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GLUCONEOGENESIS La gluconeogenesis es la formación de nuevas moléculas de glucosa a partir de precursores que no son hidratos de carbono. Esta vía se activa para mantener la glucemia normal, cuando los almacenes de glucogeno están por agotarse, esto es por inanición temprana (de 12 a 16 horas) y en menor proporción en inanición tardía o durante el ejercicio prolongado. Estos precursores son: • El lactato: Es la fuente de predominio de los átomos del carbón para la síntesis de la glucosa por medio de la gluconeogénesis. El lactato es producido durante la glicólisis anaerobia por el músculo esquelético y es transportado al hígado donde es convertido a glucosa • El Piruvato: Es generado por el músculo y otros tejidos finos periféricos, puede ser transaminado hasta alanina que viaja al hígado para la gluconeogénesis. • Los aminoácidos: Los veinte aminoácidos, exceptuando la leucina y la lisina, pueden ser degradados hasta oxalacetato o piruvato para proporcionar esqueletos de carbono, participando de esta manera de la gluconeogénesis. • El Glicerol: La oxidación de los ácidos grasos proporciona finalmente

el glicerol el cual puede ser utilizado por la gluconeogénesis

En determinadas situaciones el riñon puede formar glucosa. Cuando el glucogeno hepático se agota la ruta gluconeogenica proporciona al organismo la glucosa que es indispensable para tejidos como el cerebro, eritrocitos, riñón, cornea, testículos y músculo. . Definición Biosíntesis de glucosa nueva por medio de precursores que no son carbohidratos. En esencia la gluconeogenesis es inversa a la glucolisis, sin embargo la glucólisis presenta 3 reacciones glucoliticas (las reacciones que son catalizadas por las enzimas hexoquinasa, Fosofofructoquinasa y piruvato quinasa) que son irreversibles. En la gluconeogenesis para evitar esos obstáculos se utilizan reacciones alternativas catalizadas por enzimas diferentes. El paso inverso requiere una serie de reacciones enzimaticas que se inician en el interior de las mitocondrias que transforman el acido piruvico en oxalacetico, este pasa acido málico (para atravesar la membrana mitocondrial), que sale de la mitocondria y vuelve a convertirse en oxalacetico, transformándose finalmente en fosfofenolpiruvico. Localización La glucosa sintetizada por la gluconeogenesis donde el 90% ocurre en el hígado, el 10% restante es producido por los riñones, además el epitelio intestinal puede aportar un 5% de la formación total de glucosa. Sus enzimas se localizan en la mitocondria ye el resto en el citosol

Descripción de la Vía: Siete reacciones corresponden a la inversa de la glucolisis; es decir las reacciones reversibles. Las 3 restantes son irreversibles por lo tanto en la gluconeogenesis son sustituidas por enzimas especificas. Además de estas se necesitan 2 reacciones mitocondriales y una citosolica para formar oxalacetato.

GLUCOSA Reacción 1: Carboxilacion del piruvato El piruvato mitocondrial es carboxilado por la piruvato carboxilasa para producir oxalacetato (OAA). La piruvato carboxilasa contiene biotina como coenzima. Esta coenzima actúa como transportador de CO2, esta unido covalentemente a la enzima a través del grupo amino de la cadena lateral de un residuo de lisina(Biocitina). La ruptura del enlace de alta energía de ATP, conduce a la formación de la apoenzima biotina-CO2; este complejo de alta energía carboxilara al piruvato para formar oxalacetato.

LACTATO

o Regulación alosterica de la piruvato carboxilasa Controlada alostericamente por Acetil-CoA, un Acetil CoA alto indica que varias vías metabólicas requieren oxalacetato. A bajas concentraciones de Acetil CoA la enzima es muy inactiva y el piruvato es oxidado en el ciclo de Krebs. Reacción 2 y 3 Transporte del oxalacetato al citosol

El oxalacetato debe ir al citosol pero como la membrana mitocondrial es impermeable al oxalacetato, este se tiene que reducir a malato , por medio de la malato deshidrogenada mitocondrial. Una vez que el malato atraviesa la membrana mitocondrial la enzima malato deshidrogenada citoplasmática cataliza la reacción inversa para formar oxalacetato nuevamente

LDH

Reacción 4 Descarboxilacion del oxalacetato citoplasmático El oxalacetato es descarboxilado y fosforilado en el citoplasma por la fosfofenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) , para formar fosfofenolpiruvato (PEP) la reacción cuenta con la hidrólisis de GTP. El fosfofenol piruvato participa en las reacciones reversas de la glucolisis hasta que se obtiene la transformación de fructosa 1,6- Bifosfato. Reacción 11 Desfosforilacion de la fructuosa 1, 6 bifosfato La reacción irreversible de la glucolisis catalizada por la PFK-1, se evita por medio de la Fructuosa 1,6 bifosfatasa. Esto forma fructuosa-6-fosfato. Este paso es uno de los mas importantes en la regulación de la gluconeogenesis. La actividad de la Fructuosa 1,6 bifosfatasa se estimula por el citrato y se inhibe por el AMP y la fructosa 2-6 bifosfato. Reacción 13 Desfosforilacion de la glucosa 6 fosfato La glucosa-6-fosfatasa que solo encuentra en el higado y el riñon, cataliza la hidrólisis irreversible de la glucosa-6-fosfato para formar glucosa y Pi. A continuación la glucosa se libera a la sangre. La gluconeogenesis es un proceso que consume energía. En lugar de generar ATP(como sucede en la glucolisis), la gluconeogenesis requiere la hidrólisis de 6 enlaces fosfato de energía elevada. SUSTRATOS GLUCONEOGENICOS El Lactato lo liberan los eritrocitos y otras células que carecen de mitocondrias o poseen bajas concentraciones de oxigeno. En el ciclo de Cori, el lactato se libera por las células musculares durante el ejercicio. Tras transferir el lactato al hígado, se convierte en piruvato por la lactato deshidrogenada y luego en glucosa por gluconeogenesis El Glicerol es un producto del metabolismo de las grasas en el tejido adiposo, se transporta al hígado en la sangre y luego se convierte en glicerol-3-fosfato por la glicerol quinasa (esta se encuentra solo en el hígado).La oxidación del glicerol-3fosfato para formar DHAP se produce cuando la concentración citoplásmica de NAD+ es relativamente elevada. De los aminoácidos glucogénicos, la alanina es quizás el mas importante. Cuando el músculo esta en ejercicio produce cantidades grandes de piruvato, parte de estas moléculas se convierten en alanina por reacción de trasaminacion con participación del glutamato: Tras su trasporte al higado la alanina se reconvierte en piruvato y luego en glucosa. El ciclo de la Glucosa-Alanina, tiene varios fines. Además de su papel en el reciclado de alfa-cetoacidos(esqueletos carbonados), un grupo carbonilo esta unido directamente al grupo carboxilo. Entre los ejemplos se encuentran el piruvato

y el alfa cetoglutarato. El hígado convierte a continuación el NH4+ un ion muy toxico, en urea. Regulación La glucogenesis esta afectado principalmente, al igual que otras vías, por la disponibilidad de los sustratos, los efectores alostericos y las hormnonas. Las 4 enzimas clave de la glucogenesis (piruvato quinasa, PEP carboxiquinasa, fructuosa 16 bifosfatasa y glucosa 6 fosfatasa) se afectan en diverso grado por moduladores alostericos. La fructuosa 1-6 bifosfatasa se activa por ATP y se inhibe por AMP y fructosa 26 bifosfato, que es un modular alosterico cuya cantidad se enc