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VIA DE LA GLUCONEOGENESIS DRA. ROSIO PANDO LAZO PROFESORA AUXILIAR FACULTAD DE MEDICINA UNPRG

GLUCONEOGÉNESIS 

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Es una reacción anabólica de alto costo energético para la célula comparado con la glicólisis. La glucosa se fabrica a partir de precursores que ni son ni derivan de la glucosa. Muchos tejidos animales no necesitan dotación de glucosa pero algunos son “glucosa dependientes” (cerebro). Metabolitos intermediarios del ciclo de Krebs pueden participar en esta dotación.

GLUCONEOGÉNESIS O VIA DEL RECICLAJE ENERGETICO  

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En esta vía se vé que las enzimas participantes en la glicólisis participan en la gluconeogénesis. La diferencia estriba en tres procesos irreversibles que son la clave del “reciclaje” de metabolitos irreversibles en la génesis de nueva energía en forma de glucosa. Este mecanismo asegura que tras un ayuno prolongado de 18 horas no se presente hipoglicemia evitando el daño del SNC. No olvidar reciclar le sale muy caro al organismo pero a veces no hay otro remedio.

GENERALIDADES 

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Existen órganos de la economía que requieren abastecimiento permanente de glucosa. El Hígado es el que aporta la glucosa en estado postprandial durante 10 a 18 horas. Luego de eso , se deberá elaborar glucosa desde otros precursores como lactato, piruvato, glicerol y alfacetoácidos.

GENERALIDADES 

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Algunos tejidos como los del encéfalo, sangre, riñón, bulbo raquídeo, médula espinal, ojo(cristalino y córnea), testículo y músculo en actividad necesitan abstecimiento permanente de glucosa. El glucógeno hepático es la fuente posprandial esencial de glucosa. Durante el ayuno prolongado se agotan las reservas hepáticas y se forma glucosa a partir de percursores como lactato,piruvato, glicerol y cetoácidos.

GENERALIDADES 

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En el ayuno nocturno, cerca del 90% de la gluconeogénesis ocurre en el hígado y el riñón solamente aporta el 10% Pero ya cuando el ayuno es demasiado prolongado , los riñones aportan el 40% de la elaboración total de la glucosa.

Las REACCIONES

DE

LA GLUCONEOGENESIS

SUSTRATOS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS 

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Son las diversas moléculas que van a servir para generar glucosa que se pueda proveer a aquellos órganos que pueden virtualmente “morir” por falta de aporte metabólico. Todos son INTERMEDIARIOS DE LA GLICÓLISIS Y DEL CICLO DEL ACIDO CITRICO. Los sustratos más importantes son GLICEROL, LACTATO y ALFACETOÁCIDOS.

SUSTRATO : GLICEROL 

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Normalmente es una molécula que se deriva de la hidrólisis de los triacilgliceroles en el tejido graso y pasa desde la sangre hacia el hígado. Llega al hígado, y en este órgano es fosforilado por la CINASA DEL GLICEROL. Luego es afectado por la DESHIDROGENASA DEL GLICEROL y llega hasta Fosfato de Dihidroxiacetona, que es directo precursor de la glucólisis. Los adipocitos no pueden fosforilar al glicerol porque carecen de cinasa de glicerol.

SUSTRATO : LACTATO 

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Tanto las células del músculo estriado así como los hematíes liberan ácido láctico hacia la sangre. En el CICLO DE CORI, el músculo estriado capta la glucosa que libera el hígado a la sangre. En el músculo la glucosa se transforma en lactato. Esta sustancia regresa al hígado y acá se transforma en glucosa que retorna a la circulación.

CICLO DE CORI

SUSTRATOS: AMINOÁCIDOS 

En el ayuno las proteínas tisulares son degradadas y de esta manera “sirven de fuente de glucosa”.

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Los aminoácidos derivados de la hidrólisis de las proteínas tisulares constituyen las fuentes principales de glucosa. Los cetoácidos alfa como el oxalacetato y el cetoglutarato derivan del metabolismo de los aminoácidos glucogénicos.

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SUSTRATOS:AMINOÁCID OS.  Los

cetoácidos entran el ciclo del ácido cítrico y forman oxalacetato precursor del fosfoenolpiruvato (PEP).

REACCIONES UNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS La síntesis de glucosa a partir de lactato o piruvato se origina a partir de siete reacciones glucolíticas reversibles.  Tres de estas reacciones son irreversibles.  Deben ser reemplazadas por reacciones alternas que favorecen desde el punto de vista energético la síntesis de glucosa. 

