mL, has tamaños de cosmética o limpieza. El material puede ser metal, plástico, vidrio o sus combinaciones. En farmacia suelen ser de metal. Dentro de este metal hay varios tipos: acero estañado (hojalata), en láminas que se recubren con una película de estaño para serigrafiar la información del medicamento. Estas láminas se doblan y pasan a ser el cuerpo del envase, luego se les añade una base cóncava y una tapa con la boca para la válvula. Por tanto los envases de hojalata son de tres partes. La hojalata es resistente mecánicamente, pero no tanto químicamente, por tanto se les suele añadir una película de barniz con productos orgánicos (óleo resinas, resinas epoxi, resinas vinílicas) para aumentar la resistencia química. Los envases de estaño son poco usados en farmacia porque necesitan varias soldaduras que pueden producir contaminantes. Más utilizados son los envases de aluminio, una lamina de aluminio que sirve para hacer frascos monobloque, en los que no hay juntas, lo que evita posibles fugas y contaminaciones. Se utiliza para aerosoles que no sean de inhalación. Es resistente mecánicamente, pero químicamente aun hay compuestos con los que reaccionan, por lo que también se barnizan con resinas. Por ejemplo el freon-11 y el etanol suelen producir degradación, lo que obliga a revestir el interior o añadir agua para disminuir el poder corrosivo. Los disolventes orgánicos son menos agresivos que los acuosos para el aluminio. Agentes como el etilenglicol, glicerina, alcohol, son muy agresivos para el aluminio. En farmacia el más usado es el acero inoxidable. Este si se puede utilizar para la elaboración de envases para inhalación, que es su uso prioritario ya que es muy caro y su uso para la elaboración de envases resulta más

complicado. Tiene una buena resistencia química y mecánica, aunque también se pueden recubrir con resinas si resultara necesario. El vidrio. Podemos usar vidrios más o menos gruesos, por lo que podemos lograr una buena resistencia a la presión interna, pero no a los impactos, ya que el vidrio es un material relativamente frágil. Para evitar la rotura por caída se suelen recubrir con una funda de plástico, independiente o adherida al vidrio, que sirve para disminuir la rotura, ya que si se rompe el frasco los vidrios podrían salir proyectados por la presión interna. Además esta funda también puede proteger al contenido del envase en caso de que este fuera sensible a la luz. Son envases estéticos, que se suelen utilizar para preparaciones con poco propelente y que no necesitan una gran presión interna. Válvulas. Es una parte muy importante, ya que a través de ellas contacta el interior y el exterior del recipiente, además pueden determinar el tipo de descarga y mantienen el envase cerrado. Hay válvulas continuas, estándar, de descarga continua; y de tipo dosificador, que expulsan entre 25 y 150 microlitros. Es un conjunto de piezas acopladas: 

Cápsula metálica: abraza la boca del frasco y asegura el cierra hermético. También se le llama montura. Ensambla todas las piezas de la válvula. Suele ser metálica, de hojalata, acero o aluminio.



Núcleo: elemento cilíndrico con un resalte que lo divide en dos porciones, la baja o interna, y la superior. La superior tiene una parte que sale al exterior y otra que queda en el interior. La baja puede ser maciza y la superior es siempre un tubo que además tiene un hueco. La parte de arriba es la que sale al exterior y se acopla al pulsador.



Resorte o muelle: de material resistente, normalmente se introduce en la parte inferior del núcleo. Sirve para que el núcleo retorne a su posición original cuando el pulsador deja de apretarse.



Cuerpo: es un recinto que alberga al núcleo y al resorte, acaba en la parte baja en un tubo hueco en donde se engancha el tubo de pesca o tubo de alimentación, por donde sale el concentrado. El tubo suele acabar en pico (o punta de flauta) para evitar que se tape con la base del envase. El tubo puede ser capilar, normal, o más grueso (para geles).

En el núcleo puede haber un hueco mas, que hay sirve para la salida de rocío, permite la salida al propelente gaseoso que hace que la dispersión sea mas fina. Se utiliza también para aerosoles de tipo suspensión, para evitar que se adhieran partículas al cuerpo y núcleo del aerosol. También se llaman válvulas para fuga de vapor. Los enveses que tienen este agujero en el núcleo han de utilizar mas propelente para compensar la salida extra de gas.

Funcionamiento del aerosol. Para explicarlo nos fijamos en el esquema adjunto. La válvula dosificadora es similar, solo varia que se añade una nueva junta que produce una obturación de la zona baja del cuerpo para impedir la entrada del concentrado al cuerpo. Puede ser que el vástago (o núcleo) tenga una prolongación en cono de forma que en reposo el cuerpo este lleno, pero al pulsar, el vástago se introduce en el tubo de pesca y lo obtura antes de que en el cuerpo entre el orificio que permite la salida Las cámaras en que se almacena la dosis que va a salir pueden ser de distintos tamaños, pero siempre están calibradas. A veces el elemento de dosificación esta al margen del cuerpo Los aerosoles normalmente se utilizan erguidos, pero muchas veces se utilizan invertidos, sobre todo para productos de inhalación y productos en suspensión. En los invertidos no hay tubo de pesca. Aplicadores. Sirven para adaptar el pulsador a la vía de administración. Los de inhalación son un tubo grande en codo, que es una boquilla que sirve para ayudar al aerosol. Las boquillas son de distinto tamaño, pueden llevar tapones para evitar la suciedad, sirven para aerosoles erguidos e invertidos. Se les pueden adaptar separadores para facilitar la administración a niños y ancianos que no coordinan la pulsación con la aspiración. Pulsadores. El pulsador puede tener cánulas de longitud variable, superficie regular o irregular, y en la parte final puede tener dispersores. Existen difusores direccionales: permiten dirigir hacia un sitio puntual la descarga. Son cánulas para administración en lugares alejados o difíciles, o prolongaciones de distintas formas para aplicaciones más concretas. En aerosoles para inhalación a veces no es suficiente con una boquilla y hay que interponer un espaciador entre el aerosol y la boca del paciente. Los espaciadores son dispositivos bastante grandes en forma cilíndrica, troncocónica, forma de pera... Los espaciadores sirven para evitar que el propelente legue en demasiada cantidad al usuario, paliando así los posibles efectos de toxicidad o alergia sobre el paciente. Además permite que las partículas mas gruesas no lleguen al paciente. Disminuyen la velocidad, lo que hace que se pierda menos dosis, ya que el concentrado no choca contra la cavidad bucal, sino que se puede aspirar en la respiración normal Manejo del aerosol.Quitar la tapa. Vaciar el aire de los pulmones. Colocar el aerosol y abarcarlo con los labios. Apretar el pulsador y aspirar al mismo tiempo rápida y profundamente para llevar el fármaco al respiratorio. Mantener el aire todo

el tiempo que podamos en los pulmones para evitar que el fármaco se elimine. Hacer una espiración lenta que evite la eliminación del fármaco. Fabricación.Se elabora el concentrado utilizando las técnicas oportunas. Se dosifica el propulsor. Se coloca la válvula y se cierra herméticamente. Se hace un control de fugas para controlar la hermeticidad, y se compruebe el funcionamiento (tipo de descarga y dosis). Hay varios procedimientos para la fabricación. Nos referiremos a dos: 

Preparación en frió. para gases licuados Hay que utilizar temperatura por debajo del punto de ebullición del propelente, para que esté en estado liquido. Y a presión atmosférica. Dosificamos el concentrado por pesada, a la misma temperatura que el propulsor. Luego se coloca la válvula y se ensambla. Para comprobar que el cierre es adecuado introducimos los envases totalmente en un baño con agua caliente, que hace que el propulsor pase a estado gaseoso y aumente la presión interna, de manera que si hay algún poro aparecerán burbujas. Por último se coloca el pulsador y se hacen las pruebas de descarga. Tiene como ventajas una alta velocidad de producción, y que sirve para aerosoles de válvula normal y dosificadora. Como inconvenientes: son debidos a la baja temperatura, si el concentrado tiene productos que se congelan pueden cristalizar o cambiar su densidad, tampoco es bueno para propelentes de tipo hidrocarburo porque son inflamables, lo que obliga a utilizar instalaciones especiales, además el agua atmosférica puede escarcharse y entrar en el frasco modificando la formulación, los refrigerantes son bastante caros.



Llenado a presión: para gases licuados y comprimidos. Trabajamos a temperatura ambiente pero a alta presión. Es un sistema menos costoso, ya que no necesitamos una temperatura muy baja, lo que además evita la contaminación por hielo y permite que usemos cualquier tipo de concentrado. El concentrado una vez preparado se dosifica en peso y se introduce en el envase, luego se elimina el aire del envase usando unas gotas del propelente. Se cierra la válvula y el envase de forma hermética y entonces dosificamos el propulsor, por lo que este procedimiento no sirve para válvulas dosificadoras. Una vez dosificado el propulsor se comprueba la hermeticidad del cierra, funcionamiento y descarga. Tiene como inconvenientes que tiene más pásos, es más lento, y la eliminación del aire del envase no es tan fácil.

Administración nasal: preparados para inhalación.Son formulaciones sólidas o liquidas para administración pulmonar, con acción local o sistémica. Tienen principios activos, excipientes y vehículos (no pueden afectar a las mucosas ni a los cilios del respiratorio). Pueden ser uni o multidosis.

La llegada a los pulmones puede ser en forma de vapor o de aerosol. Como vapor utilizamos un sólido o un líquido con alta capacidad de vaporización. Se administran como vapores o vahos (cuando son preparaciones en las que hervimos el principio activo y respiramos sus vapores). Otro método de vaporización es que el liquido empape un material poroso y este soporte impregnado se introduzca en un soporte (un ejemplo es el Vicks Vaporub ®) y luego al inspirar disminuye la presión y se acelera la vaporización del producto. En forma de aerosol, son productos que no están envasados en un aerosol pero que cuando llegan al respiratorio están en forma de aerosol. Para ello usamos distintas técnicas: inhaladores en envase a presión con válvula dosificadora (aerosoles), nebulización e inhaladores de polvo seco. Formas farmacéuticas para inhalación.En los pulmones inhalación:

podemos

administrar

sólidos

y

líquidos

mediante



Vapores o vahos.