CARBOXILACION DEL PIRUVATO 

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El primer obstáculo a superar en la síntesis de glucosa a partir del piruvato es la conversión irreversible de éste en fosfoenolpiruvato(PEP)., por acción de la cinasa del piruvato. La carboxilasa de piruvato convierte a éste por carboxilación en oxalacetato (OAA). Seguidamente se transforma en PEP gracias a la carboxinasa de fosfoenolpiruvato.

LA BIOTINA ES UNA COENZIMA. 

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La carboxilasa de piruvato contiene biotina que está enlazada de manera covalente con la proteína enzimática por el grupo AMINO EPSILON de la lisina.. La forma de enzima enlazada covalentemente se llama biocitina. Cuando se segmenta un fosfato de alta energía del ATP genera la formación de un intermediario de enzima,biotina y CO2.

LA BIOTINA ES UNA COENZIMA. 

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Esta reacción se produce en las mitocondrias de las células hepáticas y renales. Tiene dos finalidades: Proporcionar el sustrato importante para la gluconeogénesis y brindar OAA. Luego brindar OAA que puede restituir los intermediarios del ciclo del ATC más expuestos a agotarse según las necesidades de la célula.

LA BIOTINA ES UNA COENZIMA.  Las

células musculares también contienen carboxilasa de piruvato.

 Pero

emplean solo el OAA producido para ésta última finalidad.

 No

sintetizan glucosa.

REGULACIÓN ALOSTÉRICA La carboxilasa es activada de manera alostérica por la acetil CoA.  La concentración elevada de acetil CoA anuncia un estado metábolico en el que se necesitará un aumento de la síntesis de oxalacetato.  Este proceso puede suceder durante el ayuno, donde se emplea OAA para la síntesis de glucosa. 

REGULACIÓN ALOSTÉRICA A

la inversa a bajas concentraciones de acetil CoA la carboxilasa de piruvato se encuentra primordial a éste para producir acetil CoA.

TRANSPORTE DE OXALACETATO AL CITOSOL 

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El oxalacetato que se forma en la mitocondria ingresa al citosol donde encuentra otras enzimas de la gluconeogénesis. El OAA es incapaz de cruzar de manera directa la membrana mitocondrial: . Primero se reduce hasta malato por acción de la deshidrogenasa de malato mitocondrial. . Luego el malato se transporta hasta el citosol donde lo reoxida la deshidrogenasa de malato citosólica hasta convertirlo en oxalacetato.

REACCIONES UNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS  

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DESCARBOXILACION DEL OXALACETATO CITOSÓLICO El oxalacetato se somete a descarboxilación y fosforilación por la carboxicinasa de PEP en el citosol (PEPCK). Reacción impulsada por la GTP. Las acciones de la carboxilasa de piruvato y carboxicinasa de PEP ofrecen una vía favorable desde el punto de vista energético desde el piruvato hasta el PEP. Luego éste último se somete a reacciones de glucólisis que son en dirección inversa hasta convertirse en glucosa 1-6 difosfato.

REACCIONES UNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS  

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DESFOSFORILACION DE LA FRUCTOSA 1,6-DIFOSFATO: La hidrólisis de la fructosa 1,6 difosfato por la fructosa 1,6 difosfatasa salta la reacción irreversible de la fosfofructocinasa-1 . Ofreciendo de ésta manera una vía favorable desde el punto de vista enrgético para la formación de fructosa 6-fosfato. Esta reacción es una forma reguladora muy importante de la gluconeogénesis.

DESFOSFORILACIÓN DE LA FRUCTOSA 1,6 -DIFOSFATO 

Ocurren dos fenómenos: 1. Regulación por los niveles de energía dentro de la célula: Las concentraciones elevadas de AMP que anuncian un estado de deficiencia energética dentro de la célula inhiben la fructosa 1,6 difosfatasa. A la inversa las concentraciones elevadas de ATP y las concentraciones bajas de AMP estimulan la gluconeogénesis.

DESFOSFORILACIÓN DE LA FRUCTOSA1,6-DIFOSFATO 2. Regulación por la fructosa 2,6 difosfato:La fructosa 1,6 difosfatasa que se encuentra en el hígado y el riñón es inhibida por la fructosa 2,6 difosfato, modificador alostérico.  La concentración de éste modificador alostérico se ve influida por la del glucagon circulante. 

ESQUEMA RESUMEN DE LAS VIAS DE GLUCOLISIS Y GLUCONEOGENESIS E INDICACIONES DE ENERGIA DE LA GLUCONEOGENESIS

DESFOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA 6- FOSFATO. 