Aerosoles (liquido/gas o sólido/gas). Hay varios dispositivos generadores. Dividimos en preparaciones liquidas para inhalación, que son envases a presión con válvula dosificadora y nebulizadores; y polvos para inhalación, que son inhaladores de polvo seco.

Nebulizadores.Son preparados líquidos destinados a convertirse en aerosol gracias a un nebulizador. Puede ser que partamos de formas concentradas que diluimos a conveniencia. El pH ha de estar entre 3 y 8'5. Si necesitáramos conservantes estos han de ser en dosis muy controladas previa justificación de su eficacia y necesidad. Los preparados líquidos han de convertirse en aerosol. Tienen ventajas como por ejemplo ser una posibilidad factible al envase a presión o al inhalador de polvo. Generalmente se administra con el aire de respiración, normalmente con ayuda de una mascarilla, lo que hace que personas con problemas de coordinación tengan una administración más fácil, además podemos tener puesta la mascarilla e inhalar el tiempo deseado, lo que permite mantener una concentración de fármaco constante y prolongada en el tiempo. Puede administrarse fármaco en mayor cantidad que con otros dispositivos. Tiene un inconveniente relativamente importante ya que hay que generar una corriente de aire y para ello necesitamos una bombona o un sistema que genere esa corriente de aire, lo que obliga al paciente a estar sujeto a un aparato, por lo que se suele utilizar en hospitales y no en casa. Hay nebulizadores de pequeño tamaño, pero son nasales y no para uso pulmonar.

Los nebulizadores para gran volumen de aire utilizan dos dispositivos: 1.- Nebulizadores de chorro, basados en el principio de Besson y Bernouilli. El dispositivo consta de un recinto en el que sumergimos una tubuladura de pequeño diámetro y anexa, otra de diámetro más grande por la que pasa el aire a presión, produciendo una bajada de presión que hace que le liquido suba por el tubo de menor diámetro y atomiza el liquido. Así, el nebulizador tiene una cámara por la que pasa el aire a presión y un tubo perpendicular que contacta con la solución del principio activo. Por el tubo más grueso pasa el aire a presión que atomiza el liquido que proviene del tubo perpendicular. 2.- Nebulizadores ultrasónicos, tienen como base la misma que los de chorro, hay una corriente de aire y las gotas se producen por un transductor piezoeléctrico que transforma la energía eléctrica en ondas de sonido ultrasónicas que mueven el agua y hacen vibrar la membrana sobre la que esta el fármaco. El fármaco por la vibración va haciéndose gotas que son arrastradas por la corriente de aire. Aerosoles para inhalación de polvo seco.Se presentan como polvo uni o multidosis. Vienen a solucionar el problema de incoordinación del paciente. Son una mezcla del fármaco con un excipiente (diluyente) en forma de polvo de pequeño tamaño (5 micrómetros máximo) con una humedad mínima para que no interfieran en la fluencia del polvo. La dosis de polvo va a ser muy pequeña y se va a administrar mediante el establecimiento de una corriente de aire generada por la respiración, que hace que l polvo se aerosolice, que constituya un aerosol-humo. Ventajas: 

Minimiza los problemas de incoordinación.



Carece de propelentes, lo que elimina problemas para el paciente y para el medioambiente.



Formulación más simple.



La dosificación no está limitada por válvula dosificadora.



No hay problemas de obturación de válvulas.

Inconvenientes: 

La capacidad inhalatoria del paciente interviene en la aerosolización e individualización del polvo.



Necesita ms dosis (casi el doble) que el aerosol presurizado.



El polvo debe estar protegido el medio ambiente para evitar cambios en sus características físicas y químicas.

Dispositivos para inhalación de polvo seco.Suelen tener nombre comercial relativo al dispositivo, no al principio activo. Hay dos tipos de sistema: 1.- Dosis individualizada: contenida en cápsulas de gelatina dura; o contenida en alveolos, aquí hay dos variantes, la que tiene alveolos en forma de discos (Diskhaler) y la de cintas precargadas en espiral (Acuhaler). 2.- Reservorio. Son dispositivos con un reservorio que tienen toda la dosis y un elemento de dosificación. Pueden tener un pequeño recinto dosificador o varios. La vía inhalatoria condiciona que las partículas sean de 5 micrómetros de diámetro, lo que exige usar polvo micronizado. Por fuerzas electrostáticas de cohesión o adhesión estas partículas tienden a aglomerarse, por lo que la humedad afectará más cuanto más pequeña sea la partícula. Se suele utilizar lactosa, que es inocua, soluble y permite que las partículas de fármaco se unan a las partículas de lactosa impidiendo que se formen aglomerados. Luego las partículas de fármaco han de penetrar hasta los alveolos mientras que la lactosa quedara retenida en la parte alta del respiratorio. De este tipo son: Spinhaler, Handihaler, Rotahaler y Turbohaler