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La hidrólisis de la glucosa 6-fosfato realizado por la glucosa 6-fosfatasa salta la reacción irreversible de la hexocinasa y brinda una vía favorable para la formación de glucosa libre. El hígado y el riñón son los únicos órganos que producen y descargan glucosa libre a partir de la glucosa 6-fosfato. Para esto se requieren dos enzimas translocasa 6-fosfato que transporta glucosa 6-fosfato a través de la membrana del RE.

DESFOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATO 

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Una segunda enzima, la glucosa 6-fosfatasa (está en células de la gluconeogénesis) se encarga de retirar el fosfato y produce glucosa libre.. Estas enzimas se necesitan para la etapa final de la glucogenólisis y para la gluconeogénesis. La enfermedad por deficiencia de glucógeno del tipo Ia es el resultado de la deficiencia hereditaria de una de estas enzimas.

DESFOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATO 

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Son transportadores específicos los encargados de descargar glucosa libre y fosfato de retorno hacia el citosol en los hepatocitos hacia la sangre. El músculo carece de glucosa 6- fosfatasa. Por ésta razón no puede mandar glucosa hacia la sangre por gluconeogénesis. La glucosa 6-fosfato que deriva del glucógeno muscular no puede desfosforilarse para producir glucosa libre.

RESUMEN 

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De las 11 reacciones requeridas para convertir piruvato en glucosa libre 7 son catalizadas por enzimas glucolíticas en reacciones que son reversibles. Las reacciones irreversibles de la glucólisis catalizadas por hexocinasa, fosfofructocinasa y cinasa de piruvato son compensadas por glucosa 6-fosfatasa, fructosa1-6difosfatasa y carboxilasa de piruvato y carboxicinasa de PEP.

RESUMEN 

En la gluconeogénesis el equilibrio de las siete reacciones reversibles de la glucólisis se vé impulsado a favor de la síntesis de glucosa como resultado de la formación irreversible de PEP, glucosa 6fosfato y glucosa catalizada por enzimas gluconeogénicas.

REGULACION DE LA GLUCONEOGÉNESIS. 

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Depende basicamente de la concentración de glucagon circulante así como de la disponibilidad de sustratos que sirven para la gluconeogénesis. A.GLUCAGON : Estimula la gluconeogénesis gracias a tres mecanismos. 1. Cambios de los efectos alostéricos: el glucagón disminuye la concentración de fructosa 2,6-difosfato, lo que origina activación de fructosa1,6difosfatasa, e inhibición de fosfofructocinasa.

GLUCAGON 

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2. Modificación covalente de la actividad enzimática : Por medio de la elevación de concentración de AMPc y actividad de la cinasa de proteínas estimula la conversión de cinasa de piruvato hasta su forma inactiva. Esto disminuye la conversión de PEP en piruvato lo que tiene el efecto de dirigir el PEP hacia la síntesis de glucosa.

GLUCAGON 

3. Inducción de la síntesis de enzimas: El glucagon aumenta la transcripción del gen de la carboxinasa de PEP . . Lo que aumenta la disponibilidad de actividad de esta enzima conforme lo hacen las concentraciones de su sustrato durante el ayuno. . La insulina produce disminución de la transcripción de RNAm para esta enzima.

REGULACION DE LA GLUCONEOGÉNESIS 

B.DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO

La disponibilidad de precursores gluconeogénicos en particular aminoácidos gluconeogénicos, influyen en la tasa de la síntesis hepática de glucosa. Las concentraciones disminuídas de insulina favorecen la movilización de aminoácidos a partir de las proteínas musculares y ofrecen los esqueletos de carbono para la gluconeogénesis.

REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS 

C. ACTIVACIÓN ALOSTÉRICA POR LA ACETIL-CoA La activación alostérica de la carboxilasa de piruvato hepática por la acetil CoA se produce durante el ayuno. . El hígado es inundado por ácidos grasos. . Por la lipólisis excesiva en el tejido adiposo. . Por esta razón la tasa de formación de acetil CoA por oxidación beta de estos ácidos grasos excede la capacidad del hígado para oxidarla hasta CO2 Y AGUA.

IMPORTANTE  Para

la gluconeogénesis se requieren ATP y NADH que se producen en grandes cantidades durante el ayuno por vías catalíticas tales como oxidación de ácidos grasos.

IMPORTANCIA CLÍNICA DE LA GLUCONEOGÉNESIS 

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Esta vía metabólica asegura provisión permanente de glucosa al cerebro y al hematíe de lo contrario habrían lesiones severas. En anaerobiosis el músculo estríado tiene como único combustible a la glucosa que proviene de la gluconeogénesis. Esta vía nos permite la eliminación de los metabolitos de otros órganos como glicerol del tejido graso, transformándolo en energía o el uso del lactato del tejido muscular. De hecho hay un daño severo si se concentrara mucho lactato en nuestro organismo.